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临床试验资讯研究交流群（点击） 非小细胞肺癌患者一般确诊之后会进行基因检测，如果存在驱动基因突变则可以使用靶向药治疗，而如果驱动基因阴性没有靶向药的治疗机会就是用免疫治疗。但是如果免疫治疗无效了怎么办？目前有一些临床试验是使用双靶点免疫药物联合化疗、抗血管生成靶向药在开展，这些治疗组合的疗效如何？今天癌度给大家编译一篇最新的文献就能给大家详细介绍这些。 本文参考文献刊例示意图 一、免疫治疗耐药后的至暗时刻 近年来，PD-1/PD-L1抑制剂为联合化疗彻底改变了无驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌的治疗格局，不少患者不仅获得了较长的生存时间，而且生活质量也高。然而一个严峻的问题就是获得性耐药。也就是患者初始治疗有效，但在持续用药一段时间（通常6-12个月）后疾病再次进展。文献显示超过60%的初始响应者最终会面临耐药这一困境。 目前，国内外指南推荐的二线标准治疗是多西他赛单药化疗，但其客观缓解率仅约10%-15%，中位总生存期徘徊在8-12个月，且多西他赛的副作用很明显。为了解决这个问题科学家尝试了各种策略，比如在化疗的基础上联合其他免疫药或抗血管生成药，但此前多项大型Ⅲ期临床研究（如CONTACT-01、LEAP-008）均未取得阳性的结果，治疗的效果未能超越单纯化疗。 二、“双管齐下”新组合，实现生存期翻倍 今天我们癌度给大家介绍一项由中国研究者发起的Ⅱ期临床试验带来的突破性数据。该研究探索了全新机制的 “PD-1/PD-L1双特异性抗体”IBI318联合口服多靶点靶向药物 仑伐替尼，用于治疗一线免疫治疗耐药的晚期非小细胞肺癌患者。 IBI318是一个能同时结合PD-1和PD-L1的“双特异性抗体”。该药可结合T细胞上的PD-1，同时也结合肿瘤细胞上的PD-L1，不仅能更彻底地阻断这个免疫抑制信号，还能直接将T细胞“锚定”在肿瘤细胞身边来强化杀伤效果。临床前研究显示该药的效果优于单纯的PD-1或PD-L1抗体。而多靶点抗血管生成靶向药仑伐替尼除了抑制肿瘤血管生成（抗VEGFR），还能调节肿瘤免疫微环境，促进免疫细胞浸润，仑伐替尼与免疫治疗能产生“1+1>2”的协同作用。 这个临床研究入组了40例一线免疫治疗（含化疗）后明确进展的患者，接受IBI318（每2周一次静脉输注）联合乐伐替尼（每日口服）治疗。 治疗12周时的客观缓解率（ORR）高达40.0%，远超预设的有效阈值。也就是说近一半患者在短时间内肿瘤显著缩小。 疾病控制率（DCR）达到了惊人的 90.0%，绝大多数患者的病情得到了有效控制。 生存数据方面，中位无进展生存期（PFS）为 6.9个月，中位总生存期（OS）达到了 18.2个月。这与二线化疗的历史数据（8-12个月）相比实现了近一倍的延长。 安全性方面，治疗的相关副作用可控，3级以及3级以上的不良事件发生率仅为12.5%。最常见的是甲状腺功能异常（与免疫激活相关）和肝功能指标升高，不过多数为轻度。 三、给耐药患者的科学策略与未来希望 这项研究为大家提供了一个有潜力的新治疗方案，免疫治疗耐药不等于“无药可用”。这项研究证明通过换用作用机制更强效、更精准的药物（如双特异性抗体），并联合调节肿瘤微环境的药物（如抗血管生成靶向药），完全可以“重启”或“强化”免疫系统再次攻击肿瘤。大家应该关注并参与此类新药临床试验的机会。 IBI318是中国自主研发的创新双特异性抗体，该药也代表了我国在肿瘤免疫治疗前沿领域的实力。大家可关注此类国产新药的临床试验信息，这可能是获得前沿治疗的重要途径。也欢迎大家加入癌度学习型社群，如果您属于驱动基因阴性，且一线免疫治疗耐药的情况可以联系癌度申请本文类似机制的新药临床试验。 2026年福利 “吉爱3000”惠民检项目，最低2000+可及的二代基因检测专属福利，详情微信扫码进行基因检测报告解读、拼单团购美国/日本会诊、申请新药临床试验！ 参考文献： Liang Zeng, et al., PD-1/ PD-L1 bispecific antibody IBI318 combined with lenvatinib in advanced non-small cell lung cancer with acquired resistance to immune checkpoint inhibitors: a phase II trial, Nat Commun (2025).  往期推荐 死亡风险直降40%！《新英格兰医学杂志》：EGFR靶向药耐药后，TROP2-ADC药物让生存期翻倍！ “先恶化后好转”是为何？肺癌新药塔拉妥单抗治疗中出现了“肿瘤反跳反应”，医生提醒别轻易停药！ TP53基因突变不再一概而论：失活突变才是肺癌生存期的“关键杀手” 绝处逢生：ALK基因突变肺癌靶向耐药后，他如何凭借“化疗+免疫”赢得4年的超长生存期？ 点亮小手爱心，送来温暖鼓励

IBI318作为新型PD-1/PD-L1双抗，与传统单克隆抗体相比具有独特优势：既能同时阻断PD-1与PD-L1的相互作用，又能通过桥接T细胞与肿瘤细胞增强T细胞介导的细胞毒性，理论上更易突破单靶点抑制剂的耐药屏障。     基于此，研究团队设计II期临床试验，探索IBI318联合仑伐替尼用于ICIs获得性耐药NSCLC患者的疗效与安全性，并通过单细胞测序解析TME特征与疗效的关联。     近日，信达生物发表的II期临床试验结果显示，PD-1/PD-L1双抗IBI318联合抗血管生成药物仑伐替尼，在ICIs获得性耐药的晚期NSCLC患者中展现出显著疗效与良好安全性，更通过单细胞测序技术揭示了潜在疗效预测标志物，为耐药患者提供全新治疗选择。 一：核心研究设计     本研究为单中心、开放标签II期临床试验（NCT04777084）的A队列，纳入40例经一线ICIs治疗后获得性耐药的IV期NSCLC患者，核心入排标准包括：一线ICIs治疗（单药或联合化疗）后取得CR/PR/SD≥6个月，后经影像学确认疾病进展。ECOG体力状态0-1分，存在可测量病灶（RECIST1.1标准）。排除驱动基因突变阳性患者。     治疗方案为：IBI318300mg静脉输注，每2周一次。联合仑伐替尼8mg口服，每日一次，直至疾病进展、出现不可耐受毒性或完成2年治疗。主要终点：12周客观缓解率（ORR），即治疗12周时达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者比例。次要终点：最佳客观缓解率（BOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。探索性终点：通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）与多重免疫荧光（mIF）分析TME特征，筛选疗效预测标志物。 二：显著疗效，突破耐药瓶颈     研究达到预设主要终点，40例患者的12周ORR为40.0%，其中16例患者达到PR，12例达到SD，仅12例出现PD。进一步分析显示：最佳客观缓解率（BOR）达47.5%，疾病控制率（DCR）高达90.0%，提示近九成患者可从治疗中获益。中位缓解持续时间（DOR）为8.5个月，展现出持久的治疗应答。     中位PFS为6.9个月，6个月PFS率达57.5%。中位OS达18.2个月，较二线化疗的8-12个月显著延长，为耐药患者带来长期生存希望。亚组分析显示，脑转移是PFS的独立不良预后因素（HR=4.962），而年龄、性别、病理类型等对生存无显著影响。 三：安全性良好，耐受性可控     所有患者均接受至少1周期治疗，治疗相关不良反应（TRAEs）发生率为82.5%，其中3-4级TRAEs仅12.5%（5/40），无治疗相关死亡发生：最常见TRAEs为促甲状腺激素升高（27.5%）、胆红素升高（20.0%）、输液相关反应（20.0%）及疲劳（20.0%）。3-4级TRAEs包括谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高、头痛、输液相关反应及皮疹，各发生率仅2.5%。仅2例（5%）患者因不良反应永久停药，10例（25%）需暂时中断治疗，整体安全性优于同类联合治疗方案。     仑伐替尼采用8mg/日的低剂量方案，较常规10mg/日剂量显著降低了高血压、蛋白尿等抗血管生成相关毒性。同时IBI318作为双抗，未出现新的、超出预期的免疫相关不良反应，为长期治疗奠定基础。 四：单细胞测序揭示疗效预测标志物     对40例患者治疗前肿瘤组织进行scRNA-seq分析（共581,212个细胞），发现应答者（R组）与非应答者（NR组）的TME存在显著差异：应答者TME中T细胞/NK细胞与巨噬细胞比例更高，上皮细胞（正常肺泡上皮细胞与肿瘤细胞）比例更低。PD-1（PDCD1）主要表达于T细胞/NK细胞（19.2%），PD-L1（CD274）主要表达于髓系细胞（8.8%），其中CD4_Tfh_CXCL13、CD8_Tex_CTLA4等亚群高表达PD-1，巨噬细胞_CXCL10高表达PD-L1，为IBI318的直接作用靶点。     基于scRNA-seq的细胞亚群比例数据，开发XGBoost机器学习模型（scPro-X）用于预测12周ORR：模型AUC达0.919，显著优于传统PD-L1TPS预测模型（AUC=0.534）。SHAP分析显示，CD4_Tfh_CXCL13、CD8_Tex_CTLA4及Macrophages_CXCL10是预测疗效的核心标志物。多重免疫荧光验证：应答者治疗前肿瘤组织中CD4_Tfh_CXCL13（CD4⁺CD3⁺BCL6⁺CXCL13⁺PD-1⁺）与CD8_Tex_CTLA4（CD8⁺CD3⁺CTLA4⁺PD-1⁺）细胞比例显著高于非应答者（p<0.05），证实其作为疗效预测标志物的潜力。 总结思考     PD-1/PD-L1双抗联合抗血管生成药物用于ICIs获得性耐药NSCLC的II期临床试验，IBI318通过双靶点阻断与T细胞-肿瘤细胞桥接作用，更易克服单一PD-1/PD-L1抑制剂的耐药机制，联合仑伐替尼的“免疫+抗血管”协同效应，进一步放大了抗肿瘤活性。     康方AK112（NCT04736823，开放标签、多中心）在既往PD-1/PD-L1单抗+含铂双药化疗进展的晚期NSCLC中，AK112+多西他赛（后线化疗）关键结果显示，可评估n=20，ORR 40.0%、DCR 80.0%；mPFS 6.6个月，6个月PFS率51.1%；安全性可控，未报告严重出血/穿孔等VEGF相关严重AE。     从数据看，AK112的数据显示不错，加上IBI363接着出来，信达可能觉得在这个管线虽有潜力，但是改变格局的影响力小，目前已从2025年中报及官网在研管线中移除。     Zeng, L., Ruan, Z., Yan, H. et al. PD-1/ PD-L1 bispecific antibody IBI318 combined with lenvatinib in advanced non-small cell lung cancer with acquired resistance to immune checkpoint inhibitors: a phase II trial. Nat Commun (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-67262-x