Bosentan

摘要 心力衰竭（HF，Heart Failure）作为多种心脏疾病的终末阶段，构成了重大的公共卫生挑战。本研究分析了FDA不良事件报告系统（FAERS，FDA Adverse Event Reporting System）数据库中与HF相关的不良事件（AE，Adverse Event）信号，为临床合理用药提供关键依据。 研究分析了FAERS数据库中2004年第一季度至2024年第四季度期间与HF相关的不良事件报告（AER，Adverse Event Report）。采用比例失衡分析（Disproportionality Analysis）评估药物的潜在HF风险，并将结果与美国心脏协会（AHA，American Heart Association）药物清单进行对照。 药物诱导HF病例在男性和女性中分布相当，再住院率和死亡率均较高。与HF显著相关的降糖药物包括罗格列酮（Rosiglitazone）、吡格列酮（Pioglitazone）和沙格列汀（Saxagliptin）；联合用药如二甲双胍/沙格列汀（Metformin/Saxagliptin）和二甲双胍/罗格列酮（Metformin/Rosiglitazone）也显示出升高风险。在肺动脉高压背景下，马西替坦（Macitentan）、司来帕格（Selexipag）和依前列醇（Epoprostenol）尤为值得关注。 与AHA药物清单的对照分析证实，A级药物（证据等级最高）具有更强的信号强度和报告频率，验证了本研究结果的可靠性。此外，胺碘酮（Amiodarone）、阿利吉仑（Aliskiren）和睾酮（Testosterone）等未被AHA登记为阳性信号的药物，因其潜在不良反应也值得密切关注。 本研究对FAERS数据库的分析识别了与潜在HF风险相关的药物，为临床决策和药物安全使用提供了有价值的证据。 引言 心力衰竭（HF）是一种由多种病因导致心室收缩和/或舒张功能受损的临床综合征，标志着心血管疾病进展的严重阶段 。发达国家成人HF患病率估计为1.0%–2.0%，美国20岁以上受影响人群约670万 。尽管坚持指南指导的药物治疗（GDMT，Guideline-Directed Medical Therapy），HF仍是全球主要死因之一，死亡率和再住院率居高不下 。 药物诱导的心脏毒性是药物研发和临床实践中的首要关切，但其对HF的影响常被低估。近期综述指出，药物诱导的心脏问题（尤其是HF）发生率在11.0%–20.0%以上 。这一现象不仅限于心血管药物，还涉及多种非心血管药物，如抗肿瘤药和抗精神病药。因此，不合理用药已被确定为HF的重要诱发因素 。 HF患者常合并多种疾病，平均每天服用6.8种药物 ，由于潜在的不规范处方和不良药物相互作用，治疗变得复杂。2016年美国心脏协会（AHA）指南识别了可能诱发或加重HF的药物，为优化医疗提供了宝贵资源 。然而，这些指南主要基于临床试验和荟萃分析，可能受样本量和随访时间限制，可能遗漏真实世界条件下出现的风险。新上市药物数量的不断增加，凸显了全面评估药物HF风险的必要性。 上市后监测对于监测已批准药物与不良药物事件（ADE，Adverse Drug Event）之间的关联至关重要 。FAERS汇总了真实世界的ADE报告，提供了不受样本量或随访限制的强大数据，频繁用于药物警戒研究 。然而，利用大规模真实世界数据系统考察药物与HF关系的研究仍然缺乏。 本研究旨在通过FAERS数据库的比例失衡分析，量化并全面评估各种药物的HF风险，将结果与AHA药物清单进行对比，以指导更安全的临床用药。 方法 数据来源 本研究数据来源于FAERS数据库，这是一个针对所有上市药物和治疗性生物制品的上市后安全性监测项目。该数据库由医疗专业人员、消费者和制造商提交的不良事件（AE）报告组成。FAERS自2004年起每季度公开发布FDA收到的所有AE报告。 OpenFDA是FDA于2014年启动的官方创新项目，提供应用程序编程接口（API，Application Programming Interface），便于轻松访问、分析和下载FAERS数据库中高度结构化的信息，包括患者人口统计学特征、报告来源、药物数据、涉及的AE及患者结局 。 本研究分析了FAERS数据库中美国信息交换标准代码（ASCII，American Standard Code for Information Interchange）数据，涵盖2004年第一季度至2024年第四季度期间。 不良事件与药物定义 为确保每个独特不良事件仅被计数一次，研究排除了重复报告。具体而言，对于DEMO表中CASEID相同的记录，保留FDA接收日期（FDADT）最新的报告；若FDADT相同，则选择PRIMARYID最高的记录。 AE采用监管活动医学词典（MedDRA，Medical Dictionary for Regulatory Activities）第26.1版进行识别。为确保识别临床确诊病例，研究在高位组术语（HLGT）"Heart failures"（系统器官分类SOC：Cardiac disorders）下选取了五个特定的首选术语（PT，Preferred Terms）。HF的定义包括：Cardiac failure（10007554）、Cardiac failure acute（10007556）、Cardiac failure chronic（10007558）、Cardiac failure congestive（10007559）和Cardiac failure high output（10007560）。 药物名称通过MedexUIMA1.8.3系统 [13] 标准化为其通用名。为确保明确的因果关系，研究仅纳入将单一药物列为"主要怀疑药物"的报告——排除列出多种怀疑药物的报告——同时保留并分析固定剂量复方制剂作为单一实体。排除非主要药物、无通用名药物、重复药物和名称模糊的药物后，初步列出了可能诱发HF的药物清单。 统计分析 对药物诱导HF患者的临床特征进行了描述性分析，包括年龄、性别、报告国家、结局和适应症。通过个体安全性结局分析确定了与HF相关的前50种药物。 采用比例失衡分析（Disproportionality Analysis）调查药物与HF之间的潜在关联。每种药物暴露-AE信号关系均使用2×2列联表进行分析。 主要分析方法采用频率学方法进行比例失衡分析。报告比值比（ROR，Reporting Odds Ratio）和比例报告比（PRR，Proportional Reporting Ratio）是主要的频率学方法，因其计算简便且一致性良好而被选用 。 为降低假阳性AE信号的可能性，研究还应用了独立于频率学方法的贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN，Bayesian Confidence Propagation Neural Network）进行AE信号验证 。 数据处理和统计分析使用Microsoft Excel 2021、GraphPad Prism 9.5.1和R 4.4.1软件完成。 结果 HF不良事件报告的基本信息 从2004Q1至2024Q4，FAERS数据库共记录了158,578例与HF相关的AER。报告数量于2015年达到峰值，为19,779例。人口学分布相对均衡，女性占45.01%（n=71,375），男性占43.86%（n=69,553），平均年龄68岁。美国报告病例数最多，数据主要来自医师和消费者。 最常见的严重结局为住院和死亡。合并疾病包括糖尿病（n=34,125）、癌症（n=14,152）、肺动脉高压（n=11,247）和心力衰竭本身（n=6,474）（图1）。 与心力衰竭相关的药物 按报告频率排序 与HF AEs相关的前50种药物详见图2。罗格列酮以27,124例报告居首，其次为沙库巴曲/缬沙坦（n=5,385）、罗非昔布（n=3,312）、安立生坦（n=2,955）和来那度胺（n=2,890）。 按ROR排序 以ROR为指标，HF信号强度最高的前50种药物总结于图3。罗格列酮同样表现出最强的信号强度（ROR 61.32），其次为二甲双胍/沙格列汀（ROR 30.10）、二甲双胍/罗格列酮（ROR 23.32）、培高利特（ROR 22.11）和格列美脲/罗格列酮（ROR 21.17）。 然而，必须区分潜在的致病药物与治疗该病症的药物。标准HF治疗药物如地高辛（ROR=14.96）、沙库巴曲/缬沙坦（ROR=6.55）和呋塞米（ROR=5.33）也观察到高信号强度。这些关联很可能反映了适应症混杂（Confounding by Indication）——即不良事件（心力衰竭）代表的是药物所治疗基础疾病的进展，而非药物诱导的损伤。 潜在降糖药物清单识别 图4展示了单一成分降糖药物的比例失衡分析，按作用机制分类并与HF关联。降糖药物的分类基于已确立的药理学标准 。 罗格列酮表现出最高的信号强度（ROR 61.32），其次为沙格列汀（ROR 7.01）、吡格列酮（ROR 5.78）和那格列奈（ROR 3.71）。在联合用药方面，二甲双胍/沙格列汀（ROR 30.10）、二甲双胍/罗格列酮（ROR 23.32）和格列美脲/罗格列酮（ROR 21.17）显示出最强的关联。 潜在抗肺动脉高压药物清单识别 图5详细展示了与HF相关的抗肺动脉高压药物的比例失衡分析。抗肺动脉高压药物的分类遵循已确立的药理学标准 。 马西替坦（ROR 5.65）、司来帕格（ROR 5.60）、依前列醇（ROR 5.57）、伊洛前列素（ROR 5.49）、波生坦（ROR 5.38）和安立生坦（ROR 3.98）在比例失衡分析中显示出强信号。 与AHA清单药物的对照 本研究利用FAERS数据库分析了AHA声明中药物的比例失衡情况，详见表1。主要发现如下： （1）本研究中信号强度高的多数药物与AHA A级药物一致。值得注意的是，ROR<3的药物（包括抗肿瘤药物如贝伐珠单抗、拉帕替尼、曲妥珠单抗，以及风湿病用药如英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗）虽然报告数量多，但信号强度较低。 （2）AHA列出的某些药物，如麻醉药（地氟烷、恩氟烷、氟烷、异氟烷、依托咪酯、氯胺酮）、抗偏头痛药（麦角胺、美西麦角）、眼科用药（局部β受体阻滞剂）和泌尿科用药（哌唑嗪、特拉唑嗪），在本分析中未被监测。 （3）AHA声明中提及因额外不良反应而受关注的药物，如胺碘酮、阿利吉仑和睾酮，在本分析中表现出阳性信号。 （4）若干与HF治疗相关但未纳入AHA清单的药物，包括地高辛、呋塞米和沙库巴曲/缬沙坦，在本研究中得到了全面评估（表2）。 讨论 及时识别和停用致病药物对HF的临床管理至关重要。本研究基于FAERS数据库数据，对药物使用相关的HF风险进行了评估，从药物警戒角度全面概述了潜在的致病药物。 分析显示，药物诱导HF在男性和女性中比例相当，平均年龄与一般HF流行病学一致，再住院率和死亡率仍然很高 。2015年报告病例数急剧增加，可能与《柳叶刀》 发表的关于降糖药与HF相关性的文章有关，反映了Weber效应。HF与糖尿病是相互关联的危险因素 。糖尿病诱导的HF呈现出独特的代谢挑战 ，糖尿病患者发生HF的风险是非糖尿病患者的两倍多 。 在本分析中，糖尿病被确定为HF病例中最常见的合并症，印证了Gilbert和Krum在《柳叶刀》 中强调的糖尿病与HF之间的双向关系。HF患者使用降糖药需谨慎，尤其是噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZDs），该类药物通过肾脏水钠潴留加重HF症状，因此在HF合并糖尿病的情况下禁用 。二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂沙格列汀也显示出类似风险 。 本研究中罗格列酮、吡格列酮和沙格列汀的ROR显著升高，与既往研究一致。复方制剂（包括二甲双胍/沙格列汀、二甲双胍/罗格列酮、格列美脲/罗格列酮和二甲双胍/吡格列酮）与单药治疗相比呈现出更高的HF风险，提示可能存在增加HF风险的药物相互作用。 2021年之前，糖尿病与HF共存仍是具有挑战性的临床问题 。胰岛素是HF患者住院后使用的主要降糖药物。然而，欧洲心脏病学会（ESC，European Society of Cardiology）  强调了钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂在HF管理中的潜力。这进一步得到了2022年美国心脏病学会（ACC）、AHA和美国心力衰竭学会（HFSA） 的认可，将SGLT2抑制剂纳入HF新药四联疗法。在临床实践中，我们在为HF风险患者开具降糖药时，力求最大化SGLT2抑制剂的使用，该类药物在心血管疾病患者中也显示出潜在获益 。经验证据还表明，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）对合并糖尿病和HF的患者具有治疗获益 。 肺动脉高压，无论是原发疾病还是HF的并发症，由于复杂的心肺相互作用，常导致包括HF和死亡在内的严重后果 。临床试验已证明靶向治疗可改善肺动脉高压患者的症状和生存率，但联合策略的应用在很大程度上仍基于经验 。本研究中，曲前列尼尔、安立生坦、西地那非、他达拉非和利奥西呱的HF信号强度较低，为肺动脉高压药物治疗的选择提供了有价值的参考。 AHA研究阐述了特定药物与HF风险的关联；尽管如此，研究目标、分析方法和数据来源的差异限制了各研究间药物不良反应（ADR，Adverse Drug Reaction）信号的整合，阻碍了对HF风险药物的全面理解。本研究凸显了FAERS数据库在识别HF风险方面的价值，A级药物中更高的信号强度和流行率证明了这一点，增强了本研究结果的可信度。 值得注意的是，地氟烷、恩氟烷、氟烷、异氟烷、甲苯咪唑、氯胺酮、麦角胺、美西律、哌唑嗪和特拉唑嗪等药物未被监测，可能由于临床使用率低，表明需要进一步调查。相反，本研究识别了AHA声明中未包含但具有显著信号强度和报告数量的药物，既往文献已报道这些药物可能加重HF。例如，在慢性HF患者中，阿利吉仑联合依那普利与不良事件发生率增加相关 [36]。文献还提示，胺碘酮 和睾酮  可能是HF发生或加重的潜在促成因素。 同样，关于风湿病用药，Romani等人通过比较COVID-19疫情前后羟氯喹的毒性特征，证明了自发报告系统的实用性。他们对FAERS数据的分析揭示了心脏毒性的显著转变，包括心肌病和传导障碍，为本研究展示的药物警戒检测能力提供了相关佐证 。遗憾的是，相关文献有限，现有报告质量欠佳。我们主张开展更大规模的前瞻性试验，以彻底评估这些药物在HF背景下的安全性特征。 替罗非班与血小板减少症相关 ，其潜在诱导HF的机制有待进一步研究。 与AHA声明不同（该声明未列出任何与HF治疗相关的药物），本研究提供了全面概述。治疗HF的药物看似也可能诱发或加重HF，这一表面矛盾可能有以下几个原因：首先，指南指出利尿剂或降压药物的不当使用可加重HF。此外，HF作为一种进展性疾病，其特征为症状稳定期与加重期交替出现，尽管持续治疗，仍常被症状恶化发作所打断 。同时，FAERS中的自我报告常将HF药物的适应症与治疗结局混淆，当症状持续时可能导致临床误判。此外，Weber效应可能解释了较新的HF药物——如沙库巴曲/缬沙坦 （2014年上市）、他法米地 （2019年上市）和维立西呱 （2020年上市）——报告数量和信号强度升高的现象。 虽然Weber效应可能促成新上市药物的报告激增，但已确立的HF药物（如利尿剂、正性肌力药）的强信号代表了原发病偏倚（Protopathic Bias）的经典范例。在这些情况下，药物为既存HF而处方，随后报告的HF加重在统计上与药物关联。这些信号应被解读为所治疗疾病的存在，而非因果毒性。因此，这些药物与HF的关系有待持续研究。然而，在进一步研究阐明这些关联之前，优先选择HF信号强度较低的药物进行管理，可能潜在改善患者结局。 此外，患者依从性是诱发或加重HF的重要因素。医疗专业人员可通过针对性教育改善患者自我管理和用药依从性。这包括阐明GDMT的治疗获益和潜在副作用，并根据患者个体情况定制随访计划。鼓励患者采取更健康的生活方式、保持定期随访，并及时与专科医生沟通。医师与患者之间的共同决策过程可提高治疗满意度和依从性，从而降低AE发生率。 数据挖掘是ADR监测的关键工具，能够在庞大的ADR数据集中检测风险信号。尽管本研究从药物警戒角度全面概述了可能诱发HF的药物，但存在不可避免的局限性。首先，FAERS数据库作为自发报告系统，存在报告质量不一、数据不完整、Weber效应和其他偏倚，可能影响研究结果 [12]。其次，患者性别、年龄、种族和合并疾病等因素在本比例失衡分析中无法控制 [46]。第三，虽然本研究使用ROR、PRR和BCPNN方法量化某些药物的HF风险，但这些指标反映的是统计学关联而非因果关系，存在假阳性的可能 [47]。 本研究的检索策略聚焦于指示明确HF诊断的特定PT。虽然这确保了高特异性，但我们承认，仅编码为检查术语（如"射血分数降低"）或包含在标准MedDRA查询（SMQ，Standard MedDRA Query）中的更广泛术语的病例可能被排除。因此，需要临床验证以确认这些关联。最后，这些发现应被视为参考信息，而非替代心血管专科医师、临床药师或其他医疗专业人员的临床判断。 结论 本研究呈现了FAERS数据库中HF报告及相关药物的全面分析，并辅以AHA数据补充。分析识别了非心血管药物和已知心脏毒性药物的重要信号。然而，解读HF治疗药物（如沙库巴曲/缬沙坦）的信号时需谨慎。这些信号很大程度上反映了适应症混杂，临床医师应区分药物诱导HF与接受指南指导药物治疗患者疾病的自然进展。 研究识别了具有显著HF风险的特定药物和药物类别，为降低HF发生率和促进药物安全使用提供了有价值的参考。鉴于药物诱导HF的研究有限，亟需开展更严格的随机前瞻性研究，以阐明某些药物的HF风险并提高临床安全处方实践。 关键表格数据 表1：基于AHA声明的FAERS中可能诱发或加重HF的药物 药物类别 药物名称 AHA等级 报告数 ROR (95% CI) 镇痛药 罗非昔布 B 3,312 11.98 (11.56, 12.43) 镇痛药 塞来昔布 B 704 1.95 (1.81, 2.10) 镇痛药 布洛芬 B 229 0.34 (0.30, 0.39) 降糖药 罗格列酮 A 27,124 61.32 (60.39, 62.26) 降糖药 吡格列酮 A 737 5.78 (5.36, 6.22) 降糖药 沙格列汀 B 219 7.01 (6.11, 8.03) 降糖药 西格列汀 B 299 1.29 (1.15, 1.44) 降糖药 二甲双胍 C 513 0.87 (0.80, 0.95) 抗心律失常药 决奈达隆 A 487 11.29 (10.28, 12.39) 抗心律失常药 氟卡尼 B 53 2.86 (2.18, 3.76) 抗心律失常药 索他洛尔 B 44 2.52 (1.87, 3.40) 降压药 地尔硫䓬 B 127 1.58 (1.32, 1.88) 降压药 维拉帕米 B 108 1.83 (1.51, 2.21) 降压药 硝苯地平 C 43 0.95 (0.71, 1.29) 抗感染药 伊曲康唑 C 172 4.65 (4.00, 5.42) 抗肿瘤药 多柔比星 A 1,029 3.91 (3.68, 4.16) 抗肿瘤药 表柔比星 A 216 4.08 (3.56, 4.67) 抗肿瘤药 米托蒽醌 A 104 6.95 (5.70, 8.47) 抗肿瘤药 曲妥珠单抗 A 930 2.57 (2.40, 2.74) 抗肿瘤药 贝伐珠单抗 A 591 1.08 (1.00, 1.18) 血液病用药 阿那格雷 A 101 7.62 (6.23, 9.32) 血液病用药 西洛他唑 A 131 6.74 (5.65, 8.04) 神经/精神用药 培高利特 A 51 22.11 (16.38, 29.83) 肺动脉高压用药 波生坦 A 1,808 5.38 (5.13, 5.64) 肺动脉高压用药 依前列醇 A 568 5.57 (5.12, 6.06) 风湿病用药 英夫利昔单抗 A 806 0.54 (0.50, 0.58) 风湿病用药 依那西普 A 1,411 0.31 (0.30, 0.33) 风湿病用药 阿达木单抗 A 2,811 0.53 (0.51, 0.55) 表2：AHA声明未提及但可能诱发或加重HF的药物（N>100, ROR>3） 药物名称 报告数 ROR (95% CI) 地高辛 1,175 14.96 (14.08, 15.91) 他法米地 1,073 14.50 (13.61, 15.45) 睾酮 134 15.65 (13.06, 18.74) 替罗非班 198 10.31 (8.91, 11.92) 依普利酮 115 10.68 (8.82, 12.93) 胺碘酮 890 5.52 (5.16, 5.90) 阿利吉仑 275 5.95 (5.27, 6.72) 沙库巴曲/缬沙坦 5,385 6.55 (6.37, 6.74) 伊伐布雷定 142 6.15 (5.19, 7.28) 托伐普坦 392 6.06 (5.47, 6.70) 呋塞米 1,005 5.33 (5.00, 5.68) 比索洛尔 435 4.84 (4.39, 5.32) 缬沙坦 701 3.38 (3.13, 3.64) 📌 核心导读心衰患者平均每天要吃近7种药，但您知道吗？有些药在治病的同时，可能正在悄悄"拖累"您的心脏。本研究基于美国FDA不良事件报告系统（FAERS）20年、15.8万例真实世界数据，为您盘点那些可能诱发或加重心力衰竭的"危险分子"。无论您是心衰患者、糖尿病患者，还是长期服药的慢性病患者，这篇文章都值得收藏转发。 🫀 一、什么是"药物诱导的心力衰竭"？ 心力衰竭（简称"心衰"）是各种心脏疾病的终末阶段。简单来说，就是心脏这个"水泵"动力不足，抽不动足够的血液供应全身。 但很多人不知道的是——药物本身也可能成为心衰的"帮凶"。研究显示，药物诱导的心脏问题占心衰病例的11%–20%以上。更棘手的是，心衰患者往往合并糖尿病、高血压、肿瘤等多种疾病，每天平均服用6.8种药物，药物之间的"打架"风险不容忽视。 💡 通俗比喻：心脏是一台老旧的发动机，某些药物就像往油箱里掺了杂质——短期内可能看不出问题，长期下来发动机只会越来越吃力。 📊 二、20年大数据发现了什么？ 研究团队分析了2004年至2024年FDA收到的158,578例药物相关心衰报告，发现以下规律： 1. 谁最容易"中招"？ 年龄：平均68岁，65–85岁是高发年龄段 性别：男女比例几乎相当（女性45%，男性44%） 合并疾病：糖尿病（最常见）、癌症、肺动脉高压 结局：住院和死亡是最常见的严重后果 2. 2015年为什么突然"爆增"？ 2015年报告数激增至近2万例，这与当年《柳叶刀》杂志发表降糖药与心衰相关的重磅研究有关——大量医生和患者开始主动报告，形成了所谓的"韦伯效应"（新药或热点事件后报告量短期激增的现象）。 ⚠️ 三、高危药物"黑名单"——这几类药要格外警惕 🔴 第一类：降糖药（糖尿病患者必看！） 药物名称 风险等级 通俗解释 罗格列酮 🔴 极高风险（ROR=61.32） 老牌降糖药，通过让肾脏"留住"水分和钠来升高血糖控制，但这会让心脏负担加重，心衰合并糖尿病者禁用 吡格列酮 🟠 高风险（ROR=5.78） 与罗格列酮同属"噻唑烷二酮类"，机制类似 沙格列汀 🟠 高风险（ROR=7.01） DPP-4抑制剂，单独用风险相对低，但与二甲双胍联用后风险飙升 二甲双胍/罗格列酮复方 🔴 极高风险（ROR=23.32） 1+1>2，联合用药风险比单药更高 二甲双胍/沙格列汀复方 🔴 极高风险（ROR=30.10） 同上，联合制剂风险显著增加 ✅ 好消息：SGLT2抑制剂（如达格列净、恩格列净）和GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽、度拉糖肽）的心衰风险信号很低，部分甚至具有心脏保护作用，是目前糖尿病合并心衰患者的优选。 🔴 第二类：抗肿瘤药（癌症患者需警惕） 药物名称 风险等级 通俗解释 多柔比星、表柔比星、柔红霉素 🟠 高风险 俗称"蒽环类"化疗药，是经典的"心脏毒药"，剂量累积会损伤心肌 米托蒽醌 🟠 高风险（ROR=6.95） 同样属于心脏毒性较强的化疗药 曲妥珠单抗 🟡 中等风险（ROR=2.57） 乳腺癌靶向药，虽然报告数多（930例），但风险相对可控 贝伐珠单抗 🟢 低风险（ROR=1.08） 信号很弱，但报告量大，需结合临床判断 💡 通俗比喻：化疗药就像"地毯式轰炸"，在杀死癌细胞的同时，心脏这个"无辜平民"也可能受到波及。 🔴 第三类：抗心律失常药 药物名称 风险等级 通俗解释 决奈达隆 🔴 极高风险（ROR=11.29） AHA明确列为A级风险药物，可能诱发或加重心衰 胺碘酮 🟠 高风险（ROR=5.52） 经典的广谱抗心律失常药，AHA声明中未明确列入，但本研究发现其信号很强 氟卡尼、索他洛尔 🟡 中等风险 使用时需密切监测心功能 🔴 第四类：肺动脉高压靶向药（特殊人群注意） 药物名称 风险等级 通俗解释 马西替坦、波生坦、安立生坦 🟠 高风险 内皮素受体拮抗剂，治疗肺动脉高压的"利器"，但可能增加心衰负担 司来帕格、依前列醇、伊洛前列素 🟠 高风险 前列环素类药物，扩张血管的同时可能增加心脏负荷 西地那非、他达拉非 🟡 中等偏低风险 PDE5抑制剂（俗称"伟哥类"），心衰信号相对较弱 ⚠️ 注意：肺动脉高压和心衰常互为因果、相伴而行，用药选择需要在专科医生指导下权衡利弊。 🔴 第五类：其他值得警惕的药物 药物名称 风险等级 常见用途 培高利特 🔴 极高风险（ROR=22.11） 帕金森病用药（多巴胺激动剂） 阿那格雷 🟠 高风险（ROR=7.62） 血小板增多症用药 西洛他唑 🟠 高风险（ROR=6.74） 外周动脉疾病、间歇性跛行 睾酮 🔴 极高风险（ROR=15.65） 男性激素替代治疗 阿利吉仑 🟠 高风险（ROR=5.95） 降压药（肾素抑制剂） 罗非昔布 🔴 高风险（ROR=11.98） 非甾体抗炎药（已撤市，但仍有历史数据） 🧐 四、一个容易混淆的问题：治疗心衰的药为什么也"上榜"？ 细心的读者可能会发现——地高辛、呋塞米、沙库巴曲/缬沙坦、比索洛尔这些治疗心衰的"常用药"也出现在高风险名单中。这是怎么回事？ 这其实是统计学上的"适应症混杂"和"原发病偏倚"： 💡 通俗解释：这些药本来就是开给心衰患者的。患者吃了药之后心衰加重了，报告系统会把这个"锅"算到药头上。但实际上，这是疾病本身进展的结果，不是药物"毒"出来的。 研究者特别提醒：这些治疗药物的"高信号"不代表它们有害，恰恰相反，它们是心衰治疗的基石。切勿因为看到这份名单就擅自停用这些药物！ 📋 五、关键知识点总结 要点 核心内容 最高风险降糖药 罗格列酮、吡格列酮（噻唑烷二酮类），心衰合并糖尿病者**禁用** 相对安全的降糖选择 SGLT2抑制剂（达格列净等）、GLP-1RA（司美格鲁肽等） 化疗患者注意 蒽环类药物（多柔比星等）具有明确心脏毒性，需定期监测心功能 抗心律失常药 决奈达隆风险最高；胺碘酮虽经典但需警惕 肺动脉高压药 内皮素受体拮抗剂和前列环素类药物信号较强，需专科管理 AHA A级证据 罗格列酮、吡格列酮、决奈达隆、蒽环类、曲妥珠单抗等证据最强 AHA未提及但需警惕 胺碘酮、阿利吉仑、睾酮、替罗非班 治疗心衰的药物 地高辛、呋塞米、沙库巴曲/缬沙坦等的高信号属于"适应症混杂"，不代表药物有害 ⚠️ 温馨提示 本文仅供科普参考，不能替代专业医疗建议。 如您正在服用上述任何药物，请勿自行停药或换药，请务必咨询您的心血管专科医生或临床药师。 糖尿病患者合并心衰时，应优先选择SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂类降糖药，避免使用噻唑烷二酮类（罗格列酮、吡格列酮）。具体用药方案请遵医嘱。 肿瘤患者接受化疗前，建议进行心脏功能基线评估（如超声心动图），化疗期间定期复查，必要时使用心脏保护药物。 长期服药的慢性病患者（尤其是老年人），建议每3–6个月复诊一次，让医生帮您"盘点"用药清单，及时停用或替换可能伤心脏的药物。 任何药物都有两面性——治病的同时可能带来风险。关键在于医患共同决策、权衡利弊、个体化管理。 💬 写在最后 这项基于20年、15.8万例真实世界数据的研究，为我们敲响了警钟：药物不是越多越好，用药不是越新越好。对于心衰这个"心脏的终末警报"，每一粒药的选择都关乎生死。 如果您或家人属于"多病共存、多药共用"的高风险人群，建议您把这篇文章收藏起来，下次就诊时带上您的用药清单，主动与医生讨论："这些药里，有没有可能伤我心脏的？" 🩺 医学审校声明：本文内容基于Cardiovascular Toxicology 2026年发表的原创研究，由心血管专科医师审校。药物使用请务必遵医嘱，个体情况存在差异，切勿对照本文自行调整用药。 觉得有用？转发给身边需要长期服药的亲友，让更多人远离"药物性心衰"的陷阱！ 🫀💊

The findings demonstrate that aprocitentan may help reduce the risk of kidney disease progression, cardiovascular events, and mortality in patients with resistant hypertension. Allschwil, Switzerland – June 01, 2026 Idorsia Ltd (SIX: IDIA) announces new analyses from the Phase 3 PRECISION study demonstrating that aprocitentan, Idorsia’s dual endothelin receptor antagonist, significantly reduces albuminuria and improves albuminuria risk categories in patients with resistant hypertension. The data were presented by Prof. Markus Schlaich at the 35th Congress of the European Society of Hypertension (ESH). The oral presentation, entitled “ Effect of the Dual Endothelin Receptor Antagonist Aprocitentan on Albuminuria ”, underscores the role of endothelin pathway inhibition not only in blood pressure control, but also in addressing kidney-related risk in this high-risk population, further supporting the evidence presented in Hypertension titled “ Aprocitentan in Patients with Chronic Kidney Disease and Resistant Hypertension ”. Addressing a critical unmet need in resistant hypertension Hypertension remains the leading modifiable risk factor for cardiovascular disease and premature death, with patients whose blood pressure is difficult to control facing even higher risks of stroke, myocardial infarction, heart failure, and kidney disease. In resistant hypertension in particular, chronic kidney disease and type 2 diabetes are common and contribute to poor long-term outcomes. Albuminuria, measured as urine albumin-creatinine ratio (UACR), is a well-established biomarker of kidney damage and is strongly associated with increased cardiovascular morbidity and mortality, and more rapid progression towards kidney failure. Albuminuria is more commonly observed in conditions such as Type 2 diabetes and hypertension, as well as older age. Changing to a lower risk category, as a result of lowering albuminuria is therefore an important therapeutic objective beyond blood pressure lowering. Potential to improve long-term renal and cardiovascular outcomes By lowering albuminuria and shifting patients to lower risk categories, aprocitentan may help reduce the risk of kidney disease progression and cardiovascular risk in patients with difficult-to-control hypertension. Prof. Markus Schlaich, MD, FAHA, FESC, ISHF, The University of Western Australia, Perth, and lead investigator in the PRECISION study commented: “These data represent a major step forward in the management of difficult-to-control hypertension. By targeting the endothelin pathway, aprocitentan not only delivers robust and sustained blood pressure reductions, but also drives clinically meaningful improvements in albuminuria – an established marker of kidney and cardiovascular risk. The ability to lower albuminuria risk category in nearly half of these high-risk patients underscores the potential of aprocitentan to change the treatment paradigm and deliver tangible long-term benefits for patients who remain inadequately controlled on current therapies, particularly those in whom treatment decisions are complicated by the risk of hyperkalemia.” New PRECISION analysis: meaningful reductions in albuminuria The new analysis evaluated the effect of aprocitentan in 730 patients with confirmed resistant hypertension receiving at least three antihypertensive agents, including a diuretic. Key findings include: Rapid and substantial reductions in UACR: In patients with baseline microalbuminuria (UACR 30–300mg/g) and macroalbuminuria (UACR >300mg/g), aprocitentan significantly reduced UACR at Week 4 compared with minimal changes on placebo. Sustained long-term effects: By Week 36, treatment with aprocitentan 25 mg reduced mean UACR: From 77.5 mg/g to 34 mg/g in patients with microalbuminuria From 860.2 mg/g to 286.7 mg/g in patients with macroalbuminuria Early improvement/normalization in albuminuria risk category: As early as Week 4: Up to 45% of patients with microalbuminuria achieved normal albumin levels with aprocitentan Up to 39% of patients with macroalbuminuria improved to a lower risk category At Week 36, approximately 46% of patients with baseline micro- or macroalbuminuria achieved a lower albuminuria risk category Stable eGFR in both microalbuminuria and macroalbuminuria eGFR did not decline but remained stable, confirming the renal protective effect of aprocitentan Preservation of normal kidney status: More than 92% of patients with normal albumin levels at baseline remained within the normal range during treatment. Targeting endothelin: a novel and clinically meaningful mechanism Idorsia’s Chief Scientific Officer & Head of Research, Martine Clozel, also spoke at the event with a presentation entitled “From dream to reality: improving lives though endothelin-related innovations”. Aprocitentan, Idorsia’s dual endothelin receptor antagonist approved as TRYVIO™ in the US and as JERAYGO™ in Europe, is the first therapy of its kind to target the endothelin pathway in systemic hypertension. Endothelin is a key driver of vasoconstriction, inflammation, fibrosis, and organ damage, and is often upregulated in patients with resistant hypertension and kidney disease. The findings from this analysis reinforce the central role of endothelin in both the development and consequences of hypertension, including the potential to reduce kidney damage progression and long-term cardiovascular risk. Unlike therapies targeting the renin–angiotensin–aldosterone system (RAAS) pathway, which may be associated with electrolyte disturbances such as hyperkalemia, endothelin receptor antagonism with aprocitentan has not demonstrated an increased risk of hyperkalemia. Building on proven blood pressure efficacy The albuminuria data complement previously reported results from PRECISION, where aprocitentan demonstrated: Rapid, double-digit reductions in systolic blood pressure Sustained efficacy over 48 weeks Consistent effects across office and ambulatory measurements Consistent blood pressure reductions across key patient subpopulations, including those with high-risk comorbidities Importantly, the treatment effect was maintained in patients with common and clinically relevant comorbidities, including type 2 diabetes, obesity (including severe obesity), chronic kidney disease, and congestive heart failure, as well as across demographic subgroups such as older patients and those with higher cardiovascular risk pro Aprocitentan has also shown a manageable safety profile, with mild and transient edema as the most commonly observed treatment-related effect and no significant drug–drug interactions – an important consideration in patients with complex regimens. Importantly, no signal for hyperkalemia or hyponatremia was observed, supporting its use in patients with resistant and difficult-to-control hypertension, including those with chronic kidney disease, even with an eGFR (estimated glomerular filtration rate) as low as 15ml/min/1.73m 2 , diabetes, or heart failure, without additional electrolyte monitoring burden. About aprocitentan Aprocitentan is approved as TRYVIO ® in the US for the treatment of systemic hypertension in combination with other antihypertensives and has been commercially available since October 2024. TRYVIO is now included in the American College of Cardiology’s (ACC) and the American Heart Association’s (AHA) new comprehensive clinical practice guidelines for the management of high blood pressure. Aprocitentan is approved as JERAYGO ® for the treatment of resistant hypertension in combination with other antihypertensives in the European Union, the UK, and Switzerland, and a marketing authorization application is under review in Canada. Notes to the editor About Prof. Markus Schlaich, MD Markus Schlaich is a nephrologist and a European Society of Hypertension (ESH) accredited hypertension specialist. He is a Fellow of the American Heart Association (FAHA), the European Society of Cardiology (FESC), and the International Society of Hypertension (ISHF). He served as an Executive Committee of the ISH from 2018-2020 and is currently on the Management Board of the global ISH May Measurement Month campaign. Markus is President of Hypertension Australia and a Trustee of the Foundation for High Blood Pressure Research. Markus has a strong background in clinical research with a focus on the pathophysiology of hypertension, involvement of the kidneys, and hypertension mediated organ damage. He has a specific interest in treatment modalities targeting the sympathetic nervous system and other relevant pathways such as the endothelin system to improve BP control and thereby outcomes for patients with difficult-to-control hypertension. For his work he received the Björn Folkow Award from the European Society of Hypertension (ESH) and the Arthur C. Corcoran Award from the AHA Hypertension Council, both in 2021. He has authored more than 450 articles in peer-reviewed journals and serves on the Editorial Board of Hypertension and Journal of Hypertension. Prof. Schlaich serves as a consultant to Idorsia. Key literature Danaietash P et al. Identifying and treating resistant hypertension in PRECISION: A randomized long-term clinical trial with aprocitentan. J Clin Hypertension 2022 Jul;24(7):804-813. Schlaich MP, et al. A randomized controlled trial of the dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension. The Lancet, 2022; Dec 3;400(10367):1927-1937. Rossignol P, et al. Aprocitentan in Patients With Chronic Kidney Disease and Resistant Hypertension. Hypertension. Online ahead of print, December 2025, doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.125.25563 Iglarz M, et al. At the heart of tissue: endothelin system and end-organ damage. Clin Sci 2010; 119:453-63. Clozel M. Aprocitentan and the endothelin system in resistant hypertension. Can J Physiol Pharmacol 2022; 100:573-83. About Idorsia The purpose of Idorsia is to discover, develop and commercialize innovative medicines to help more patients. To achieve this, we will develop Idorsia into a leading biopharmaceutical company, with a strong scientific core. Headquartered near Basel, Switzerland – a European biotech hub – Idorsia has a highly experienced team of dedicated professionals, covering all disciplines from bench to bedside; QUVIVIQ™ (daridorexant), a different kind of insomnia treatment with the potential to revolutionize this mounting public health concern; strong partners to maximize the value of our portfolio; a promising in-house development pipeline; and a specialized drug discovery engine focused on small-molecule drugs that can change the treatment paradigm for many patients. Idorsia is listed on the SIX Swiss Exchange (ticker symbol: IDIA). For further information, please contact: Investor & Media Relations Idorsia Pharmaceuticals Ltd, Hegenheimermattweg 91, CH-4123 Allschwil +41 58 844 10 10 investor.relations@idorsia.com – media.relations@idorsia.com – The above information contains certain "forward-looking statements", relating to the company's business, which can be identified by the use of forward-looking terminology such as “intend”, "estimates", "believes", "expects", "may", "are expected to", "will", "will continue", "should", "would be", "seeks", "pending" or "anticipates" or similar expressions, or by discussions of strategy, plans or intentions. Such statements include descriptions of the company's investment and research and development programs, business development activities and anticipated expenditures in connection therewith, descriptions of new products expected to be introduced by the company and anticipated customer demand for such products and products in the company's existing portfolio. Such statements reflect the current views of the company with respect to future events and are subject to certain risks, uncertainties and assumptions. Many factors could cause the actual results, performance or achievements of the company to be materially different from any future results, performances or achievements that may be expressed or implied by such forward-looking statements. Should one or more of these risks or uncertainties materialize, or should underlying assumptions prove incorrect, actual results may vary materially from those described herein as anticipated, believed, estimated or expected. Attachment Press Release PDF