Sigma-1 receptor exerts protective effects on ameliorating nephrolithiasis by modulating endoplasmic reticulum-mitochondrion association and inhibiting endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis in renal tubular epithelial cells

Article

作者: Song, Qianlin ; Zhou, Jiawei ; Liao, Wenbiao ; Yang, Sixing ; He, Ziqi ; Dong, Caitao ; Xiong, Yunhe ; song, Chao ; Su, Xiaozhe ; Wang, Chuan ; Ke, Hu

Oxalate-induced damage to renal tubular epithelial cells (RTECs) is an essential factor in the incident kidney stone, but the specific mechanism is unclear. Recent research has pinpointed interacting areas within the endoplasmic reticulum and mitochondria, called mitochondria-associated membranes (MAMs). These studies have linked endoplasmic reticulum stress (ERS) and oxidative imbalance to kidney disease development. The sigma-1 receptor (S1R), a specific protein found in MAMs, is involved in various physiological processes, but its role in oxalate-induced kidney stone formation remains unclear. In this study, we established cellular and rat models of oxalate-induced kidney stone formation to elucidate the S1R's effects against ERS and apoptosis and its mechanism in oxalate-induced RTEC injury. We found that oxalate downregulated S1R expression in RTECs and escalated oxidative stress and ERS, culminating in increased apoptosis. The S1R agonist dimemorfan up-regulated S1R expression and mitigated ERS and oxidative stress, thereby reducing apoptosis. This protective effect was mediated through S1R inhibition of the CHOP pathway. Animal experiments demonstrated that S1R's activation attenuated oxalate-induced kidney injury and alleviated kidney stone formation. This is the first study to establish the connection between S1R and kidney stones, suggesting S1R's protective role in inhibiting ERS-mediated apoptosis to ameliorate kidney stone formation.

2024-07-01·Acta Pharmaceutica Sinica B

Deep simulated annealing for the discovery of novel dental anesthetics with local anesthesia and anti-inflammatory properties

Article

作者: Hu, Shilong ; Tang, Yaling ; Shi, Rongjia ; Hai, Ao ; Gai, Wenrui ; Kang, Ting ; Zhao, Yi ; Ke, Bowen ; Liu, Jin ; Liu, Wencheng ; Liu, Xianggen ; Liang, Xinhua ; Ye, Ling ; Miao, Zhuang ; Yu, Xianghua ; Gan, Yu ; Fu, Yihang ; Tan, Yongzhen ; Hao, Yihang ; Wang, Haofan

Multifunctional therapeutics have emerged as a solution to the constraints imposed by drugs with singular or insufficient therapeutic effects. The primary challenge is to integrate diverse pharmacophores within a single-molecule framework. To address this, we introduced DeepSA, a novel edit-based generative framework that utilizes deep simulated annealing for the modification of articaine, a well-known local anesthetic. DeepSA integrates deep neural networks into metaheuristics, effectively constraining molecular space during compound generation. This framework employs a sophisticated objective function that accounts for scaffold preservation, anti-inflammatory properties, and covalent constraints. Through a sequence of local editing to navigate the molecular space, DeepSA successfully identified AT-17, a derivative exhibiting potent analgesic properties and significant anti-inflammatory activity in various animal models. Mechanistic insights into AT-17 revealed its dual mode of action: selective inhibition of Na_V1.7 and 1.8 channels, contributing to its prolonged local anesthetic effects, and suppression of inflammatory mediators via modulation of the NLRP3 inflammasome pathway. These findings not only highlight the efficacy of AT-17 as a multifunctional drug candidate but also highlight the potential of DeepSA in facilitating AI-enhanced drug discovery, particularly within stringent chemical constraints.

2023-02-01·Yakugaku zasshi : Journal of the Pharmaceutical Society of Japan

Development of a Simple and Sensitive Enzyme-linked Immunosorbent Assay for Sinomenine

Article

作者: Kataoka, Hiroto ; Saita, Tetsuya ; Ura, Kanae

Sinomenine (SIN) is a major component contained in extracts of the Chinese medicinal herb Sinomenium acutum. SIN has various pharmacological properties, including cytoprotection, immunosuppression and anti-inflammation effects. Furthermore, recent studies have reported that SIN has anti-tumor and antidepressant effects, which has created a strong need for SIN kinetic studies. This paper reports a simple and sensitive competitive enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) for the pharmacokinetic evaluation of SIN. Anti-SIN serum was obtained by immunizing mice with an antigen conjugated with bovine serum albumin and carboxylic modified SIN using the N-succinimidyl ester method. Enzyme labeling of SIN with horseradish peroxidase was similarly performed using carboxylic modified SIN. Under optimized conditions, this ELISA shows a linear detection range from 40 to 5000 pg/mL, and a limit of detection of 12.1 pg/mL for 50-µL samples. This assay was specific for SIN and showed very slight cross-reactivity with dextromethorphan (0.45%), dimemorfan (0.22%) and codeine (0.01%), but no cross-reactivity with 2-methoxycyclohex-2-enone (<0.001%). Using this ELISA, SIN levels were easily determined in the blood of mice after oral administration of Kampo medicine, Boiogito. The ELISA may be a valuable tool for studies of the biological and pharmacological properties of SIN.

项与磷酸二甲吗喃相关的新闻（医药）

2024-09-14

·上海市生物医药科技发展中心

近4亿元科研成果转化、超亿元订单，本没有交集的他们研发了新型镇痛麻醉药 | 上海国际计算生物学创新大赛

团队介绍｜PROFILE 团队名称：少不入川团队名次：优胜奖主要成员：张瀚文、刘文成研发新型口腔镇痛药，快速识别新型局部麻醉药累计科研成果转化3.82亿元，显著提升药物研发效率建立面向药物研发的大型对话系统平台，超过 1 万人次访问一个来自药物化学，一个来自数据科学，本没有行业交叉的张瀚文与刘文成组建了团队。张瀚文与刘文成此次参加2023上海国际计算生物学创新大赛的队名是“少不入川”。该团队依托四川大学华西临床医学院麻醉与危重急救研究室和四川大学数据智能与计算艺术实验室，已开展广泛合作，并取得转化成果。数据智能与计算艺术实验室刘文成 “ 四川大学华西医院前沿医学科学中心 2023级博士研究生 ” 主要研究虚拟筛选和分子动力学模拟等药物设计方法在麻醉镇痛药物开发中的应用张瀚文 “ 四川大学计算机学院（软件学院、智能科学与技术学院）数据智能与计算艺术实验室（DICALab） ” 2022级直博生主要研究方向为分子设计包括基于结构的药物设计以及分子生成的应用从全球新药研发现状来分析，药物靶标是新药创制的源泉和最关键环节，一个全新药物靶标的成功就可开辟一个革命性的新治疗领域，比如PD-(L)1靶点的成功使肿瘤免疫治疗进入高光时代。然而，从新靶标的发现到靶标确证（候选新药确认）再到产品上市一般要经历20-30年，其中靶标发现到确证的阶段就要经历10多年。而“少不入川”团队依托单位为华西临床医学院麻醉与危重急救研究室和四川大学数据智能与计算艺术实验室，团队之间已开展广泛合作，具有开展本项目所需的良好研究基础。在基于人工智能的药物设计关键技术方面，团队成员突破了可控式生成技术，先导化合物筛选技术以及大型语言模型技术，极大地提高了麻醉与镇痛药物的研发效率。合作团队提出第一个用于先导化合物优化的强化学习算法AlphaPharm，快速识别新型局麻药AA-35，相关成果投稿国际顶级期刊，并将算法应用于本次大赛中；合作团队开发了一种结合模拟退火深度学习算法的新型药物发现方法DeepSA，成功研发新型口腔镇痛药物AT-17，相关成果发表在2023年《药学学报》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B）；合作团队整合千万份药物研发科研文献，建立面向药物研发的大模型对话系统PharmaGPT，访问超1万人次（drug.neusymlab.cn）。其他相关成果已投稿至Pattern Recognition，Knowledge-based Systems等期刊以及会议。研究方向为CADD的刘文成介绍： “CADD里的很多内容，其实完全和AI是能做融合的，尤其近十年，由于人工智能深度学习发展得特别快，计算机科学的交叉融合发展推动了药物设计领域的发展。” 可以说，依托于大数据的深度分析，计算生物学极大地推进了对疾病病理机制的深入理解，为新靶点的识别和生物标志物的筛选提供了创新视角，并为攻克复杂和难治性疾病提供了可能的新策略。张瀚文将此次项目概括本次创新性和可行性。创新性，即首创用于药物筛选的创新性“干湿结合”药物研发范式。可行性，即成果研究所需的绝大多数AI方法和模型均是团队已研发的技术，具有良好的前期研究工作基础。此次2023上海国际计算生物学创新大赛参赛项目中，“少不入川”团队利用AlphaPharm人机交互式分子优化技术作为预训练模型，通过NMDAR活性数据对其微调，主动学习的oracle为第一步训练的活性预测器。通过结合少样本学习和主动学习实验范式，利用强化学习算法接收NMDAR活性反馈，对药物筛选模型进行迭代优化。在NMDAR活性预测器的支持下，模型将根据实验结果不断更新筛选策略，为化合物提出合理的打分函数，以实现高质量苗头化合物的发现。麻醉与危重急救研究室可以看到，通过模拟和预测蛋白与分子间的相互作用，计算生物学能够高效识别具有潜力的活性分子，加速先导化合物的发现过程。在个性化药物设计方向，计算生物学的应用同样展现出巨大潜力，结合个体的遗传信息和病理数据，推动精准医疗从理论走向实践。随着计算生物学技术的不断进步和应用的深入，其在新药研发中的作用将愈发凸显。 “将计算机科学的算法和技术应用到药物设计，其实对计算机学科本身也是很好的应用场景检验。把两者结合起来，领域交叉融合，对于双方来说都是非常有意义的实践和趋势。” 相对于传统的药物设计和研发范式计算机能够快速处理海量大数据，计算机的存储和计算速度都非常快，所以它能够从原来的海量药物化学家知识或药物化学家已经找出来的设计药物过程，去进行一个计算机维度的学习。这也许就是药物设计领域的新质生产力。本次2023上海国际计算生物学创新大赛由上海市生物医药科技产业促进中心主办，中国科学院上海药物研究所原创新药研究全国重点实验室、中国银行上海市分行、华为云计算技术有限公司、临港实验室、上海人工智能研究院、东方美谷企业集团股份有限公司、上海大宁资产经营（集团）有限公司联合主办，上海生物医药公共技术服务有限公司和上海市生物医药产业技术服务平台具体承办，活动也得到了上海皓元生物医药科技有限公司（MCE中国）协办支持。来源 | 上海科技

免疫疗法

2024-04-16

·蒲公英Ouryao

参比制剂目录（第79批）正式发布！

转自：国家药监局编辑：wangxinglai20042024年04月16日，国家药监局发布了第79批次仿制药一致性评价参比制剂目录，其中新增品种64个、变更及增加持证商品种36个。通知原文经国家药品监督管理局仿制药质量和疗效一致性评价专家委员会审核确定，现发布仿制药参比制剂目录（第七十九批）。涉及品种：维生素B1注射液、玛伐凯泰胶囊、醋酸钠林格葡萄糖注射液（Ⅰ）、复方水杨酸甲酯薄荷醇贴剂、右美托咪定舌下膜、富马酸伏诺拉生口崩片、伊潘立酮片、注射用伊沙匹隆、磷酸二甲啡烷糖浆、重酒石酸氢可酮缓释片、重酒石酸氢可酮缓释片、利多卡因透皮贴片、恩格列净利格列汀二甲双胍缓释片（Ⅰ）、恩格列净利格列汀二甲双胍缓释片（Ⅱ）、恩格列净利格列汀二甲双胍缓释片（Ⅲ）、恩格列净利格列汀二甲双胍缓释片（Ⅳ）、醋酸锌颗粒、氟比洛芬颗粒、诺孕曲明炔雌醇贴片等；仿制药参比制剂目录（第79批）（扫描二维码下载附件）仿制药参比制剂目录（第79批）

一致性评价上市批准

2023-02-24

·佰傲谷BioValley

首款CAR-T卖不动了？未来将更加残酷

近日，全球上市的六款CAR-T销售额公布。从市场层面而言，其中的五款CAR-T仍然持续向好，销售额逐年递涨。不过诺华的Kymriah作为全球第一款获批上市的CAR-T疗法，成了目前为止唯一一个营收下滑的CAR-T产品。六款CAR-T历年销售额变化为何Kymriah卖不动了？2022年，全球首款的CAR-T诺华Kymriah营收仅仅5.36亿美元，同比下降了9%。不过诺华却对此表示：“在新兴增长市场的销售额增长部分抵消了美国、欧洲的市场销售额下滑。”但这似乎只是诺华单方面的安抚市场的措辞。2021年Q2以后，Kymriah的季度环比就出现了负增长。相较于Yescarta 和Breyanzi，两款药物在2022年仍保持环比增长，其中Yescarta仍保持快速增长势头。对比来看，Kymria的下滑早已有迹可循，且未来想要扭转乾坤似乎已经没那么容易。作为全球首个CD19 CAR-T细胞疗法,Kymriah目前在FDA获批了三款适应症，分别为：（1）治疗复发或难治性急性淋巴细胞白血病（r/r ALL）儿童和年轻成人患者（年龄至25岁）；（2）治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）成人患者；（3）用于治疗先前接受过二线或多线系统治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（r/r FL）成人患者。目前与Kymriah拥有共同的适应症的竞争对手包括另外三款的CD19 CAR-T，是吉利德的Yescarta（DLBCL & FL）、Tecartus（FL & ALL）以及BMS的Breyanzi（DLBCL）。在有效性上，作为全球首款的CAR-T Kymriah的客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）显著低于其他的产品，仅仅为52%和40%。6款FDA批准CAR-T有效性Axicabtagene Ciloleucel (axi-cel, Yescarta) ORR: 82% CR: 54% Med. DOR: 11.1 months Med. PFS: 5.9 months OS at 18 mo: 52%Tisagenlecleucel (tisa-cel, Kymriah) ORR: 52% CR: 40% Med. DOR: NR at 17 momonths Med. OS: 11.1 monthsBrexucabtagene Autoleucel (brexu-cel,Tecartus) ORR: 85% CR: 59% Med. DOR: NR at 12 months PFS at 12 mo: 61% OS at 12 mo: 83%Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel,Breyanzi) ORR: 61% CR: 44% Med. DOR: NR at 12 months Med. PFS: 6.8 months Med. OS: 21.1 months在安全性方面，3级及以上的细胞因子释放综合症（CRS）出现率达 22%，为四款CAR-T产品里最差，不过Kymriah在神经毒性上保持了较好的水准。6款FDA批准CAR-T产品安全性Axicabtagene Ciloleucel (axi-cel, Yescarta) CRS •All Grades: 93% •≥ Grade 3: 13% 神经毒性 •All Grades: 64% •≥ Grade 3: 28% Grade 5 AEs: 6%Tisagenlecleucel (tisa-cel, Kymriah) CRS •All Grades: 58% •≥ Grade 3: 22% 神经毒性 •All Grades: 21% •≥ Grade 3: 12% Grade 5 AEs: 3%Brexucabtagene Autoleucel (brexu-cel,Tecartus) CRS •All Grades: 91% •≥ Grade 3: 15% 神经毒性 •All Grades: 63% •≥ Grade 3: 31% Grade 5 AEs: 3%Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel,Breyanzi) CRS •All Grade: 42% •≥ Grade 3: 2% 神经毒性 •All Grades: 30% •≥ Grade 3: 10% Grade 5 AEs: 0%从市场定价上来看，Kymriah则完全没有优势。目前，Kymriah一针的治疗价格为47.5万美元/针，Yescarta和Tecartus的价格也为37.3万美元/针，Breyanzi的价格则为41.03万美元/针。价格相差竞争对手Yescarta竟10万美元，如此大的价格差异让人很难有选择的余地。值得注意的是，Kymriah是目前唯一能够适用于儿童使用的急性淋巴细胞白血病CAR-T，即便如此，目前各个劣势的情况下仅依靠广阔的适应症市场仍然无法挽回颓势。搅局者蜂拥而至几个月前，国际大厂葛兰素史克（GSK）前先后与三家合作的细胞疗法公司终止合作，分别为：Lyell Immunopharm、Adaptimmune、Immatics。这些项目最早的从2019年就开始了。不久后GSK又正式宣布：正式终止在细胞与基因疗法方向的研发投入。对于GSK而言，放弃细胞疗法的投入原因不难猜测。现如今血液瘤CAR-T赛道过于拥挤，拓展到实体瘤的挑战也远比想象中的更难。更何况CAR-T治疗需要耗费大量的人力和物力资源，其生产效率相对较低，目前的产能仍无法完全满足临床需求。这也是CAR-T目前难以避开的一道鸿沟。反观适应症方面，CD19 CAR-T也面临众多新的搅局者。就在1月19日，罗氏的新药CD79b ADC获批用于联合苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗r/r DLBCL。该联合疗法显示出 56% 的最佳总体缓解率和 5.5 个月的中位 PFS（95% CI，4.3-12.8）除ADC外，罗氏首款靶点同为CD20xCD3的双抗药物Glofitamab，主要用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（r/r）MCL也在上个月获FDA优先审评，PDUFA日期定为2023年7月1日。在此前一项1/2期临床中，Glofitamab总缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）分别为83.8%（31/37）和73.0%（27/37）。另外一款D20×CD3的双抗药物Mosunetuzumab也在积极推进，主要用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤（r/r）FL，在一项2期临床中IRC评估的客观缓解率（ORR）为80% (95% CI 70.3–87.7)，CR率为60%（95%CI 49.1-70.2）。除此之外，在双抗领域还有Epcoritamab、Odronextamab 和 IGM-2323这几款新药，以上几款就已经覆盖了CD19 CAR-T目前主要获批的（r/r）DLBCL、（r/r）FL以及（r/r）MCL适应症。在可及性更好，产能更充足、价格更为便宜的优势下，未来将不可避免的对已上市的CAR-T市场造成不小的冲击。参考资料：1.https://xueqiu.com/2326069955/2410974802.https://mp.weixin.qq.com/s/VAVaBNXID2ybRdjfnk9ohg近期热门视频更多精彩视频，尽在佰傲谷视频号，欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀点亮在看，传递信息♥

细胞疗法免疫疗法临床结果财报ASH会议

100 项与磷酸二甲吗喃相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	磷酸二甲吗喃	R05DA11	DB13810

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

后查看更多信息

适应症	国家/地区	公司	日期
咳嗽	日本	OrphanPacific, Inc.	1974-05-24

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
呼吸道感染	临床3期	中国	-	2016-11-10
慢性支气管炎	临床3期	中国	山东百诺医药股份有限公司	2014-07-31
肺炎	临床3期	中国	山东百诺医药股份有限公司	2014-07-31
矽肺结核	临床3期	中国	山东百诺医药股份有限公司	2014-07-31