Iclepertin

▎药明康德内容团队报道 今日（10月10日）是世界精神卫生日。精神分裂症作为一种常见的严重精神疾病，再次引起广泛的关注。根据世界卫生组织（WHO）数据[1]，全球范围内约有2400万人正遭受着精神分裂症的折磨，即每300人中就有1人患有精神分裂症（0.32%）。尽管当下一些疗法可以有效控制某些症状，但仍有很大一部分患者对现有疗法无效，或出现不可接受的副作用。 精神分裂症新药开发难度大，失败率高，研发界一直期待能够在这一领域有新的突破。好消息是，随着科学研究的进展，这一领域已经迎来了诸多有希望的进展。本文将根据公开资料，整理当前在中国正在研发的部分精神分裂症产品管线，仅供读者参阅。（注：本文为不完全统计，仅盘点部分在中国正在开展临床研究的精神分裂症在研管线。） 图片来源：123RF 再鼎医药/百时美施贵宝：KarXT 作用机制：M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂 中国研发阶段：3期临床 KarXT（xanomeline-trospium）是一种毒蕈碱类抗精神病药物。该产品于今年9月27日获美国FDA批准，用于治疗成人精神分裂症。彼时FDA新闻稿指出，这是靶向胆碱能受体的首个抗精神病药物，也标志着数十年来首个治疗精神分裂症的新机制药物。KarXT在中枢神经系统中充当M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，被认为可以改善精神分裂症的阳性、阴性和认知症状。且与现有疗法不同，KarXT不会直接阻断多巴胺受体。在中国，再鼎医药拥有KarXT在大中华区的权益。再鼎医药正在开展一项评估KarXT用于精神分裂症的3期桥接注册研究。 勃林格殷格翰：lclepertin（BI 425809） 作用机制：Gly-T1抑制剂 中国研发阶段：3期临床 Iclepertin是勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）管线中一款新型甘氨酸转运蛋白1（Gly-T1）抑制剂，通过抑制Gly-T1，改善N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的功能减退起到治疗作用。NMDA受体功能低下导致的谷氨酸能途径异常是精神分裂症发病的病理原因之一。目前该产品正在开展针对精神分裂症的全球3期临床，中国同步参与其中。2021年5月，FDA 基于一项2期临床试验的积极结果，授予lclepertin治疗精神分裂症的突破性疗法认定。同年6月，该产品在中国被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗与精神分裂症相关的认知障碍（CIAS）。 中泽医药：ZZ6398 作用机制：D2/D3/5-HT1A/5-HT2A受体泛拮抗剂 中国研发阶段：2期临床 ZZ6398是一款D2、D3、5-HT1A和5-HT2A四个受体泛拮抗剂，可通过合理D2/D3选择性和5-HT1A拮抗作用，来同时改善精神分裂阳性、阴性和认知症状。目前，中泽医药正在开展该产品针对精神分裂症患者的一项1b/2a期临床研究。 翰森制药：HS-10380片 作用机制：多靶点激动剂 中国研发阶段：2期临床 HS-10380是翰森制药神经系统疾病领域的研发项目之一，为一款D2、D3受体和5-HT1A部分受体多靶点激动剂，对5-HT2A受体具显著拮抗作用，有望改善精神疾病患者的症状。根据药物临床试验登记与信息公示平台，翰森制药正在开展HS-10380片治疗急性期精神分裂症的一项2期临床研究，以及一项针对中国成年精神分裂症患者的1b/2期临床研究。 灵北制药/恩华药业：Lu AF35700/NHL35700 作用机制：小分子靶向药 中国研发阶段：2期临床 Lu AF35700是灵北公司（Lundbeck）开发的一款口服小分子药物，拟治疗难治性精神分裂症。公开资料显示，该产品可靶向多巴胺受体、血清素受体和肾上腺素受体，对多巴胺D1受体的亲和力高于D2受体，其药理学机制有望减少锥体外系反应、高泌乳素血症等副作用的发生率。2021年11月，恩华药业与灵北达成合作，获得Lu AF35700在大中华区的独家权益。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，一项评价NHL35700治疗精神分裂症的2期临床试验正在进行中。 京新药业：JX11502MA片 作用机制：多巴胺D3/D2受体部分拮抗/激动剂 中国研发阶段：2期临床 公开资料显示，JX11502MA为京新药业在研的一款多巴胺D3/D2受体部分拮抗/激动剂，它同时对5-HT1A和5-HT2A受体具有拮抗作用，可以改善精神分裂症患者的情感淡漠。根据药物临床试验登记与信息公示平台，京新药业正在开展一项2b期和一项2c期临床研究，评估JX11502MA针对成人急性期精神分裂症的有效性和安全性。 绿叶制药：LY03020 作用机制：TAAR1/5-HT2CR双靶点激动剂 中国研发阶段：1期临床 LPM787000048马来酸盐缓释片（LY03020）为绿叶制药开发的一款痕量胺相关受体1（TAAR1）和5-羟色胺2C受体（5-HT2CR）双靶点激动剂。目前，该产品针对精神分裂症和阿尔茨海默病精神病性障碍的1期临床研究均已启动。据公开资料，不同于已上市抗精分药物抑制突触后膜D2和5-HT2A受体的机制，新一代抗精分药物以激动突触前膜为特征。TAAR1和5-HT2CR双靶点作用机制可起到提高疗效，减少不良反应的作用，有望减少锥体外系反应（EPS）和代谢综合征等不良反应，并可显著改善精神分裂症阴性症状和认知症状等。 礼来/索元生物：DB103（pomaglumetad methionil） 作用机制：强效mGlu2/3受体激动剂 中国研发阶段：1期临床 DB103是索元生物从礼来公司（Eli Lilly and Company）引入的一款新药，是一种强效mGlu2/3受体 (mGlu2/3R)激动剂 (LY404039) 的甲硫氨酸前体药物，计划开发用于治疗精神分裂症。据索元生物官网介绍，LY404039的临床前特征显示了潜在的临床疗效，但在人体胃肠道中的生物利用度非常差。向LY404039添加氨基酸甲硫氨酸，可通过经由人肽转运蛋白（hPepT1）的主动转运作用，而提高口服生物利用度。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，一项DB103在早期精神分裂患者中的1b期研究已经完成。 恩华药业：NH300231肠溶片 作用机制：5-HT2A受体拮抗剂和多巴胺受体调节剂 中国研发阶段：1期临床 NH300231是恩华药业研发的1类新药，为新一代非典型抗精神分裂症药物。它是一种5-HT2A受体拮抗剂和多巴胺受体调节剂，且对5-HT2A受体的拮抗活性明显高于多巴胺D2受体，同时能够抑制五羟色胺转运体活性。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，恩华药业正在开展一项1期临床研究，评估单次口服NH300231的安全性、耐受性和药代动力学特征。 旺山旺水生物医药/中国科学院上海药物研究所：TPN672 作用机制：双向调节多巴胺受体 中国研发阶段：1期临床 TPN672是一款在研抗精神分裂症药物，由中国科学院上海药物研究所和旺山旺水生物医药共同开发。公开信息显示，TPN672对多巴胺受体具有双向调节作用，并同时作用于5-羟色胺受体和5-羟色胺转运体，从而起到平衡调节中枢神经系统功能的作用。它在临床前研究中表现出改善精神分裂症阴性症状和认知功能的作用。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，该产品已经完成两项1期临床，还有一项评价TPN672片在精神分裂症患者的1b期临床研究目前状态为主动暂停。 默沙东（MSD）：MK-8189 作用机制：PDE10A选择性抑制剂 中国研发阶段：1期临床 MK-8189是一款磷酸二酯酶10A（PDE10A）的选择性抑制剂。PDE10A在人脑纹状体中大量表达，而在其他组织中没有。纹状体的异常输出与精神分裂症阳性症状有关，包括精神病、幻觉和妄想。临床前研究表明，PDE10A抑制剂有可能缓解多巴胺能和谷氨酸能功能障碍，表明MK-8189除了精神病症状外，还可能对认知障碍具广谱活性。MK-8189已在精神分裂症患者中完成多项1期试验，在全球正在进行2期临床。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，一项评价MK-8189在健康中国受试者中的安全性、耐受性和药代动力学行为的多次给药临床研究已经完成。 旺山旺水生物：VV119胶囊 中国研发阶段：1期 VV119胶囊为一款化药1类新药，于2023年在中国获批IND。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，旺山旺水生物正在开展两项1期临床研究，分别评估单次和多次口服VV119胶囊，在中国成年健康受试者和精神分裂症患者中的安全性、耐受性和药代动力学特征。 翰森制药：HS-10509片 中国研发阶段：1期 HS-10509片为翰森制药在研的一款1类化药新药，目前正在开展针对中国精神分裂症成人患者的1期临床研究。 绿叶制药：LPM526000133富马酸盐胶囊（LY03017） 中国研发阶段：1期 绿叶嘉奥制药申报的LPM526000133富马酸盐胶囊已在中国获批临床，拟开发治疗精神分裂症阴性症状（NSS）、帕金森病精神病性障碍（PDP）相关的幻觉和妄想、阿尔茨海默病精神病性障碍（ADP）相关的幻觉和妄想。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，绿叶制药已针对该产品开展三项1期临床研究，评估其安全性、耐受性和药代动力学。 恩华药业：CY150112 中国研发阶段：1期临床 CY150112片是恩华药业正在研发的一款小分子药物（尚未披露靶点机制），于2020年在中国获批临床，开展精神分裂症的临床试验。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，一项评价CY150112片在成人健康受试者中滴定给药及多次给药的1b期临床研究正在招募中。 纽欧申医药：NS-136 作用机制：毒蕈碱型乙酰胆碱M4受体正向变构调节剂 中国研发阶段：获批临床 NS-136片是纽欧申医药研发的一款新型选择性毒蕈碱型乙酰胆碱M4受体正向变构调节剂（M4 PAM）。纽欧申医药此前新闻稿介绍，对M4受体进行正向调节是治疗精神分裂症的新作用机制，尤其是对阴性症状和认知功能损伤的改善被认为是精神分裂症治疗重要的进步。NS-136片此前已在澳大利亚启动1期临床研究。今年7月，该产品在中国获批IND，适应症为精神分裂症。 参考资料： [1]各公司官网及公开新闻稿 [2]中国药物临床试验登记与信息公示平台官网. From http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html [3]WHO官网. From https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/schizophrenia 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

来源：药渡 撰文：幻目     编辑：维他命 精神分裂症是一种神经精神疾病，除了认知症状外，还包括与精神病有关幻觉、妄想等阳性症状以及社交退缩和缺乏动力等阴性症状。根据The Business Research Company的数据，它影响了美国超过350万人，预计到2028年，治疗市场将超过 70亿美元。 第一代抗精神病药和第二代抗精神病药都通过靶向多巴胺和血清素受体起作用，副作用很大。然而，精神分裂症治疗的新时代已经到来，2024年9月26日，FDA批准了百时美施贵宝（BMS）的KarXT，这是第一个治疗精神分裂症的毒蕈碱激动剂药物，是FDA批准奥氮平用于治疗精神分裂症35年后该适应症领域首个新机制药物。 2023年12月，百时美施贵宝以约140亿美元的总额收购了Karuna公司，并获得了KarXT。它属于一类毒蕈碱受体作用调节剂。与现有的精神分裂症疗法不同，KarXT不直接阻断多巴胺受体。 图1. KarXT化学结构式，来源：药渡数据 KarXT是由xanomeline和trospium chloride两种有效成分构成，旨在激活大脑中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体的同时，减少对外周毒蕈碱型乙酰胆碱受体的作用。通过刺激毒蕈碱受体M1和受体M4，xanomeline可缓解阴性症状，如冷漠、社会驱动力减少，提高认知能力，并对改善其它精神症状，如幻觉和妄想很有帮助。而季铵盐化合物trospium chloride为毒蕈碱受体拮抗剂，可抑制xanomeline在外周神经中的副作用。这种机制被证明可以改善精神分裂症的阳性、阴性和认知症状，而没有与抗精神病药相关的副作用。 EMERGENT-4是一项为期52周的3期开放标签扩展研究，旨在评估KarXT在成人精神分裂症患者中的长期安全性、耐受性和疗效。分析显示，52周时，KarXT能显著改善精神分裂症患者所有症状。根据阳性和阴性综合征量表（PANSS）评分，在开放标签延长期结束时，超过75%的患者症状改善超过30%，与基线（98.4分）相比平均减少33.3分。此外，受试者的临床整体印象-严重程度（CGI-S）评分与基线（5.2分）相比平均改善了1.7分，从基线时的"明显不适"转变为一年后的"中度不适"或"轻度不适"。 与其他抗精神病药会引起过度嗜睡和体重增加等副作用相比，KarXT对患者的体重和长期代谢状况也产生了有利影响，大多数患者在52周的治疗过程中，代谢指标趋于稳定或有所改善。在长期试验中，KarXT的耐受性普遍良好， KarXT不会导致泌乳素发生显著变化，也不会导致运动障碍量表评分发生有临床意义的变化。因此，KarXT显示出“同类最佳疗效”和“潜在同类最佳安全性和耐受性”。 在精神分裂症管线中，紧随KarXT之后的还有其他5种药物。这几种药物都处于开发后期阶段。 01 NBI-1117568 研发企业：Neurocrine NBI-1117568是一种口服毒蕈碱M4选择性激动剂，可以改善精神分裂症的症状。2期多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究旨在评估NBl-1117568与安慰剂在原发性精神分裂症急性加重或症状复发的成年受试者中的疗效、安全性、耐受性和药代动力学特征，共招募了210名患者。试验6周后，20毫克的剂量达到了试验的主要终点，改善了精神疾病的阳性和阴性症状。在这个剂量水平下，疾病的严重程度也有所改善。根据新闻稿，Neurocrine计划在2025年初推进III期试验。 02 emraclidine 研发企业：艾伯维 与KarXT和NBI-1117568一样，emraclidine靶向M4受体。艾伯维在2023年12月以87亿美元的价格收购Cerevel公司，从而获得了emraclidine。 Emraclidine目前处于II期开发阶段。Ib期试验评估了emraclidine在成人精神分裂症患者中的安全性和耐受性。根据新闻稿，PANSS总分在六周时具有临床意义和统计学意义的改善。不良事件发生率与安慰组基本持平，最常见的不良反应为头痛。 03 brilaroxazine 研发企业：Reviva Brilaroxazine是一种新的化学实体，对与精神分裂症及其合并症状有关的关键血清素和多巴胺受体具有强大的亲和力和选择性。来自全球3期精神分裂症RECOVER-1 试验的数据表明，该试验成功达到所有主要和次要终点，在第4周时，50mg brilaroxazine与安慰剂相比，所有主要症状的减少具有统计学意义和临床意义，耐受性良好，副作用与安慰剂相当，停药率低于安慰剂。 4月，该公司宣布已与FDA就brilaroxazine的III期注册计划达成一致，其中两项为期四周的积极研究加上一项为期一年的安全性研究可以支持新药申请。预计2024年第四季度进行1年开放标签扩展（OLE）长期安全性试验的数据公布。 04 iclepertin 研发企业：勃林格殷格翰 iclepertin是一款新型的甘氨酸转运蛋白1（GlyT1）抑制剂，旨在通过抑制GlyT1改善N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的功能减退，从而起到治疗作用。iclepertin也是首个被研究用于治疗精神分裂症相关认知障碍的GlyT1抑制剂。 Ⅱ期临床试验（NCT02832037）是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分组试验。结果显示，与安慰剂相比，Iclepertin 2-25mg组患者的认知功能均较基线改善，其中10mg和25mg组患者的认知功能改善幅度最大。所有剂量的Iclepertin总体安全性及耐受性都是良好的。目前，iclepertin正在开展全球III期临床试验。 为了更深入地研究精神分裂症领域，2024年3月，勃林格殷格翰与Sosei Heptares（现为Nxera Pharma）达成了一项价值高达7.32亿美元的交易，以解决该疾病的阳性、阴性和认知症状。根据这项协议，这家德国跨国公司拥有独家许可Sosei Heptares的GPR52激动剂产品组合的选择权。 05 ALTO-101 研发企业：Alto Neuroscience ALTO-101是一种新型磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，抑制PDE4分解cAMP（一种对认知和神经可塑性很重要的细胞内信号分子有促认知和抗抑郁作用）从而在精神分裂症中发挥作用。通过与MEDRx合作开发的专有的透皮给药系统，ALTO-101旨在提供稳态浓度，以提高药物安全性、耐受性和药代动力学特性。据Alto称，在I期研究中，患者对与认知功能相关的认知和脑电图（EEG）测量表现出积极的结果。并且在治疗相关剂量范围内具有良好的耐受性。此外，ALTO-101的透皮制剂比口服药物实现了更大的全身药物暴露。 Alto于2024年6月启动了ALTO-101的II期研究，打算招募大约70名年龄在21至55 岁之间的精神分裂症患者。预计2025年下半年将发布相关研究数据。 结 语 当前抗精神分裂药物效果有限、副作用大，这是病人依从性不好的一个重要原因，新机制药物的出现给广大患者带来了新的希望，良好的市场前景也使一众跨国药企将目光瞄准了精神分裂这一赛道，使精神分裂药物开发进入黄金时代。 参考文献： 5 Schizophrenia Candidates Chasing BMS’ KarXT，biospace *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ 这三款重磅药物，Q4有望获FDA批准！ 「度伐利尤单抗」两连胜，阿斯利康重磅免疫疗法再添新筹码 Science：攻克“不可成药”靶点，揭秘如何降解KRAS蛋白