SHR-A1904

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需要得到授权。 胃癌作为一种常见的恶性肿瘤，其治疗手段和药物研发一直是医药市场的关注焦点。随着医疗技术的不断进步和人们对健康需求的日益增长，胃癌市场的治疗方法和药物研发呈现出蓬勃发展的态势。其中，CLDN18.2靶点的发现为胃癌治疗带来了新的机遇。 本文基于摩熵咨询（原药融咨询）最新权威发布的《胃癌药物市场研究专题报告》部分精彩内容，深入剖析胃癌治疗市场的最新趋势，特别聚焦于CLDN18.2靶点相关药物的研发动态，旨在为读者呈现该领域的前沿进展与广阔前景。 01 CLDN18.2有望成为 胃癌靶向治疗理想靶点 紧密连接蛋白（Claudin，CLDN）在邻近细胞间可形成紧密通道，调控离子、溶质等物质流通。CLDN18.2在胃癌、食管癌等恶性肿瘤中特异性高表达，且肿瘤细胞因增殖快、易侵袭转移等特性丧失紧密连接结构，导致其表面的CLDN18.2分子表位更易暴露出来。 因此CLDN18.2在众多潜力型靶点中脱颖而出，有望成为胃癌靶向治疗理想靶点。目前，CLDN18.2可开发成多种不同类型药物，包括单抗、双抗、ADC、CAR-T，为胃癌治疗提供更多选择。 ICH是目前应用最广泛的检测手段，不同研究中CLDN18.2的表达值存在较大差异，不同种族之间阳性率差异性较高。在一项中国人群的研究中，胃印戒细胞癌CLDN18.2的阳性率高达95.2%。 02 CLDN18.2靶向药物 市场现状及展望 （1）靶向CLDN18.2的单克隆抗体药物 Zolbetuximab（佐妥昔单抗）是全球第一个靶向Claudin18.2（CLDN18.2）的IgG1单克隆抗体，其通过与肿瘤细胞表面CLDN18.2结合从而激活抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性（CDC）效应诱导癌细胞死亡。 2024年3月，安斯泰来宣布其创新药物佐妥昔单抗（Zolbetuximab）获日本厚生劳动省批准，用于治疗不可切除晚期或复发性CLDN18.2阳性胃癌。目前，我国国家药监局药审中心已受理其上市申请。 据摩熵医药（原药融云）数据库显示，目前全球已进入临床阶段的重点CLDN18.2单抗产品有近20款，其中进入III期临床及以上的共有4款，包括安斯泰来的Zolbetuximab、明济生物的FG-M108、创胜集团的osemitamab、奥赛康药业的ASKB-589。；处于II期临床阶段的有再鼎医药的ZL-1211、礼新医药的LM-102。 Osemitamab (TST001) 是创盛集团自主研发的一种高亲和力的靶向Claudin18.2的人源化单克隆抗体，具有增强的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）活性，在异种移植试验中显示出强大的抗肿瘤活性。 中国和美国均一直在进行Osemitamab的临床试验(TranStar101/NCT04396821, TranStar102/NCT04495296)。美国FDA已授予Osemitamab用于治疗胃癌或胃食管结合部腺癌和胰腺癌患者的孤儿药资格认定。 2024年5月，创盛集团公布了Osemitamab联合纳武利尤单抗和CAPOX作为晚期胃或胃食管结合部腺癌一线治疗的I/IIa期G队列研究数据。该项研究的患者未经过CLDN18.2和PD-L1 CPS表达筛选入组，研究结果显示三联疗法取得令人鼓舞的疗效，特别在CLDN18.2高/中表达的患者群体中（无论PD-L1 CPS表达水平如何）尤为显著。 ASKB589为奥赛康自主研发的靶向CLDN18.2的重组人源化单克隆抗体药物。作为第二代抗CLDN18.2人源化单克隆抗体，ASKB589在对CLDN18.2的亲和力和特异性方面显著优于第一代产品。 ASKB589全球研发现状截图来源：摩熵医药全球药物研发数据库 摩熵医药数据库显示，2023年10月，ASKB589注射液获CDE批准在中国开展III期关键性临床试验。其在II期临床试验中的优异表现，包括高的客观缓解率和疾病控制率，以及可接受的安全性和耐受性，均表明这种新疗法在治疗CLDN18.2阳性胃癌及胃食管交界处腺癌方面具有重大的临床应用价值。 （2）靶向Claudin18.2的双抗药物 双抗药物可以同时特异性结合2个抗原或抗原表位的人工抗体，已成为近几年新药研发的热点。 目前关于CLND18.2双抗的另一个靶点大多针对免疫细胞相关分子设计，旨在发挥抗肿瘤免疫作用。主要为CD3/CLDN18.2、CD47/CLDN18.2、4-1BB/Claudin18.2、PD-1/CLDN18.2这几类。 研究表明CD47-SIRPα信号轴是是癌症的先天免疫检查点，抗CD47和抗SIRPα可以阻断CD47-SIRPα抑制信号并促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬。 摩熵医药数据库显示，目前已有多个CD47/CLDN18.2双抗进入临床阶段。如凡恩世生物的PT-886已进入Ⅱ期临床，宝船生物/三优生物的BC-007、康方生物的AK-132、尚健生物的SG-1906也已进入Ⅰ期临床。 （3）靶向CLDN18.2 的ADC药物 ADC药物是最近几年抗肿瘤领域非常火热的领域，由具有生物活性的细胞毒性药物和mAb通过化学键连接而成，并由mAb搭载细胞毒性药物进入特定细胞发挥肿瘤杀伤作用。 胃癌领域目前研究最多的ADC药物主要聚焦在HER2靶点上，但靶向CLDN18.2的ADC药物也在陆续进入临床阶段。 部分ADC药物由CLDN18.2单抗与单甲基澳瑞他汀E结合而成，如阿斯利康的CMG-901、百时美施贵宝/礼新医药的LM-302、石药集团的COP-102；部分ADC药物由CLDN18.2单抗与DNA拓扑异构酶抑制剂结合而成，如恒瑞医药的SHR-A1904、NBE的SOT-102等。 （4）CLDN18.2靶向的CAR-T疗法 CAR-T是通过基因工程手段，在T细胞的细胞膜上嵌合某种特定肿瘤抗原受体基因，形成修饰的T细胞，进而可特异性识别和结合肿瘤细胞表面的抗原，并引导T细胞杀伤特定的肿瘤细胞。 Satricabtagene autoleucel是目前研发进展最快的CLND18.2靶向的CAR-T疗法，也是在胃癌领域取得较好结果的CAR-T。在中国人群中开展了Ⅰ期临床试验，中期分析结果显示，CT041治疗既往接受过治疗的CLDN18.2阳性消化系统肿瘤患者的耐受性良好，总体人群ORR为48.6%，DCR为73.0%；在胃癌患者中，ORR为57.1%，DCR为75.0%，6个月OS率为81.2%。 03 胃癌市场的未满足临床 需求与未来展望 尽管胃癌治疗手段不断丰富，但晚期胃癌的整体预后仍不佳，单纯化疗效果提升进入瓶颈期，靶向药物选择有限，免疫单药在整体人群中疗效不佳，PD-1单抗联合化疗已成为一线治疗优先选择，但免疫联合策略有待进一步优化和提升。 基于已公布的临床数据，CLDN18.2有望成为胃癌的第二个精准治疗靶点，左妥昔单抗已验证其胃癌成药性，国产药物研发势头正盛。2024 CSCO胃癌指南也推荐患者在术后进行IHC检测，以评估CLDN18.2表达情况。在CLDN 18.2靶向药物获批上市后，晚期复发患者能够根据既往检测结果及时接受相应靶向治疗。一线治疗方案预计为CLDN18.2单抗联合化疗联合/不联合PD-1单抗。 目前，国内有多款药物正处于胃癌适应症的申请上市阶段，其中包括康方生物的卡度尼利单抗、阿斯利康的德曲妥珠单抗、和记黄埔医药的呋喹替尼以及安斯泰来的左妥昔单抗。这些新药为胃癌治疗带来了新的希望。 结语 随着医学研究的深入，胃癌治疗领域正迎来一场革命。CLDN18.2靶点的发现和相关药物的研发，不仅为胃癌患者提供了新的治疗选择，也为整个医药市场注入了新的活力。从单克隆抗体到双抗药物，再到ADC药物和CAR-T疗法，多样化的治疗手段正在逐步满足胃癌患者的临床需求。尽管挑战依然存在，但未来的治疗前景无疑是光明的。我们期待这些创新药物能够早日获批上市，为胃癌患者带来更有效的治疗方案，改善他们的生存质量和预后。 市场研究专题报告：胃癌药物完整报告领取 识别下方二维码领取 END 本文为原创文章，转载请留言获取授权  联系我们，体验摩熵医药更多专业服务 会议 合作 园区 服务 数据库 咨询 定制 服务 媒体 合作 点击阅读原文，了解更多品牌升级详情！

奔赴全球市场，已成为恒瑞医药的发展主线。 正如恒瑞医药副总经理张连山此前在接受媒体采访时表示，“海外战略上我们有所调整，现在每个产品都愿意寻求合作。” 从去年达成5个跨境license-out交易，到今年成功运用NewCo模式将GLP-1产品组合以总价超60亿美元授权出海，恒瑞的BD出海策略愈加成熟。 近期，更是有媒体报道称，恒瑞聘请了强生BD老将Jens Bitsch-Norhave担任“全球发展事务负责人”，也就是海外BD高管。 这表明，恒瑞又在全球市场布下了一颗“重要棋子”，驶向全球市场的决心可见一斑。 01 全球化野望 每一家药企都想奔赴全球化的“星辰大海”，恒瑞医药亦不例外。 然而，需要明确的是，开拓全球市场的方式多样，并不仅限于BD（业务发展）合作。其中，境外融资也常常成为企业打入国际市场的重要桥梁。 比如近日就有市场传闻称，“恒瑞正在考虑明年赴港上市，拟募资至少20亿美元”。 对此，恒瑞发布公告作出回应，“近年来，在科技创新和国际化发展战略驱动下，公司稳步推进国际化进程。为进一步深化公司战略发展目标，公司近期对境外资本市场融资等事项开展了研究咨询等前期工作。截至目前，公司就相关事项尚未确定具体方案。” 尽管恒瑞对于是否赴港上市没有给出正面回应，但其透露出的研究境外资本市场融资等事项的信号却十分明确。这也从侧面体现出恒瑞渴望驶向更广阔海外市场的野心。 图片来源：恒瑞医药公告 从频繁达成出海交易，到聘请强生老将担任海外BD高管，再到研究境外资本市场融资，恒瑞为何加码海外市场？这一点可从百济神州的国际化成就得到直观反映。 今年上半年，“创新药一哥”百济神州实现总营收达119.96亿元，而其之所以能实现半年收入即突破百亿大关，主要得益于泽布替尼和替雷利珠单抗。 这两款拳头产品能保持快速增长态势，很大程度要归功于海外市场的贡献。 泽布替尼能成为国产创新药首个“十亿美元分子”，得益于已在美国、中国、欧盟等超70个市场获批多项适应症，其中美国市场贡献了大部分收入，同比增长134.4%至59.03亿元，欧洲市场也以231.6%的同比增速首次突破10亿元大关。 对比来看，今年上半年恒瑞医药的创新药收入为66.12亿元（含税，不含对外许可收入），由16款创新药合计贡献，仍不及泽布替尼一款产品（全球销售额达80.18亿元）。 另外，替雷利珠单抗半年销售额超20亿元，也少不了在美国、欧盟、英国和澳大利亚获批上市的助力。尤为值得一提的是，替雷利珠单抗在美国市场的定价是国内的20多倍。 相较之下，恒瑞的“双艾组合”曾闯关FDA失利，近期才重新提交一线治疗肝细胞癌的上市申请，PDUFA目标日期为2025年3月23日。 正如张连山在接受媒体采访时表示，“过去卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组合的出海方式，放到现在，我们不会这么做，因为成本太大。我们改变策略，任何一个产品，在任何临床阶段，都会寻求跟海外合作开发。” 可见，恒瑞不仅要剑指全球市场，还将以多样化的策略加速产品国际化进程。 02 全球化之路“遍地开花” 恒瑞医药全力以赴走向全球市场，也与其尝到了创新药收入及BD贡献业绩的甜头有关。 尽管目前创新药的销售体量不及百济神州，但恒瑞也在今年上半年交出了靓丽的业绩：实现总营收136.01亿元，同比增长21.78%；归母净利润34.32亿元，同比大增48.67%。 更重要的是，恒瑞的创新药收入达66.12亿元（含税，不含对外许可收入），如果加上德国Merck（默克）公司支付的1.6亿欧元对外许可首付款，创新药收入总和占总营收比重已经过半。 这一份超乎预期的成绩单，让市场不禁感叹：“医药一哥”回来了。 此外，恒瑞还在今年5月将GLP-1产品组合授权给美国Hercules公司，不仅达成总额超60亿美元的合作（其中首付款和近期里程碑付款总计1.1亿美元），还获得了Hercules公司19.9%的股权。 按照以往6个月后确认收入的惯例，恒瑞大概率会在第四季度将GLP-1的首付款确认为收入，并计入当期利润。但这还仅仅是冰山一角。 恒瑞这两年一直在积极向海外药企授出管线资产，2023年达成了5个跨境license-out交易，其中就包括将PARP1抑制剂HRS-1167和Claudin18.2 ADC药物SHR-A1904以总价14亿欧元授权给Merck公司。 这意味着，恒瑞有望迎来源源不断的合作收入，创新药板块将演变为“里程碑+商业化”双轮收入结构。 今年下半年，恒瑞也在海外市场收获了一些成效： 7月，布比卡因脂质体注射液的ANDA（简略新药申请，即美国仿制药申请）获FDA批准，成为该品种在全球范围内获批上市的首仿药。 据介绍，布比卡因脂质体注射液最早由美国Pacira公司研制，2011年在美国获批上市，目前仅在美国和欧洲销售，国内尚未进口。因其技术壁垒高，上市十余年无仿制产品成功上市。2023年，布比卡因脂质体相关剂型全球销售额约为5.38亿美元。 10月，注射用紫杉醇（白蛋白结合型）的ANDA获FDA批准，成为美国FDA批准上市的该品种首仿药。 需要注意的是，注射用紫杉醇（白蛋白结合型）由美国阿博利斯生命科学公司开发，最早于2005年获得FDA批准上市，商品名为Abraxane，现已在美国、欧盟、日本等多个国家和地区上市。经查询，注射用紫杉醇（白蛋白结合型）2023年全球销售额合计约25.97亿美元。 恒瑞医药的雄心远不止于此。首仿药的获批只是其国际化战略的一个缩影，还有一系列正在海外进行临床试验的创新药，未来也有望在国际市场上开辟新的增长点。 03 “双艾”组合再冲FDA，抗肿瘤领域成“重头戏” 正在海外推进临床试验的创新药，将是恒瑞医药未来竞争的“制胜法宝”。 截至今年7月31日，恒瑞共有17款创新药在海外进入临床研究阶段，其中抗肿瘤领域11款、自身免疫领域3款，血液/抗肿瘤、呼吸系统和其他领域各1款。 从临床进度看，进展最快的是“双艾组合”（卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼），在近期重新向FDA提交了一线治疗肝细胞癌的上市申请。根据处方药用户付费法案（PDUFA）， FDA对卡瑞利珠单抗的目标审评日期为2025年3月23日。 图片来源：恒瑞医药2024年中报 另外，恒瑞在抗肿瘤领域的海外创新药中，ADC药物的比例高达一半，包括SHR-A1811（HER2 ADC）、SHR-A1904（Claudin 18.2 ADC）、SHR-A1912（CD79b ADC）、SHR-A1921（TROP2 ADC）、SHR-A2009（HER3 ADC）、SHR-A2102（Nectin-4 ADC），其中已有4款ADC药物获得FDA授予快速通道资格认定。 今年9月，恒瑞在ESMO年会上公布了SHR-A1904治疗胃或胃食管交界处癌（GC/GEJC）的I期研究结果：在基线和≥1次基线后评估的患者中，6.0 mg/kg剂量组中，客观缓解率（ORR）达55.6%、疾病控制率（DCR）达88.9%，具有可管理的安全性和良好的抗肿瘤活性，临床潜力可期。 恒瑞还在2024 ESMO年会上公布了SHR-A2102治疗晚期实体瘤患者的I期研究结果：在经过多线治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，ORR、DCR分别高达31.3%、87.5%。目前，全球仅有一款Nectin-4 ADC药物获批上市，而且市场竞争格局相对缓和。 另外，TROP2 ADC药物SHR-A1921也展示出鼓舞人心的临床研究数据：单药治疗复发性铂耐药卵巢癌的ORR大于40%，且缓解具有可持续性；中位PFS达到7个月左右；推荐剂量下安全性可控、耐受性良好，有望改变铂耐药复发上皮性卵巢癌的治疗现状。 值得一提的是，SHR-A1921也在开展用于预后差且治疗方案有限的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的临床试验，Ⅰ期试验显示出了令人鼓舞的疗效：截至2024年2月19日，共有17名患者入组，在15例可评估肿瘤反应的患者中，ORR为33.3%，DCR为66.7%，中位DoR为4.4个月。在所有患者中，中位PFS为3.8个月，中位OS未达到。 可见，“医药一哥”恒瑞医药在海外创新药领域的持续投入和精心耕耘，如今正在逐渐结出硕果，其未来发展值得期待。 参考资料 1.各家公司的财报、公告、官微 2.《恒瑞医药海外上市没那么可怕》，见智研究Pro 3.交银国际证券研报