Iclepertin

健幸之目｜关注健康，关爱生命 精神分裂症新药研发的"坟场"：2024年以来那些倒下的明星项目 本内容属于「百年漂流·精神分裂」专题系列。我和团队耗费大量时间深耕该系列科普，收获了广大患者与家属的高度关注，私下收到大量读者来信。不少读者感谢这一系列深度科普文章，借此读懂药物临床应用与新药研发的完整历程；也有人理性谈及各类抗精神病药客观存在的副作用；也有少数极端声音感慨药物“是毒不是药”，留下了负面评价，这类声音虽占比不高，但同样引起了我们的高度关注。但更多读者真切体会到精神分裂症新药研发的重重艰难。基于这些真实的读者反馈，我们写下本篇文章。 引言：一个令人窒息的90% 精神分裂症药物研发有一个令人绝望的数据：约90%的候选药物会在临床阶段倒下。这不是某个公司的运气不好，而是这个疾病本身的生物学复杂性决定的。从2024年1月到现在，短短两年半时间里，我们见证了又一轮惨烈的"临床试验大屠杀"——多个曾被寄予厚望的"突破性"项目相继折戟，涉及金额超过百亿美元。 这些失败不是随机事件，它们背后隐藏着精神分裂症药物研发的系统性困境。本文以2024年以来的失败案例为主线，同时纳入2023年前后具有延续性影响的代表性项目，逐一归类，深挖它们倒下的科学原因。 第一类：安慰剂效应陷阱——最大的隐形杀手 如果要在所有失败原因中找一个"头号凶手"，那一定是安慰剂效应（placebo effect）。在精神分裂症临床试验中，安慰剂组的改善幅度正在逐年攀升，导致药物组与安慰剂组的差异越来越小，最终"淹没"了真实的药效信号。 案例1：Iclepertin（BI 425809）——被练习效应"淹死"的认知希望 研发公司：Boehringer Ingelheim 靶点：GlyT1（甘氨酸转运体1）抑制剂 失败时间：2025年1月 失败阶段：三期CONNEX项目（3项独立试验，41国338中心，1835名患者） Iclepertin曾是全球最先进的认知改善药物。它的二期数据非常漂亮：10mg和25mg剂量在MATRICS认知评估量表（MCCB）上均显示出统计学显著的认知改善，且安全性良好。FDA因此授予其突破性疗法认定（2021年5月）。 然而，三期CONNEX试验的结果令人心碎： • 主要终点（26周MCCB总分变化）：Iclepertin组与安慰剂组无统计学显著差异 • 所有次要终点：包括SCoRS、VRFCAT等，全部未达统计学显著 为什么二期成功、三期惨败？ 关键发现是安慰剂组的"练习效应"。在二期12周时，安慰剂组的认知改善与三期12周时相当；但到了三期26周时，安慰剂组出现了额外的持续改善——患者反复做认知测试，越练越熟，这种"学习效应"被计入了疗效。而Iclepertin本身在三期中的认知改善幅度反而比二期大幅缩小。 教训：认知测试的量表本身存在"可练习性"，当试验周期拉长、患者反复接受测试时，安慰剂效应会膨胀到与真实药物效应相当的程度。 案例2：Emraclidine（CVL-231）——35亿美元的M4幻梦 研发公司：Cerevel / AbbVie（2023年12月宣布以87亿美元收购） 靶点：M4毒蕈碱受体正性变构调节剂（PAM） 失败时间：2024年11月 失败阶段：二期EMPOWER-1和EMPOWER-2 Emraclidine曾被寄予厚望成为"下一代KarXT"——同样是毒蕈碱通路，但选择性更高（只调M4，不碰M1），理论上外周副作用更少。 两项二期试验共入组急性精神分裂症加重患者，测试10mg、15mg、30mg剂量，主要终点为第6周PANSS总分变化。 结果：所有剂量组均未达到主要终点，未与安慰剂产生统计学显著分离。 后果：AbbVie在2024年财报中计提了35亿美元（3.5B）的税后无形资产减值，几乎腰斩了Cerevel收购案的价值。 为什么失败？ Emraclidine的失败与Iclepertin有相似之处：急性期精神分裂症试验中的安慰剂效应正在变得越来越强。当患者知道自己可能在接受一种"新型非多巴胺药物"时，心理期待本身就能产生显著的PANSS评分改善。此外，M4 PAM的靶点机制可能过于"温和"——它调节的是受体对乙酰胆碱的敏感性，而不是直接激活受体，这种间接机制在急性精神症状面前可能力度不足。 案例3：Ulotaront（SEP-363856）——TAAR1的安慰剂困局 研发公司：Sumitomo Pharma / Otsuka / Sunovion 靶点：TAAR1（痕量胺相关受体1）激动剂 + 5‑HT1A激动剂 失败时间：2023年 失败阶段：三期DIAMOND 1和DIAMOND 2试验 注：Ulotaront的DIAMOND试验虽在2023年失败，但其TAAR1靶点的安慰剂困局与2024年后项目高度一致，且后续发现的C182F突变为其失败提供了分子层面解释，故纳入本分析。 Ulotaront是另一款备受关注的非D2机制药物，机制与KarXT完全不同——它通过激活TAAR1受体来间接调节多巴胺和谷氨酸系统。二期数据曾显示积极信号，但两项III期DIAMOND试验均未能复制。 共同模式：又是安慰剂效应过高，药物无法与安慰剂分离。值得注意的是，后续研究发现遗传性TAAR1 C182F突变可导致受体对包括ulotaront在内的化合物完全失去反应，这为部分患者无效提供了分子层面的解释。 第二类：谷氨酸假说的集体滑铁卢 如果说安慰剂效应是"外部杀手"，那么谷氨酸假说的内在缺陷则是"结构性杀手"。过去20年，基于"NMDA受体功能低下导致谷氨酸系统紊乱"这一假说，催生了大量候选药物，但它们在临床阶段几乎全军覆没。 案例4：Iclepertin（再次出现）——GlyT1抑制剂的系统性失败 Iclepertin不仅是安慰剂效应的受害者，更是谷氨酸通路调控策略失败的最新代表。它的作用逻辑是：抑制GlyT1 → 增加突触间隙甘氨酸浓度 → 增强NMDA受体功能 → 改善认知。 这个逻辑链在动物模型和早期人体试验中看似成立，但三期彻底证伪。值得注意的是，这不是GlyT1抑制剂第一次失败——十多年前，罗氏的Bitopertin（同样靶向GlyT1）就在大规模三期项目中惨败。FDA审评专家在回顾Bitopertin时直言："当你的二期研究只是勉强擦过p<0.05，且只有按方案分析才有效时，你没有任何缓冲空间，三期效应量一定会下降。" 案例5：Luvadaxistat（NBI‑1065844/TAK‑831）——DAAO抑制剂的"信号丢失" 研发公司：Neurocrine Biosciences 靶点：DAAO（D‑氨基酸氧化酶）抑制剂 失败时间：2024年9月 失败阶段：二期 Luvadaxistat的逻辑是：抑制DAAO → 减少D‑丝氨酸降解 → 增加D‑丝氨酸 → 增强NMDA受体功能。二期曾显示出认知改善的积极信号，但后续试验未能复制这一信号，项目被终止。 案例6：Encenicline——α7烟碱受体的"空欢喜" 靶点：α7烟碱乙酰胆碱受体激动剂 失败阶段：三期 失败时间：此前已失败，但属于同一时期谷氨酸/胆碱能认知改善失败浪潮 Encenicline在26周分析中未显示出与安慰剂的统计学差异，成为CIAS（精神分裂症相关认知障碍）领域的又一具"尸体"。 补充案例：Inidascamine（RL‑007）——2025年谷氨酸/胆碱能/GABA通路的再失败 研发公司：Atai Life Sciences / Recognify Life Sciences 靶点：胆碱能、谷氨酸能和GABA‑B受体调节剂 失败时间：2025年7月 失败阶段：IIb期 Inidascamine作用于胆碱能、谷氨酸能和GABA‑B受体，推测通过改变大脑兴奋/抑制平衡发挥促认知作用。IIb期研究纳入242名CIAS患者，主要终点为第6周MCCB评分变化，结果显示与安慰剂相比未达统计学显著性。尽管在处理速度和言语学习等领域显示出一定的改善趋势，但总体未能成功。这成为谷氨酸/胆碱能通路在认知领域失败的又一案例。 深层反思：为什么谷氨酸假说在动物身上灵验，在人身上失灵？ 核心问题可能在于NMDA受体功能低下假说本身过于简化。精神分裂症患者的谷氨酸紊乱可能不是"总量不足"，而是时空分布异常——某些脑区过度、某些脑区不足，某些时期过度、某些时期不足。简单地"增强NMDA信号"可能就像在交响乐团里把所有乐器的音量都调大，结果不是和谐，而是噪音。 此外，认知改善本身可能就是精分药物研发的"不可能三角"之一。现有抗精神病药对阳性症状有效，对阴性症状部分有效，但对认知症状几乎无能为力。认知涉及工作记忆、执行功能、注意力等多个维度，任何单一分子靶点可能都不足以撬动如此复杂的神经网络。 第三类：靶点选择的"美丽误会" 有些靶点在科学论文中逻辑自洽，在细胞实验中表现完美，但在真实患者身上却找不到立足点。 案例7：Ralmitaront（RO6889450）——TAAR1的选择性陷阱 研发公司：Roche 靶点：TAAR1选择性激动剂 失败阶段：二期 Ralmitaront是Ulotaront的"同类"，但更加"纯粹"——它是TAAR1选择性激动剂，不激活5‑HT1A。结果：疗效不及利培酮。这暗示TAAR1可能不是抗精神病效应的主要驱动力，Ulotaront二期看到的疗效可能更多来自其5‑HT1A激动活性，而非TAAR1。 案例8：Pimavanserin——5‑HT2A反向激动的阴性症状之殇 研发公司：Acadia Pharmaceuticals 靶点：5‑HT2A反向激动剂 失败时间：2024年（三期） 适应症：精神分裂症阴性症状 Pimavanserin已在帕金森病精神病领域获批，但扩展到精神分裂症阴性症状时遭遇滑铁卢。三期试验未能复制二期的发现。 为什么？ 阴性症状（情感淡漠、意志减退、社交退缩）的生物学基础可能比阳性症状更复杂，涉及前额叶皮层多巴胺功能低下、默认模式网络过度活跃等多种机制。单纯拮抗5‑HT2A可能不足以逆转这些深层神经网络异常。 案例9：F17464——D3优先拮抗的战略性放弃 研发公司：Pierre Fabre 靶点：D3受体优先拮抗剂 失败原因：战略/商业原因终止 注：F17464于2019‑2020年终止开发，但其作为D3优先拮抗策略的代表性案例，对理解后续靶点选择风险仍有重要参照价值。 D3受体在边缘系统高表达，理论上优先拮抗D3可以减少中脑边缘通路多巴胺过度活动，同时保留纹状体D2功能（减少EPS）。但F17464在二期后因战略原因终止，暗示其疗效或商业前景未达预期。 案例10：Roluperidone——σ2/5‑HT2A双靶点的又一次阴性症状碰壁 与Pimavanserin类似，Roluperidone为σ2、5‑HT2A双拮抗剂，针对阴性症状，但三期未能重复二期信号，后续NDA被FDA发完全回应信（2024年2月27日），开发受挫。这进一步印证了阴性症状可能是当前药物研发最难攻克的堡垒。 第四类：适应症错配——"药可能对，但用错了地方" 案例11：KarXT（Cobenfy）辅助治疗试验——成功者的"意外翻车" 这是最特殊的失败案例。KarXT作为单药治疗精神分裂症已于2024年9月获批（Cobenfy），是70年来首个非D2机制抗精神病药。但当BMS测试它作为附加治疗（add‑on）用于对现有非典型抗精神病药反应不足的患者时，三期ARISE试验却未能显示优于安慰剂+非典型抗精神病药的疗效。2025年4月22日，BMS公布ARISE III期试验顶线结果：Cobenfy联合治疗组PANSS总分较安慰剂组平均降低2.0分（P=0.11），未达统计学显著性阈值。 为什么单药成功、辅助治疗失败？ 这揭示了一个深刻的临床现实：难治性患者（对现有药物反应不足者）的生物学机制可能与一般患者不同。当D2通路已经被现有药物"处理过"但仍有残留症状时，这些残留症状可能不是由M1/M4通路驱动的，或者毒蕈碱通路的调节在D2被阻断后的神经化学环境中失去了效力。 值得注意的是，事后亚组分析显示了一个有趣的分化：在背景用药排除利培酮的患者中，KarXT显示出名义统计学显著性（PANSS降低3.4分，p=0.03）；但在以利培酮为背景用药的患者中，疗效完全消失（p=0.66）。这提示联合用药的药代动力学相互作用（如trospium与利培酮的潜在相互影响）或受体占据饱和，可能是辅助治疗失败的重要原因之一。 此外，联合用药的复杂性——患者已经在服用多种药物，KarXT的加入可能面临药代动力学相互作用、受体占据饱和、或者外周trospium与原有药物的相互作用等问题。 总结：精神分裂症临床试验失败的四大"死亡模式" 失败模式 代表项目 核心死因 安慰剂陷阱 Iclepertin、Emraclidine、Ulotaront 安慰剂效应膨胀，药物信号被淹没 谷氨酸假说溃败 Iclepertin、Luvadaxistat、Bitopertin、Encenicline、Inidascamine NMDA/谷氨酸通路调控策略在复杂人脑中失效 靶点误选 Ralmitaront、Pimavanserin、F17464、Roluperidone 靶点与临床表型之间的因果链断裂 适应症错配 KarXT辅助治疗 正确的药放在了错误的患者群体/用药场景中 启示：从"坟场"中走出的路 这些失败并非毫无意义。它们共同指向几个关键启示： 1. 急性期试验的安慰剂效应正在失控，未来试验需要更创新的设计（如延迟启动、强化入组标准、生物标志物分层）。 2. 认知症状和阴性症状可能是"药物研发黑洞"，需要多靶点联合或完全不同的干预范式（如数字疗法、神经调控）。 3. 动物模型到人体的转化鸿沟在精神分裂症领域格外巨大，需要更依赖人源模型（如iPSC脑类器官）来筛选靶点。 4. "非D2"不等于"一定更好"——KarXT的成功证明了新机制的价值，但Emraclidine、Ulotaront的失败也说明，跳出D2只是第一步，找到真正驱动症状的通路才是核心。 正如Nature那篇尖锐的评论所言："精神分裂症是一个巨大的分子坟场（huge graveyard of molecules）"。但正是在这片坟场中，每一次失败都在为下一次成功排除错误选项。KarXT能从这片坟场中走出来，恰恰是因为前人的尸体铺就了路。 参考文献 [1] Boehringer Ingelheim. Phase III CONNEX program of iclepertin in schizophrenia did not meet primary and secondary endpoints. Company Announcement, January 16, 2025. [2] AbbVie. AbbVie Reports Fourth‑Quarter and Full‑Year 2024 Financial Results. SEC Filing, February 2025.（提及Emraclidine EMPOWER试验失败及35亿美元减值） [3] Bristol Myers Squibb. BMS Announces Topline Results from Phase III ARISE Trial Evaluating Cobenfy as Adjunctive Treatment in Schizophrenia. Company Announcement, April 22, 2025. [4] Atai Life Sciences. Atai Announces Topline Results from Phase IIb Study of RL‑007 for Cognitive Impairment Associated with Schizophrenia. Company Announcement, July 2025. [5] Nature Reviews Drug Discovery. Why is schizophrenia a huge graveyard of molecules? Commentary, 2025. [6] FDA审评专家在Bitopertin项目内部评估中的评论（引自学术文献回顾）。 [7] PMC / National Library of Medicine. Placebo‑related effects in clinical trials of schizophrenia: a 15‑year meta‑analytic trend analysis. 2010–2025. [8] Koblan KS, Kent J, Hopkins SC, et al. A Novel, Non‑D2‑Receptor‑Binding Drug for the Treatment of Schizophrenia. N Engl J Med. 2020;382(16):1497‑1506. [9] Boehringer Ingelheim. Iclepertin Phase III CONNEX program topline results. Company Announcement, January 16, 2025. 数据来源说明 本文引用的临床试验结果、财务数据及公司公告，均来自各制药企业公开披露的新闻稿、SEC财务报告、FDA专家委员会会议简报及同行评议学术期刊。安慰剂效应趋势分析参考了PMC收录的2010‑2025年精神分裂症临床试验荟萃分析。文中关于TAAR1 C182F突变的机制解释引自2025年发表的受体药理学研究。所有数据截至2026年8月。 免责声明 本文为深度科普性质，旨在梳理2024年以来精神分裂症领域部分临床试验失败案例及相关科学讨论，内容仅供参考，不构成任何投资建议、临床用药指导或医学决策依据。 文中引用的临床试验结果均来自各企业公开发布的信息，部分试验数据为顶线结果或初步分析，后续完整数据发布或详细亚组分析可能对结论产生补充或修正。药物研发具有高度不确定性，候选药物在临床试验中的表现不代表其最终获批可能性，也不代表同类机制药物的整体前景。 精神分裂症患者请务必在专业精神科医师指导下接受规范化治疗，切勿依据本文内容自行调整用药方案。本文所提及的KarXT（Cobenfy）为美国FDA已获批药物，在中国境内的适应症及可及性请以国家药品监督管理局（NMPA）正式批准信息为准。 作者与发布平台与文中提及的任何制药企业不存在利益关联，亦不构成对任何药物或投资标的的推荐或反对。 搜索关键词：精神分裂症临床试验失败、Iclepertin CONNEX失败原因、Emraclidine EMPOWER失败、安慰剂效应精神分裂症、谷氨酸假说失败、TAAR1激动剂失败、阴性症状药物研发、认知改善精神分裂症、Bitopertin失败教训、精分药物研发坟场 话题标签：#精神分裂症 #临床试验失败 #新药研发 #安慰剂效应 #谷氨酸假说 #Iclepertin #Emraclidine #KarXT #Cobenfy #认知症状 #阴性症状 延伸阅读： 1. Nature Reviews: Why is schizophrenia a huge graveyard of molecules?（2025） 2. Boehringer Ingelheim Iclepertin III期CONNEX失败公告（2025年1月16日） 3. AbbVie Emraclidine EMPOWER二期失败及35亿美元减值公告（2024年11月） 4. BMS KarXT辅助治疗ARISE III期失败公告（2025年4月22日） 5. FDA专家研讨会：Evaluating the Negative Symptoms of Schizophrenia——Bitopertin十亿美元级失败的教训 6. PMC：Placebo‑related effects in clinical trials in schizophrenia（2010‑2025安慰剂效应趋势分析）

2025年3月，当全球制药巨头们忙着在财报电话会上向华尔街分析师解释为何削减研发预算时，一家德国公司安静地交出了这样的成绩单：全年净销售额278亿欧元，研发投入64亿欧元，占营收22.9%，惠及患者7000万人。这家公司没有股票代码，也没有季度财报电话会。它叫勃林格殷格翰，全球前20大药企中唯一一家从未上市的家族企业。 一140年的家族底牌：不上市，是最大的自由 1885年，阿尔伯特·勃林格在德国莱茵河畔的殷格翰小镇买下一家小药厂。140年后，这家公司以C.H. Boehringer Sohn AG & Co. KG的法律形式运营至今，这是一种德国有限合伙制，控制权牢牢握在勃林格和冯·保巴赫家族后代手中。现任股东委员会主席Hubertus von Baumbach，是创始人的曾孙。 这个结构在制药行业里几乎是异类。全球前20大药企中，其余19家都是上市公司，每三个月要向市场交一次答卷。而勃林格殷格翰从不需要向任何人解释为什么把将近四分之一的营收砸进研发。 不上市的代价是什么？没有公开市场融资渠道，扩张全靠自身利润滚动。但好处更直接：没有季报压力，没有股价波动干扰管理层决策。2025年全球制药行业面临美国关税新政、药价谈判、通胀压力三重冲击，多家上市药企股价剧烈波动。勃林格殷格翰的回应只有一句话："我们始终聚焦自身所长。" 这种"聚焦"的能力，恰恰是上市药企最难做到的。当一个三期临床失败可能导致股价暴跌20%的时候，有多少CEO还敢押注十年周期的研发项目？勃林格殷格翰不需要面对这个困境。它的股东委员会主席在年报中写道：相信创新的力量，坚持追求突破，持续以高于行业标准的水准投入，"这使我们能够践行使命"。这不是公关辞令。22.9%的研发占比，是这句话的注脚。 二64亿欧元砸研发：行业最高占比背后的长期赌注 2025年，勃林格殷格翰研发投入达64亿欧元，占集团净销售额的22.9%。人用药品业务的研发占比更高达27.4%。过去五年，累计研发投入接近250亿欧元。 这个比例放在行业里看更清楚。同为制药巨头的辉瑞，2025年研发占比约17%；诺华约18%；罗氏约20%。勃林格殷格翰的22.9%，在全球大型药企中名列前茅。更关键的是资金投向：公司人用药品管线涵盖80多个项目，涉及50多个全新分子实体，其中三分之二具有首创潜力。2025年新启动了6项关键性III期临床试验。 股东委员会明确提出：到2030年，计划完成最多20个人用药品新药上市。这是把多年研发投入转化为上市产品的系统性规划。在制药行业，从分子发现到新药上市平均需要10-15年，投入数十亿美元。只有不受短期回报约束的企业，才敢在这个周期上持续加码。 外部创新方面，2025年勃林格殷格翰的动作同样密集：1月与Synaffix合作ADC技术，5月联合Tempus用AI推进肿瘤管线，7月以潜在10亿美元对价与Re-Vana合作眼科缓释植入物，10月与AimedBio签署近10亿美元的ADC授权协议，12月携手Galux探索AI精准蛋白设计。这些合作覆盖了ADC、AI药物发现、精神健康、眼科等多个前沿方向，都是在为2030年后的管线储备弹药。 三两款新药破壁：管线兑现的十年磨一剑 2025年下半年，勃林格殷格翰的两款新药几乎同时上市，多年研发投入开始进入收获期。 第一款是圣赫途（zongertinib，海外商品名HERNEXEOS），2025年8月在中国和美国同步获批。这是全球首个口服HER2酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗HER2突变阳性晚期非小细胞肺癌。此前该药I期研究的客观缓解率达到71%，疾病控制率93%。对于此前没有口服靶向药可用的患者群体来说，这意味着治疗模式的根本改变。圣赫途还获得了FDA突破性疗法认定，从I期数据到附条件批准，整个开发周期被大幅压缩。 第二款是博优维（nerandomilast，海外商品名JASCAYD），2025年10月在中国和美国获批用于特发性肺纤维化（IPF），12月又获批用于进展性肺纤维化（PPF）。特发性肺纤维化是一种进行性致命疾病，患者中位生存期仅3-5年。博优维是十多年来这个领域首个获批的创新疗法。PPF适应症在中国率先获批，比欧美和日本更早，这在跨国药企的历史上并不常见。 两款新药的上市，让勃林格殷格翰"在核心产品专利到期前完成管线切换"的策略落地。公司也坦言：博优维上市后的表现已经超越了当年维加特（OFEV）同期的增速，预计未来维加特的销售将随博优维放量而逐步下降。用新药蚕食自己老药的市场，总好过让竞争对手来蚕食。 四"中国关键"：全球首批背后的战略纵深 2019年，勃林格殷格翰做了一个在跨国药企中开创性的决定：推出"中国关键"（China Key）战略，将中国全面纳入全球早期临床开发项目。核心思路是从I期临床开始就让中国参与全球研发进程，而非等到后期才追赶。 在此之前，中国患者获得创新药的时间通常比欧美晚5到8年。截至2025年，国内研究者已参与约35项全球早期临床试验，与40余家医院签署临床研究框架协议。 效果在2025年集中爆发。过去两年，勃林格殷格翰中国3款创新药的4个适应症全部实现全球同步研发、同步获批，其中两个是全球首批。博优维的PPF适应症直接在中国率先获批。2025年，公司创新药物惠及超过600万名中国患者。 中国市场的布局远不止研发。上海张江的生物制药合同生产基地已获得NMPA、FDA、EMA和PMDA四大监管机构认证，实现中、美、欧、日市场全覆盖，成为国内少数拥有全球主要市场准入资质的生物制药合同生产企业。南昌家禽疫苗工厂2024年首次实现出口，升级为全球化生产基地，未来每年将向30多个国家提供超50亿羽份疫苗。2025年，公司宣布在上海启动欧唐宁本地化生产计划，并计划未来五年在华研发投入超50亿元人民币。 这套"在中国，为全球"的布局，让勃林格殷格翰在中国市场拥有了比多数跨国药企更深的根基。预计到2030年，公司将收获25项人用药品和10项动物保健新产品或新适应症在华获批。 五专利悬崖与仿制药围攻：护城河还能守多久 勃林格殷格翰面临的最大挑战，是核心产品的专利到期。 欧唐静（Jardiance，恩格列净）2025年全球销售额88亿欧元，占人用药品营收近四成，是公司绝对的收入支柱。在美国，化合物专利于2028年8月到期，但方法专利可延伸至2034年。勃林格殷格翰通过与仿制药企的专利诉讼和解，将最早仿制药上市时间推迟到2029年初。这给了公司约3到4年的缓冲期。 中国市场的情况更严峻。2020年，恩格列净化合物专利被国家知识产权局宣告全部无效，仿制药提前5年涌入市场。截至目前，国内已有43家企业获批生产恩格列净片，包括豪森、科伦、正大天晴等头部药企。2025年起，勃林格殷格翰从礼来手中收回欧唐静在中国全部省份的推广权，亲自操盘，既是对产品生命周期的主动管理，也是在集采压力下保卫品牌价值。 另一款核心产品维加特（OFEV）2025年销售额38亿欧元，同样面临长期专利到期压力。动物保健领域的超可信（NexGard）虽然2025年销售14亿欧元、增长8.5%，也即将迎来仿制药竞争。加上思力华（SPIRIVA）和欧唐宁（TRAJENTA）因产品生命周期自然下滑，公司产品组合正经历新老交替的关键阶段。 勃林格殷格翰的应对策略很清晰：用新管线填补老药空缺。2025年启动的6项关键性III期临床试验中，survodutide（肥胖和代谢相关脂肪性肝炎）已获FDA突破性疗法认定，III期数据显示可减少34%的内脏脂肪和63%的肝脏脂肪；iclepertin针对精神分裂症认知障碍；verducatib针对支气管扩张症。公司还与Tempus合作利用AI推进肿瘤管线，与Molcure和Galux合作开发抗体药物。 美国市场的政策风险同样不可忽视。2025年12月，勃林格殷格翰与其他8家药企一道，与特朗普政府签署了"最惠国"药价协议，承诺在2028年前对美国投资100亿美元（6年计划总投资200亿美元），以换取关税豁免。欧唐静也被纳入美国医保价格谈判首批名单，2026年1月起执行谈判价格。对一家不上市的家族企业来说，这些承诺和让利都不轻，但它没有股价需要保护，决策空间反而更大。 六双轮驱动：人药加动保的独特生意模型 勃林格殷格翰的另一个独特之处，是人用药品和动物保健两大业务并行运营。2025年，动物保健业务净销售额49亿欧元，占集团总营收17.6%，在全球动物保健行业排名前三。 这种"人药加动保"的双业务模型，在大型药企中并不常见。多数制药巨头要么专注人用药品（如诺华、罗氏），要么是纯动保企业（如硕腾）。勃林格殷格翰的"同一健康"理念，认为人类健康和动物健康密不可分，禽流感、蓝舌病、口蹄疫等跨境动物疫病的防控直接关系到人类公共卫生安全。2025年，BULTAVO 3疫苗在蓝舌病爆发期间销售额翻倍；VAXXITEK HVT+IBD+H5三联家禽疫苗获欧盟上市许可，单次接种可同时预防三种禽类疾病。动物保健研发投入超过5亿欧元，占该业务销售额10%以上。 BioXcellence生物制药合同生产（CDMO）业务则是第三块拼图。2025年净销售额14.7亿欧元，增长19.3%，是集团内增速最快的板块。将人用药品的生物制药制造能力开放给外部客户，既摊薄了生产成本，又建立了行业生态。三块业务构成相互支撑的三角结构：人用药品是利润主力，动物保健提供稳定现金流和抗周期性，CDMO将制造能力变现。这种多元化在单一业务的药企中很难复制。 回看2025年，勃林格殷格翰在全球制药企业营收排名中位列第15，与去年持平。但它和排名前后的上市药企，走的是完全不同的路。冯·保巴赫家族第四代掌门人在年报中写道：我们的独特结构使我们能够以非常长远的眼光行事。"持续以高于行业标准的水准投入，使我们能够践行使命。" 护城河不是一天挖成的。140年前，阿尔伯特·勃林格在莱茵河畔买下那家小药厂时，不会想到它会成长为年营收278亿欧元的全球巨头。他的后代做了一个关键决定：不上市。这个决定让勃林格殷格翰获得了制药行业最稀缺的东西：时间。当上市药企在季度财报和股价波动中疲于奔命时，这家公司可以安静地把23%的营收砸进研发，可以等一个分子实体从发现走到上市花15年。 但下一个十年的考验已经摆在面前。2029年专利悬崖到来时，新管线能否真正接住接力棒？survodutide能不能在千亿级别的肥胖药市场分一杯羹？"中国关键"战略能否持续产出全球首批成果？这场赌局的筹码已经下注，64亿欧元，每年。对于一家不上市的家族企业来说，答案只能靠自己挣出来。