Balstilimab

2025年10月28日，聚焦医药行业的IN VIVO发表深度洞察文章Virtual Cells: Four Paths To A Digital Revolution In Drug Discovery，系统梳理了当前虚拟细胞赛道四家头部机构的差异化技术路线，拆解了该领域的核心发展逻辑与行业前景。 构建虚拟细胞（能够模拟细胞行为、预测治疗结局的计算模型）的竞赛正日趋白热化，生物技术企业、学术机构与聚焦制药领域的AI公司纷纷踏上截然不同的技术路线。尽管各方都怀揣着通过预测生物学变革药物研发的宏大目标，但不同的技术路径，也折射出行业对最优发展方向的根本性分歧。 虚拟细胞的应用前景极具吸引力：这种人类细胞的数字孪生体，能够让研究人员在动手移液操作前就完成计算机模拟实验，从而大幅缩短新药上市的周期、降低研发成本，惠及患者。但正如四家头部机构的实践所印证的，要实现这一目标，必须在数据来源、模型架构，以及基础研究与即时临床价值的平衡之间做出关键抉择。 XAIRA：押注规模化扰动数据 Xaira Therapeutics的核心聚焦点，是生成其认为当前基础模型缺失的核心要素：能够教会AI系统理解生物学因果关系的大规模扰动数据。 Xaira AI赋能研发高级副总裁Ci Chu对《In Vivo》表示：“现有数据集本质上大多是观察性的。这些数据大多来自健康人类供体样本的分析，几乎不包含疾病相关背景，扰动相关的背景信息更是近乎空白。” 在Ci Chu看来，核心问题在于，仅靠观察性数据训练的模型，无论数据规模多大，都无法可靠预测生物系统受到人为干预后的变化。“模型根本无法理解因果关系，因为它从未接触过相关数据。”他表示。 Xaira的解决方案是实现扰动测序技术（Perturb-seq）的产业化落地，这项技术由基因泰克的Aviv Regev首创，将高通量CRISPR筛选与单细胞RNA测序相结合。但该公司并非简单扩大现有学术实验方案的规模，而是从机器学习的应用需求出发，对技术进行了根本性的重构。 其核心创新是Xaira命名的“FiCS扰动测序技术”，该技术会在实验早期对细胞进行化学固定，以消除困扰传统方法的技术应激信号。Ci Chu指出，在基因组级别的实验中，需要在10-12小时内处理数亿个细胞，“如果不进行固定，到实验结束时，绝大多数细胞都会处于严重应激状态甚至濒临死亡，最终的实验结果也会存在严重的混杂因素干扰。” 近期，该公司发布了迄今为止规模最大的公开扰动测序数据集，作为技术概念验证，向非营利机构免费开放。但公司总裁兼首席运营官Jeff Jonker表示，真正的价值在于公司目前正在生成的、与疾病相关细胞类型的专属数据，包括诱导多能干细胞（iPSC）分化来源的细胞，最终还将覆盖体内系统。 Xaira总裁兼首席运营官Jeff Jonker表示：“这种研究模式最终会成为一种高成本效益的研究方式，还是一种高质量的研究方式……最终或许两者兼具。” 这些数据为Xaira构想的、数据生成团队与AI团队之间的强效反馈闭环提供了动力，其AI团队由原多伦多大学矢量研究所的Bo Wang领导。“内部自建数据生成团队，同时实现实验室与模型构建的深度融合，将形成一个极具价值的主动学习闭环。”Ci Chu表示。 对于生物制药行业而言，这项技术的应用价值十分明确。Xaira的模型能够在投入资源开展湿实验室验证前，完成靶点发现的虚拟筛选、相关细胞类型的毒性预测，以及更深入地理解药物作用机制。公司预计，这些能力将让研究人员仅需在实验室中验证高置信度的假设，从而“极大加快研发进程”。 对于这项技术能否改变研发的成本结构，Jeff Jonker持谨慎乐观的态度。“无论它最终会成为高成本效益的研究方式，还是高质量的研究方式，最终或许两者都能实现。”他表示，“但目前，我们最关注的还是后者：获得关于靶点或生物学的全新洞见，以现有标准治疗无法实现的方式，真正打开疾病治疗的新局面。” CZI：基础科学领域的长期主义布局 Xaira认为扰动数据是行业发展的核心瓶颈，而陈·扎克伯格倡议（CZI）则选择了更宏观、更具长期耐心的路线，优先构建不同生物学层级的通用、强效模型，最终将这些模型整合为一套完整的虚拟细胞体系。 CZI科学AI部门高级总监Theofanis Karaletsos解释道：“我们相信，构建生物学模型是唯一具备可扩展性的路径，未来，我们能够让这些模型在不同时间尺度上达到足够高的精度，从而对人类健康产生颠覆性影响。” CZI的策略刻意兼顾了自然变异与实验扰动两大方向。例如，该机构的TranscriptFormer模型，是基于细胞图谱中的自然变异（而非实验室诱导的扰动）训练而成，能够通过学习活细胞的特征，评估模型对细胞所有可达状态的覆盖能力。Karaletsos表示，除了研究“可能触及非自然状态、与疾病治疗等场景更相关的实验变异”，细胞研究的进程也必须纳入自然变异的维度。 这一理念上的差异，也反映出CZI作为非营利机构的独特定位：它拥有充足的资源与使命，去投入建设学术界与产业界都无法长期支撑的底层基础设施。“现代科学事业已经发展到了相当大的规模和专业度，很难通过学术研究的经费体系支撑。”Karaletsos指出。与此同时，商业机构的核心关注点是药物研发，而非搭建长期底层平台。 CZI采用了明确的模块化研发思路。聚焦转录组学、成像技术或特定生物学图谱的单个模型，都将成为“未来宏大蓝图中的一块块拼图”。该机构已经发布了多个此类基础模块：纳入基因协同作用明确假设的GREmLN模型、将生物学洞见与自然语言交互相结合的推理模型rBio，以及多款聚焦扰动的模型。 该机构还在搭建其命名的虚拟细胞平台——这是一个工程化中枢，能够托管、比对CZI与其他机构开发的模型，并向科研界开放使用。 Karaletsos表示：“我们相信，这项技术与开放科学的结合，将给生物学领域带来颠覆性变革。通过构建更强大的生物学模型，我们有望实现这样的目标：不再局限于被动发现，而是主动推动研究进程，设计出我们期望实现的治疗效果。” CZI的研发路线，带着鲜明的公益科学属性。在与生物制药企业的合作中，CZI的定位是提供能够加速研发进程的工具与平台，而非直接参与药物开发的市场竞争。“我们会与技术专家共同完成科研发现、搭建这些平台，我们自己也会使用它们，但我们更希望让所有从业者都能用上这些工具。”Karaletsos解释道。该机构尤其希望在未来2-3年内，证明其模型具备“可在前瞻性研究中得到验证的预测价值”。 在长期愿景方面，CZI希望推动生物学向“工程化原则”迈进，让研究人员能够设计治疗结局，而非仅通过大规模筛选被动发现。“通过构建更强大的生物学模型，我们有望实现这样的目标：不再局限于被动发现，而是主动推动研究进程，设计出我们期望实现的治疗效果。”Karaletsos表示。 Recursion/Valence Labs：从创立之初就践行闭环实验室体系 在Recursion旗下Valence Labs总裁Daniel Cohen看来，虚拟细胞的愿景并非全新概念——它从创立之初，就已融入Recursion的核心理念。“湿实验室与干实验室的整合闭环、能够捕捉生物学复杂特性的计算模型、基于计算模型的结果开展真实世界实验、再根据实验结果更新计算模型，”他解释道，“这从根本上就是Recursion的核心愿景。” Recursion技术路线的核心差异化优势，在于公司对自动化实验室基础设施的巨额投入，用于实现高通量数据生成，同时搭配专属的表型组学能力——将转录组学与细胞形态学、成像技术，以及自动化ADMET（吸收、分布、代谢、排泄与毒性）分析相结合。 公司的核心理念，围绕Daniel Cohen提出的“预测-解释-发现”框架展开。许多虚拟细胞研发项目仅聚焦预测能力，但这远远不够。“要发现全新的生物学机制，仅靠预测细胞对扰动的响应是远远不够的。”Daniel Cohen提出，“我们还需要以机理性的方式，解释出现该结果的原因。” 这种对机理性理解的重视，推动Recursion将自下而上的研究方法（例如与麻省理工学院Regina Barzilay合作开发的Boltz-2蛋白质结构预测模型）与自上而下的表型筛选深度整合。其最终目标，是将驱动细胞变化的生物分子相互作用，与公司检测到的宏观表型关联起来。 Daniel Cohen表示：“要发现全新的生物学机制，仅靠预测细胞对扰动的响应是远远不够的。我们还需要以机理性的方式，解释出现该结果的原因。” Recursion的数据生成覆盖多种细胞类型与扰动方式，从基因敲除到小分子药物处理均有涉及。公司已公开发布了部分数据集与模型，包括结合基因组级CRISPR基因敲除与多浓度小分子筛选的RxRx3数据集，以及专为分析解读生物学数据（尤其是药物研发场景）设计的Phenom系列基础模型，同时将具备战略意义的核心数据集设为专属所有，以维持其药物研发项目的竞争优势。 这套闭环实验室体系被用于模型验证。Recursion并非仅依赖计算基准测试，而是通过实验验证模型的预测结果，Daniel Cohen将其描述为主动学习范式。“我们只会在对模型预测结果置信度最低的时候开展实验，因为通过这个实验，我们能给模型带来最大的学习提升。”他指出。 对于生物制药研发的成本结构，Daniel Cohen认为，虚拟细胞能够实现更高效的资源配置。“理想情况下，我们的计算模型能够给我们足够的置信度，让我们基于这些预测结果，决定是否开展相关实验。”他表示。 尽管他承认，可靠的患者级模拟仍有很长的路要走（需要逐步实现从细胞层级到器官层级，再到人体整体的规模升级），但他相信，细胞层级的模型已经能够“成为一项极具价值的工具，帮助我们以最高效的方式调配实验资源”。 谈及目前大量机构都在开展虚拟细胞研究，Daniel Cohen表示，他认为这些研究是互补而非竞争关系。“看到有这么多同行在这个领域投入时间、精力与资源，我觉得是一件非常好的事。” Noetik：以患者为起点 当其他机构都基于细胞系、类器官或动物模型构建虚拟细胞时，总部位于旧金山的Noetik选择了一条最反常规的路线：直接以患者组织为研究起点。 Noetik AI研发副总裁Daniel Bear表示：“我们下的核心赌注是，如果我们所有的机器学习都基于患者数据开展，我们就能最大程度地理解患者层面的生物学机制——也就是能够帮助我们找到更优疗法的、具备临床转化价值的生物学机制。” 这种自上而下的研发策略，源于对模型系统临床转化能力的根本性质疑。Noetik并不寄希望于细胞培养或小鼠实验的洞见能够转化到患者身上，而是专门聚焦肿瘤领域，所有训练数据均来自真实的肿瘤活检与手术切除样本，完整保留了组织的空间背景。“我们认为，模型训练所用的数据越贴近真实患者体内的生物学过程，模型就越能准确预测患者对特定药物的应答情况。”Daniel Bear表示。 该公司的数据生成正以惊人的规模推进，截至本文发布时，其已积累了约3000名癌症患者的样本，并计划在未来一年内，覆盖所有癌症适应症、累计样本量达到数万名患者。Noetik会从每位患者的样本中生成约1TB的数据，整合了组织学、空间基因表达与多重蛋白染色信息。其中约80%的数据，来自无临床结局数据的患者。 Noetik的核心赌注是，基于这些无标注数据训练的自监督基础模型，能够学习到“疾病背后的基础生物学机制”，例如解析肿瘤与免疫系统的相互作用方式。掌握这些洞见后，当公司获取规模小得多、但带有临床结局数据的临床试验数据集时，模型能够立即识别出区分药物应答者与非应答者的相关生物学特征，从而提升治疗的个性化水平。 这一策略的效果已初步显现。Daniel Bear表示，该方法已经获得了潜在合作方的关注，包括近期宣布与Agenus Inc达成的合作：为这家生物技术公司的结直肠癌联合疗法药物botensilimab与balstilimab开发预测性生物标志物，这两款药物已完成2期临床试验。 “如果我们基于模型的预测结果筛选患者，开展新的临床试验，我们预计将看到比原试验高得多的药物应答率。”Daniel Bear表示。 除了临床预测之外，Noetik还开发了一套名为PerturbMap的精密小鼠模型系统，该系统利用CRISPR技术敲除肿瘤中的数百个单基因，每个基因都带有条形码标记，从而能够并行研究多种基因扰动的效果。“我们可以用基于人类数据训练的模型，让它模拟敲除X基因后会发生的变化，再对照小鼠实验数据，看看在小鼠肿瘤中敲除X基因后，是否出现了相同的效应。”Daniel Bear解释道。 公司近期的商业化核心，完全聚焦于临床试验中的患者分层，目标是入组更大概率产生药物应答的患者。许多临床试验，尤其是肿瘤免疫领域的试验，仅在10%-20%的患者中显示出显著应答。“我们相信，通过我们的模型筛选患者，能够将应答率提升至50%，并大幅提高药物最终获批的概率。” 长期来看，Noetik希望利用其模型，在存在未满足临床需求的特定患者群体中，实现全新靶点的发现。 路径各异，挑战趋同 尽管起点各不相同，但四家机构都面临着共同的挑战。数据质量始终是重中之重。正如Daniel Cohen所言，数据规模、数据质量与实验设计三者缺一不可，单独任何一项都无法支撑技术落地。行业的基准测试标准仍处于萌芽阶段，各家机构都在开发自己的验证方法，同时也意识到行业通用标准的必要性。 临床转化的挑战同样迫在眉睫，尽管各家机构采取了不同的应对方式。Xaira正从细胞系，逐步向更复杂的原代细胞与体内系统推进；CZI正在基于自然变异与实验扰动的双重数据构建模型；Recursion在其闭环实验室体系中，整合了多种细胞类型与扰动方式；而Noetik则押注以患者数据为起点，彻底规避转化难题。 各方对技术落地的时间预期差异极大。Xaira的Ci Chu认为，只要能构建出足够强大的模型，细胞层级的应用有很多“唾手可得的成果”。CZI的Karaletsos预计，1-3年内就能开发出可通过前瞻性研究验证的模型。Recursion的Cohen表示，他“已经学会了不要低估机器学习的发展速度”，但同时也“非常清楚生物学的复杂性”。而Noetik的Bear则预计，“很快”就能实现指导在研临床试验患者入组的预测。 可以明确的是，虚拟细胞正从概念走向现实，多家资金雄厚的机构正沿着不同的技术路线全力推进。对于生物制药行业而言，这既带来了机遇，也带来了挑战。机遇在于，它有望在靶点发现、患者分层、药物作用机制理解方面带来颠覆性的提升；挑战则在于，需要判断哪些技术路线能够兑现承诺，以及如何将这些工具整合到现有的研发流程中。 这些领军人物的一个共识是，这是一项需要多方协作的事业。“产业界与学术界都无法独自完成这项工作。”CZI的Karaletsos指出。Xaira的Jonker强调，该领域需要全行业共同积累数据，而Cohen则更看重协作而非竞争。尽管这些机构正沿着各自差异化的路线前行，但它们都在为同一个共同目标贡献力量：让生物学变得更可预测、更可设计，最终更有能力为患者提供所需的药物。 虚拟细胞革命已然开启。如今的问题是，哪一条路径——或是哪些路径的结合——将率先抵达终点。 参考资料： https://insights.citeline.com/in-vivo/new-science/virtual-cells-four-paths-to-a-digital-revolution-in-drug-discovery-EKBFZQYXVVBCVGF3TRL2UZQ66E/

Solstice Oncology has secured $225 million in series A funds to advance a next-gen immunotherapy that the biotech hopes will turn “darkness to light” for cancer care. The company licensed the Fc-enhanced cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) antibody, called porustobart, from China's Harbour BioMed back when Boston-based Solstice was founded in February. In return for a $105 million upfront package, Solstice can develop and commercialize the drug outside of China and has already taken porustobart into phase 2 development for microsatellite stable (MSS) stage II and III colon cancer. Solstice noted in its Sept. 9 release that this patient population has “yet to benefit from immunotherapy.” The series A—which was led by RA Capital Management and featured the likes of Canaan Partners and Forbion—will be used to fund the phase 2 trial testing porustobart with Keytruda. The study is due to start enrolling this year for a readout in the second half of 2027. Solstice also plans to develop porustobart in another, as-yet-undisclosed indication. MSS colon cancer is a cold tumor, meaning the tumor doesn't trigger a strong immune response and isn't impacted by most immunotherapies, with the standard of care consisting of surgery and chemotherapy. Solstice’s molecule is designed to work with and widen the response of PD-1s like Keytruda by releasing a second brake on the immune system and depleting the immunosuppressive regulatory T cells that shield tumors from attack. By pairing porustobart with Keytruda, Solstice CEO Caroline Loew, Ph.D., told Fierce that the company is aiming for a “synergistic response” that is especially effective in MSS colon cancer. “We know that an anti-PD-L1 by itself has a 0% response rate in this setting,” Loew explained in an interview. “PD-L1 plus first-generation CTLA-4 is about up to 5% in this setting.” “If we add our treatment, we're seeing responses at 30%,” said Loew, referencing Harbour’s phase 1b trial for the porustobart, where patients stayed in remission (PDF) for an average of 8.4 months. “There's a big difference by putting the two together, so you want to use all of the mechanisms you can to your advantage,” the CEO added. Porustobart is also being designed with a shorter half-life than existing treatments—four to five days compared to roughly two to three weeks for existing CTLA-4 antibodies—which Solstice believes can make dosing more flexible, reducing the frequency and duration of immune-related adverse events. “We're essentially unlocking this potential of CTLA-4 to be practice-changing, and that's a huge deal,” Loew said. “The first generation of immunotherapy had incredible outcomes for patients, and we're taking that next step of opening up the aperture for more patients to have access to immunotherapy.” In addition to being designed as a unique second-generation CTLA-4 antibody, porustobart is also going to be administered in the neoadjuvant setting, before any surgical intervention. “At that point, your immune system is intact,” Loew said. “You haven't developed any resistance, and the tumor itself is visible to the immune system. If you can eradicate that micrometastatic disease, that's where you drive cure,” the CEO added. Anti-CTLA-4 checkpoint inhibitors have proven their worth in oncology in the form of Bristol Myers Squibb’s blockbuster Yervoy and AstraZeneca’s Imjudo. Yervoy is approved for unresectable or metastatic microsatellite instability-high or mismatch repair deficient colorectal cancer, although immune-mediated toxicities give the antibody a narrow therapeutic window. Solstice isn't alone in aiming a CTLA-4 inhibitor specifically at colon cancer. Agenus is preparing to take a combination of its CTLA-4 inhibitor botensilimab and its anti-PD-1 antibody balstilimab into a phase 3 study for patients with MSS colon cancer, a market that Agenus said could be worth $7 billion in the U.S. alone. Loew said that the name Solstice represents a turning point and a moment of transformation from darkness to light for cancer care, although she noted that “most things fail” and has the experience to prove it. She previously led Mural Oncology, which spun out of Alkermes with $275 million in 2023. Two years later, Mural laid off 90% of its staff after its IL-2 variant failed its phase 3 trial, and Mural was purchased by Xoma Royalty last year. Loew, whose career also included a stint as head of R&D strategy and planning for BMS, told Fierce that she was drawn back into the biotech startup world because of her belief in porustobart's mechanism, backed up by clinical data with “responses that haven't been seen before” and the potential to use the therapy in a neoadjuvant setting. “When you put those three things together, you're like, ‘Wow, this is de-risked, and there's a potential to make a big difference in what's a very underserved population,’” she said. The content above comes from the network. if any infringement, please contact us to modify.