Balstilimab

©氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 沙晓威 免疫治疗进入“后PD-1时代”，迭代与突破正成为主旋律。 当众多创新靶点尚在验证途中，BioNTech正选择将目光重新投向CTLA-4这一老靶点身上。 作为全球首个问世的免疫检查点抑制剂，CTLA-4抑制剂高开低走后沉寂许久。在最新研发日中，BioNTech则将新一代CTLA-4单抗Gotistobart纳入优先免疫调节管线，沉寂多年的CTLA-4再度回归行业视野。 凭借分子设计的双重创新，Gotistobart在早期临床中展现出增效减毒的潜力，提高了安全性窗口与持续疗效，为PD-1耐药患者带来突破性希望。 眼下，BioNTech把CTLA-4重新推到幕前，意在抢夺下一代IO的基石。创新总是有着矛盾而迷人的两面性，不到最后一刻，永远不能对一款药物下结论。 那么，老靶点的新生，会成为下一代免疫治疗的破局关键吗？ / 01 / 老靶点的新生 在免疫治疗的发展历程中，CTLA-4的发现早于PD-1，却走出了截然不同的发展轨迹。作为首个打开免疫治疗大门的靶点，CTLA-4单抗以全身免疫激活的机制开辟了全新治疗路径，但也因固有缺陷长期处于PD-1的光环之下。 与PD-1单抗20余款产品上市盛况不同，截至目前，全球获批的CTLA-4单抗仅有两款，分别是百时美施贵宝的Ipilimumab（Y药）和阿斯利康的Tremelimumab。市场表现也与 PD-1抑制剂相差悬殊：2024年，K药的全球销售额近300亿美元，而Y药的同期销售额仅为25.3亿美元，不足K药的十分之一，甚至一大部分的占比是基于与PD-1单抗Nivolumab联用的适应症。 安全性问题是制约CTLA-4抗体发展的核心瓶颈之一。早期CTLA-4抗体的作用机制直接：通过无差别抑制削弱Tregs的免疫抑制作用，进而激活全身免疫反应。缺点就是无法区分肿瘤与正常组织中的Tregs，易引发严重的免疫相关不良反应（IrAEs）。 疗效上的劣势则让CTLA-4彻底被PD-1掩盖。 2014年，K药、O药相继上市，CTLA-4抗体在黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）等核心适应症中表现逊色。以黑色素瘤为例，Y药治疗的客观缓解率（ORR）仅10%-15%，而K药的ORR可达 30%-40%，部分亚型甚至能突破50%。 即便是联合治疗场景，CTLA-4抗体也多处于“辅助地位”。比如Tremelimumab目前获批的适应症均为与O药联合治疗。 尽管发展受限，CTLA-4的研究从未停滞，而是朝着精准化方向转型。BioNTech从OncoC4引进的新一代CTLA-4单抗Gotistobart正是这一转型思路的典型代表，其分子设计通过双重创新实现了对传统CTLA-4抗体的突破。 一方面，借助pH敏感型抗体技术，Gotistobart与CTLA-4结合形成的复合物被细胞内吞后，会在溶酶体的酸性环境中发生解离，使CTLA-4蛋白能够重返细胞表面重新发挥作用，避免了传统抗体导致的CTLA-4内吞降解，大幅提升了药物的治疗窗口。 另一方面，通过Fc段的工程化改造，Gotistobart能够更高效地招募免疫效应细胞，精准清除TME中的Tregs，同时减少对正常组织的影响。 正如OncoC4所言，这种机制使Gotistobart具备了长期、重复给药的潜力，为持续控制肿瘤提供了可能。 早期临床数据初步验证了其潜力：在针对ICI耐受的NSCLC患者开展的1/2期临床试验中，Gotistobart单药治疗的ORR达29.6%，DCR高达70.4%，这一结果对PD-1耐药人群具有突破性意义。 基于此，今年10月，该药物获得NMPA授予的突破性疗法认定，用于治疗PD-1耐药的晚期NSCLC患者，成为首个在该适应症中获得突破性认定的新一代CTLA-4抗体。 / 02 / BioNTech的IO双支柱 将Gotistobart纳入优先免疫调节管线，是 BioNTech构建下一代IO治疗体系的关键布局。 在其优先免疫调节剂研发管线中，PD-L1/VEGF双抗Pumitamig与CTLA-4单抗Gotistobart构成两大核心支柱，分别代表了多靶点协同增效与老靶点升级改造的发展策略。 作为BioNTech重点布局的下一代IO基石，Pumitamig的核心优势在于同时结合PD-L1与VEGF两个靶点，一方面阻断PD-1/PD-L1信号通路，激活效应T细胞的抗肿瘤功能，另一方面抑制VEGF介导的肿瘤血管生成，改善肿瘤微环境。 目前，BioNTech已推动Pumitamig20项临床落地，除了小细胞癌、NSCLC和三阴性乳腺癌的三期临床，更是加速推进泛癌种布局以及与化疗、ADC、新型免疫靶点药物（如PVRIG抑制剂BNT3213）等不同且新颖的联合疗法研究。 相比之下，尽管是首次进入BioNTech的重点研发项目名单，但从即将推进的研究布局来看，Gotistobart的定位绝非对现有IO药物的简单补位，而是要成为BioNTech下一代IO治疗的核心基石之一。 BioNTech在研发日中明确提出，Gotistobart的研发目标是“探索新的组合以确定潜在的未来治疗标准”。Gotistobart的“魅力”在于循环利用的机制以及针对PD-1耐药人群的潜力，这为其开展多样化的联合治疗研究提供了基础。 从研发日的报告上看，BioNTech计划围绕Gotistobart启动了覆盖多个癌种、多种联合模式的研究：开展单药治疗针对二线及以上鳞癌NSCLC患者的3期临床试验，明确单药治疗潜力；开展联合K药治疗宫颈癌的2期研究，以明确CTLA-4、PD-1的协同效应潜力；还有联合核药PLUVICTO治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的早期研究；以及开展覆盖多种实体瘤的早期临床研究，进一步挖掘潜在肿瘤适应症。 其中，与PLUVICTO联合治疗前列腺癌的研究极具看点。2025年ASCO大会公布的1期研究初步结果显示，该联合方案耐受性良好，且临床前模型已证实，放射治疗能够选择性扩增并激活肿瘤微环境中的Tregs，这恰好与Gotistobart的作用机制匹配 此外，Gotistobart与mRNA疫苗BNT116的联合研究也已启动，借助mRNA疫苗引导T细胞向肿瘤抗原特异性分化的能力，结合Gotistobart清除免疫抑制细胞的作用，有望实现更持久的抗肿瘤免疫记忆。 尽管Gotistobart目前还处于早期适应症扩张和验证阶段，但是BioNTech的双支柱策略已经清晰：Pumitamig通过多靶点协同作用提升免疫治疗疗效，覆盖广泛实体瘤治疗需求；Gotistobart目前则聚焦PD-1耐药以及肿瘤晚期等难治人群，两者构成了肿瘤全周期的免疫治疗。 / 03 / CTLA-4值得期待 Gotistobart的进展与BioNTech的战略布局只是CTLA-4赛道升温的一个缩影，全球药企正从分子设计优化、双抗研发、联合治疗等多个维度挖掘这一靶点的潜力。 在单抗领域，Agenus公司的Botensilimab采用人源化Fc段增强设计，通过强化ADCC效应提升对肿瘤微环境中Tregs的清除效率，与ipilimumab相比，能同时激活先天与适应性免疫系统，尤甚至在冷肿瘤中表现潜力。其在与Balstilimab（PD-1抑制剂）联合治疗微卫星稳定型转移性结直肠癌患者的2期临床中，实现了42%的两年生存率，平均OS为20.9个月，而对于已经接受过4线或更多治疗的患者，BOT/BAL的联合治疗方案可以实现两年生存率43%，ORR为19%。  国产药企在CTLA-4靶点的设计同样表现亮眼，比如和铂医药的HBM4003。作为一款全人源重链抗CTLA-4抗体，HBM4003仅有76kDa，小分子的优势，能够更高效穿透肿瘤组织，提升肿瘤微环境中的药物浓度，同时，其Fc段经过突变改造，显著增强ADCC活性，可精准清除高表达CTLA-4的肿瘤浸润Tregs。 不久前公布的2期临床数据显示，在既往接受过多种治疗的MSS转移性结直肠癌患者中，每21天接受HBM4003联合替雷利珠单抗治疗的ORR达34.8%，DCR 60.9%，mPFS为4.2个月，且87.5%的相关不良事件为1、2级，安全性表现优异。 双抗成为CTLA-4靶点的另一重要研发方向。康方生物的AK104是一款CTLA-4/PD-1双抗，同时阻断两个免疫检查点，实现协同激活免疫的效应。 尽管热度低于PD-1/VEGF双抗依沃西，但公司计划通过联合策略挖掘其价值，近期宣布AK104与依沃西联用治疗胰腺癌术后辅助治疗的1期临床已完成首例给药。 阿斯利康的Volrustomig同样是针对PD-1/CTLA-4的双抗，目前正在在NSCLC领域的研究正开展头对头K药的3期临床eVOLVE-Lung02，进度与实力不容小觑。 联合治疗则持续拓展着CTLA-4的应用边界。BMS的“Y药+O药”组合已在黑色素瘤、NSCLC、肾癌等多个癌种中获得FDA批准，涉及十余项适应症；Tremelimumab与O药的联合方案已获批用于NSCLC治疗，与O药+铂类化疗的三联方案则拓展至前列腺癌一线。 信达生物的IBI310则是国内研发进度领先的CTLA-4抗体，其与PD-1抑制剂信迪利单抗的联合方案在今年2月被CDE纳入优先审批，适应症为可切除的微卫星高度不稳定型或错配修复缺陷型结直肠癌患者的新辅助治疗。 此外，CTLA-4抗体与ADC、核药、小核酸等新型疗法的联合也是研究方向，BioNTech探索的Gotistobart与核药PLUVICTO的联合，不仅是适应症的拓展也是机制的补充，为靶点价值的挖掘开辟了更多可能。 总之，CTLA-4凭借独特的免疫调节机制与持续迭代的药物研发，有望摆脱PD-1的阴影，与多靶点药物、新型疗法形成协同，构建下一代IO治疗的基石。 尤其是当PD-1的耐药及不敏感问题成为免疫治疗的核心挑战之际，CTLA-4则提供了另一条免疫调节途径。 尽管过程仍充满挫折和不确定性，但是创新药的发展，从来都是螺旋上升的。随着新技术、新机制的出现，以及更多临床数据的涌现，那些曾经被否定的药物，也有可能重新焕发新的光芒。 老靶点的新生，值得期待。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

港交所的“等候”大厅有时像一座候机厅，安静里藏着风向的颤动。 2025年9月29日，贝达药业带着第三次港股IPO的行囊走进来，身影并不陌生。 据素材所载信息，这家在A股深耕二十余年的肿瘤创新药企业，向港交所递交了H股上市申请，拟于主板挂牌。 说白了，这是一次“重返赛道”的尝试，也是一次对自身耐力和资金水位的再校准。 前两次递表分别在2021年2月和12月，因未能在有效期内完成发行而告吹，这次再来，外界更在意它准备了什么，而不是它来了多少次。 按提供口径，本次募资将投向四个口袋：创新候选药物研发、潜在收购扩管线与生态、核心治疗领域营销与市场扩张、以及营运资金与一般用途。 这四根线，拉出的是一家平台化公司的骨架，意图从“单品王牌”过渡到“多线并进”的平台引擎。 但镜头拉近，现金流的水位有些紧，研发的火焰旺而稳不稳，都是绕不开的问号。 据素材所载数据，2021年至2024年营业收入从22.46亿元、23.77亿元、24.56亿元增至28.92亿元，2025年前三季度27.17亿元，同比增长15.90%。 同一时期，净利润却像心电图一样跳动：2021年3.83亿元，2022年降至1.45亿元，2023年3.48亿元，2024年4.03亿元，2025年前三季度3.17亿元，同比下滑23.86%。 增长在外，压力在内。 拉回到当下，第三次敲门的贝达，需要一个更稳的故事版本。 刚才的判断太快了，我们再翻一页数据。 增收不增利的背面，是研发与运营成本的持续加码。 据素材所载数据，2021年至2024年研发投入分别为8.61亿元、9.77亿元、10.02亿元和7.17亿元，占比最高达到41.12%，2024年占比仍有24.80%，高于行业常见水平。 2025年前三季度研发支出3.73亿元，主要砸向恩沙替尼、贝福替尼、EYP-1901、Balstilimab等项目。 火力猛不是问题，关键在于弹着点。 贝达的核心产品线扩至8款，但真正撑起规模的，还是上市十多年的盐酸埃克替尼片（凯美纳）。 据素材口径，该产品年销售额长期维持在10亿元以上，占总营收比重常年过半，像一位老将，在拉长的赛道上独自扛旗。 你细品，这是荣光也是投影，强光把影子也拉得很长。 第二增长曲线的接力棒交给了盐酸恩沙替尼胶囊（贝美纳），自2019年上市逐步放量，有趋势但仍需时间。 第三款自研产品甲磺酸贝福替尼胶囊（赛美纳）于2023年5月获批并纳入医保，但与阿斯利康奥希替尼、豪森阿美替尼等老练对手正面交锋，渗透难度不小。 按素材口径估算，贝福替尼2023年与2024年销售额均未达主营收入10%的披露门槛，即低于2.89亿元，2025年上半年约1.73亿元，第三季度亦未触及披露阈值。 同一素材里，阿斯利康奥希替尼年销售额超60亿元，这种体量差距让追赶的脚步沉重。 产品迭代的节拍也显出迟缓。 2011年凯美纳上市，2019年贝美纳获批，2023年贝福替尼问世，两次间隔八年和四年，“青黄不接”的过渡期在利润表上留下了纹路。 公司强调已推出8款创新靶向抗癌疗法及生物类似药，但严格看“自研创新药”，素材列明为4款：盐酸埃克替尼片、盐酸恩沙替尼胶囊、伏罗尼布片、酒石酸泰瑞西利胶囊。 其余如贝伐珠单抗注射液（MIL60/贝安汀）、注射用曲妥珠单抗（安瑞泽）、重组人白蛋白注射液（奥福民）等，多为合作与经销，贡献分散且受权属限制。 奥福民虽是国内首款重组人血清白蛋白，但研发主体为参股公司禾元生物，贝达仅享部分区域经销权，边际贡献有限。 新赛道上，酒石酸泰瑞西利胶囊（康美纳）在2025年6月上市即遇到强敌云集，突围需要时间与资源。 转场一句，研发之外，资金面是另一条线。 据素材所载数据，2025年第三季度公司货币资金4.14亿元，较2021年末7.92亿元持续下滑。 同一时点，短期借款1.05亿元，一年内到期非流动负债7.31亿元，长期借款15.49亿元，偿债的时间表和现金流的节奏表并列摆在台面上。 更刺眼的是合作款项的延迟支付。 素材显示，合作开发贝福替尼的益方生物披露贝达延迟支付1.8亿元里程碑款，并计提1800万元坏账准备；截至2024年底仍未到账。 2025年11月，贝达称已与对方谅解并制定支付计划，但尚未完成全部付款。 信用这件事，就像桥梁的铆钉，松一颗，承重就会打折。 与此同时，销售费用曲线继续抬升。 据素材口径，2021年至2024年销售费用从8.15亿元升至10.94亿元，2025年第三季度已至9.29亿元，新品上市意味着营销开支还会继续“加码”。 我一度想把这解读为“以市场换未来”的确定路径，但转念一想，对一家现金水位下行的公司，这更像是高空走钢丝。 补充一句口径声明，文中若出现“资金流向”表述，按素材所载口径，均为主动性成交推断，非真实现金流。 回到管线，“四位一体”的设定——商业化、研发、战略合作、创新生态圈——听起来像一台四缸引擎。 素材列示的重点在研项目包括眼科的EYP-1901（与Eyepoint合作，玻璃体植入长效缓释），PD-1单抗Balstilimab（与Agenus合作，临床III期），以及用于克服三代TKI耐药的第四代EGFR抑制剂BPI-15086（临床前）。 布局覆盖肿瘤与眼科等高潜力领域，方向并不保守，但多处于早中期，距离现金回流仍有路要走。 且在ADC、细胞与基因治疗等前沿平台的存在感偏弱，更依赖外部引入合作，技术栈的宽度与深度仍待补齐。 把镜头拉远，第三次闯关并非孤立事件，更像是行业周期的映射。 贝达曾用凯美纳打破垄断，点亮国产创新药的路标，这是事实也是资产。 但进入“中年”，单品周期下半程、次代产品放量未达预期、研发效率与创新密度的压力、现金束缚与合作信用的磨损，一环扣一环，构成了今天的困局。 按提供口径，本次港股募资用途指向“强研发、扩生态、推市场、稳运维”的闭环野心，逻辑上说得通，现实中要用时间和现金来证明。 所谓“四位一体”，真正要打通的是“科学→市场→资本→生态”的循环水系，任何一处水位过低，整条河道就会见底。 三次赴港的轨迹，也提出另一个问题：前两次未能完成发行的具体成因，素材未提供相关信息，这部分留白会影响预期管理。 资本市场的耐心有限，但不是没有耐心，它要求可验证的路径与有节奏的兑现。 一句落锤的话放在这里：故事可以动人，现金流更要自证。 如果把这次递表看作一次“换挡”，条件是两点要更清晰：一是管线的确定性里程碑能否按季推进，二是现金的进出表能否稳定可预期。 在产品侧，若凯美纳稳住基本盘，恩沙替尼持续放量，贝福替尼找到差异化切口，平台化叙事才有第二与第三根梁。 在合作侧，若里程碑款项按计划落地，BD信用修复将改善引入与转出谈判的议价空间。 在费用侧，若销售与研发的效率指标可量化优化，利润波动的振幅才有望收窄。 市场看风向，更看兑现节奏，这些都是外部观察者可跟踪的“条件语”。 两个小问题，留给正在读的你作个判断。 你更倾向于把这次递表读成资金补给，还是一次平台能力的期中考。 以及，在现有管线中，你觉得哪一条最可能成为真正的接力棒。 信息基于网络数据整理，不构成投资建议。 我们严格遵守国家法律法规，传播符合主流价值观的新闻内容。如有侵权投诉，将依法依规核查并回应。小编写文不易，期盼大家多留言点赞关注，小编会更加努力工作，祝大家生活一路长虹。