抗体药物偶联物(Antibody-Drug Conjugate, ADC)通过将靶向抗体与高效细胞毒性药物结合,实现了对肿瘤细胞的精准打击,被誉为“生物导弹”。近年来,ADC领域迎来爆发式增长(表1为2024年已进入III期临床的部分ADC药物)。ADC药物主要分成三个部分,抗体,linker和payload,以下从多个角度解析其最新展望。Jiuzhou News ▲表1-2024年进入III期临床的部分ADC药物(数据来源:公开资料、药智数据)靶点多样性与适应症扩展1.新兴靶点竞争白热化①CLDN18.2:针对胃癌、胰腺癌等实体瘤,信达生物(IBI343)、恒瑞(SHR-A1904)等企业的药物已进入III期临床,通过差异化设计(如定点偶联、Fc沉默技术)优化疗效与安全性。②B7-H3:翰森制药(HS-20093)、第一三共/默沙东(Ifinatamab deruxtecan)等在小细胞肺癌(SCLC)中表现突出,疾病控制率(DCR)达70%-85%。③TROP2:科伦博泰的芦康沙妥珠单抗(全球第二个TROP2 ADC)获批用于三阴性乳腺癌,恒瑞的SHR-A1921则在卵巢癌中布局III期临床。2. 适应症向实体瘤全面渗透ADC的应用从血液肿瘤扩展至肺癌、胃癌、乳腺癌等实体瘤。例如:①HER3-DXd(靶向HER3):针对EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)的II期数据显示ORR达29.8%,中位生存期11.9个月。②维替索妥尤单抗(靶向组织因子):成为首个获批用于复发转移性宫颈癌的ADC,死亡风险降低30%,ORR为化疗组的3倍。技术升级1. Linker技术升级①Val-Cit/Val-Ala/GGFG等多肽Linker:这是目前应用最广泛的酶响应型Linker。其优势在于循环系统中的高度稳定,能够做到仅仅在肿瘤细胞中释放payload,可以明显降低药物中脱靶的毒性,从而大大降低副作用。目前全球以上市的ADC药物中,其中8款采用此类Linker(如Enhertu等)。②新型酶响应Linker:包括硫酸酯酶/磷酸酶激活Linker等,其中部分已处于临床前研究阶段,可针对提升肿瘤特异性释放效率。③多payload偶联技术:例如Araris Biotech的核心技术AraLinQTM可将2-3种不同的payload(Topo1和MMAE等)连接到抗体,显示出出色的协同效应和药物耐受性,可能使治疗效果更上一层楼。④不可裂解Linker的优化:主要是硫醚键Linker的优化,通过抗体在溶酶体中的降解释放Payload等,其在血液循环中更加稳定,但同时缺乏旁观者效应。2.Payload的创新设计①传统Payload的优化:其一、微管抑制剂:例如MMAE类、DM1/DM4等主要通过结构修饰等方式,改进DAR和偶联位点的控制,从而降低血液毒性,实现低剂量高效治疗。其二、拓扑异构酶抑制剂:例如喜树碱类毒素衍生物(依喜替康、Dxd和SN-38)目前因高疗效和低毒性正当红,临床也进展顺利。②新型高效Payload:其一、DNA损伤剂:如杜卡霉素是种pm级毒素,具有强旁观者效应。PNU-159682可抑制拓扑异构酶Ⅱ,同时效力比阿霉素高100倍。其二、RNA聚合酶Ⅱ抑制剂:如Amanitin,通过一致RNA转录杀伤休眠肿瘤细胞,已进入临床试验。其三、新型微管蛋白抑制剂:如Eribulin,对紫杉醇耐药者仍有效,同时临床效果较好。③双/多payload组合:利用协同机制设计,例如康弘药业的KH815结合Topo1i与RNA聚合酶抑制剂,临床前抗肿瘤活性强。3. 双抗ADC与联合疗法探索双特异性抗体(如康方生物的卡度尼利单抗)与ADC联用,增强肿瘤微环境调控能力,克服耐药性。九洲药业现有的偶联药物平台建立了较完整的Linker+Payload化合物库,具备针对不同Linker和Payload的研发和GMP生产能力,同时凭借强大的多肽和小分子合成能力,可完成各类难获得起始原料的自主供应。AI与精准医疗:从粗放治疗到细胞级导航1. AI预测模型的突破复旦大学团队开发的AI模型整合临床特征、数字病理与细胞空间分布,可预测HER2+乳腺癌患者对SHR-A1811的疗效,训练集准确率达95%,真实世界验证准确率86%,显著优于传统评估方法。这项研究有望改写 HER2+乳腺癌的治疗范式,通过解码肿瘤的空间生物学特征,让乳腺从“粗放式治疗”迈向“细胞级精准医疗”。未来结合术中快速检测技术,有望实现治疗方案的实时定制。挑战与未来展望1.安全性管理部分ADC存在间质性肺病、眼部毒性等副作用(如T-Duo的3级眼部毒性发生率21.2%),需通过剂量优化与患者分层降低风险。2.政策与市场前景“港澳药械通”政策加速创新药落地(如维替索妥尤单抗),预计2025年全球ADC市场规模突破200亿美元,中国占比超30%。3.下一代技术方向①“现货型”ADC:异体CAR-T联合ADC治疗实体瘤。②多靶点ADC:同时靶向肿瘤细胞与微环境,增强穿透力。小结ADC药物正从单一靶点向多维度精准治疗进化,结合AI与空间组学技术,未来有望实现“一人一策”的个性化医疗。随着药企的全球化合作深化,ADC将成为肿瘤治疗领域的核心支柱,为患者带来更多治愈希望。九洲药业在ADC领域已具备从研发到商业化生产的基础能力,客户聚焦国内外,同时通过技术平台和产能的持续优化,可为客户提供完善的服务。参考资料1.各公司官网2.2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)3.Ding Ma, Lei-Jie Dai, Xiang-Rong Wu. Spatial determinants of antibody-drug conjugate SHR-A1811 efficacy in neoadjuvant treatment for HER2-positive breast cancer. Cancer Cell. 2025, 25.4.Zhiwen Fu, Shijun Li, Sifei Han, et al. Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2022,7(1):93.5.李云峰,辛杰,李静,等. 抗体偶联药物连接技术的研究进展[J].中国新药与临床杂志,2022, 41(12): 719-728.6.Mckertish, C.M.; Kayser, V. Advances and Limitations of Antibody Drug Conjugates for Cancer. Biomedicines. 2021, 9, 872.7.Baah, S.; Laws, M.; Rahman, K.M. Antibody-Drug Conjugates-A Tutorial Review. Molecules. 2021, 26, 2943.8.Raffaele Colombo, Paolo Tarantino, Jamie R. Rich, Patricia M. LoRusso, Elisabeth G.E. de Vries. The Journey of Antibody–Drug Conjugates: Lessons Learned from 40 Years of Development. Cancer Discovery. 2024, 14, 2089-2108. 免责声明本公众号注明原创的内容权利均属九洲药业所有,未经授权,不得擅自使用或许可他人使用。如需获得授权,请和九洲药业提前联系。已获得授权的,应在授权范围内使用,并注明来源且不得再全部或部分转授权他人。本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立,不对所包含内容的合法性、准确性、可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证,该等内容版权归原作者所有,仅供学习参考之用,若对转载、分享的内容有任何权利疑问,烦请联系九洲药业。