Iclepertin

Psychiatric Drug Discovery: New Targets, Mechanisms, and Opportunities 摘要 近 70 年来，精神障碍的治疗始终围绕同一批靶点展开，主要是 5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素。如今，研究格局正转向其他生物学机制与靶点，如炎症和肠道微生物组。 研究人员已发现抑郁症、精神分裂症和双相情感障碍之间存在共同靶点，有望据此开发出更有效、更具广谱性的疗法。 目前，针对上述精神疾病的临床研发管线中已纳入众多新型候选药物，包括谷氨酸能疗法、5-HT2A 受体激动剂、炎症通路疗法、毒蕈碱受体激动剂及大麻素类疗法。炎症在全部这些疾病中所扮演的角色正催生新的研究方向，而基于微生物组的方法在双相情感障碍研究中也日益受到重视。 鉴定相关生物标志物、攻克疾病异质性难题，将是开发出针对上述不同机制与靶点、且在临床上切实有效的疗法的关键进展。 重性抑郁障碍 (MDD)、精神分裂症和双相情感障碍影响着全球逾 3.9 亿人，至今仍是神经科学药物研发中最具挑战性的方向之一。这三种疾病是研究最为深入、治疗意义最为重大的精神障碍，占据了研究与临床开发的很大比重。在整个领域努力超越传统疗法时，这些疾病也为人们窥见新兴的药物靶点与作用机制——即那些正在重塑精神科治疗未来的关键因素——打开了一扇重要的窗口。然而，尽管现有治疗手段不一而足，仍有太多患者承受着生活质量受损、死亡风险升高和高复发率的困扰。 近期研究格局的变化或将为数百万患者带来希望。神经科学、遗传学和系统生物学的进展正在重塑我们对精神障碍的认知，并催生了药物研发的新策略。越来越多的证据表明，抑郁症、精神分裂症和双相情感障碍具有共同的生物学特征，且这些特征已超出经典神经递质功能障碍的范畴。大规模基因组分析已鉴定出这三种疾病共有的风险位点；同时，针对氯胺酮等速效药物的机制研究将抗抑郁疗效归因于谷氨酸能信号传导及突触可塑性，而非单胺水平。 当前正在研究的趋同机制涵盖谷氨酸能信号传导、神经可塑性、神经炎症、应激反应通路及神经环路连接。这些发现正推动着新型治疗靶点的探索，并不断拓宽整个精神科药物研发领域所涉足的机制边界。 精神障碍药物研发的传统路径 数十年来，精神科药物研发一直以靶向 5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素通路的疗法为主导。尽管这些药物极大地改善了患者的临床护理，但治疗抵抗与症状缓解不充分的情况仍十分普遍。许多患者依然饱受认知功能损害和残留症状的困扰，而现有疗法尚难以对此予以充分干预。 例如，仅抑郁症一种疾病，据估计就影响了全球约 5.7% 的成年人，在美国成年人中的患病率更是高达 8%–16%；而双相情感障碍和精神分裂症则分别影响着全球约 0.5% 和 0.3% 的人口。 除了造成沉重的社会与经济负担外，这些疾病还伴随着显著的死亡风险。据估计，2021 年全球约有 72.7 万人死于自杀；而在自杀身亡者中，心境障碍（尤其是重性抑郁障碍）是最常被识别出的精神疾病之一。 为了把握精神科药物研发领域的演变趋势，我们针对这三种疾病，分析了其文献发表与专利布局趋势、已获批药物类别、临床阶段候选药物、靶点层面的研究活跃度以及治疗性化合物矩阵。综合来看，这些数据揭示了精神科药物发现是如何从以神经递质为核心的传统范式，演变为更加多元、更具生物学依据的研发格局。通过跨文献、专利、临床开发和药物化学等维度的模式比较，本分析还进一步揭示了哪些机制正获得科学界关注、吸引商业投资并推进至临床验证阶段。 文献持续增长，专利日趋多元 过去二十年间，围绕精神障碍的科研活动大幅扩展。我们对全球权威的人工标引科学信息库——CAS 内容合集（CAS Content Collection™）的分析显示，与抑郁症、精神分裂症和双相情感障碍相关的期刊论文已逾 33,000 篇，专利家族超过 10,000 个（见图 1）。研究成果产出在 2010 年后稳步增长，2020 年后进一步加速，2024 年约达 2,900 篇，2025 年则超过 3,100 篇。 图 1：(A) 常见精神障碍（聚焦抑郁症、精神分裂症和双相情感障碍）的文献发表趋势。(B) 期刊论文与专利家族在不同疾病间的相对分布。*2026 年数据截至当年 4 月，为部分数据。(C) 按五年期划分的精神科专利申请机制构成。来源：CAS 内容合集。 2020 年后文献产出的增长，恰逢新冠疫情后全球对心理健康关注度显著提升的时期。世卫组织将全球心理健康状况恶化列为疫情后的紧迫优先事项；全球疾病负担研究估计显示，2020 年重性抑郁障碍患病率上升了 28%。由此催生的研究增长主要集中于干预与治疗领域，包括临床试验、心理社会与行为干预手段以及药物治疗等。 在所分析的三种疾病中，抑郁症在科研与商业活动中均占据主导地位，相关文献约 22,800 篇，专利家族逾 7,500 个（见图 1B）。精神分裂症紧随其后，文献约 9,200 篇，专利家族近 5,000 个；双相情感障碍的相关文献则不足 3,000 篇，专利家族约 2,300 个。上述总计涵盖了三种疾病的合并文献总量；而图 1B 中按疾病分类的计数反映的是被标引至各单一疾病的文献数量，因此各项之和并不等于合并总数。抑郁症研究之所以占据主导，很可能归因于其全球患病率高、社会经济负担沉重，以及长期存在未满足的医疗需求。尽管历经数十年的药物研发，许多患者的治疗应答依然不佳。 专利活动则呈现出不同的图景。专利申请量保持平稳，并未随文献增长而同步攀升，这与该领域一贯的投资模式相符。2000 年代至 2010 年代初，由于临床失败率高、转化型生物标志物有限以及对疾病生物学认知尚不充分，多家制药企业缩减了对神经科学研究的投入。 更为显著的变化体现在专利构成上，而非总体申请量。对专利申请进行机制层面的分析后发现，业界所探索的生物学假说已发生重大转变（见图 1C）。按作用机制对专利家族进行分类的结果显示，经典单胺能靶点——即 5-羟色胺与去甲肾上腺素转运体、多巴胺受体及单胺氧化酶——在 2001–2005 年的专利申请中占比约 42%，而在优先权日在 2020 年之后的申请中，这一比例已降至约 20%。 在最早的统计周期内，三大机制类别占专利申请总量的 65%，而在最近的周期内，这一比例已降至 46%，这表明当前的研究活动已拓展至更广泛的生物学机制领域。与之形成对比的是，5-羟色胺能致幻剂在直至 2016–2020 年的申请中占比均不足 1%，而到了 2021–2025 年期间，该比例已升至 9%。此外，神经免疫、微生物组干预策略以及内源性大麻素机制相关的专利申请量均随时间呈增长态势。这些趋势表明，精神科药物研发的投资正流向更广泛的生物学假说，而非整体投资规模的单纯扩大。 新兴机制正在重塑精神障碍的药物研发 为检验这种多元化是否已延伸至临床，我们将已获批精神科药物的作用机制与处于临床评估阶段的药物机制进行了对比（见图 2）。 图 2：按作用机制分类的抑郁症、精神分裂症、双相情感障碍及产后抑郁症获批药物。该桑基图将药物类别与其获批适应症相关联。来源：CAS 内容合集。 在已获批的治疗方案中，基于神经递质机制的药物仍占据主导地位。精神分裂症与双相情感障碍主要依赖抗精神病药物进行治疗，这类药物通过调节多巴胺 D2 受体和 5-HT2A 受体的信号传导发挥作用；而抑郁症的治疗则以 SSRIs、SNRIs 及其他靶向 5-羟色胺与去甲肾上腺素通路的药物为核心。尽管靶向 NMDA 受体、GABA-A 受体和毒蕈碱受体的疗法已获得监管批准，但此类药物在已上市疗法中仅占较小比例。 图 3：按作用机制分类的抑郁症、精神分裂症和双相情感障碍临床阶段候选药物。该桑基图将治疗机制与疾病适应症及临床开发阶段相关联。来源：CAS BioFinder；CAS 内容合集。 相比之下，当前临床管线所涵盖的生物学机制更为广泛（见图 3）。谷氨酸能策略在研发活动中占据主导地位，其中 NMDA 拮抗剂与甘氨酸位点增强剂是规模最大的两类作用机制。该管线还涵盖大量 5-HT2A 受体激动剂、多巴胺调节剂、免疫与炎症疗法、毒蕈碱受体激动剂、TAAR1 激动剂及基于大麻素的疗法。抑郁症与精神分裂症占据研发活动的大部分，许多项目已推进至中后期临床评估阶段。部分具有代表性的临床阶段候选药物汇总如下表所示： 表1：临床试验中的代表性候选药物。来源：CAS BioFinder、CAS 内容合集。*因疗效不足而终止的试验/项目。 纵观抑郁症、精神分裂症和双相情感障碍三大领域，当前的研发管线标志着一次真正的变革——突破了主导精神科药物研发逾 70 年的“单胺中心”范式。在抑郁症治疗中，NMDA 受体调节剂（艾司氯胺酮、esmethadone）和以 5-HT2A 受体为靶点的致幻剂（裸盖菇素）可在数小时至数天内起效，而非 SSRIs 通常所需的数周；这类药物所针对的，正是现有抗抑郁药疗效不足的难治性患者。 精神分裂症的研发管线体现了自多巴胺靶向抗精神病药物问世以来，非多巴胺能治疗策略最为显著的一次拓展：毒蕈碱受体激动剂（KarXT、emraclidine）、TAAR1 激动剂 (ulotaront) 以及谷氨酸能调节剂（iclepertin、luvadaxistat、evenamide）构成了首批真正不依赖多巴胺机制的治疗选择，其中数种旨在攻克 D2 受体阻断型抗精神病药物始终未能解决的阴性症状与认知症状。 第三个贯穿三大疾病的共同主题是神经免疫精神病学的兴起。横跨三种疾病的 IL-6、JAK-STAT、TNF-α、COX-2 及低剂量 IL-2 候选药物，反映出日益增多的证据表明炎症参与了情绪症状与精神病性症状的发生；而针对双相情感障碍的微生物组靶向策略（粪菌移植、益生菌）则将该系统性视角进一步延伸至肠–脑轴。 尽管取得上述进展，并非所有候选药物都能在后期开发中取得成功：aticaprant、(REL-1017) esmethadone和 iclepertin 均已因疗效不足而公布了令人失望的 III 期结果；但总体而言，这些尝试共同表明研发管线正从少数几种神经递质靶点，转向机制各异、且在某些情况下具有疾病修饰作用的多元化策略。 精神科靶点研究重心的演变 临床研发管线呈现的是已进入开发阶段的机制全貌，而靶点层面的研究活动则可作为早期风向标，揭示科学界关注度的集聚方向以及未来新药发现的潜在突破口。为探究这一趋势，我们分析了 CAS 标引的疾病-概念关联对，将各靶点的文献总量与其五年增长率绘制成图（见图 4）。图中的彩色数据点代表筛选出的特定概念——即高增长、高发文量或已确立的成熟靶点，并与灰色背景下的其他所有索引关联对形成直观对比。 图 4：CAS 索引的疾病—概念对在 (A) 抑郁症、(B) 精神分裂症和 (C) 双相情感障碍中的增长率与文献量对比。虚线代表该疾病文献总量的增长基准，位于虚线之上的概念其在文献中的份额正在上升。来源：CAS 内容合集。 抑郁症：分析揭示出两个截然不同的靶点群组。第一组是增长迅速但证据基础尚小的概念簇，包括雌激素受体 α（ERα，增长 404%）、AMPA 受体亚基 GluA1（增长 297%）和白细胞介素-12（IL-12，增长 278%）。ERα 在大脑中的功能已得到较充分表征：雌激素经 ERα 与 ERβ 的信号传导对突触可塑性、记忆巩固和神经保护具有多效性作用，但其在精神疾病中的具体病理角色仍界定不清。这一高增长态势反映出科研探索的势头已超越了生物学确证。与之并列的是另一组文献规模更大且持续增长的领域：TLR4（增长 165%）、CRF1（增长 165%）、糖皮质激素受体（增长 164%）、PSD-95（增长 154%）和 GluN2B（增长 151%）。其中，由 GluA1、GluN2B 和 PSD-95 构成的谷氨酸能突触“三联体”尤为引人注目，它们实质上是将氯胺酮的作用机制拆解呈现为三个独立的靶点。与此形成鲜明对比的是，尽管文献基数庞大，5-HT2A 受体的增长率 (18%) 仍低于整体文献基准线，5-羟色胺转运体 (34%) 也仅略高于该基准。 精神分裂症：内源性大麻素受体领跑增长榜单，CB2 增长 243%，CB1 增长 219%，反映出学界对内源性大麻素信号系统及其在认知、奖赏加工和精神病性表型中作用的兴趣再度升温。毒蕈碱受体在增长轴上的位置相对较低，M4 为 66%，M1 为 52%；但相对于 6% 的基准线，其相对份额仍实现了约十倍的增长，且在本组所有靶点中，其临床开发阶段最为领先。该领域的文献发表似乎更多是在跟随商业开发进程，而非引领前沿探索。与此同时，图中所示的多巴胺受体亚型增长明显放缓：D2 增长率为 14%（其文献量达 586 篇，为所考察靶点之最），D3 为 26%。对于一种历史上以 D2 靶向药理学为核心定义的疾病而言，这些趋势表明研究重心正发生显著转移。 双相情感障碍：由于双相情感障碍的文献基础相对较小，相较于抑郁症和精神分裂症，涌现出的高置信度信号较少。IL-6（增长 202%）是最清晰的信号，这与神经免疫失调及多种精神障碍中细胞因子水平升高与症状严重程度相关的证据相一致。TNF（增长 112%）进一步强化了这一趋势。毒蕈碱 M4 受体（增长 50%）尽管增幅温和，但仍值得关注——鉴于 KarXT 在精神分裂症治疗中的成功先例，以及躁狂症作为其下一个适应症的合理性。 三种疾病中反复出现的若干共性模式：炎症与应激相关通路的关注度持续上升；先天免疫信号正逐步超越以神经递质为中心的传统假说，占据日益重要的地位；而经典单胺类靶点即便其绝对文献规模仍居首位，相对份额也在不断下降。 将研究势头转化为药物研发活动 文献发表量的增长反映了科学界的兴趣，但并不必然等同于药物研发投入的增加。衡量药物发现活动更为直接的指标，是与各靶点相关联、且被赋予治疗 (THU)、药理 (PAC) 或药代动力学 (PKT) 角色的不同物质的数量及其变化趋势（见图 5）。这两项指标的走势可能截然相反，因此区分二者至关重要：图 4 追踪的是已发表文献的占比，而图 5 统计的则是处于研发角色中的独特物质数量。换言之，一个靶点可能在学术研究中获得更多关注，但围绕其开展的药物化学研发却在收缩。 图 5：按疾病分类的关键精神科靶点相关物质统计。柱长表示 2020—2024 年间被 CAS 标引为具有治疗 (THU)、药理 (PAC) 或药代动力学 (PKT) 角色的独特物质数量；垂直灰线标示 2015—2019 年的基准水平，柱体超出该线即代表增长。颜色深浅反映各 “靶点-疾病” 组合中专利文献与期刊文献的比例。来源：CAS 内容合集。 通过对比 2020—2024 年与 2015—2019 年的数据，可识别出正吸引更多治疗化学研发活动的靶点。结合文献发表与专利趋势综合来看，这些数据揭示了不同机制在发现生态系统中从基础研究向商业化开发推进的动态过程。 增长最为显著的是免疫与应激相关靶点。精神分裂症领域 TLR4 相关物质增长近 17 倍，双相情感障碍领域 PPARγ 增长逾 11 倍，抑郁症领域 IL-1β 增长约 5 倍。大麻素 CB1 受体相关物质在三种疾病中均显著增加，毒蕈碱 M1/M4 受体亦呈增长态势，这与 KarXT 获得 FDA 批准等监管里程碑相一致。 相比之下，经典靶点相关的研发活动正在收缩。多巴胺 D2 受体相关物质在三种疾病中均有所减少；精神分裂症中的 D3 受体、抑郁症与精神分裂症中的烟碱型 α7 亚基，以及抑郁症与精神分裂症中的 NMDA 受体相关物质也呈下降趋势。这些类别是本分析中唯一表现出持续性衰退的靶点群。 图 5 还揭示了研发活动的分布特征。TNF、IL-6、IL-1β、TLR4、BDNF 及糖皮质激素受体等免疫与神经营养靶点以期刊文献为主导，论文数量远超专利申请。而毒蕈碱受体与痕量胺相关受体 (TAAR1) 则呈现相反格局，专利数量超过期刊论文。这种分化表明，神经炎症领域的探索仍主要由学术研究驱动，而毒蕈碱受体与 TAAR1 项目则展现出更强的商业开发活力。上述发现提示，并非所有新兴机制都能以同等速度在药物发现管线中推进。 转化挑战与未来机遇 尽管创新成果不断涌现，新型精神科疗法的开发仍面临重大挑战。首要障碍在于缺乏稳健的生物标志物。与肿瘤学或神经病学的某些领域不同，精神医学目前尚缺乏被广泛采纳、可用于患者分层或预测治疗反应的分子标志物。这一局限不仅增加了临床开发的复杂性，也是导致临床试验失败率居高不下的重要原因。 疾病异质性构成了另一重挑战。即便被诊断为同一种精神障碍，不同患者的生物学驱动因素也可能迥异。例如，炎症机制可能在部分抑郁症患者的症状发生中起关键作用，但在另一些患者中却影响甚微。因此，未来的成功可能取决于识别基于生物学特征定义的患者亚组，而非单纯依赖基于症状的诊断分类。 本分析还揭示了一个更为宏观的转化难题：若干文献增长强劲的机制，尚未转化为相应规模的治疗化学成果或临床验证；而另一些机制尽管研究文献相对较少，却已迅速推进至商业化开发阶段。这种脱节凸显了将生物学洞见转化为成功药物的难度，也表明仅凭科研热度未必能准确预测治疗转化的成败。 与此同时，疾病相关靶点之间观察到的广泛重叠，对传统诊断分类体系提出了重要质疑。许多活跃度上升的通路——包括炎症、应激反应、谷氨酸能和胆碱能机制——在抑郁症、精神分裂症和双相情感障碍中反复出现。未来的药物研发或将更多聚焦于跨越传统疾病边界的共性生物学维度。 因此，该领域的核心问题已不再是“是否正涌现出推动药物发现的新机制”，而是“哪些机制能够成功从科学探索推进至治疗化学研发、临床验证，并最终惠及患者”。随着精神科研究持续迈向更具生物学依据的框架，成功与否将取决于能否拓展研究靶点的范围，并精准识别最有可能从每种机制中获益的患者群体。 展望未来，精准精神医学的进展或可促成多种互补策略的整合——包括理性多靶点药理学、通过偏向性激动实现的选择性信号调节，以及基于机制的联合治疗——从而更好地应对精神障碍的异质性。对于饱受抑郁症、精神分裂症和双相情感障碍等疾病困扰的患者而言，这些进展有望带来更优的治疗方案与更高的生活质量。 相关阅读 CAS Insights 基因组尺度的生成式设计：AI 语言模型的设计成果及其成功机制 神经炎症推动阿尔茨海默病及其他疾病研究取得新进展 纳米酶：面向诊断与酶替代疗法的稳健催化技术 深共晶溶剂：绿色制造的可持续替代方案 全球高分子材料前沿：创新趋势最新洞察报告 免疫肿瘤学转化研究取得新进展，有望惠及现有疗法难以奏效的患者 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