Digoxin

▲ 全球首个口服PCSK9抑制剂 LIPFENDRA®（enlicitide）20 mg 每日一片，LDL-C降幅近60%：口服PCSK9抑制剂LIPFENDRA®获批，降脂治疗进入"口服时代" 新药速递 | 默沙东（MSD）| 2026年7月FDA批准 导语：2026年7月，美国FDA批准默沙东（Merck & Co., Inc.，在美国和加拿大以外称为MSD）研发的LIPFENDRA®（enlicitide，依利西肽）20 mg片剂上市，用于在饮食和运动基础上降低成人高胆固醇血症患者（包括杂合子家族性高胆固醇血症，HeFH）的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。这是全球首个获批的口服PCSK9抑制剂——在此之前，该类药物均为注射给药。01 药物速览：一张表看懂LIPFENDRA® 通用名 / 商品名 enlicitide（依利西肽）/ LIPFENDRA® 研发企业 默沙东 Merck Sharp & Dohme（研发代号 MK-0616） 药物类型 新型大环肽（macrocyclic peptide）口服PCSK9抑制剂 剂型 / 规格 薄膜衣片，20 mg（以enlicitide计） 用法用量 每日一次，每次20 mg；早晨空腹以水、黑咖啡或清茶送服，服药后至少30分钟方可进食 适应症 作为饮食和运动的辅助治疗，降低成人高胆固醇血症（含HeFH）患者的LDL-C 获批时间 / 监管路径 2026年7月FDA获批；获优先审评（Priority Review）及美国国家优先审评券（CNPV）试点资格 ▲ LIPFENDRA®（enlicitide）20 mg瓶装产品图：30片/瓶，处方药物（Rx only）02 为什么是"里程碑"？从注射到口服的关键一跃 PCSK9抑制剂是过去十年降脂领域最重要的突破之一。循证医学证据已证实：在他汀治疗基础上加用PCSK9抑制剂进一步降低LDL-C，可显著减少主要不良心血管事件（MACE）。但此前上市的PCSK9抑制剂——依洛尤单抗（evolocumab）、阿利西尤单抗（alirocumab）及英克司兰（inclisiran）——均为皮下注射或静脉给药，注射给药的不便、专科配送门槛等因素在一定程度上限制了其可及性与长期依从性。 LIPFENDRA®的突破在于：它首次证明一个以往只能靠注射生物制剂才能干预的"大分子量细胞外蛋白-蛋白相互作用"（PCSK9–LDLR），可以被口服多肽药物有效阻断。enlicitide是基于三环肽骨架的大环肽分子：研发人员先从mRNA展示库中筛选出能高亲和力阻断PCSK9–LDLR相互作用的大环肽，再经多轮优化改善其口服吸收与代谢稳定性。上市制剂采用其癸酸盐（enlicitide decanoate），并添加癸酸钠以促进吸收。 💡 临床意义：对他汀治疗后LDL-C仍不达标、不耐受他汀、或不愿接受注射治疗的患者，"每日一片"提供了与注射剂同等强度的降脂新选择，有望改善长期依从性与治疗可及性。03 作用机制：保住LDL受体，让肝脏"多清垃圾" 肝脏通过细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）清除血液中的LDL胆固醇。PCSK9是一种分泌型蛋白，它会与LDLR结合并引导受体进入溶酶体降解——相当于"拆掉"肝脏清除LDL的"抓手"。抑制PCSK9后，更多LDLR得以循环回到肝细胞表面重复利用，肝脏摄取并清除LDL-C的能力大幅增强。 ▲ PCSK9介导LDLR降解（左）与PCSK9抑制剂阻断该过程、促进LDLR循环（右）的机制示意（图源：BioVendor） ▲ enlicitide（MK-0616）大环肽与PCSK9催化结构域结合的晶体结构解析——口服多肽精准阻断PCSK9–LDLR相互作用界面的分子基础（图源：Circulation 2022;146:1483–1485）04 关键临床证据：CORALreef III期项目 FDA的批准基于两项随机、双盲、安慰剂对照的III期关键试验（共纳入3,207例受试者，均在最大耐受剂量他汀背景治疗下按2:1随机分组），主要终点均为第24周LDL-C较基线的百分比变化： 📌 CORALreef Lipids（NCT05952856） 纳入2,904例高胆固醇血症伴ASCVD病史或高风险的成人，平均基线LDL-C 96 mg/dL。结果：第24周LDL-C较安慰剂校正后降幅达56%（95% CI: -61%~-51%，P<0.001），且疗效持续至第52周。结果发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM 2026;394:529-539）。 📌 CORALreef HeFH（NCT05952869） 纳入303例杂合子家族性高胆固醇血症成人，平均基线LDL-C 119 mg/dL。结果：第24周LDL-C较安慰剂校正后降幅达59%（95% CI: -66%~-53%，P<0.001）。结果发表于《美国医学会杂志》（JAMA 2026;335:129）。 两项试验中，LIPFENDRA®还显著降低了非HDL-C、载脂蛋白B（ApoB）等动脉粥样硬化性心血管疾病风险标志物，降幅与之相当。 ▲ CORALreef关键III期疗效数据一览（安慰剂校正，第24周）05 安全性：整体与安慰剂相当CORALreef Lipids： 不良事件发生频率与安慰剂组相似，因不良反应停药的比例两组相当；CORALreef HeFH： 较安慰剂更常见的不良反应为腹泻（7% vs 2%）和头晕（9% vs 4%），因不良反应停药率两组相当；无禁忌症 ；药物相互作用研究中未对华法林、阿托伐他汀、左甲状腺素、地高辛、锂剂、赖诺普利及口服司美格鲁肽等药物的暴露量产生有临床意义的影响； 服药需注意：整片吞服，不可掰开、压碎或咀嚼；服药后至少30分钟再进食或饮用白水、黑咖啡、清茶以外的饮料。06 后续展望与待解问题 目前，评估LIPFENDRA®能否进一步降低心血管事件（心梗、卒中、心血管死亡）的大型心血管结局试验CORALreef Outcomes（NCT06008756）已完成入组，受试者超过14,500例。现有证据已确立其强效降低LDL-C的能力，但其对心血管终点事件的影响尚待该试验证实。此外，整个CORALreef项目正在评估超过19,000例受试者，扩展研究（Extension）、儿童研究（Pediatric）及联合用药研究（Combination）也在进行中。 🌍 可及性：LIPFENDRA®已在美国上市（月治疗费用标价约315美元），目前获批范围仅限美国；其在其他国家和地区的申报与可及性值得关注，中国患者短期内尚无法通过正规渠道获得。结语 从"必须注射"到"每日一片"，LIPFENDRA®的获批不仅是降脂治疗的剂型革新，更是口服多肽药物研发的标志性事件——它证明了经过精密分子工程的大环肽，可以口服、可强效干预过去只能由生物制剂覆盖的靶点。对他汀治疗后仍不达标、不耐受注射或不愿注射的患者而言，一个强效、便捷、安全性良好的口服选择，或许正是长期血脂管理中最缺失的那一块拼图。 免责声明：本文仅作医药资讯分享，不构成任何用药建议。LIPFENDRA®为处方药，是否适用请遵医嘱。文中数据来源于FDA新闻稿、默沙东官方公告及NEJM/JAMA发表的III期临床研究，心血管结局获益尚待CORALreef Outcomes试验证实。 觉得有用，欢迎点赞、在看、转发 👍 关注本公众号，获取更多前沿医药资讯

KEY POINTS（要点速览） 药物处方的基本原则是最大化获益的可能性、最小化伤害的风险。 患者对药物治疗的安全性与有效性反应存在显著的个体差异，临床医师应始终警惕药物不良反应或治疗失败的可能。 导致药物反应变异的因素包括：用药依从性、患者年龄、基因型、合并疾病、药物相互作用，以及潜在的肠道菌群组成差异。 详尽的用药史对发现潜在药物相互作用至关重要——这在多病共存、多重用药的患者中尤为常见。基因型 可影响药物代谢、药物体内分布，以及药物在靶位点或脱靶位点的效应。 目前已有商业化药物遗传学检测可用于指导多种药物（包括 P2Y12 抑制剂与他汀类）的选择和/或剂量调整。 引言 心脏病是美国乃至全球的首要死因[1,2]。2019–2020 年美国心血管疾病（CVD）总费用估计达 4220 亿美元，占同期全国卫生总支出的 12%，其中超过 380 亿美元用于处方药[3]。用于治疗心血管（CV）及其他疾病的药物，其安全性与有效性在患者间差异显著。对于任何一种药物，大多数患者会获得良好反应且耐受性可接受（图 8.1）——否则该药就不可能在没有伴随诊断手段筛选预期获益者的情况下上市（如曲妥珠单抗）。然而，总有一部分患者无法从药物中获益，另一部分患者则会遭遇有害效应。药物不良反应（ADR）是致残与致死的重要原因：约 17% 的住院归因于 ADR[4]。在美国，药物不良效应或治疗失败所致的药物相关发病与死亡，估计年花费超过 5000 亿美元[5]。导致药物反应变异的因素包括用药依从性、不同疾病机制对药物作用影响的差异、药物相互作用，以及日益受到重视的基因组变异的作用。 药物选择的考量（CONSIDERATIONS IN DRUG SELECTION） 药物处方的基本原则是最大化获益可能性、最小化伤害风险。随机对照试验（RCT）是界定药物治疗获益的金标准，也是专家共识指南处方推荐的基础。大多数指南推荐的心血管治疗——如射血分数降低型心力衰竭（HF）的 β 受体阻滞剂（见第 58 章）、急性心肌梗死（MI）的 血管紧张素转换酶抑制剂（见第 35、36 章）——均已被（往往多项）RCT 证实可降低发病率和/或死亡率[6,7]。另一些推荐治疗，如 HF 的利尿剂（见第 58 章）和慢性稳定型心绞痛的短效硝酸酯类（见第 37 章），对结局呈中性影响，推荐用于症状管理[6,8]。 也有部分药物虽与更差的结局相关，但因症状获益仍占有一席之地。正性肌力药物即属此类：它们可增强心输出量、缓解 HF 患者症状（见第 57、58 章），却与死亡率增加相关——机制可能是药物诱发的心律失常[6]。对于其他治疗无效的晚期 HF，处方者可在与患者共同决策后选择正性肌力药物，在知晓风险的前提下获得症状获益。 RCT 证据同样有助于揭示常见处方行为的风险。例如，绝经后激素治疗曾基于大型观察性研究的所谓心血管保护效应而被广泛处方；后续 RCT 显示其并无心血管获益，反而增加静脉血栓栓塞与卒中风险（见第 85 章）[9]。值得注意的是，对 RCT 与观察性数据的年龄分层分析提示，激素治疗的获益-风险可能取决于治疗启动距绝经开始的早晚。另一个例子：20 世纪 70–80 年代，抗心律失常药被用于抑制 MI 后的室性异位电活动（公认的猝死危险因素）。心律失常抑制试验（CAST）检验了「抑制室性异位电活动可降低 MI 后死亡风险」的假说，结果表明：尽管钠通道阻滞类抗心律失常药（如恩卡尼、氟卡尼）在该情境下确实有效抑制了室性早搏，却使死亡率增加了 2 倍（至 3 倍），且多数死亡源于心律失常。 偶尔，RCT 还会意外发现新的药物作用，从而催生新的治疗适应证。钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）即著名例证：该类药物因降糖作用最初在 2 型糖尿病患者中开展研究，临床试验中意外观察到 CV 死亡与 HF 相关住院减少，进而推动在 HF 患者中开展更多试验，并基于阳性结果将 SGLT2i 的适应证扩展至这一疾病[6]。 由于严格的入选与排除标准以及频繁的监测，RCT 中 ADR 的发生率通常远低于药物在临床实践广泛应用后的实际水平。罕见 ADR 可能仅在药物上市并广泛使用后才显现；若毒性严重且存在更安全的替代治疗，则可导致药物撤市。肝毒性与心脏毒性是药物撤市的首要原因。曲格列酮（首个胰岛素增敏剂）即因肝毒性撤市——其肝毒性发生率为新型胰岛素增敏剂的 3 倍。特非那定（抗组胺药）、格帕沙星（抗生素）、西沙必利（用于胃食管反流病）等则于 20 世纪 80 年代末至 21 世纪初因其致心律失常作用与尖端扭转型室速（torsades de pointes）风险而撤市[10]。现行监管法规已要求开展上市前研究以评估药物所致的 QT 间期延长。环氧化酶-2（COX-2）选择性抑制剂是另一典型：塞来昔布与罗非昔布于 20 世纪 90 年代末获批后，凭借镇痛抗炎特性及较阿司匹林等非选择性抑制剂更低的胃肠道不良反应风险而被广泛处方。其获批时已有 CV 危害的初步信号，上市后试验与荟萃分析证实了该风险，并促使罗非昔布于 2004 年撤市[11]；塞来昔布目前仍在市售，但说明书带有关于 CV 风险的黑框警告。 除治疗相关结局的证据外，成本、监测复杂性与药物选择性等因素也可驱动药物间的取舍。高昂药价是患者依从性的主要障碍，可根据患者支付能力考虑更便宜的替代药物。例如，直接口服抗凝药（DOAC）因更优的获益-风险特征而在慢性抗凝中优于华法林，但价格昂贵得多[12]；若购买 DOAC 造成经济负担，只要患者能够规律进行国际标准化比值（INR）监测，华法林仍是合适的替代选择；反之，无经济障碍者可能更倾向 DOAC 以避免频繁监测。 药物选择性是同类药物间的重要鉴别点。在 HF 治疗中，卡维地洛（非选择性 β 受体阻滞剂兼 α 受体拮抗剂）可能更适合血压偏高的患者，而琥珀酸美托洛尔的 β1 受体选择性效应更适合血压偏低者（见第 58 章）。药物选择性也可驱动依普利酮（选择性盐皮质激素受体拮抗剂）相对螺内酯的选择——后者还结合孕激素与雄激素受体，从而带来男性乳腺发育等不良效应的风险。 对患者特异性因素影响药物治疗结局的认识，正是个体化医学（personalized medicine）这一广义概念的出发点——即根据患者独特的临床与基因组特征，以及患者对其疾病的理解、对治疗不良反应的耐受意愿和社会文化因素（如支付能力、读写能力与算数能力）来量体裁衣地制定药物治疗方案。患者年龄是处方时的重要考量：生物利用度、分布容积、代谢与清除均存在年龄相关差异（见第 89 章）。高龄会增加 ADR 风险，部分原因是药物消除随年龄下降，老年患者常需更低的初始剂量以避免不良效应。跌倒风险在老年人中同样值得关注：镇静剂、抗凝剂、α 受体阻滞剂与三环类抗抑郁药仅应在获益明确大于风险时处方。本章在线版本还提供了关于患者特异性因素的更多信息。 📷 图 8.1　药物反应的个体间差异。大多数药物对人群中多数个体安全有效；然而一部分患者会遭遇有害的药物效应，药物对另一部分患者则无效。仅凭临床因素难以预测患者将落入哪一组，因此药物治疗在很大程度上仍遵循「试错法」（trial-and-error）路径。  （原书 FIG. 8.1，第 91 页） 药理学原理（PRINCIPLES OF PHARMACOLOGY） 药代动力学（pharmacokinetics）描述「机体对药物做了什么」，涵盖药物的吸收、分布、代谢与排泄过程，这些过程共同决定药物的体内处置（disposition）。浓度-时间曲线下面积（AUC）描述体循环中药物量随时间的变化（图 8.2A），受药物的生物利用度（剂量到达体循环的比例）与消除速率影响。静脉（IV）给药时生物利用度为 100%，团注完毕时血药浓度达峰，随后随时间下降（图 8.2A）。经其他途径给药的药物须先跨越生物膜（口服药的肠壁、透皮剂的皮肤），进入血浆存在延迟。口服药物的生物利用度可因药物进入循环前在肠道或肝脏被代谢而降低，称为首过代谢（first-pass metabolism）。普萘洛尔即经历广泛首过代谢：要达到与 5 mg 小剂量静脉给药相似的心率减慢效果，所需口服剂量大得多（80–120 mg）。 药物吸收后被外排回肠腔也可限制生物利用度。P-糖蛋白（P-glycoprotein）是介导药物向肠道外排的主要转运体——最初因介导肿瘤化疗耐药而被发现，现已知其存在于肠细胞、肝细胞、肾小管细胞、淋巴细胞以及构成血脑屏障的毛细血管内皮。其底物包括地高辛、奎尼丁、雷诺嗪、维拉帕米；多种药物还是 P-糖蛋白抑制剂（如胺碘酮、唑类）或诱导剂（如利福平、蛋白酶抑制剂、圣约翰草）。有机阴离子转运多肽 1B1（OATP1B1）是另一种公认的重要药物转运体，表达于肝细胞窦状隙膜，负责多种他汀类药物的肝脏摄取。表 8.1 列举了参与药物代谢与转运的代表性蛋白。 📷 图 8.2　单剂量给药后血浆浓度随时间变化的模型。(A) 最简单的情形：药物以快速静脉（IV）团注进入容积（Vc），在其中瞬时均匀分布，随后自该容积消除。此时药物消除为单指数过程，即浓度对数对时间作图呈直线（插图）。同一剂量口服给药时，药物进入 Vc 前需先经过独立的吸收相；大部分吸收（红色）先于消除（绿色）完成，但两个过程存在重叠。本例中口服途径的药物递送量少于静脉途径（比较两条曲线下的总面积），提示生物利用度降低。(B) 本例中药物递送至中央容积后，不仅被消除，还向周边部位分布；该分布过程（蓝色）较消除更快，从而形成特征性的双指数消失曲线（插图）。  （原书 FIG. 8.2，第 91 页） 表 8.1　药物代谢与转运中的重要蛋白 类别 蛋白 代表性底物 细胞色素 P-450（CYP） CYP3A4、CYP3A5ᵃ 红霉素、克拉霉素；奎尼丁；多种苯二氮䓬类；伊伐布雷定；依普利酮；环孢素、他克莫司、西罗莫司；多种抗逆转录病毒药；阿托伐他汀、辛伐他汀；洛伐他汀；多种钙通道阻滞剂；阿哌沙班、利伐沙班；喹硫平 CYP CYP2D6ᵃ 部分 β 受体阻滞剂：普萘洛尔、噻吗洛尔、美托洛尔、卡维地洛；普罗帕酮；阿米替林及其他三环类；帕罗西汀；伏硫西汀；可待因ᵇ；曲马多ᵇ；他莫昔芬ᵇ；昂丹司琼 CYP CYP2C9ᵃ 华法林；苯妥英；氟伐他汀；部分非甾体抗炎药：塞来昔布、布洛芬、美洛昔康、吡罗昔康 CYP CYP2C19ᵃ 部分质子泵抑制剂：奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、右兰索拉唑；氯吡格雷ᵇ；伏立康唑；西酞普兰；艾司西酞普兰；舍曲林；阿米替林 其他药物代谢酶 二氢嘧啶脱氢酶ᵃ 5-氟尿嘧啶、卡培他滨 其他药物代谢酶 N-乙酰转移酶ᵃ 普鲁卡因胺、肼屈嗪、异烟肼 其他药物代谢酶 硫嘌呤甲基转移酶ᵃ 6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤 其他药物代谢酶 假性胆碱酯酶ᵃ 琥珀胆碱 其他药物代谢酶 丝氨酸酯酶 1（CES1） 氯吡格雷ᵇ、达比加群 其他药物代谢酶 尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶ᵃ 伊立替康ᵇ、阿扎那韦 药物转运体 ABCG2ᵃ 瑞舒伐他汀 药物转运体 P-糖蛋白 地高辛、阿哌沙班、达比加群、艾多沙班、利伐沙班、氯吡格雷、环孢素、阿托伐他汀、奎尼丁、大环内酯类抗生素 药物转运体 SLCO1B1ᵃ 他汀类、甲氨蝶呤、瑞格列奈、波生坦 ᵃ 已描述具有临床意义的遗传变异；ᵇ 经药物代谢生物活化的前药。ABCG2＝ATP 结合盒转运体 G2；SLCO1B1＝溶质载体有机阴离子转运体家族成员 1B1。（原书 TABLE 8.1，第 92 页） 药物吸收后在血管内与血管外（组织）房室之间分布，以分布容积表示。分布于高灌注组织的药物可迅速在血液与组织间达到平衡；血液与高灌注组织构成药代动力学模型的中央房室。部分药物分布于较难灌注的组织（如脑、肌肉、脂肪组织），称为周边房室，需经历较长的分布相方能达到平衡（见图 8.2B）。多房室分布的药物分布容积很大，实际可超过全身体容积数个数量级。 在血管内房室中，部分药物与白蛋白或其他循环蛋白结合。蛋白结合通常可逆，结合型与游离型药物处于平衡。从药理学角度看，游离型药物的浓度最为关键——结合型药物通常无法弥散通过毛细血管或细胞膜到达作用部位。