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根据美国Clinicaltrial数据库数据，2024年11月份，全球新增由企业资本主导的临床试验738项，数量较10月份上升0.68%，但低于2023年同期水平，同比下降1.86%。值得关注的是，中国药企正大天晴进入新开临床试验数量排名前十的企业榜单，排在第八位。 新开临床试验整体情况 从11月份新增临床试验热门适应证来看，2型糖尿病为最热门的研发领域，新开临床试验20项，环比增长25.00%，与去年11月份数量一致；其次为非小细胞肺癌，新开临床试验数量环比下降10%，但同比上升20%。值得注意的是，11月份新开临床试验数量增幅超过两倍的热门适应证为帕金森病，由10月份的2项上升为7项，环比增长250%。相较于去年同期，新开临床试验数量上升幅度最大的适应证为红斑狼疮，由去年同期的2项增长为11项，同比增长450%（详见表1）。 对新增临床试验的发起单位进行统计后发现，11月份发起临床试验最多的机构为阿斯利康，新开临床试验18项，环比上升12.50%，但同比下降了5.26%；其次为赛诺菲，新开临床试验数量环比上升了366.67%，同比增长75.00%。新开临床试验数量增幅最大的发起单位为正大天晴，环比增长了六倍，同比增长了75%（详见表2）。 对临床试验的申请国家和地区进行统计后发现，11月份美国仍为临床试验开展最为主要的国家，新开临床试验217项，数量相较于10月份下降了13.20%。其次是中国，新开设临床试验82项，相较于10月份上升了7.89%。新开临床试验数量月增长幅度最大的国家为德国，新开设临床试验由10月份的10项增长为12项，上升20.00%；月降低幅度最大的为澳大利亚，由10月份的26项降低为14项，环比下降了8.33%。 正大天晴发起七项临床试验 11月份正大天晴发起的临床试验有7项，包括1项Ⅲ期临床试验，3项Ⅱ期临床试验和3项Ⅰ期临床试验。 Ⅲ期临床试验（NCT06682169）的对象为罗伐昔替尼（TQ05105），适应证为移植物抗宿主病。罗伐昔替尼是正大天晴自主研发的一款具有全新化学结构的JAK/ROCK抑制剂。正大天晴于2023年欧洲血液学会年会上公布了罗伐昔替尼在慢性移植物抗宿主病（cGVHD）中的Ⅰb/Ⅱ期临床研究数据。结果表明，罗伐昔替尼毒性可耐受，对cGVHD患者各排异器官部位最佳客观缓解率86.7%，40%的患者Lee症状量表（LSS）评分改善≥7分，73.3%的患者降低激素使用剂量，有望为cGVHD患者带来更多的临床治疗选择。另外，正大天晴于今年4月份宣布罗伐昔替尼片用于治疗中高危骨髓纤维化（MF）的关键注册临床研究已达到主要终点，该药用于治疗中高危骨髓纤维化的上市申请也于今年7月份获得国家药监局药品审评中心（CDE）受理。 11月份正大天晴发起的3项Ⅱ期临床试验中，有两项与乙肝相关。进展稍快的一项临床试验（NCT06644417）对象为TQA3605，靶点和作用机制尚未公布。另一项适应证为乙肝的Ⅱ期临床试验（NCT06706310），试验对象为TQA3334，是一种TLR7受体激动剂。 剩余的一项Ⅱ期临床试验（NCT06566586），试验对象为TQB3702，适应证为B细胞淋巴瘤。TQB3702是一种高选择性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。多种B细胞相关恶性肿瘤的发生与BTK的异常活化有关。BTK抑制剂通过抑制BTK的活性，从而起到控制肿瘤生长和转移的作用。 正大天晴发起的3项Ⅰ期临床试验中，有一项（NCT06662773）的招募对象为健康人群，目的在于研究多种药物之间的相互作用，试验对象为库莫西利。库莫西利是一种新型周期蛋白依赖性激酶2、4和6（CDK2/4/6）抑制剂，对CDK2、CDK4、CDK6激酶有不同程度的抑制效果，并且对CDK4激酶具有较强的抑制能力。研究结果显示，库莫西利对CDK2具有抑制作用，其增强的CDK2和CDK4抑制活性可能有助于在临床上克服目前CDK4/6抑制剂的耐药性问题。另外，今年7月，正大天晴自主研发的1类创新药库莫西利胶囊联合氟维司群注射液（商标名：晴可依），已向CDE递交新药上市申请并获受理，用于既往内分泌经治的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。 剩余的两项Ⅰ期临床试验中，有一项（NCT06662760）的适应证为晚期肿瘤，试验药物为TQB3002。TQB3002是正大天晴自主开发的口服小分子四代EGFR抑制剂，通过与胞内酪氨酸激酶结合域的ATP位点竞争性结合，抑制相关酪氨酸激酶活性和细胞内磷酸化过程，进而抑制EGFR下游的信号传导，最终导致肿瘤细胞死亡。临床前研究结果显示，TQB3002展现出了出色的抑制活性，能够有效地抑制EGFR单突变（包括EGFRd746-750和EGFRL858R）以及EGFR双突变（如EGFRd746-750/T790M和EGFRL858R/T790M）的激酶活性。这一特性使得TQB3002在针对多种EGFR突变类型的肿瘤治疗中具有潜在优势。 另一项Ⅰ期临床试验（NCT06672276）的药物为TQD3606，适应证为耐药性革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌治疗。公开资料显示，该产品可能是一个复方制剂，可能含有美罗培南与阿维巴坦。阿维巴坦是一种新型β-内酰胺酶抑制剂，可大幅提高头孢类产品的抗菌活性。美罗培南是一种β-内酰胺类抗生素，用于治疗多种不同的感染，包括脑膜炎及肺炎。 （数据来源于美国Clinicaltrial数据库，统计时间为2024年12月4日） 内容来源：中国医药报 ● 普莱医药抗菌肽产品培来加南申报上市，正大天晴已获中国独家合作权 ● 中国生物制药与国药控股签署战略合作协议 ● 优势互补共创“产学研”新格局 正大天晴与香港中文大学医学院签署合作框架协议 ● 重磅合作！中国生物制药联合博奥信与Aclaris Therapeutics达成全球合作协议

近日，正大天晴研发的甲磺酸艾立布林注射液获得NMPA颁发的上市许可批件，用于治疗既往接受过至少两种化疗方案（含蒽环类和紫杉烷类药物）的局部晚期或转移性乳腺癌患者。 艾立布林被称作化药合成界的“珠穆朗玛峰”，此次正大天晴甲磺酸艾立布林注射液的获批，标志着正大天晴已攻克化药“珠峰”药物。 01 化药合成界的“珠峰” 甲磺酸艾立布林注射液由日本卫材（Eisa）开发，是第1个用于转移性乳腺癌患者获得总生存期改善的单药化疗药。艾立布林于2016年1月在美国首次被批准用于治疗脂肪肉瘤，后于2019年7月获得NMPA批准，2022年11月进入国家医保目录。 艾立布林最初是由一种从海洋生物中提取分离得到的软海绵素B经过结构修饰而来，它可以直接与微管蛋白结合抑制有丝分裂，通过抑制微管生长，抑制癌细胞生长而发挥治疗作用。 在化药合成界，艾立布林堪称“珠穆朗玛峰”——是目前为止医药工业中采用纯化学合成方法生产的、结构最为复杂的非肽类药物。艾立布林含有40个碳原子、19个手性中心，存在大环、桥环、并环、连续多手性中心杂环的复杂结构，在全合成上具有非常大的挑战。虽然艾立布林的化合物专利已于2019年6月到期，但除原研厂家外，直到2023年国内才实现该品种首仿获批。 据CDE公开信息显示，除了正大天晴，国内还有博瑞制药、浙江星月生物、成都西岭源药业这3家企业的甲磺酸艾立布林注射液已取得药品批件，其中博瑞制药为国内首仿+首家过评。值得一提的是，青峰医药研发的甲磺酸艾立布林注射液今年获得FDA批准上市，率先用全球最难的仿制药去敲开国际化大门。 除了已获批的乳腺癌和脂肪肉瘤之外，原研公司卫材和科研医疗机构还在广泛探索艾立布林在其他常见肿瘤和罕见肿瘤中的应用。然而整体进展却不顺利，主要原因还是药效不足，毒性过大，即安全窗窄。鉴于艾立布林在临床探索并不顺利，卫材公司出于战略考虑，开发了迭代产品，包含E7130、第二代可口服和入脑的艾立布林类似物、艾立布林脂质体等，但是疗效都差强人意而终止开发。 为了利用好艾立布林独特的作用杀肿瘤的机理，并解决艾立布林单药安全窗窄的问题，多家药企纷纷布局以艾立布林或其衍生物为载荷的ADC药物。已进入临床阶段的如卫材&百力司康的BB-1701（HER2-ADC），百力司康的BB-1705（EGFR-ADC），卫材&BMS的MORAb-202（FRα-ADC）、西岭源的SMP-656（HER2-ADC）、英诺湖的ILB-3101（B7H3-ADC）以及恒瑞的SHR-4602（HER2-ADC，艾立布林甲基化修饰衍生物）。ADC药物临床研究拓展了艾立布林未获批的适应症如头颈癌、胃癌、NSCLC、卵巢癌等，以艾立布林作为细胞毒素的抗体偶联药物ADC具有较强的“旁观者效应”，因而显示出不错的疗效，但毒性的控制仍有很大的改善空间。 02 竞争愈演愈烈 乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，全球每年新发病例数高达230万，中国每年新发病例数达36万。针对这一领域，国内药企积极加强相关药物研发，以满足更多患者用药需求。据悉，随着药企研发投入的加大，乳腺癌药物也日渐实现突破。 根据Clarivate Disease Landscape&Forecast的数据，在CDK4/6抑制剂和HER2靶向药物的强劲推动下，2023年乳腺癌药物的主要市场销售额总计为281亿美元。预计到2032年，乳腺癌市场将以每年6.7%的速度增长，达到503亿美元。 乳腺癌领域，正大天晴目前已上市品种主要以氟维司群注射液、多西他赛注射液、依维莫司片、注射用曲妥珠单抗、哌柏西利胶囊等仿制药为主，着眼未来同时积极前瞻性布局了多款创新药，包括CDK2/4/6抑制剂、HER2双抗以及HER2双抗ADC，还有靶向AKT、SERCA、PARP1、ER等的创新药。 今年7月迎来了重大突破，其管线中的CDK2/4/6抑制剂库莫西利胶囊在国内申报NDA，有望成为其在乳腺癌领域的首个创新药。对于发病率最高的HR+/HER2-乳腺癌，近年来最重要的突破即CDK4/6抑制剂。然而，尽管CDK4/6抑制剂已成为HR+/HER2-乳腺癌的标准治疗，但在使用CDK4/6抑制剂治疗的患者中约有20%的患者表现为起始治疗无效即原发性耐药，另有一半患者在25个月内发展为耐药并疾病进展。研究发现，同时靶向CDK2/4/6有望减少CDK4/6抑制耐药的发生，这是一种新的抑制癌细胞的治疗方式。 鉴于CDK4/6抑制剂的市场竞争愈演愈烈以及耐药的背景下，很多公司开始研发CDK2/4/6三靶点抑制剂，最快当属正大天晴的库莫西利。库莫西利是一种新型周期蛋白依赖性激酶2、4和6（CDK2/4/6）抑制剂，对CDK2、CDK4、CDK6激酶有不同程度的抑制效果，并且对CDK4激酶具有较强的抑制能力。研究结果显示，与另一款已获批的CDK4/6抑制剂阿贝西利相比，库莫西利对CDK2的抑制作用进一步提升，其增强的CDK2和CDK4抑制活性可能有助于在临床上克服目前CDK4/6抑制剂的耐药性问题。 HER2阳性乳腺癌的主要靶向治疗选择包括HER2抗体、HER2 ADC等，罗氏为HER2领域绝对的领导者，2021年HER2产品线（4个产品）总计销售额90亿美元。第一三共/阿斯利康的新一代HER2 ADC(DS-8201)极具潜力，预计2026年销售额达到60亿美元以上。为了抢占这一庞大市场，正大天晴选择升级迭代开发了HER2双抗以及HER2双抗ADC。其中HER2双抗ADC（TQB2102）进展最快，已进入3期临床。 TQB2102是一种靶向HER2两个非重叠表位ECD2及ECD4的双抗ADC。相较于单抗及单抗ADC，这款双抗HER2 ADC特点在于具有两个抗原结合位点，可通过结合肿瘤细胞和免疫细胞，增强对肿瘤的杀伤力，对HER2中低表达的肿瘤具有优势，而且在结合两种不同的细胞表位抗原后，可以降低脱靶等引起的副作用，同时双靶点能够阻断两种不同的信号通路从而增强细胞杀伤毒性，克服耐药性。 03 结语 国内攀登者先后登顶艾立布林“珠峰”，展现了国内药企在高壁垒仿制药开发方面的强大实力。由于原料药制备难度太大，艾立布林整体销售数据不算惊艳，但未来其在联合疗法和ADC领域的潜力有望逐步释放，迎来增长的黄金时期。 回顾乳腺癌治疗药物的发展，从化疗到单抗、小分子TKI、CDK4/6抑制剂和ADC药物，表面上是药物类型的变化，本质上则是乳腺癌治疗策略的迭代突破。而每一次药物的突破都引领了疾病治疗方式的改变，给患者带来更多的获益。 参考来源 1.正大天晴官网 2.Ramos García L,Bountra K,Webster RM.The breast cancer drug market.Nat Rev Drug Discov.2024 Aug 13. 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦