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康方生物是近些年“大热”的一个biotech公司，其创新药依沃西单抗（PD1/VEGF双抗）引领了后PD1时代肿瘤免疫治疗“IO2.0浪潮”的其中一个研发方向。因其创始人及总裁兼首席执行官为夏瑜女士，因此康方生物被业界亲切的称为“创新药一姐”，那今天我们就一起来了解下“一姐”——康方生物。 01. 康方生物的创始人 夏瑜女士在中山大学完成生物化学专业的本科和硕士阶段的学习后，前往英国纽卡斯尔大学攻读分子生物学与微生物学博士学位。1996年，夏瑜移居美国，先后在肯塔基州路易斯维尔大学和赛莱拉基因组公司从事癌症研究，随后她又进入拜耳等制药巨头工作，积累了丰富的行业经验。2012年3月，夏瑜与三位志同道合的海归博士好友在中山火炬高新区共同创立了康方生物。这家公司的英文名“Akeso”，灵感来源于希腊神话中的治愈女神，寄托着他们对生命的敬畏和对健康的守护。 康方生物的创始团队目前看起来非常稳定，其他三位联合创始人也各有分工，李百勇博士偏向于早期药物发现工作，王忠民博士负责临床及外联运营，同时也是一名蛋白结构学家，善于药物设计，张鹏博士在制剂及分析方法开发方面有所擅长。整个团队运行十多年，经历低谷和巅峰，一直守望相助，为管理团队的稳定点赞。 02. 康方生物的早期研发 创业初期，康方生物默默无闻，并不被投资人看好。但团队坚信技术创新是核心竞争力，开发搭建了一个端对端平台ACE，涵盖药物研发的各个环节及功能。康方生物的第一次转机出现在企业创立后的第三年，2015年，制药巨头默沙东在全球范围内寻找针对CTLA-4蛋白的免疫疗法候选药物，而康方生物恰好拥有处于早期研发阶段的AK-107。康方生物成功地以2亿美元的价格将该候选药物授权给默沙东，成为中国第一家将自主研发生物药物授权给全球制药TOP5的公司。这在中国生物医药领域具有里程碑意义，是中国公司首次向全球大型制药公司授权实验室自主研发的单克隆抗体。 康方生物早期的研发策略应该算蛮激进的，AK104双抗(PD-1/CTLA-4)在2017年启动临床研究，自家抗PD-1单抗编号是AK105，排在双抗之后，也是在2017年启动临床。2017年国内大环境很多公司还在做biosimilar药物开发，进行抗PD-1单抗开发的公司也寥寥无几，而康方生物已经在平行推进双抗药物临床研究，并且其优先级可能还高于抗PD-1单抗，着实需要魄力和勇气。 03. 康方生物的技术平台 康方生物的官网上着重介绍了公司的两个技术平台，一个是康方全方位新药研究开发平台（简称ACE平台），该平台涵盖从药物靶点验证到GMP大规模生产的端到端的全体系、内部一体化的研发过程。关于该平台的进一步的详细介绍并未展开，但站在今天的视角看，国内很多生物创新药开发公司都具有类似的完整平台，例如恒瑞，百济，信达，君实，复宏汉霖，石药，齐鲁，科伦等等很多公司，不一而具。但不同公司平台对药物开发的深度理解，对药物靶点及作用机制的理解，对药物开发的风险控制，对药物开发项目管理及跨部门协作推进等方面都具有各自的特色，这些内在的，可能根植到企业文化中的软实力，我们无从得知。只从ACE平台的简介中很难看出它超越其他公司类似平台的价值所在。 康方生物官网介绍的另一个技术平台是Tetrabody技术，该平台技术是康方生物自主开发的、用于设计及生产创新四价双特异性抗体的专有技术。该技术克服了由于双特异性抗体的高分子量导致的低效表达水平、双特异性抗体的结构异质引起的工艺开发障碍、以及由于双特异性抗体缺乏稳定性而导致的药物不可成药性等CMC难题。 比较有意思的是康方生物没有采用目前主流的双抗开发平台Knob-into-Hole平台（KiH），而是采用了在重链Fc尾部通过linker（或直接）连接scFv的设计思路，设计了左右完全对称的分子结构，并基于此开发了一系列的双抗组合，包括目前已经上市的AK104(PD-1/CTLA-4)和AK112(PD-1/VEGF)两个产品。笔者特意查询了AK104(PD-1/CTLA-4)的相关专利CN106967172A（抗CTLA4‑抗PD‑1 双功能抗体、其药物组合物及其用途），感兴趣的可以自阅。 03. 康方生物的爆品—伊沃西单抗（PD1/VEGF） 依沃西单抗同时靶向PD-1和VEGF通路，PD-1是肿瘤免疫治疗的里程碑靶点，2015年前后已有O药和K药全球上市，证明其广谱的抗肿瘤能力；而VEGF靶点能抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤细胞营养供给，也是一个广谱的抗肿瘤靶点，之前就诞生了罗氏早期三驾马车之一的贝伐珠单抗。罗氏开发的PD-L1抗体Atezolizumab与VEGF抗体Bevacizumab的联合疗法，将一线肝癌的死亡风险降低了一倍，同时在肾癌和非小细胞肺癌中联合疗法均相继获批。依沃西单抗既能阻断肿瘤细胞的免疫逃逸，又能抑制肿瘤血管生成，切断营养供给，以更巧妙的“断粮围城”机制实现协同杀伤肿瘤细胞的作用。将两个广谱的抗肿瘤靶点有效结合起来，目前怎么看都是一个非常合理巧妙的组合，但海外MNC及Bigpharma都错过了这一组合的立项研究，这就不得不说康方生物的过人之处了，其对靶点作用机理的深入理解和坚定自信开发值得我们每位从业者思考和学习。 应该可以毫不夸张的讲，康方生物凭借一己之力带火了PD1/VEGF这一条IO 2.0的研发路径，并引领了后续中国企业在该赛道的数个大额BD交易，后续像三生，普米斯等企业能吃到BD的红利，对前辈鞠躬道声感谢，一点不为过。 基于AK112独特的四价结构，可以协同结合PD-1和VEGF，形成 PD-1–AK112–VEGF 三元复合物，甚至进一步聚集形成一个更加稳定的“簇”复合物，这种复合物的形成使其结构构像更加稳定；同时，稳定的“簇”复合物通过改变空间限制和热力学耦合效应，显著增强了AK112对两个靶点的结合亲和力。VEGF的存在使AK112对PD-1的结合亲和力显著增强超过18倍，反之，PD-1的存在也显著增强了AK112对VEGF的结合亲和力，增幅超过4倍。基于对两个靶点的亲和力提升的有效协同作用，从而极大地提升了其对PD-1/PD-L1信号通路和VEGF/VEGFR信号通路的阻断能力，真正实现了1+1>2 的效果。 依沃西目前已在中国获得监管许可，上市销售用于非小细胞肺癌的临床治疗。其三期临床数据还未完全读出，summit在美国推进的与K药头对头的3期临床数据也未读出。依沃西在肺癌这个大适应症上能否完全战胜K药，体现出IO2.0的迭代效果，终篇还未揭开，但依沃西已经表现出了足以挑战K药的实力，也逼迫默沙东不得不未雨绸缪，下场license-in相关产品，保持竞争力。 04. 康方生物的实力体现 笔者在翻阅康方生物的研发管线时，意外的发现了CD47靶点药物莱法利单抗，并推进到了临床三期。这一靶点在数年前曾经非常火爆，也曾经埋了许多行业先驱的biotech公司，例如曾经以靶点为公司名的Forty Seven Inc。 CD47是最早发现的“别吃我”信号。肿瘤细胞可以通过高表达CD47向巨噬细胞发出“别吃我”信号，阻止先天免疫系统对本该排除的肿瘤发起攻击。如果阻断肿瘤的“别吃我”信号，那么就可以通过人体免疫系统清除肿瘤。CD47在多种实体瘤、血液瘤上高表达，泛用性极广，一旦成药，则适应症开发拓展潜力巨大，全球大量药企投身于CD47靶向药物的开发之中。但可惜的是，CD47在红细胞上也高度表达，并且参与红细胞的正常更替，这才是CD47在正常人体中的主要功能。“年轻”的红细胞会高表达CD47以防止巨噬细胞吞噬，而衰老的红细胞上的CD47表达水平则会降低或构象改变，“主动求吞噬”。当阻断CD47的信号通路后，会促使巨噬细胞主动攻击功能正常的红细胞，引起贫血、溶血等严重不良反应，血液毒性成为了CD47抗体迈不过去的一道槛。 然而，康方生物迈过了血液毒性这道坎，为进一步探索CD47靶点的临床治疗效果打开空间，让我们一起看下康方生物做了什么，解决CD47靶点困扰业界的难题，将项目推进至临床三期。 首先，靶点抗原结合表位筛选。AK117所靶向的CD47抗原表位在肿瘤细胞特异性暴露或特异性表达，而在红细胞不暴露或不表达；AK117不会诱导人红细胞的血凝反应，且直到3000nmol/L仍不会引起人红细胞凝集；相比之下，Hu5F9-G4在浓度≥4.1nmol/L就会诱导人红细胞凝集。与Hu5F9-G4相比，AK117诱导的红细胞吞噬作用显著降低，AK117与红细胞的结合活性明显弱于Hu5F9-G4。 其次，抗体抗原结合后的构象夹角。AK117/CD47复合物的夹角较小，而Hu5F9-G4与CD47结合时形成较大的夹角（近180度），这导致Hu5F9-G4可能更倾向于结合两个红细胞上的CD47，从而导致血液凝集。 再者，抗体Fc功能沉默。AK117抗体采用IgG4亚型并通过LALA突变等工程化改造最大限度降低Fc效应，防止产生因为对红细胞的杀伤造成的血液毒性。 基于这一系列的成功优化，康方生物将CD47靶点单抗药物推进至临床3期研究中，并探索其与伊沃西单抗等药物的联合治疗潜在可能，祝福康方在该赛道能取得突破。 笔者不是很确定康方生物是通过对不同表达的CD47蛋白进行结构差异分析，发现了这一特殊的抗原表位，还是在抗原免疫的过程中基于实验数据回溯到这一表位。笔者更愿意相信QbD，但即便是运气使然，那运气也是实力的一部分。 05. 康方生物的产品矩阵 康方生物目前已经在肿瘤和自免及代谢领域成功开发了一系列产品，例如开坦尼PD-1/CTLA-4双抗，依达方PD-1/VEGF双抗，安尼可PD-1单抗，伊喜宁PCSK9单抗，爱达罗IL-12/IL-23单抗等产品，后续也陆续有处于临床阶段的产品进行接力，康方生物俨然已经走向biopharma的道路上了。 06. 康方生物的销售团队 康方生物在国内有自己的销售团队，并在逐步强化销售团队实力，2025年销售团队人数接近翻倍增长。康方也有将产品授权给其他公司进行合作推广及市场销售。但国内市场，基于政策影响及药物上市时间及竞争影响，短时间可能很难有很好的反馈。 康方生物的核心管线依沃西单抗的未来美国高端市场的表现，才是打开市场想象力的关键所在，summit作为一个专业的，小而美的私人公司，支持依沃西的III期临床可能还算绰绰有余，但将依沃西推向广大的欧美高端市场，可能不是其擅长的事情，市场和竞争情况也不会给到summit更大的时间窗口来建立销售团队。前期也有传闻，summit在与阿斯利康接触，打算以150亿美元出售依沃西的市场权益。未来结果如何，可能也在等依沃西的三期数据来一锤定音了，期待这瓜保熟。这也给未来中国企业lisence-out 提供经验和教训，选择BD对象时要长远考虑，尤其是核心管线。 最后，从康方生物的发展历程聊一点感想，创新才是生存之道，模仿和跟随可能永不会吃到最甜美的果实。基于基本科学规律，尊重科研数据事实，做高确定性的事情，走出不寻常的路。致敬每一位求索的制药人！ 本文数据来自于公司官网及公告等公共网络平台，不涉及隐秘信息。 本文简单分析公司的财务，研发及BD等相关数据及动态，不作为投资依据，仅供参考。 本文为作者对公司的原创性分析，请尊重原创劳动成果，转载时请注明出处。 本文配图由豆包AI合成。