DCVAC/OvCa

近日，莫菲特癌症中心的研究人员成功研发出一种新型癌症疫苗，有望用于治疗特定类型的乳腺癌，尤其是人类表皮生长因子受体 2 阳性（HER2 阳性）、雌激素受体阴性（ER 阴性）的乳腺癌。该创新疗法在最近的一项试点研究中取得了令人鼓舞的成果，相关研究成果已发表于《npj Breast Cancer》杂志中。 研究表明，针对 HER2 蛋白的树突状细胞疫苗不仅能够增强免疫系统对肿瘤的攻击能力，提升化疗效果，而且将疫苗直接注射到肿瘤中，还可以激活肿瘤环境中的免疫细胞，这一发现或有助于完善未来针对乳腺癌及其他癌症的免疫治疗策略。 专家指出，通过刺激免疫系统，该疫苗有望为患者带来更为有效且持久的治疗反应，为强化乳腺癌治疗效果、改善患者预后开辟全新途径！ ▲截图源自“npj” 一、莫菲特癌症中心重大突破：HER2 靶向树突状细胞疫苗改写乳腺癌治疗格局，病理完全缓解率跃升至64.5% 既往研究表明，在乳腺癌从初始状态发展为完全侵袭性肿瘤的过程中，关键肿瘤相关抗原（如HER2）的免疫识别会下降。这一现象可能源于免疫编辑以及肿瘤介导的免疫抑制增强，而这又进一步推动了恶性肿瘤的扩散。不过，部分乳腺肿瘤会引发大量T细胞流入。多项研究显示，相较于免疫学上的“冷”肿瘤，这类肿瘤患者的预后更佳。 而树突状细胞（DC）作为强大的抗原呈递细胞，在启动和调节免疫反应中发挥着关键作用，能够激活T细胞以识别并摧毁癌细胞。其中，1型树突状细胞（DC1）是一种特殊亚型，其在抗原交叉呈递方面表现卓越，可促进针对靶向抗原的1型适应性细胞免疫反应。研究发现，通过将采血获得的自体树突状细胞与具有免疫原性的HER2肽在体外共同刺激，能够制备出HER2靶向DC1疫苗。这类HER2DC1疫苗能够逆转肿瘤介导的免疫抑制，重新建立对HER2表位的识别，并且在注射到引流腋窝淋巴结中时，可促使早期乳腺癌消退。 ▼下图中三个T细胞（蓝色）正在攻击和分解癌细胞 ▲图源“SciTechDaily”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 莫菲特癌症中心开展的此项研究，共纳入30例2期和3期HER2阳性、ER阴性乳腺癌患者，将其分为三组，即A组6例、B组6例、C组18例。这些患者在手术前接受化疗以缩小肿瘤。研究人员在化疗前为患者注射HER2靶向树突状细胞疫苗，旨在明确该疫苗对免疫反应及治疗结果的影响。 结果令人振奋：接种疫苗的患者免疫系统活性显著提升，部分病例中肿瘤完全消退。截至2023年11月10日，中位随访期为32.8个月。所有组别中可评估患者的 总体病理完全缓解率（pCR）率为64.5% （20/30，95%CI：45.4–80.8）， 无病生存率和总生存率达93.3% 。其中， A、B、C组的病理完全缓解率（pCR）分别为42.8%、66.6%和72.7% （详见下表）。 综上，HER2阳性乳腺癌属于侵袭性亚型，过去常用曲妥珠单抗等HER2靶向疗法进行治疗，然而许多患者会产生耐药性。这项研究表明，将树突状细胞疫苗与化疗相结合，能够调动免疫系统对抗疾病，为治疗带来额外优势。 二、自体DC疫苗联合阿维单抗，MSS转移性结肠癌中位总生存期翻倍增长 免疫检查点阻断（ICB）已被证实，对错配修复缺陷/微卫星不稳定的高转移性结直肠癌（mCRC）具有临床疗效。然而，对于错配修复功能良好/微卫星稳定（MSS）的结肠癌，ICB的疗效却十分有限，其最佳总体反应（BOR）低于5%，中位无进展生存期（PFS）仅为2.2个月，中位总生存期（OS）仅为5个月，且6个月时的PFS低于20%。在这种情况下，癌症疫苗有望成为ICB的补充治疗手段。这类疫苗旨在刺激肿瘤抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞，使其能够以抗原特异性的方式识别并可能清除癌细胞，进而将免疫学上的“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。 一项名为“ 自体树突状细胞（DC）疫苗+Avelumab（阿维单抗）治疗转移性结直肠癌的I-II期GEMCAD1602临床研究 ”，纳入了19例错配修复功能良好（MSS）的转移性结直肠癌患者。这些患者均至少接受过2种化疗方案的治疗，且都使用过伊立替康、奥沙利铂和氟嘧啶类药物，其既往治疗次数的中位数为3次（范围：2~5次）。 研究结果显示： 4例患者病情稳定（占比22%） ， 中位无进展生存期（PFS）为3.1个月 （范围：2.1~5.3个月）， 总生存期（OS）为12.2个月 （范围：3.2~23.2个月），与单独接受免疫检查点阻断（ICB）相比（仅5个月），此次 联合治疗方案下的中位OS提高幅度超过一倍。 ▲图源“Cancer Immunol Immunother”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 综上所述，Avelumab联合ADC疫苗的治疗方案安全且耐受性良好，但临床活性适中。 三、自体DC疫苗重锤惰性非霍奇金淋巴瘤，3例患者成功实现完全缓解 惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）对化疗敏感，但无法通过化疗治愈，其生长缓慢且以持续复发为特点，因此，探寻新的治疗手段迫在眉睫。 全球知名血液学期刊《Blood》曾报道一项“应用自体肿瘤树突状细胞（DC）疫苗，治疗惰性B细胞淋巴瘤的初步研究”。该研究共纳入18例患有可测量的惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）且至少接受过一次放化疗后复发的患者，其中包括12例滤泡性淋巴瘤（FL）患者、6例淋巴浆细胞样淋巴瘤患者，这些患者先前接受治疗方案的中位数为2次（范围1-5次）。入组患者接种了自体肿瘤细胞的树突状细胞（DC），中位随访时间为50.5个月（范围7-63个月）。 结果显示：该疫苗接种 耐受性良好，未出现自身免疫反应，且取得了显著的客观临床反应 ，与显著的免疫调节相关。在18名患者中， 有6例患者（33.3%）出现客观缓解（ORR），其中3例患者奇迹般达到完全缓解（CR）、3例患者达到部分缓解（PR），另外8例患者病情稳定（SD）。 其中有两位患者的情况值得特别关注： 第一位患者（患者12）在CVP（环磷酰胺、长春新碱和泼尼松）方案后复发时，接种了DC疫苗，彼时其外周血（PB）和骨髓（BM）中有肿瘤特异性IgH PCR信号，且在CVP治疗后及参与本研究之前达到了完全缓解（CR），并持续了36个月。最后一次注射DC疫苗6个月后，该患者 纵隔和腋窝淋巴结的CT扫描显示达到完全缓解 ，并且 外周血（PB）和骨髓（BM）中的肿瘤特异性PCR信号消失 （详见下图）。振奋人心的是，目前， 该患者在未接受额外抗癌治疗的情况下，已维持49个月的完全缓解（CR）状态 。 ▼12号患者的胸部CT扫描图像 ▲图源“Blood”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注： ①左图：DC疫苗治疗前的CT图像：该患者存在多个小的肿大的纵隔和左腋窝淋巴结（左，箭头）； ②右图：接种DC疫苗6个月后的CT图像：病灶恢复正常。 第二位患者（患者5）既往接受过利妥昔单抗治疗。在最后一次注射DC疫苗6个月后，其 腹膜后淋巴结CT扫描显示达到部分缓解（PR） ，同时 骨髓中肿瘤特异性IgHPCR信号呈阴性 （详见下图）。 该患者的部分缓解（PR）持续了12个月 ，之后记录到与腹膜后淋巴结进展相关的BMPCR信号。 此后，患者接受HDS化疗方案，在42个月的随访中实现持续完全缓解（CR） 。 ▼5号患者的胸部CT扫描图像 ▲图源“Blood”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注： ①左图：DC疫苗治疗前CT图像显示，腹膜后淋巴结肿大； ②右图：接种DC疫苗疫苗4个月后，CT图像显示：腹膜后淋巴结缩小。 总之，这些结果表明，接种载有肿瘤的DC疫苗可能诱导T细胞和B细胞反应，为患有可测量疾病的惰性NHL患者带来临床益处。 四、聚焦前沿：树突细胞（DC）疫苗的研发与应用现状 相信看完上述介绍，癌症患者们对DC疫苗已有了初步认识。除了前文提到的几款取得突破性进展的DC疫苗外，还有众多处于临床试验阶段的DC疫苗，包括但不限于： 1、 DCVAC/LuCa疫苗：针对非小细胞肺癌 DCVAC/LuCa是美国研发的一款用于非小细胞肺癌患者的树突状细胞疫苗。在2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，一项冲击晚期肺癌一线治疗方案的研究结果公布：DCVAC/LuCa疫苗联合化疗组的客观缓解率（ORRT）达45%，中位总生存期（OS）为15.5个月，中位无进展生存期（PFS）为6.74个月，死亡风险降低46%。 2、 Tedopi疫苗：针对非小细胞肺癌 2020年4月1日，新型抗癌疫苗Tedopi在非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验中取得阳性结果。入组的所有患者在免疫检查点抑制剂（PD-1）耐药或治疗失败后，接受二线或三线Tedopi疫苗治疗，一年的总生存（OS）率达到46%，远超预设的25%。 3、 DCVAC/OvCa疫苗：针对卵巢癌 SOV02二期临床试验显示：对于复发、铂敏感的上皮卵巢癌患者，在标准卡铂和吉西他滨方案中加入基于树突状细胞的免疫疗法DCVAC/OvCa，可使晚期复发的卵巢癌患者总生存期（OS）延长一年多。而且，DCVAC/OvCa将卵巢癌二线治疗的死亡风险降低了62％，总生存期（OS）显著增加13.4个月，中位数无进展生存率（mPFS）增加了1.8个月。 此外，还有针对肾癌的Ilixadencel疫苗、针对胶质母细胞瘤的AV-GBM-1疫苗等。不过，目前大多数DC疫苗仍处于临床试验阶段，患者若想接受治疗，只能通过申请临床试验入组。比如DCvax-L疫苗已进入三期临床试验，有望获批上市，我们期待看到更多详实有效的数据。此外，在一些国家，树突细胞疫苗已正式投入临床应用。 五、小编寄语 癌症作为一种高度复杂且突变频繁的疾病，仅依靠单一治疗手段，很难达到理想的治疗效果。目前，较为理想的治疗策略是在权威医院进行手术、放化疗等传统治疗的基础上，综合考虑患者的病情严重程度、个体体质差异、突变靶点特征以及经济状况等多方面因素，合理辅助靶向药物、免疫细胞治疗（如CAR-T、TCR-T、TIL细胞疗法、DC疫苗等）、质子治疗、电场疗法等新型治疗手段。通过这种多管齐下的治疗方式，能够巩固传统治疗的效果，降低肿瘤复发风险，提高患者的生存质量，并有效延长生存期。 上文所提及的树突状细胞（DC），是机体内唯一能够激活初始T细胞的抗原提呈细胞，在机体的免疫反应中扮演着举足轻重的角色。DC疫苗正是巧妙利用了树突状细胞这一独特的免疫特性来治疗癌症。现阶段，DC疫苗大多还处于早期临床试验阶段，我们满怀期待，希望能获取更多关于其有效性的数据。值得一提的是，在一些国家，树突细胞疫苗已正式投入临床应用。对于部分早期肿瘤患者而言，在手术后可考虑采用树突细胞联合放化疗的辅助治疗方案，这有助于清除残留的癌细胞，形成免疫记忆，从而有效预防癌症的复发和转移。 六、参考资料 [1]https://www.dailymail.co.uk/health/article-12917693/Injection-stem-cells-mens-sex-lives-lift.html [2]Ligia J,et al.Morley (2009) Anti-aging medicine: pitfalls and hopes,The Aging Male,12:1,13-20,DOI:10.1080/13685530902814434 https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/13685530902814434 [3]Godic A.The role of stem cells in anti-aging medicine[J]. Clinics in Dermatology, 2019, 37(4): 320-325. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0738081X19300781 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权禁止转载。