Effects of Iclepertin on the QT Interval Following Oral Administration in Healthy Male and Female Subjects (a Double-blind, Randomised, Placebo-controlled, Multiple-dose, Parallel Group With Nested Crossover Design Trial, With Moxifloxacin as Positive Control)

This study aims to evaluate the effects of iclepertin in the range of therapeutic to supra-therapeutic exposures on the (QT/QTc): Electrocardiogram (ECG) time interval from the start of the QRS complex (ECG time interval) to the end of the T wave / QT interval corrected for heart rate, e.g. using the method of Fridericia or Bazett interval and other ECG parameters.

开始日期2024-01-25

申办/合作机构

Boehringer Ingelheim GmbH

NCT05731895

/ Completed临床1期

Pharmacokinetics, Safety and Tolerability of BI 425809 (Iclepertin) Following Oral Administration in Male and Female Participants With Different Degrees of Hepatic Impairment (Child-Pugh Classification A and B) Compared With Matched Male and Female Participants With Normal Hepatic Function (an Open-label, Non-randomised, Single-dose, Parallel, Individualmatched Design Trial)

This study is open to people with and without liver problems. People can join the study if they are 18 to 79 years of age and have a body mass index (BMI) between 18.5 and 35 kg/m2.
Iclepertin (also called BI 425809) is a medicine that is being developed to treat diseases of the brain. The purpose of this study is to find out whether having liver problems influences how iclepertin is taken up in the body. All participants take iclepertin once as a tablet.
Participants are in the study for 2 to 3 weeks. During the first part of the study, they stay at the study site for 4 nights. Afterwards, there are 5 visits to the study site and 1 call. The site staff measures the amount of iclepertin in the blood. The doctors also regularly check participants' health and take note of any unwanted effects.

开始日期2023-03-08

申办/合作机构

Boehringer Ingelheim GmbH

NCT05723874

/ Completed临床1期

The Effect of Multiple Oral Doses of Bosentan on the Steady State Kinetics of BI 425809 After Oral Administration to Healthy Male Subjects (an Open-label, Two-period Fixed Sequence Trial)

The main objective of this trial is to investigate the relative bioavailability of BI 425809 given alone (Reference) compared to a combined administration with the moderate CYP3A4 inducer bosentan (Test) following repeated oral administration.

开始日期2023-03-06

申办/合作机构

Boehringer Ingelheim GmbH

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2026-07-01·SCHIZOPHRENIA RESEARCH

Structural and construct validity assessment of the schizophrenia cognition rating scale (SCoRS) using data from three international phase 3 randomized controlled trials (CONNEX programme)

Article

作者: Keefe, Richard ; Clarke, Nathan ; Reaney, Matt ; Klein, Hans ; Fowler, Corey ; Lauer, Alexandra ; Daskalopoulou, Christina ; Cocks, Kim ; Harvey, Philip ; Langevin, Nick ; Pascoe, Ben

Cognitive impairment associated with schizophrenia (CIAS) is a fundamental symptom of the disorder, which significantly affects individuals' daily functioning and overall quality of life. Currently available antipsychotic drugs have little beneficial effect on CIAS, so there remains a significant unmet need to continue development of novel treatment options. Typical assessment of CIAS relies on performance based cognitive tests which have limitations in both application and interpretation. The interview-based Schizophrenia Cognition Rating Scale (SCoRS) was originally designed to facilitate the measurement of CIAS and related functioning as viewed by patients, informants, and interviewers, and has the potential to provide a measure of clinically meaningful changes in cognitive impairment and related functional capacity. This study used confirmatory factor analysis (CFA) to assess the structural validity of the SCoRS Interviewer total score, together with known-groups validity assessment. Using data from a clinical trial of iclepertin in adult patients with schizophrenia, we explored the dimensionality of the SCoRS using various CFA models including single factor, four correlated factor, and bifactor models. Three external reference anchors were used to assess known-groups validity, based on clinician and study partner ratings of disease severity over time. We found that the models support the essential unidimensionality of the SCoRS, while the known-group validity analysis showed that the SCoRS interviewer total score was able to discriminate between severity groups, which supports its use for measuring CIAS in both clinical research and real-world clinical practice.

2026-06-01·Progress in Neuro-Psychopharmacology

Advances in schizophrenia research and treatment: exploring neurotransmitter imbalances, genetics, and innovative therapies

Review

作者: Hroudová, Jana ; Fišar, Zdeněk ; Škutová, Karolína

Schizophrenia is a severe mental disorder arising from genetic vulnerability, impaired neurodevelopment, neurobiological dysregulation, and environmental factors. Its pathophysiology involves disturbances in dopamine, glutamate, and serotonin systems, as well as neuroinflammation, oxidative stress, gut-brain axis dysfunction, and altered energy metabolism. Current dopaminergic pharmacotherapy is often complicated by insufficient efficacy, adverse effects, and patient non-compliance. This review summarizes genetic predispositions, neurotransmitter imbalances, and other contributing factors of schizophrenia, as well as therapeutic advances in novel antipsychotic therapies. Newly developed therapeutic agents preferentially target the serotonergic, muscarinic, glutamatergic, and GABAergic neurotransmitter systems. They include muscarinic agonists, glycine transporter type 1 inhibitors, trace amine-associated receptor 1 agonists, D-amino acid oxidase inhibitors, and agonists or positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors, and serotonin receptor inverse agonists. Recently, the antipsychotics lumateperone and xanomeline-trospium were approved. Iclepertin, ralmitaront, roluperidone, and brilaroxazine are molecules in Phase 2 or 3 clinical trials. Novel antipsychotic drugs are being developed to effectively treat negative symptoms, cognitive deficits, and total psychopathology in patients with schizophrenia. Adjuvant treatments aimed at mitigating neuroinflammation and oxidative stress; microbiome-targeted interventions, neuroprotective and metabolic agents are being explored. Current research efforts aim to improve treatment outcomes by addressing gaps in antipsychotic therapy and mitigating its adverse effects.

2026-05-01·JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY

The Effect of Iclepertin on Hematological Parameters: An Overview of Nonclinical Studies and Clinical Trials in Healthy Volunteers and Patients with Cognitive Impairment Associated with Schizophrenia

Review

作者: Dursema, Holly ; Desch, Michael ; Gruenenfelder, Fredrik ; Schlichtiger, Julia ; Fowler, Justin Corey ; Fu, Eric ; Fraser, Annie ; Tang, Wenbo ; Rosenbrock, Holger ; Nagy, Peter

Abstract:

There are currently no approved pharmacotherapies to treat cognitive impairment associated with schizophrenia (CIAS). Iclepertin (BI 425809) is a selective glycine transporter‐1 (GlyT1) inhibitor that was investigated for the treatment of CIAS. As hemoglobin reduction is considered a class effect of GlyT1 inhibitors, nonclinical studies and clinical trials were assessed to determine if this effect applied to iclepertin. Nonclinical studies of iclepertin‐treated rodents demonstrated a reversible reduction in hemoglobin versus vehicle‐control animals. Pooled Phase I data from healthy volunteers (N = 391) showed no clinically relevant changes in hemoglobin. Analysis of Phase II, 12‐week, randomized‐controlled trials in patients with CIAS (N = 709) receiving placebo or iclepertin 2, 5, 10, or 25 mg demonstrated a small hemoglobin decrease in the 10‐mg group and, in the 25‐mg group, a dose‐ and pharmacokinetic‐dependent, mild hemoglobin decrease that recovered slightly at post‐treatment follow‐up (Week 16). Pooled data from the Phase III CONNEX trial program, which included three 26‐week, randomized‐controlled trials (N = 1835), and one 52‐week open‐label extension (N = 1356) in patients with CIAS, showed that iclepertin was well‐tolerated. In placebo‐treated patients, hemoglobin concentration was stable, with small fluctuations over 26 weeks. In iclepertin‐treated patients, hemoglobin concentration dropped within the first 18 weeks (mean change vs baseline, −2.4 g/L) and remained stable until the end of treatment (≤78 weeks). As the primary and secondary CIAS efficacy endpoints were not met, the CONNEX trial program was terminated. Findings from these nonclinical studies and clinical trials suggest reversible mean hemoglobin reductions were of limited significance and iclepertin was well‐tolerated with a consistent safety profile.

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2026-08-11

·星狐说药

提高口服生物利用度的策略、特殊吸收现象及给药途径的选择

现代药物开发中，药代动力学与药效动力学参数的系统性优化是决定候选化合物能否成功转化为临床药物的核心环节。口服给药因其高患者依从性、成本效益及给药便利性，始终是药物递送的首选途径1。然而，药物在胃肠道（Gastrointestinal, GI）中面临着复杂的物理化学和生理学屏障，导致诸多化合物在口服后绝对生物利用度（Absolute Bioavailability, ）表现不佳。生物利用度是指给药后药物活性成分进入体循环的速度和程度，对于静脉注射（IV）给药，其绝对生物利用度被定义为基准的100%2。在深入探讨药物递送系统的科学原理时，研发人员常常面临一系列相互交织的复杂问题：如何通过前沿制剂学、化学修饰以及计算机模拟手段系统性地提高口服生物利用度？在某些临床前或临床研究中，为何会出现口服绝对生物利用度反常地超过100%的非线性药代动力学现象？在何种生理限制或临床治疗需求下，必须放弃口服而改用静脉注射给药？本报告将结合生物药剂学分类系统（BCS）、基于生理的药代动力学（PBPK）模型、同位素微量示踪技术（Microtracer）以及前沿制剂技术，对上述问题进行穷尽式的深度科学剖析。突破多重生理屏障：提高化合物口服生物利用度的策略口服生物利用度的损耗并非发生在单一环节，而是分布在三个关键阶段：胃肠道管腔内的崩解与溶解、肠道上皮细胞的跨膜吸收，以及肠壁与肝脏的首过代谢（First-pass metabolism）3。在机制药代动力学数学模型中，口服生物利用度可以通过以下核心公式精确表示：。其中，代表药物从肠道管腔进入肠上皮细胞的吸收分数，受到溶解度和渗透性的双重限制；代表逃避肠壁代谢（如肠道CYP3A4酶系）的药物分数；代表逃避肝脏首过代谢的药物分数5。提高口服生物利用度的本质，即在于通过理化手段针对性地优化这三个参数。为了系统化这一优化过程，美国食品药品监督管理局（FDA）引入了生物药剂学分类系统（BCS），基于水溶性和肠道渗透性将药物分为四类8。不同BCS分类的药物在口服吸收中的限速步骤各异，其对应的增效策略也具有高度特异性。热力学与动力学博弈下的溶解度驱动策略（针对BCS II类）对于BCS II类药物而言，其跨脂质双分子层膜的渗透能力极强，但受限于极低的水溶性，药物在胃肠液中无法以游离分子状态存在，导致溶出成为吸收的绝对限速步骤12。为了提高此类药物的，现代制剂学主要从热力学和动力学两个维度进行干预。无定形固体分散体（Amorphous Solid Dispersions, ASDs）是目前解决难溶性问题最成功且应用最广的策略之一16。从热力学原理来看，无定形状态下的药物分子排列呈现无序的玻璃态，缺乏结晶态所具有的稳定晶格能。因此，相比于低能的结晶态，无定形药物具有显著更高的吉布斯自由能（Gibbs free energy）18。根据相关热力学公式，这种高能态能够极大程度地提高药物的表观溶解度，并在胃肠液中快速生成超饱和溶液（Supersaturated solution），从而在管腔与血液之间构建极高的浓度梯度，强力驱动药物的跨膜吸收17。然而，高自由能不可避免地带来了物理稳定性的挑战。无定形药物在动力学上具有强烈的重结晶倾向，在体内溶出或体外储存过程中，极易自发恢复到低能且难溶的结晶态17。为了维持这种热力学优势，必须通过将活性药物成分（API）高度分散在具有较高玻璃化转变温度（）的聚合物载体（如HPMC, HPMCAS, PVP）中来构建稳定的基质18。高分子聚合物能够显著提高系统的整体黏度，限制药物分子的平移和旋转迁移率（Molecular mobility），同时通过与药物分子形成密集的分子间氢键网络，在动力学上构筑起防止重结晶的立体屏障18。在此过程中，水分是最大的威胁，因为水作为强效增塑剂，会显著降低基质的，加速相分离和重结晶的发生，这也是为何ASDs的生产（如热熔挤出技术）及储存对湿度控制有极高要求的原因18。此外，自纳米乳化药物递送系统（Self-Nanoemulsifying Drug Delivery Systems, SNEDDS）在亲脂性药物（特别是高度亲脂的BCS II/IV类药物）的递送中展现出卓越的生理学潜力19。SNEDDS由脂质（如中链或长链甘油三酯）、表面活性剂和助表面活性剂的各向同性混合物组成，当其进入胃肠道并伴随轻微的肠道蠕动时，能够自发地在水相中形成粒径小于200纳米的O/W型纳米乳液20。这种极小的液滴尺寸提供了极其庞大的比表面积，不仅从根本上避免了药物的传统溶出过程，更重要的是，其脂质成分在肠道内会被脂肪酶消化，刺激胆盐和内源性磷脂的分泌，形成混合胶束（Mixed micelles），进一步将游离药物输送至肠上皮细胞表面14。更为关键的是，SNEDDS能够触发一种独特的药代动力学旁路机制——肠道淋巴转运（Intestinal lymphatic transport）。高度亲脂的药物（通常LogP > 5，且在长链甘油三酯中溶解度高）能够与肠上皮细胞合成的乳糜微粒（Chylomicrons）结合，通过淋巴管网络直接进入体循环20。由于淋巴系统最终汇入胸导管而不经过门静脉，这一机制使得药物能够完美地绕过肝脏的剧烈首过代谢（即极大提升了参数），这对于极易被肝脏酶系清除的候选药物而言，是实现口服生物利用度飞跃的关键解法22。针对BCS III类药物及生物大分子的渗透性驱动策略 BCS III类药物（如某些抗生素、强极性小分子）以及蛋白质、多肽、核酸等生物大分子，在水性环境中具有极高的溶解度，但由于分子量巨大、极性过强或带有电荷，其跨越脂质双分子层的渗透性极差13。同时，生物大分子还面临着胃酸变性以及胃肠道丰富蛋白酶（如胃蛋白酶、胰蛋白酶、刷状缘肽酶）的猛烈降解1。对于这类化合物，研发焦点从溶出全面转移到了跨膜转运促进和酶屏障保护上。渗透促进剂（Permeation enhancers）的应用是改善BCS III类及大分子药物的最直接策略13。这些化合物通过不同的细胞学机制短暂且可逆地破坏肠道屏障，从而促进药物的吸收。在口服多肽递送领域，最具革命性且已成功商业化的案例当属口服司美格鲁肽（Oral semaglutide，商业名Rybelsus）。司美格鲁肽是一种长效GLP-1受体激动剂多肽，传统上因极易被胃肠道降解且无法穿透肠壁，只能通过皮下注射（SC）给药23。为了实现这一大分子的口服递送，研发人员巧妙地将其与一种被称为SNAC（N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸钠）的小分子吸收促进剂进行共配制25。 SNAC的引入机制极具生理学洞察力：首先，在酸性的胃内环境中，SNAC的溶解会产生强烈的局部缓冲作用，瞬间升高片剂周围胃黏膜微环境的pH值。这一中性化过程不仅增加了索马鲁肽的溶解度，更致命地抑制了胃蛋白酶的活性（该酶在酸性条件下活性最高），从而保护了多肽免遭降解23。其次，SNAC分子表现出特殊的亲脂性，它能够与索马鲁肽分子非共价结合，增加整个复合物的表观脂溶性。随后，SNAC以一种高度局部化、浓度依赖且完全可逆的方式，瞬时增加胃黏膜上皮细胞膜的流动性，引导索马鲁肽通过跨细胞（Transcellular）途径直接在胃部被吸收，而无需进入吸收面积更大的小肠24。尽管这种递送方式依然受到食物的严重干扰（必须空腹且控制饮水量服用），但这一策略成功将大分子多肽原本接近于零的口服生物利用度提升到了具有临床治疗意义的水平，展示了制剂技术在突破极端生物屏障方面的巨大潜力24。靶向克服首过代谢的化学前药策略与计算机模拟（PBPK）前瞻性预测当口服生物利用度的损失主要由或引起时（即药物在肠壁的黏膜细胞或肝脏实质细胞中被广泛代谢），仅仅改善剂型往往无济于事，研究者需要求助于前药（Prodrugs）设计或酶/外排转运体抑制策略28。前药是通过共价键将活性药物与特定化学基团结合而成的非活性或低活性衍生物。其设计初衷是掩盖极性基团以增加膜渗透性，或掩盖易被代谢酶识别的敏感位点，待其安全穿过胃肠道和肝脏后，再通过体内的酯酶或特定微环境水解，释放出母体药物30。例如，抗流感药物胍基奥司他韦羧酸盐（GOC）由于含有强极性的胍基，其口服生物利用度极低（<4%）。研究人员通过设计基于胍基环二酰亚胺（GCDI）的可逆降解前药（OSC-GCDIs），巧妙地隐蔽了胍基，从而实现了肠道吸收的大幅提升和口服生物利用度的显著改善33。为了在药物发现的极早期阶段（Lead Optimization, LO）前瞻性地预测和优化、和，现代药学界已广泛采用基于生理的药代动力学（Physiologically-Based Pharmacokinetic, PBPK）建模与仿真系统35。先进的商业化PBPK软件平台（如GastroPlus™ 和 Simcyp® Simulator）集成了极为复杂的微分方程组，利用先进的房室吸收和转运（ACAT或ADAM）模型，将胃肠道细分为数十个具有不同pH值、表面积、流体体积以及酶/转运体表达水平的生理区段36。通过输入在体外实验中获取的理化参数（如pKa、LogP、溶解度）以及生化数据（如Caco-2细胞的表观渗透系数、人类肝微粒体/肠微粒体的固有清除率），PBPK模型能够精细模拟药物在人体各生理隔室中的动态溶解、吸收和代谢过程7。这种从“自下而上”（Bottom-up）的机制性模拟，不仅能够精准预测各种制剂在人体内的血药浓度-时间曲线，更能够识别出究竟是溶解度、肠道外排转运（如P-gp）、还是肝脏CYP3A4酶代谢主导了生物利用度的损失，从而极大地避免了高昂的“试错式”临床试验，降低了因药代动力学性质不佳导致的药物开发损耗率42。突破极限与非线性动力学：口服生物利用度超过100%的深层机制剖析在常规的药理学定义中，绝对生物利用度是通过比较等剂量（或剂量归一化后）口服（PO）与静脉注射（IV）给药后的血浆浓度-时间曲线下面积（）来计算的，公式为。基于定义，进入体循环的药物不可能超过给药总量，因此绝对生物利用度的理论上限被严格限制在100%2。然而，在新化学实体（NCE）的临床前药代动力学研究中，研究者却经常观察到表观绝对口服生物利用度（Apparent Absolute Oral Bioavailability, ）显著超过100%（例如120%甚至超过200%）的反常现象。在排除样品分析错误或基质效应等实验伪影（Artifacts）后，这种现象揭示了药物在体内处置过程中的非线性动力学（Non-linear Pharmacokinetics）特征33。导致口服生物利用度超过100%的深层机制主要包含以下几个维度。 1. 肝脏摄取与首过代谢途径的非线性饱和这是导致最典型且被广泛认知的动力学原因。吸收与生物利用度中的非线性动力学往往会引起体内药物浓度的不成比例激增33。当药物口服后，所有吸收进入肠系膜静脉的药物分子在进入全身循环前，必须首先集中通过肝门静脉进入肝脏。如果该候选药物是肝脏代谢酶（如广泛分布的CYP450酶系，特别是CYP3A4）或肝细胞基底外侧摄取转运体（如OATPs）的高亲和力底物，当口服给药剂量足够大，且肠道吸收速率极快时，瞬间涌入肝脏的高浓度药物分子会迅速超出酶的催化能力或转运体的转运容量（即符合米氏动力学的饱和状态，Michaelis-Menten kinetics）33。在这种处于饱和状态的局部高浓度下，肝脏的首过提取率（Hepatic Extraction Ratio, ER）断崖式下降，大量药物未被代谢和拦截，直接“溢出”进入体循环。在计算绝对生物利用度时，研究人员常常遇到一个系统性偏差：由于许多难溶性药物很难配制成与口服等同剂量的高浓度静脉注射液，静脉组通常被迫使用极低的剂量46。这个较低的IV剂量无法饱和系统中的代谢酶，因此药物展现出较高的系统清除率（Clearance, CL）和较小的AUC。而口服组的大剂量导致了酶饱和，使得口服给药后的表观系统清除率显著低于IV给药。当研究人员基于“无论何种途径，药物的系统清除率保持恒定”这一基本线性假设计算值时，口服组相对极低的清除率会导致异常放大，从而在数学上计算出大于100%的虚假生物利用度33。这种现象在维拉帕米、普萘洛尔等具有高肝脏摄取率或高首过效应的药物中尤为显著33。 2. 肠道外排转运体饱和介导的分泌阻断机制如果说肝脏代谢饱和已被广泛熟知，那么由转运体介导的肠道主动分泌（Intestinal Secretion）机制饱和则是导致的另一个更为隐蔽且复杂的诱因。这一机制在针对玻璃连结蛋白受体拮抗剂（Vitronectin receptor antagonist）SB-265123的大鼠药代动力学系列研究中被彻底揭示。研究人员在使用SB-265123进行大鼠实验时，持续且异常地观察到该化合物的口服绝对生物利用度高达118%至140%44。为了探究这一异常，科研团队进行了一系列极其严谨的排伪验证：他们通过手性色谱分析排除了异构化干扰；通过液质联用（LC-MS/MS）排除了血浆中可能存在的代谢物共流出干扰；排除了给药载体（Vehicle）对检测的影响；并通过门静脉插管采样验证了肝门静脉浓度并未超过药物的动力学线性范围，从而排除了肝脏非线性提取假说44。在排除了所有实验误差后，研究团队利用单向肠灌流技术提出并证实了一个全新的动力学模型：SB-265123在肠道中实际上经历了快速且完全的吸收，但同时，全身循环中的药物会通过肠壁上广泛表达的可饱和外排转运体（如P-gp或BCRP）被主动排泄（分泌）回肠腔44。当药物通过静脉单独低剂量给药时，血药浓度较低，未能完全饱和这一外排转运体，药物不断被“泵回”肠道随粪便排出，使得IV给药的系统清除率被高估；而当采用大剂量口服给药时，大量处于肠腔侧的药物不仅驱动了向内的跨膜吸收，更关键的是，这些极高浓度的肠道内药物对向外排泄的转运体产生了强烈的竞争性抑制和空间饱和作用。这种自发产生的“通道拥堵”导致系统循环内的药物无法再通过肠道分泌途径被清除，系统总体清除率急剧下降，进而导致口服后的AUC超比例增加。为了提供最终的直接证据，研究人员联合给予了强效转运体抑制剂GF120918A，结果SB-265123的立即下降至符合常理的84%+/-17%44。这一经典案例深刻提示药物研发者：外排转运体不仅会在肠腔侧限制口服药物的初始吸收，其非线性动力学还可能在吸收后期通过严重影响药物的系统清除途径，导致表观暴露量的放大和超过100%的生物利用度计算结果44。类似的现象也见于其他具有低清除率特征的药物和中药提取物中，如Gomisin D（107.6%）和猫头鹰体内的高效活性镇痛药氢吗啡酮（170.8%）45。 3. 给药介质、剂型与非平稳药代动力学的影响在进行双周期交叉给药试验时，如果口服和IV使用了不同的赋形剂或溶剂系统，这些药剂学辅助成分可能会对药物的系统处置产生意想不到的干扰。例如，为了改善难溶性药物的口服吸收，制剂中通常会添加大剂量的特殊表面活性剂（如吐温80、Cremophor EL或Labrasol）。这些表面活性剂不仅增加了溶解度，其本身还是强效的细胞色素P450酶抑制剂或外排转运体（如P-gp, NPC1L1）抑制剂33。口服包含这些辅料的制剂后，辅料被部分吸收进入循环，从而在体内抑制了药物的排泄或代谢，人为地导致口服组的AUC放大，而仅包含简单溶剂的IV对照组则没有这种“保护”效应。此外，非平稳药代动力学（Non-stationary pharmacokinetics）同样可能是诱发偏差的因素。这指的是药物的系统清除率不仅随着浓度变化，还随着时间的推移而发生改变（例如药物在体内引发了时间依赖性的酶自身抑制或靶向受体内化）。由于IV注射（通常为快速推注或短时滴注）使药物瞬间达到峰值然后快速消除，它可能无法像长达数小时的口服吸收过程那样，触发同等程度的长时间自身抑制效应，从而导致静脉与口服两组数据在底层清除参数上的不可比性33。 4. 现代临床研究的纠偏工具：稳定同位素微量示踪技术（SILM）由于传统绝对生物利用度临床试验中IV剂量与口服剂量不匹配所导致的非线性误差，以及为难溶性口服新药开发安全无毒的高剂量IV制剂所面临的巨大成本障碍（包括需要额外的动物静脉毒理学数据）46，现代药代动力学研究越来越倾向于采用稳定同位素标记微量示踪（Stable Isotope-Labeled Microtracer, SILM）技术与加速器质谱（AMS）或超高灵敏度液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）相结合的创新设计46。在这种先进的单周期微剂量试验设计中，受试者被给予常规的口服治疗剂量，同时，在估计的口服达峰时间（）左右，向受试者静脉内注射含有极其微量（通常<100 µg，即治疗剂量的1/100）的稳定同位素（如$^{13}C$ 或）标记药物46。由于微量的IV药物与大量的口服药物在体内同步循环，体内的所有代谢酶和转运体已被大量未标记的口服药物设定在了绝对相同的“生理环境背景”和饱和度下。此时，借助高灵敏度质谱分别对未标记药物和同位素标记药物进行定量分析，所得出的微量IV药物的清除参数，真实且毫无偏差地反映了口服药物在吸收期间经历的系统清除率47。这一技术不仅彻底消除了因给药路径、时期内变异（Inter-occasion variability）和剂量差异带来的非线性动力学干扰，避免了大于100%生物利用度的虚假数据，更免除了开发临床级别大剂量IV制剂的高昂成本，极大加速了新药的审评审批进程46。临床治疗需求驱动的给药途径重构：口服药物向静脉注射（IV）转换的科学考量尽管口服给药由于无创性和便利性而被普遍确立为药物递送的最高优先级，但在新药开发和临床一线实践中，仍然存在诸多不可逾越的物理化学鸿沟或急迫的治疗需求，迫使制药界必须将药物制成静脉注射（IV）剂型。这种剂型途径的倒置或转换，主要受以下几个维度的深刻驱动。 1. 克服极端物理化学限制与确保100%绝对入血如前文所述，诸如单克隆抗体、重组蛋白、复杂多肽以及高度亲水的糖肽类抗生素等大分子，在胃肠道面临着包括酸性降解、蛋白酶水解以及因巨大体积和强极性带来的绝对不可渗透性在内的多重物理化学屏障2。尽管索马鲁肽通过特殊辅料实现了罕见的口服化，但绝大多数此类生物大分子的口服生物利用度趋近于零。在治疗诸如恶性肿瘤、自身免疫性疾病或严重败血症等需要药物广泛分布至全身组织靶点的疾病时，必须采用静脉给药途径，以规避所有吸收环节的损耗，强行实现100%的生物利用度，确保全部活性分子完整且即刻地进入系统循环网络2。 2. 药代动力学绝对基准的精确标定在新药临床研究（IND）的第一阶段（Phase I），精确标定化合物在人体内的本征药代动力学参数至关重要。口服给药过程中存在的吸收速率常数（）具有极大的个体内和个体间变异，极易受到胃排空速率、肠道pH波动、胆汁分泌状态以及食物效应的强烈干扰2。这种变异会混淆对药物系统消除特征的纯粹观察，常常导致“翻转动力学”（Flip-flop pharmacokinetics，即吸收过程比消除过程更慢，导致表观消除半衰期实际上反映的是吸收半衰期）的出现57。只有通过完全规避吸收相的静脉注射给药，研究人员才能获取最纯粹的系统浓度衰减数据，从而极其精准地计算出药物真实的表观分布容积（Volume of distribution, ）、系统总清除率（CL）以及真实的末端消除半衰期（）2。这些绝对参数是构建群体药代动力学（PopPK）模型、设定有效口服给药频率以及进行靶向组织暴露量测算的核心基石。 3. 治疗时间窗紧迫与急危重症的快速起效需求在急诊医学、重症监护室（ICU）或手术麻醉管理中，面对濒及生命的急性病理状态，治疗时间窗口极窄，口服吸收所需的漫长达峰时间（通常需1至数小时）是临床救治绝对无法容忍的2。例如，脂溶性极强的苯二氮䓬类药物地西泮（Diazepam），当用于缓解严重的焦虑症时可采用口服，但当遇到癫痫持续状态（Status Epilepticus）或严重的酒精戒断综合征时，则必须使用静脉推注。静脉给药后，地西泮能够凭借其高脂溶性在几分钟内迅速穿透血脑屏障，达到中枢神经系统的抑制浓度，实现挽救生命的即刻抗惊厥效果58。同样，高度选择性的肾上腺素受体激动剂右美托咪定（Dexmedetomidine），其口服生物利用度极差且吸收缓慢（16% 左右），而在ICU镇静、机械通气拔管或清醒开颅手术中，必须依赖静脉注射或持续微量泵泵入。这不仅使其在5-7分钟内即可发挥起效迅速的合作性镇静和镇痛作用，更赋予了麻醉医师在手术过程中随时通过微调输液速率来精确滴定（Titrate）患者麻醉深度的能力59。这种浓度和效应的秒级反馈控制，在口服给药模式下是根本无法实现的。 4. 靶向感染部位的药效学逻辑考量与“万古霉素悖论” 抗生素万古霉素（Vancomycin）的剂型应用，完美地诠释了针对不同临床治疗需求而选择口服与静脉给药的底层生物学逻辑60。万古霉素是一种体积庞大的亲水性三环糖肽类分子，主要用于抑制革兰氏阳性菌细胞壁肽聚糖的合成。其由于特殊的理化性质，口服生物利用度极低（<10%），根本无法穿过胃肠道黏膜上皮进入血液56。必须强制采用静脉注射的场景：当患者面临由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、表皮葡萄球菌或肠球菌引起的全身性致命感染，如败血症、感染性心内膜炎、下呼吸道感染、骨髓炎或皮肤软组织深层感染时，药物必须具有充足的全身分布以到达各组织器官。由于万古霉素口服几乎不吸收，口服给药对这些系统性感染相当于“安慰剂”，完全无效。因此，FDA严格且明确地批准并规定，针对此类系统性重症感染，万古霉素必须通过静脉缓慢滴注（且每次滴注时间不得少于60分钟以防不良反应）来维持有效的系统血药浓度60。必须且只能采用口服给药的场景：相反，当患者由于广谱抗生素的滥用导致肠道菌群失调，进而引发由艰难梭菌（Clostridioides difficile）过度繁殖产生的严重伪膜性肠炎时，感染病灶完全局限在结肠管腔的表面60。此时，万古霉素“口服极不吸收”的缺点瞬间转化为无与伦比的靶向药代动力学优势。将万古霉素通过口服胶囊或口服液给药后，药物分子不会进入血液循环（从而彻底避免了全身系统性毒性及肾损害），而是顺着胃肠道富集，以极高的局部浓度直达结肠病灶。其在粪便中的药物浓度可高达约500 µg/mL，这一浓度呈压倒性地远超敏感艰难梭菌株的最小抑菌浓度（MIC 2 µg/mL）60。基于此种精准的局部药代动力学优势，FDA同样明确规定，治疗艰难梭菌相关的伪膜性肠炎或葡萄球菌性小肠结肠炎，是口服万古霉素唯一获得批准的临床适应症，且坚决反对单独使用静脉注射治疗此类局部肠道感染56。药代动力学参数的理性审视：高与高吸收是否等同于临床收益？在药物递送系统和新剂型的开发初期，行业内普遍存在一种认知惯性：即应当竭尽所能地通过配方优化来追求化合物的高口服吸收率以及高血药浓度峰值（）。然而，当我们将药代动力学（PK）参数与药效动力学（PD）终点以及全身毒理学数据深度绑定后，会发现高和高绝对系统吸收并不总是符合最优治疗预期，甚至可能诱发灾难性的临床后果。这一复杂现象的核心，深植于药物的治疗指数（Therapeutic Index）、急性不良反应机制、药效的时间依赖性以及治疗靶标的空间异质性之中。1. 治疗指数狭窄（NTI）药物的毒性悬崖与严苛监管治疗指数（Therapeutic Index, TI）是评估药物相对安全性的定量指标，定义为产生毒性反应的剂量（）与产生预期治疗效果的剂量（）之间的比值64。对于大多数常规药物，TI值较大，适度的高在安全耐受范围内能够确保疗效。然而，对于存在于特定临床领域的一类药物——窄治疗指数药物（Narrow Therapeutic Index Drugs, NTIDs），其有效治疗血药浓度与严重中毒浓度之间的界限极度模糊甚至重合65。典型的NTIDs包括华法林（抗凝药，易致致命性出血）、地高辛（强心苷，极易引发严重心律失常）、他克莫司或环孢素（免疫抑制剂，极易导致肾毒性）、以及卡马西平和苯妥英（抗癫痫药，导致中枢神经毒性）64。对于这些“临渊而行”的药物，血液中的瞬间飙升如果突破了极窄的安全窗口上限（最小中毒浓度，MTC），就会直接导致危及生命的不良反应事件65。正因为追求不当的高吸收会导致毒性灾难，全球监管机构对NTIDs仿制药或新剂型的审批设置了极度严苛的红线。在常规的生物等效性（Bioequivalence, BE）评估中，测试药物与原研参考药在和 AUC 上的几何均值比的90%置信区间，只要落在 80.00% – 125.00% 之间即被判定为等效并允许上市64。但对于NTIDs，FDA和欧洲药品管理局（EMA）强制采用缩窄的生物等效性限度（Narrowed BE limits），将置信区间严格压缩至 90.00% – 111.11%64。同时，FDA还引入了参比标度平均生物等效性（Reference-scaled average bioequivalence, RSABE）以严控受试者个体内变异65。这意味着，如果某个改良型仿制药因为添加了强效吸收促进剂，导致其比原研药仅高出了15%，这种所谓的“更高吸收”不仅无法带来临床收益，反而会被监管机构视为不可接受的严重医疗隐患而直接拒绝批准。在临床一线，此类药物甚至需要通过治疗药物监测（TDM）不断微调剂量，以严防的超标65。 2. 驱动的急性与特异性不良反应事件除了NTIDs外，许多临床常用药物的不良反应并非与体内药物总暴露量（AUC）挂钩，而是呈现出极强的浓度峰值依赖性，由血浆药物浓度的剧烈爬升幅度（）直接触发67。前文所述的万古霉素，在静脉快速输注时会导致血液中急剧升高，这种瞬间的高浓度会直接刺激真皮层肥大细胞和嗜碱性粒细胞发生非IgE介导的脱颗粒，释放大量组胺，进而引发令人畏惧的“万古霉素输注反应”（旧称红人综合征，Red Man Syndrome），患者表现为面部、颈部和上半身的严重弥漫性红斑潮红、严重瘙痒甚至导致危及生命的低血压休克60。同时，极高的峰浓度同样是诱发肾小管坏死（急性肾损伤，AKI）和不可逆耳毒性的独立危险因素61。因此，临床中必须强制要求万古霉素的稀释浓度极低，且输注速率不得超过 10 mg/min，从根本上削平吸收高峰，以时间换取安全性61。再如右美托咪定，其临床作用与注射速度及高度相关。当大剂量快速静脉推注形成陡峭的峰值时，高浓度药物会首先大量激活分布在外周血管平滑肌的突触后肾上腺素受体，引发剧烈的一过性高血压和反射性心动过缓；而当缓慢滴注使得平缓上升时，药物得以充分分布至中枢蓝斑核，激活中枢受体，抑制交感神经冲动发放，则主要表现为期望的临床镇静和轻微降压作用59。在此类药物的应用中，人为地追求快速和高水平的无异于将患者推向危险的境地。 3. 药效学机制错配：时间依赖性抗菌模型与释放曲线的体外体内相关性（IVIVC）将视线转向抗菌药物学，我们可以进一步发现高在某些药效学场景下的无效性。抗生素的杀菌效力在药效学上被分为不同的类别。对于时间依赖性抗生素（如青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类以及大环内酯类），其杀灭细菌的能力和效率并不取决于血药浓度峰值（）能达到多高，而是取决于药物的游离浓度维持在目标病原菌最小抑菌浓度（MIC）以上的时间长短（通常用的百分比来衡量）2。如果针对时间依赖性抗生素设计了吸收极快、产生陡峭而高耸的的速释口服制剂，伴随而来的往往是受限于药物半衰期的快速清除，这会导致血药浓度在给药间隔内迅速“跳水”并长时间跌落至MIC以下，赋予病原菌喘息甚至产生耐药突变的机会。为了应对这种药效学失配，制剂学专家运用体外体内相关性（In Vitro-In Vivo Correlation, IVIVC）的建模理念，开发了缓释或控释制剂73。特别是在获得最高等级的Level A IVIVC支持下，研发者可以通过在体外严格控制溶出曲线，精确平滑体内的血药浓度波动74。这种设计有意识地压低了的绝对高度，拉长了吸收相，从而将有限的药物总暴露量化作细水长流，使得稳态血药浓度长时间平缓地横跨在MIC治疗窗之上。这证明了在特定的PD模型中，平稳长效的控制远胜过追求单纯的高峰值75。 4. 局部靶向治疗的生理排斥：系统吸收等同于靶外脱靶效应最后，当我们着眼于局部靶向药物递送系统时，高系统吸收率（进入全身血液循环）不仅意味着到达病灶靶点的有效药物浓度流失，更是引发全身靶外脱靶效应（Off-target effects）和副作用的罪魁祸首2。在炎症性肠病（IBD，如溃疡性结肠炎或克罗恩病）的治疗中，核心药物5-氨基水杨酸（5-ASA）需要直接作用于结肠发炎的肠黏膜。如果5-ASA被制成普通的高吸收口服剂型，药物在胃和十二指肠或空肠段就会被大量、快速地吸收进入系统循环，随后被肝脏代谢或肾脏排出31。这导致药物根本无法抵达肠道末端的结肠病灶，治疗彻底失效。为了克服这一难题，化学家设计了偶氮键前药（如柳氮磺吡啶或奥沙拉秦，由两分子5-ASA通过偶氮键相连）或使用特殊的pH依赖型肠溶包衣技术31。这些策略的核心目的就是“绝对抗拒和阻止”药物在小肠上段发生早期高吸收。偶氮前药由于庞大且极性高，在胃和小肠中完全不吸收，只有当其完整地推进至结肠，遇到结肠内共生厌氧菌群特有的偶氮还原酶时，化学键才被精准裂解，释放出高浓度的活性5-ASA直击炎症靶点31。此外，在皮肤病学的局部外用多肽制剂中（如用于促进真皮成纤维细胞生成的特定寡肽），其疗效的实现完全依赖于分子穿过角质层停留在真皮层发挥局部信号传导功能。如果配方导致过强的微血管渗透，使多肽高比例地被毛细血管网吸收进入全身循环系统，那么局部的治疗浓度将迅速衰减，而进入全身的活性多肽则可能在非靶组织引发未知的内分泌或生长调节干扰2。在这种极为细分的递送场景中，极低的全身吸收率和无暴露反而是验证配方局部安全性和滞留有效性的核心金标准2。总而言之，口服生物利用度的优化与药代动力学参数的设计绝非单一的“数值攀比”游戏。高和高吸收是一把极具锋芒的双刃剑，在确保足够的治疗暴露量之余，也常常将患者推至毒性悬崖的边缘。从严控窄治疗指数药物的等效性红线，到规避急性输注不良反应，再到契合时间依赖性杀菌特性与局部靶向递送的独特诉求，均深刻地印证了：最理想的药代动力学曲线从来不是那条最高耸、最陡峭的曲线，而是最能完美契合候选化合物的内在靶向空间异质性、时间依赖性药效学机制，以及极窄临床安全治疗窗口的那一条完美平滑的生命线。现代制剂科学的高阶使命，正是在溶解度提升的极限推演与吸收转运的复杂调控之间，实现对药物分子在时间、空间与浓度三个维度的绝对控制与精妙平衡。参考文献： Engineering strategies to enhance nanoparticle-mediated oral delivery - PubMed - NIH, 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Studies implicating transporter-mediated intestinal secretion - PubMed, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15268981/ A Rapid UPLC-MS Method for Quantification of Gomisin D in Rat Plasma and Its Application to a Pharmacokinetic and Bioavailability Study - MDPI, https://www.mdpi.com/1420-3049/24/7/1403 Mechanisms of oral absorption improvement for insoluble drugs by the combination of phospholipid complex and SNEDDS - PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6882455/ A convenient strategy to overcome interference in LC-MS/MS analysis: Application in a microdose absolute bioavailability study | Request PDF - ResearchGate, https://www.researchgate.net/publication/329547132_A_convenient_strategy_to_overcome_interference_in_LC-MSMS_analysis_Application_in_a_microdose_absolute_bioavailability_study The Absolute Bioavailability, Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion of BI 425809 Administered as an Oral Dose or an Oral Dose with an Intravenous Microtracer Dose of [14C] - PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8901509/ Absolute Bioavailability And IV Pharmacokinetics - Pharmaron, https://www.pharmaron.com/services/clinical-development/integrated-radiolabelled-sciences/accelerator-mass-spectrometry-ams/absolute-bioavailability-and-iv-pharmacokinetics/ Vancomycin - StatPearls - NCBI Bookshelf - NIH, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459263/ PharmPK Discussion - F greater than 1, https://www.pharmpk.com/PK10/PK2010119.html Pharm 101: Diazepam • LITFL • Top 200 Drugs, https://litfl.com/pharm-101-diazepam/ Dexmedetomidine: Alpha-2 Sedation, Pharmacokinetics & Dosing | FRCA - GasGasGas.uk, https://gasgasgas.uk/episode/dexmedetomidine/ Vancomycin - Wikipedia, https://en.wikipedia.org/wiki/Vancomycin Intravenous Vancomycin | Dosing Guidelines, Trough Levels, Side Effects | DoseMeRx, https://doseme-rx.com/vancomycin/articles/intravenous vancomycin hydrochloride for injection - This label may not be the latest approved by FDA. For current labeling information, please visit https://www.fda.gov/drugsatfda, https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/210274s000lbl.pdf VANCOMYCIN ALPHAPHARM | Medsinfo, https://medsinfo.com.au/api/documents/Vancomycin_Alphapharm_PI?format=pdf Bioequivalence, Drugs with Narrow Therapeutic Index and the Phenomenon of Biocreep: A Critical Analysis of the System for Generic Substitution - PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9394341/ Understanding Generic Narrow Therapeutic Index Drugs - FDA, https://www.fda.gov/media/162779/download A Course on Bioequivalence: Unit 11 - Introduction to Narrow Therapeutic Drug Index (NTID) Products - Pumas Tutorials, https://tutorials.pumas.ai/html/bioequivalence/be-course/unit-11-ntid-intro.html Equivalence and interchangeability of narrow therapeutic index drugs in organ transplantation | European Journal of Hospital Pharmacy, https://ejhp.bmj.com/content/20/5/302 Bioequivalence (BE) - Definition | Assyro AI, https://www.assyro.com/glossary/bioequivalence Questions & Answers: positions on specific questions addressed to the Pharmacokinetics Working Party (PKWP), https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/questions-and-answers-positions-specific-questions-addressed-pharmacokinetics-working-party_en.pdf Utrecht University Repository - DSpace Repository, https://dspace.library.uu.nl/server/api/core/bitstreams/ccdc97c5-3357-4076-8e99-b2e4400e08e0/content A Bioequivalence Approach for Generic Narrow Therapeutic Index Drugs: Evaluation of the Reference-Scaled Approach and Variability Comparison Criterion - PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4476992/ Vancomycin Article 31-1440 - European Medicines Agency, https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/vancomycin-article-31-referral-annex-iii_en.pdf In Vitro Dissolution Testing For Solid Oral Dosage Forms | Agno Pharmaceuticals, https://agnopharma.com/technical-briefs/in-vitro-dissolution-testing-for-solid-oral-dosage-forms/ Guidance for Industry - Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations - FDA, https://www.fda.gov/media/70939/download FDA Guidance for Industry 1 Extended Release Solid Oral Dosage forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vi - SciSpace, https://scispace.com/pdf/fda-guidance-for-industry-1-extended-release-solid-oral-4uj9fwkeu8.pdf Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations | FDA, https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/extended-release-oral-dosage-forms-development-evaluation-and-application-vitroin-in-vivo-correlations

2026-08-09

·今日头条

从“明星药”到III期失败：一款精神分裂症新药的跌宕之路

精神分裂症影响全球约2400万人。目前的标准治疗主要针对幻觉、妄想等阳性症状，但对认知功能损害——影响超过80%患者的“沉默症状”——几乎束手无策。认知障碍包括注意力、记忆力和解决问题能力的下降，是患者无法独立生活的首要原因。正是在这个巨大的未满足需求面前， Iclepertin 曾被视为“破局者”。全新机制：绕过多巴胺，瞄准谷氨酸传统抗精神病药通过阻断多巴胺D2受体起效，但这也带来了锥体外系反应、代谢紊乱等副作用。Iclepertin走了一条完全不同的路。它的靶点是甘氨酸转运蛋白1（GlyT1）。甘氨酸是NMDA受体的“共激动剂”——没有甘氨酸，NMDA受体就无法正常工作。而NMDA受体功能低下，被认为是精神分裂症认知障碍的核心病理之一。 Iclepertin通过抑制GlyT1，阻止神经元“回收”甘氨酸，让突触间隙的甘氨酸浓度升高，从而增强NMDA受体信号。不碰多巴胺，只调谷氨酸 ——这个机制让它在理论上既能改善认知，又不会带来传统药物的代谢副作用。 II期成功：希望点燃一项涉及 509名患者、覆盖11个国家的II期随机对照试验显示，每日10毫克和25毫克的Iclepertin在12周后显著改善了患者的认知功能。在MATRICS共识认知电池（MCCB）评分上，10毫克组和25毫克组均与安慰剂产生了统计学显著差异。基于这些数据，2021年5月，美国FDA授予Iclepertin 突破性疗法认定。中国CDE也将其纳入突破性治疗品种。一款“First-in-Class”的新药，似乎呼之欲出。 III期失败：1835人的冷水 2025年1月16日，勃林格殷格翰公布了CONNEX III期项目的顶线结果。 CONNEX包括三项独立试验，在 41个国家、338个中心开展，共 1835名患者入组。患者随机接受每日10毫克Iclepertin或安慰剂，持续26周。主要终点是第26周时MCCB总体复合T评分的变化。结果：Iclepertin组MCCB评分改善2.293分，安慰剂组改善2.166分—— 调整后平均差仅为0.127（P=0.63）。次要终点同样未达标。这款药在认知改善上，与安慰剂几乎没有区别。所有三项试验均显示药物总体耐受性良好。不良事件发生率在Iclepertin组（66%）和安慰剂组（69%）甚至基本持平。头痛、失眠、头晕是报告最多的副作用。长期用药还观察到血红蛋白轻度下降（约2%），但被认为是可逆的、临床意义有限。为什么会失败？一个关键发现是： III期研究中安慰剂组的改善幅度，超过了II期。这种差异很可能来自MCCB量表重复测试产生的“练习效应”——患者越做越熟练，分数自然提高。当练习效应本身就贡献了足够大的改善时，药物要在此基础上再显示出“额外”的优势，就变得极其困难。 2025年12月，《柳叶刀-精神病学》发表了CONNEX项目的完整结果，结论明确：“Iclepertin与成人精神分裂症患者认知能力的显著改善无关”。2026年2月，英国NICE因“未收到公司进一步信息”而终止了该药的评估程序。GlyT1抑制剂这条路径，遭遇了沉重打击。失败的启示 Iclepertin的失败，与新药KarXT的成功几乎同时发生。同一个疾病领域，一条路通了，另一条路堵了。这正是新药研发的常态。但对患者来说，认知障碍的治疗需求依然迫切，且未被满足。Iclepertin没有给出答案，但它的失败为后续研究提供了宝贵经验——关于如何设计更严谨的临床试验、如何区分药物效应和练习效应、如何找到真正有效的认知增强靶点。科学从来不是一条直线。每一次失败，都在为下一次突破铺路。如果你或家人正在面对精神分裂症的认知障碍，你最希望未来的治疗突破什么——是记忆力、注意力，还是日常生活能力？评论区聊聊。

突破性疗法临床结果临床3期临床2期抗体药物偶联物

2026-08-06

·八正道和四禅八定的禅修体系

精神分裂症药物治疗近五年研究进展综述

摘要精神分裂症的药物治疗长期依赖多巴胺D2受体拮抗/部分激动机制，这一范式在控制阳性症状方面疗效确切，但对阴性症状和认知缺陷改善有限，且伴随代谢、内分泌和锥体外系等严重不良反应。近五年来，精神分裂症药物研发迎来了一系列突破性进展。2024年，KarXT（占诺美林/曲司氯铵）获得美国FDA批准，成为70余年来首个非D2受体机制的抗精神病药物，标志着该领域进入了“后多巴胺时代”。与此同时，谷氨酸能调节剂、TAAR1激动剂、毒蕈碱受体正变构调节剂等新型药物处于不同临床开发阶段。在经典药物方面，大规模网状荟萃分析为临床选药提供了最高级别的循证依据，《中国精神分裂症防治指南（2025年版）》和《难治性精神分裂症中国专家共识（2025）》的发布进一步规范了临床实践。本文系统综述近五年精神分裂症药物治疗的主要进展，涵盖新机制药物、经典药物证据更新、难治性精神分裂症治疗策略及临床指南演变，并展望精准医学视角下的未来方向。关键词：精神分裂症；药物治疗；KarXT；毒蕈碱受体；难治性精神分裂症；临床指南一、引言精神分裂症是一种慢性、高致残性的重性精神障碍，全球患病率约1%，影响近2400万人。抗精神病药物是治疗的基石，然而过去七十余年来，药物研发几乎完全围绕多巴胺D2受体拮抗或部分激动这一核心机制展开。这一策略虽然对阳性症状（幻觉、妄想）疗效确切，但对阴性症状（动机缺失、社交退缩）和认知症状（记忆、注意力缺陷）的改善十分有限，且伴随代谢紊乱、内分泌异常和锥体外系反应等严重不良反应。约75%的患者在18个月内停药，导致复发、住院和缓解时间延长。近五年来，这一长期停滞的格局正在被打破。2024年KarXT的获批开启了非D2受体机制的新纪元；多项大规模网状荟萃分析为临床决策提供了最高级别证据；中国指南和专家共识的更新进一步推动了临床实践的规范化。本文将从新机制药物、经典药物证据更新、难治性治疗策略及临床指南演变四个维度，系统综述近五年精神分裂症药物治疗的研究进展。二、新机制药物：突破七十年的范式 2.1 KarXT（占诺美林/曲司氯铵）：毒蕈碱受体的临床验证 KarXT是近五年最具里程碑意义的药物。它是一种口服M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂（占诺美林）与外周限制性毒蕈碱受体拮抗剂（曲司氯铵）的复方制剂。与传统的多巴胺或5-羟色胺受体靶向药物不同，KarXT通过激活中枢神经系统中与精神分裂症相关脑区的毒蕈碱受体发挥作用，曲司氯铵则不易穿过血脑屏障，可减轻外周胆碱能激活带来的不良反应。临床疗效：全球Ⅲ期EMERGENT系列研究证实，KarXT在阳性和阴性症状量表（PANSS）总分上较安慰剂显著降低。中国Ⅲ期研究（ZL-2701-001）纳入了202例急性期住院患者，在第5周时KarXT组PANSS总分较基线降低16.9分，而安慰剂组降低7.7分，两组相差9.2分（p=0.0014），所有关键次要疗效终点亦全部达成。安全性特征：KarXT展现出独特的安全性谱——与体重增加、血糖紊乱及锥体外系反应无显著相关性。最常见的不良事件为轻至中度胃肠道反应（呕吐、恶心、腹泻）和一过性心动过速、头晕。2025年发表的荟萃分析（纳入7项RCT、1,316名参与者）进一步支持了KarXT的疗效与耐受性。监管与指南：2024年9月，美国FDA批准KarXT（商品名Cobenfy®）上市。2025年12月23日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准其在国内上市。2025年9月发布的《中国精神分裂症防治指南（2025年版）》已将KarXT作为创新疗法纳入，这是该药物全球首次被国家级指南收录。2026年发表于The Lancet的一项大规模网状荟萃分析（纳入438项RCT、78,193名参与者、24种抗精神病药）显示，KarXT在疗效排名中位列前三分之一，且不引起多巴胺受体阻断相关的不良反应。 2.2 谷氨酸能通路：希望与挫折并存谷氨酸能通路是仅次于胆碱能通路的另一重要非多巴胺靶点方向，其中甘氨酸转运体1（GlyT1）抑制剂备受关注。Iclepertin（艾克雷帕汀）是进展最快的GlyT1抑制剂，旨在通过提高突触间隙甘氨酸水平增强NMDA受体功能，从而改善精神分裂症相关认知障碍（CIAS）。然而，2025年公布的CONNEX项目三项Ⅲ期随机对照试验（共纳入1,835名患者）结果显示，Iclepertin在主要和次要终点上均未能显著改善患者认知功能，与安慰剂无显著差异。这一结果发表于The Lancet Psychiatry，为谷氨酸能通路的临床转化蒙上了阴影。此前，另一GlyT1抑制剂Bitopertin的Ⅲ期试验同样未能达到预期终点。2026年的综述指出，谷氨酸能药物的临床试验结果 heterogeneity 且不一致，该通路的治疗可行性仍不确定。 2.3 TAAR1激动剂与多靶点策略痕量胺相关受体1（TAAR1）是另一个新兴靶点。TAAR1主要表达于突触前膜，其激活可减少多巴胺和5-羟色胺等单胺类神经递质向突触间隙的释放。Ulotaront是进展较快的TAAR1激动剂，一项Ⅰb期开放标签试验显示，22例精神分裂症患者在14天辅助治疗后，突触前多巴胺功能降低，精神病性症状得到改善。研究结论支持TAAR1是治疗抗精神病药无应答精神分裂症及其他多巴胺能障碍的 promising 靶点。 2025年1月，绿叶制药自主研发的LY03020获得美国FDA临床试验许可，这是全球首个TAAR1和5-羟色胺2C受体（5-HT2CR）双靶点激动剂，拟用于治疗精神分裂症。双靶点策略旨在通过协同机制提升疗效并优化安全性，代表了下ー代药物研发的重要方向。 2.4 其他在研新靶点在研管线中还包括多种创新机制药物。GPR52作为孤儿G蛋白偶联受体，正在通过计算药物发现方法寻找潜在激动剂。M4毒蕈碱受体正变构调节剂NS-136已进入中国Ⅱ期临床试验。Brilaroxazine、Roluperidone等分子亦处于Ⅱ/Ⅲ期临床阶段，旨在更有效地治疗阴性症状和认知缺陷。此外，组胺H3受体拮抗剂/反向激动剂也被提出作为精神分裂症的新型治疗策略。三、经典抗精神病药的证据更新 3.1 The Lancet大型网状荟萃分析 2026年初，上海市精神卫生中心李春波教授团队与德国慕尼黑工业大学Stefan Leucht团队合作，在The Lancet发表了迄今为止样本量最大、覆盖新药最全的抗精神病药网状荟萃分析。研究纳入438项RCT、78,193名参与者，涵盖23种多巴胺受体通路药物及KarXT。主要发现：全部24种药物均优于安慰剂，标准化均差范围为-0.90至-0.23。其中，氯氮平、氨磺必利、奥氮平和利培酮的疗效优于至少三种其他药物，差异具有临床意义。在部分多巴胺受体激动剂中，阿立哌唑因疗效排名中等且副作用较轻而可作为优先选择；布瑞哌唑（Blonanserin）疗效中等，鲁马特佩隆（Lumateperone）虽副作用较少但疗效排名末位。Samidorphan添加对减轻奥氮平所致体重增加作用甚微。该研究还首次将来自中国的临床研究数据纳入大规模系统评价——研究团队对发表于中文期刊的5,117项RCT进行了电话、邮件和问卷随访，最终确认24项中国研究符合严格的方法学标准并纳入荟萃分析。 3.2 剂量-反应关系的新证据 2026年发表的剂量-反应荟萃分析系统评估了20种抗精神病药在急性精神分裂症中的最佳剂量。研究发现，抗精神病药的大部分治疗效果在推荐剂量的中低范围内即可实现，这为临床“起始剂量不过高”提供了循证支持。另有研究提示奥氮平呈现独特的倒U型疗效曲线，提示更高剂量未必带来更多获益。 3.3 氯氮平与奥氮平的头对头比较 2026年更新的系统评价（纳入10项双盲RCT、761名参与者）比较了氯氮平与奥氮平在精神分裂症及相关障碍中的疗效与安全性，结果显示两者在总体临床结局上无显著差异。这一发现挑战了氯氮平在非难治性患者中“疗效最优”的传统认知，提示在非难治性人群中，奥氮平可凭借更简便的监测要求成为合理的一线选择。四、难治性精神分裂症的治疗策略 4.1 定义与流行病学约20%～40%的精神分裂症患者经数种抗精神病药物足量足疗程治疗后仍疗效不佳，最终被诊断为难治性精神分裂症（TRS）。其复杂的病理机制涉及多巴胺-谷氨酸能失衡、神经炎症及表观遗传异常，导致传统单一靶点药物疗效不足。 4.2 氯氮平：标准治疗与局限氯氮平是目前TRS唯一推荐的二线标准治疗药物。然而，约半数患者仍存在应答不足，且面临粒细胞缺乏、代谢综合征等严重不良反应。2025年发表于The Lancet Psychiatry的一项个体患者数据荟萃分析对氯氮平的地位提出了挑战：与第二代抗精神病药（主要是奥氮平和利培酮）相比，氯氮平在TRS中的疗效优势“小且不确定”。 4.3 氯氮平联合治疗与耐药后策略针对氯氮平应答不足的患者，《难治性精神分裂症中国专家共识（2025）》推荐了一系列联合治疗方案。联合无抽搐电休克（ECT）证据最为充分；联合特定抗精神病药（如氨磺必利、阿立哌唑）、丙戊酸盐等亦被推荐，需个体化选择并监测不良反应。高剂量奥氮平是氯氮平的重要替代选项。2025年的系统评价和荟萃分析（汇总12项研究）显示，氯氮平在改善阳性症状方面优于高剂量奥氮平（尤其在儿童患者中），但两者在整体精神病理学改善方面相当。高剂量奥氮平耐受性更好，可作为无法耐受氯氮平患者的 viable 替代。氨磺必利联合奥氮平也被证实能有效改善TRS患者的精神症状，调节神经营养及炎性因子水平，提高认知功能。五、临床实践指南的更新 5.1 《中国精神分裂症防治指南（2025年版）》 2025年9月，第三版《中国精神分裂症防治指南》正式发布。该指南全面纳入了近十年最高级别的循证医学证据，特别是基于大量RCT的网状荟萃分析结果。指南首次将KarXT作为创新疗法纳入，并首次将“抗精神病药相关迟发性运动障碍的处理策略”列为独立专题。指南强调，“各种抗精神病药物（除氯氮平外）之间疗效差异证据不足，不良反应差异显著”，故药物选择应重点考虑不良反应差异。指南还将药物治疗、心理社会干预及职业康复训练有机整合，形成全病程管理框架。 5.2 《难治性精神分裂症中国专家共识（2025）》该共识系统规范了TRS的早期识别、诊断前评估、诊断标准、药物选择、氯氮平不良反应管理、氯氮平抵抗的增效治疗及不耐受时的方案选择。共识的发布为临床处理这一最具挑战性的患者群体提供了清晰路径。六、结语与展望近五年是精神分裂症药物治疗领域自氯丙嗪问世以来变革最为剧烈的时期。KarXT的获批与上市标志着药物研发正式走出了多巴胺理论的“舒适区”，毒蕈碱受体通路经受了Ⅲ期临床试验的严格检验，成为首个临床验证的非D2机制。与此同时，The Lancet等顶级期刊发表的大规模网状荟萃分析为临床选药提供了前所未有的循证基础，中国指南和专家共识的迭代更新进一步推动了规范化诊疗。然而，挑战依然严峻。谷氨酸能通路的Ⅲ期失败提示新靶点的临床转化之路远比预期艰难。KarXT的长期安全性和真实世界疗效仍需更多数据验证。约20%～40%的难治性患者仍是未被满足的重大临床需求。展望未来，以下几个方向值得重点关注：第一，以KarXT为代表的毒蕈碱受体激动剂家族的持续拓展，包括M4正变构调节剂等新一代分子；第二，TAAR1等新兴靶点的临床验证；第三，基于多组学的疗效预测标志物的开发——北京大学岳伟华、陆林团队2025年发表于Signal Transduction and Targeted Therapy的研究已揭示磷脂酰胆碱和鞘磷脂在抗精神病药疗效中的关键作用，多组学集成模型预测疗效的AUC达0.941；第四，长效针剂的持续发展——阿立哌唑微球制剂、棕榈帕利哌酮酯注射液（6M）等新剂型为提高依从性提供了更多选择。精神分裂症的药物治疗正在经历从“单一靶点”到“多靶点”、从“经验用药”到“循证选药”、从“症状控制”到“功能恢复”的深刻转型。这条道路仍然漫长，但方向已经清晰。参考文献 [1] Wang Y, et al. Emerging non-D2 receptor-based therapies for schizophrenia: a focus on muscarinic and glutamatergic pathways. Front Psychiatry, 2026, 17: 1898212. [2] Fernandez-Egea E, McCutcheon RA. New interventions for schizophrenia: Navigating the treatment landscape. 2026. [3] 呫诺美林曲司氯铵在中国获批报道. 搜狐医药, 2025. [4] 再鼎医药宣布呫诺美林曲司氯铵胶囊在中国获批. 再鼎医药, 2025. [5] 陈玉清, 温耀祺, 戴丽静, 等. 新机制抗精神分裂症药物：占诺美林/曲司氯铵. 中国临床药理学杂志, 2025(13): 1894-1897. [6] KarXT China Phase 3 Study Results. Zai Lab, 2025. [7] Efficacy and Safety of KarXT in Schizophrenia: A Systematic and Meta-Analysis Review. Psychiatric Quarterly, 2025. [8] 岳伟华, 陆林课题组. Multi-omics reveal critical roles of phosphatidylcholine and sphingomyelin in antipsychotic efficacy for schizophrenia. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2025. [9] Li CB, Leucht S, et al. Comparative efficacy and tolerability of 24 antipsychotic drugs for acute schizophrenia. The Lancet, 2026. [10] 《中国精神分裂症防治指南（2025年版）》. 中华医学会, 2025. [11] 《难治性精神分裂症中国专家共识（2025）》. [12] 氯氮平联合治疗难治性精神分裂症的研究进展. 中国药物与临床, 2025(19). [13] High-dose olanzapine versus clozapine for treatment-resistant schizophrenia: A systematic review and meta-analysis. 2025. [14] CONNEX programme: Efficacy and safety of iclepertin for cognitive impairment associated with schizophrenia. Lancet Psychiatry, 2025. [15] 绿叶制药LY03020获FDA临床试验许可. 绿叶制药, 2025.

100 项与 Iclepertin 相关的药物交易

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
精神分裂症	临床3期	美国	Boehringer Ingelheim International GmbH	2021-08-09
精神分裂症	临床3期	美国	Boehringer Ingelheim GmbH	2021-08-09
精神分裂症	临床3期	美国	Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co., KG	2021-08-09
精神分裂症	临床3期	中国	Boehringer Ingelheim GmbH	2021-08-09
精神分裂症	临床3期	阿根廷	Boehringer Ingelheim International GmbH	2021-08-09
精神分裂症	临床3期	阿根廷	Boehringer Ingelheim GmbH	2021-08-09
精神分裂症	临床3期	阿根廷	Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co., KG	2021-08-09
精神分裂症	临床3期	奥地利	Boehringer Ingelheim GmbH	2021-08-09
精神分裂症	临床3期	奥地利	Boehringer Ingelheim International GmbH	2021-08-09
精神分裂症	临床3期	奥地利	Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co., KG	2021-08-09

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05613777 (CTgov)	临床1期	-	19	Microgynon (Microgynon® (R))	壓觸積鑰鏇鹽選膚觸鏇(艱簾製夢遞築構願蓋鬱) = 網夢夢蓋廠醖觸鹹鹽鹽繭鹽鹽範築觸夢獵願鏇 (遞膚鏇繭廠築繭選餘糧, NA) 更多	-	2026-05-06
				Microgynon+Iclepertin (T) (Microgynon® + Iclepertin (T))	壓觸積鑰鏇鹽選膚觸鏇(艱簾製夢遞築構願蓋鬱) = 糧繭壓選繭廠窪範獵鹹繭鹽鹽範築觸夢獵願鏇 (遞膚鏇繭廠築繭選餘糧, NA) 更多
NCT05076409 (CTgov)	临床1期	-	15	BI 425809 (BI 425809 Alone (Reference Treatment (R)))	鹹蓋壓選壓顧遞構鏇簾(餘糧願膚淵簾鏇廠鏇鹹) = 獵餘製構網鹹憲艱獵鏇繭網鹽選艱餘網簾餘網 (範壓積繭獵衊簾鹹艱選, NA) 更多	-	2026-05-04
				Fluconazole+BI 425809 (BI 425809 + Fluconazole (Test Treatment(T)))	鹹蓋壓選壓顧遞構鏇簾(餘糧願膚淵簾鏇廠鏇鹹) = 鏇憲獵鹹繭構淵範築壓繭網鹽選艱餘網簾餘網 (範壓積繭獵衊簾鹹艱選, NA) 更多
NCT05347004 (CTgov)	临床1期	-	16	BI 425809 (Iclepertin) (BI 425809 Without Food (R))	醖膚遞構廠選願鑰築鬱(遞簾夢鹽製願顧網衊鏇) = 鑰繭窪鑰夢範遞憲憲糧襯構廠衊淵壓簾網願齋 (淵糧願選鬱遞觸醖鑰廠, NA) 更多	-	2026-04-20
				BI 425809 (Iclepertin) (BI 425809 With Food (T))	醖膚遞構廠選願鑰築鬱(遞簾夢鹽製願顧網衊鏇) = 鏇築齋網網範顧廠廠願襯構廠衊淵壓簾網願齋 (淵糧願選鬱遞觸醖鑰廠, NA) 更多
NCT02783040 (CTgov)	临床1期	-	13	Midazolam+BI 425809 (Treatment Period 2: Short-term BI 425809 (After 3rd Dose) Plus Midazolam)	鬱網積顧蓋願鹽製窪窪(選壓遞鏇淵鹹選艱襯衊) = 鏇蓋餘醖蓋衊製鑰獵鹽積鏇鬱齋鬱餘鑰鏇艱鬱 (遞鬱鑰膚鬱觸衊製遞艱, 40.8) 更多	-	2026-04-15
				warfarin+omeprazole+midazolam+digoxin (Treatment Period 1: Probe Drugs)	鬱網積顧蓋願鹽製窪窪(選壓遞鏇淵鹹選艱襯衊) = 網鏇獵構願構構鑰鏇鑰積鏇鬱齋鬱餘鑰鏇艱鬱 (遞鬱鑰膚鬱觸衊製遞艱, 33.4) 更多
NCT05211947 (CTgov)	临床3期	精神分裂症	1,356	Iclepertin	齋夢築齋簾艱衊觸齋繭 = 鹽艱壓鏇繭憲遞繭鏇遞繭鏇衊憲鏇壓網願繭壓 (鹹範襯壓鑰鑰獵鏇膚築, 壓選衊糧鹹觸製廠鏇膚 ~ 鑰鏇窪齋鑰窪鹽蓋選選) 更多	-	2026-04-08
NCT02362516 (CTgov)	临床1期	-	25	BI 425809 (BI 425809 5 mg)	廠遞廠願築獵淵鑰鹽襯(壓選鹽繭齋艱遞淵鬱齋) = 廠壓餘觸獵鹹醖願鏇廠簾築餘膚顧鹹衊鏇憲艱 (糧齋製壓淵積遞艱艱膚, 17.6) 更多	-	2026-03-30
				BI 425809 (BI 425809 10 mg)	廠遞廠願築獵淵鑰鹽襯(壓選鹽繭齋艱遞淵鬱齋) = 鑰願鹽鬱鹽鑰醖膚廠壓簾築餘膚顧鹹衊鏇憲艱 (糧齋製壓淵積遞艱艱膚, 18.9) 更多
NCT05718843 (CTgov)	临床1期	肾功能不全 \| 慢性肾病	36	BI 425809 (Iclepertin - Mild Renal Impairment)	鏇鑰衊構窪獵積鹽願齋(製廠膚淵獵膚鬱窪網鬱) = 範窪選壓蓋窪蓋築膚窪窪壓獵網鏇鹹鑰網鏇齋 (鏇艱鏇醖繭糧膚鹹築繭, NA) 更多	-	2026-03-30
				BI 425809 (Iclepertin - Moderate Renal Impairment)	鏇鑰衊構窪獵積鹽願齋(製廠膚淵獵膚鬱窪網鬱) = 艱夢艱蓋獵窪簾簾鹹繭窪壓獵網鏇鹹鑰網鏇齋 (鏇艱鏇醖繭糧膚鹹築繭, NA) 更多
NCT03082183 (CTgov)	临床1期	-	16	BI 425809 (BI 425809)	齋顧選網範廠鏇顧夢窪(鬱艱觸願衊憲齋築淵獵) = 簾壓選鬱選鏇齋繭選鹽選鹹襯願鑰憲鹹齋簾築 (襯襯艱構範糧壓衊遞鏇, na) 更多	-	2026-03-30
				Eremfat+Rifampicin+BI 425809 (BI 425809 + Rifampicin (Eremfat®))	齋顧選網範廠鏇顧夢窪(鬱艱觸願衊憲齋築淵獵) = 構蓋醖鬱窪製鏇製築獵選鹹襯願鑰憲鹹齋簾築 (襯襯艱構範糧壓衊遞鏇, na) 更多
NCT05723874 (CTgov)	临床1期	-	14	BI 425809 (Period 1 (Reference Treatment (R)): BI 425809)	鏇艱餘鏇獵遞夢獵襯繭(鏇餘醖憲築觸襯衊醖鹽) = 積範簾艱鑰襯鑰獵餘淵糧願淵願鑰願壓鬱顧廠 (製齋窪鏇壓願壓壓衊顧, NA) 更多	-	2026-03-30
				Bosentan+BI 425809 (Period 2 (Test Treatment (T)): Bosentan + BI 425809)	鏇艱餘鏇獵遞夢獵襯繭(鏇餘醖憲築觸襯衊醖鹽) = 遞構齋憲蓋糧鑰獵襯襯糧願淵願鑰願壓鬱顧廠 (製齋窪鏇壓願壓壓衊顧, NA) 更多
NCT05258110 (CTgov)	临床1期	-	15	Midazolam (Midazolam Alone (Reference Treatment (R)))	鹹鏇鏇鏇廠觸鏇製窪製(憲觸觸餘築網廠艱鑰壓) = 網鹽觸糧構繭醖選築網獵願觸顧築築簾淵鹹鏇 (簾鹽獵選鬱餘遞獵遞憲, NA) 更多	-	2026-03-30
				Midazolam+Iclepertin (BI 425809) (Iclepertin (BI 425809) + Midazolam (Test Treatment (T)))	鹹鏇鏇鏇廠觸鏇製窪製(憲觸觸餘築網廠艱鑰壓) = 壓鑰襯網窪醖糧餘獵網獵願觸顧築築簾淵鹹鏇 (簾鹽獵選鬱餘遞獵遞憲, NA) 更多