A Prospective, Multi-cohort Clinical Research of Efficacy and Safety of Bispecific Anti-PD-1 / PD-L1 Antibody IBI318 Combined With Lenvatinib in the Treatment of Advanced NSCLC

The study is a prospective multi-cohort clinical study. Cohort A is evaluating the efficacy and safety of IBI318 in combined with lenvatinib in advanced NSCLC patients who had failed first-line PD-1/PD-L1 inhibitor therapy. Cohort B is the efficacy and safety of advanced NSCLC with EGFR-sensitive mutation /ALK fusion after EGFR-TKI /ALK-TKI treatment resistance. Cohort C is the efficacy and safety of first-line treatment of advanced NSCLC with negative PD-L1 expression and EGFR, ALK, and ROS1 wild-type. After being screened to meet the inclusion criteria, they will receive IBI318 combined with lenvatinib until the disease progresses, death, toxicity is intolerable, informed consent is withdrawn, new anti-tumor therapy is started, or the treatment is terminated for other reasons specified in the plan.

开始日期2021-08-01

申办/合作机构

湖南省肿瘤医院

CTR20202318 / Terminated临床1期

IBI318联合常规TACE（cTACE）围手术期治疗潜在可切除的肝细胞癌安全性和有效性的Ib期研究

比较IBI318联合cTACE对比安慰剂联合cTACE围手术期治疗潜在可切除肝细胞癌的安全性和耐受性

开始日期2020-12-25

申办/合作机构

信达生物制药（苏州）有限公司

NCT04635527 / Terminated临床1期

A Phase Ib Study to Evaluate the Safety and Efficacy of IBI318 Combined With Conventional TACE (cTACE) as a Perioperative Treatment for Potentially Resected Hepatocellular Carcinoma

The purpose of this phase Ib study is to assess the safety, tolerability and effectiveness of IBI318 in combination with conventional TACE (cTACE) in patients with potentially resected hepatocellular carcinoma.

开始日期2020-12-24

申办/合作机构

信达生物制药（苏州）有限公司

100 项与 Reozalimab 相关的临床结果

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2020-10-01·Cancer Immunology Research1区 · 医学

Bispecific targeting of PD-1 and PD-L1 enhances Tt-cell activation and antitumor immunity

1区 · 医学

Article

作者: Kotanides, Helen ; Li, Yiwen ; Malabunga, Maria ; Carpenito, Carmine ; Eastman, Scott W. ; Shen, Yang ; Wang, George ; Inigo, Ivan ; Surguladze, David ; Pennello, Anthony L. ; Persaud, Krishnadatt ; Hindi, Sagit ; Topper, Michael ; Chen, Xinlei ; Zhang, Yiwei ; Bulaon, Danielle K. ; Bailey, Tim ; Lao, Yanbin ; Han, Bing ; Torgerson, Stacy ; Chin, Darin ; Sonyi, Andreas ; Haidar, Jaafar N. ; Novosiadly, Ruslan D. ; Moxham, Christopher M. ; Plowman, Gregory D. ; Ludwig, Dale L. ; Kalos, Michael

The programmed cell death protein 1 receptor (PD-1) and programmed death ligand 1 (PD-L1) coinhibitory pathway suppresses T-cell-mediated immunity. We hypothesized that cotargeting of PD-1 and PD-L1 with a bispecific antibody molecule could provide an alternative therapeutic approach, with enhanced antitumor activity, compared with monospecific PD-1 and PD-L1 antibodies. Here, we describe LY3434172, a bispecific IgG1 mAb with ablated Fc immune effector function that targets both human PD-1 and PD-L1. LY3434172 fully inhibited the major inhibitory receptor-ligand interactions in the PD-1 pathway. LY3434172 enhanced functional activation of T cells in vitro compared with the parent anti-PD-1 and anti-PD-L1 antibody combination or respective monotherapies. In mouse tumor models reconstituted with human immune cells, LY3434172 therapy induced dramatic and potent antitumor activity compared with each parent antibody or their combination. Collectively, these results demonstrated the enhanced immunomodulatory (immune blockade) properties of LY3434172, which improved antitumor immune response in preclinical studies, thus supporting its evaluation as a novel bispecific cancer immunotherapy.

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2023-09-18

·米内网

信达生物太猛了！拿下10个重磅新品，37款1类新药冲刺，双抗、ADC、CAR-T齐布局

精彩内容近日，信达生物产品管线有新进展：EGFR/B7H3双抗IBI334、CD40L单抗IBI355首次获批临床。经过10余年发展，信达生物已有10款新药获批上市（8款已实现商业化），2023H1公司产品收入约24.6亿元，同比增长20.4%；研发开支9.2亿元，占总收入比重约34%。目前信达生物有40款新药（37款1类新药）处于申请临床及以上阶段，生物药占主导地位，单抗、双抗、ADC、CAR-T等齐布局；化学药中，“减肥神药”上市可期。创新药半年大卖25亿！第10款新药获批上市经过10余年发展，信达生物已从一家初创的biotech转型为中国领先的biopharma，也是国内为数不多拥有自主造血能力的头部创新药企。近日，信达生物第10款新药获批上市，持续丰富公司上市产品阵容。8月17日，国家药监局官网显示，信达生物申报的1类新药托莱西单抗注射液获批上市，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常的成人患者，成为国内首款获批的国产抗PCSK9单抗，同时也是公司在心血管系统领域首款获批的新药。托莱西单抗注射液是信达生物自主研发的IgG2全人源单克隆抗体，能特异性结合PCSK9分子，通过减少PCSK9介导的低密度脂蛋白受体(LDLR)内吞来增加LDLR水准，继而增加低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)清除，降低LDL-C水准，最终达到降低血脂的目的。信达生物已获批上市的新药来源：米内网综合数据库截至2023年第二季度，信达生物已有8款新药实现商业化。8月23日，信达生物公布2023上半年业绩，总收入约27亿元，同比增长20.6%，其中产品收入约24.6亿元，同比增长20.4%。研发开支9.2亿元，占总收入比重约34%。其中，公司自主研发的1类新药信迪利单抗注射液是唯一将五大高发实体瘤一线治疗均纳入国家医保目录的PD-1抑制剂。2023年5月，其第7项适应症获批，成为全球首个获批用于经EGFR-TKI治疗失败的EGFR阳性非鳞状非小细胞肺癌的PD-1抑制剂，该适应症已通过2023全国医保目录调整形式审查。此外，塞普替尼胶囊、雷莫西尤单抗注射液均以药品目录外1通过，即2018年至2023年6月30日期间，经国家药监部门批准上市的新通用名药品。32款生物药新药冲刺，双抗、ADC、CAR-T等齐布局在信达生物的研发管线中，生物药占比高达八成。通过自研+引进的方式，公司目前已有32款生物药新药处于申请临床及以上阶段（不含已上市新药及新增适应症），其中有29款为1类新药，单抗、双抗、ADC、CAR-T等齐布局。信达生物在研的生物药新药来源：米内网综合数据库，公司公告等32款生物药新药中，单抗药物占比近“半壁江山”。IBI310（伊匹木单抗生物类似药）已步入III期临床，原研产品2022年全球销售额达21.31亿美元；同样在开展III期临床的IBI112是一款靶向IL-23独有的p19亚基的IL-23抑制剂，属于IL-23 p19单抗，国内已上市同靶点药物包括强生的古塞奇尤单抗注射液、Sun Pharma/康哲生物的替瑞奇珠单抗注射液等，其中古塞奇尤单抗2022年全球销售额达26.68亿美元。12款在研双抗药物领跑其他国内药企，涉及PD-(L)1、VEGF、CD47、HER2、Claudin18.2、TIGIT等热门靶点，集中在抗肿瘤及眼科两大治疗领域。其中，IBI302（VEGF/补体双抗）已步入III期临床，用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性；IBI318（PD-1/PD-L1双抗）处于Ib/II期临床，同于治疗晚期皮肤鳞状细胞癌。在CAR-T疗法方面，首款产品伊基仑赛注射液已获批上市，此外，IBI345（Claudin18.2 CAR-T）正在开展胰腺肿瘤适应症的I期临床，IBI346于近日获批临床，用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤。首款ADC药物上市可期，SAR408701注射液(IBI126)已在开展转移性非鳞状非小细胞肺癌适应症的III期临床，这是一款靶向CEACAM5的ADC药物，国内暂无同类药物获批；此外，IBI354（HER2 ADC）、IBI343（Claudin18.2 ADC）均已在开展临床试验。8款化药1类新药来袭，“减肥神药”上市可期在化学药方面，目前信达生物有8款1类新药处于获批临床及以上阶段，涵盖抗肿瘤、自身免疫性疾病、减肥、痛风等治疗领域。信达生物国内在研的化药1类新药来源：米内网综合数据库，公司公告等从研发进展看，帕萨利司片(IBI376)进度最快，目前已提交NDA并纳入优先审评程序。这是一种高选择性、新一代磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)口服抑制剂，国内同靶点获批药物为璎黎药业/恒瑞医药的林普利塞片，该产品于2022年11月获批上市；GFH925片(IBI351)为新型口服强效KRAS G12C抑制剂，目前正在开展KRAS G12C突变的NSCLC晚期患者的关键性研究，预计2023年底提交NDA。从适应看，用于超重或肥胖的IBI362注射液及注射用IBI362值得关注。这是信达生物与礼来共同推进的一款GCGR/GLP-1双激动剂，最高研发进展已步入III期临床，为国内研发速度最快的双靶点减肥药物。目前GLP-1成为减肥药物研发最热门的靶点。诺和诺德的利拉鲁肽和司美格鲁肽分别于2014年、2021年获得FDA批准用于治疗肥胖。据诺和诺德财报显示，2022年公司减肥药销售额为169亿丹麦克朗，同比增长高达88%，市场空间广阔。最新数据显示，2023上半年司美格鲁肽全球销售额达92亿美元，同比大涨88%，预计全年有望突破200亿美元。在国内，减肥是一个存在临床需求未被满足的领域。今年7月，仁会生物的贝那鲁肽注射液减重新适应症获批上市，成为国内首个原研减肥新药，也是全球范围内第3款获批的GLP-1类减重新药。在此之前，国内最常用的减肥药为奥利司他，该药品2022年在中国三大终端六大市场的销售额合计超过10亿元。资料来源：米内网数据库注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围是：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至9月15日，如有疏漏，欢迎指正！本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092●温馨提示●因为微信公众号修改了推送规则，最近很多读者反映没有及时看到推文。把米内网设为“星标”，就能每天与我们不见不散啦，具体操作如下：【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

免疫疗法细胞疗法抗体药物偶联物上市批准

2023-06-02

·生物制品圈

全球共获批上市12款双抗，国内超40家药企布局！

双特异性抗体早期研发表达困难、稳定性差、生产工艺复杂。其需要筛选大量的不同双特异性抗体分子后才确定了成药分子，研发成本明显高于单抗。因此，与单抗的全面开花不同，双抗目前获批产品数量远少于单抗。在双抗研发管线的数量上，全球拥有最多双抗研发管线的企业是罗氏、安进和强生，而国内企业则是信达。01 全球共获批上市12款双抗，1款提交了上市申请双抗通常指的是双特异性抗体（bsAb，Bispecific Antibody）拥有两种特异性抗原结合位点，可以同时与靶细胞与功能细胞相互作用，进而增强对靶细胞的杀伤。双特异性抗体在自然界并不存在，需要通过重组DNA技术或细胞融合技术人工制备。大部分双抗药物选择肿瘤作为适应症，肿瘤在适应症的占比高达90%，其中实体瘤适应症占比59%，血液肿瘤占比29%；其次是自身免疫疾病，占比约8%；剩下的适应症包括眼科疾病（AMD）、罕见病（血友病）等。据Nature Reviews Drug Discovery上曾发表的一篇名为《Bispecific antibodies in oncology》的文章预测，到2027年将会有多个治疗肿瘤的双特异抗体批准上市，到时其总体市场销售额将到达37亿美元。其中，血液瘤CD20/CD3双抗的销售额将会占据双抗市场25%的份额，但值得注意的是，其将面临已有CAR-T疗法的竞争。图1：双抗全球销量预测来源：Bispecific antibodies in oncology目前，全球共12款获批上市的双抗药物，其中有1款因经营问题已于2017年遗憾退市（Catumaxomab）。另外，杨森公司于2022年12月，向FDA完成递交了Talquetamab的生物制品许可申请(BLA)，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者。Talquetamab是一款在研、皮下注射、潜在“first-in-class”的双特异性抗体，同时靶向GPRC5D与CD3分子。据Evaluate的报告显示，预计该药物将在今年下半年公布治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的进一步结果。表1：全球12款获批上市的双抗药物+1款已递交BLA的双抗药物来源：药研网、生物制药进展杂评，药时空整理02 超40家国内药企布局双抗，信达的管线数量最多目前，国内有超40家企业涉足双抗药物的研发，如康方生物、信达生物、康宁杰瑞、百济神州、恒瑞医药、贝达药业等。其中，康方生物的卡度尼利是首款上市的国产双抗药物，也是全球首款PD-1/CTLA-4双抗。表2：国内部分双抗公司研发进展来源：国泰君安证券研究国内在研的双抗药物研发在临床阶段、治疗领域和靶点组合方面均呈现出了集中的特点：截止2022年底，国内双抗在研药物共145个，早期研究占比高达84.1%；从治疗领域看，国内双抗治疗领域的分布高度集中在肿瘤领域（占91.2%）；从靶点组合分析，在前十的靶点组合中，主要是CD3、PD-L1以及PD-1与其他靶点组合，其中排名前三的分别是CD3/CD20、PD-L1/TGFβ和PD-L1/CD137。值得注意的是，在布局双抗的企业中，信达生物是国内双抗布局最多的企业。据公开信息显示，信达此前已经有10款双抗进入到临床阶段。但是，将信达之前曾披露过的双抗管线信息和其2022年财报及官网在研产品一览相对比，我们可以发现以下两方面的变化：（1）有4款产品管线不见了。IBI-318、IBI-319、IBI-315和IBI-321这4款处于临床研究的双抗产品信息找不到了，它们均是信达与国外药企合作开发的产品，其中的IBI-318还是处于临床3期的产品。（2）重点布局眼科领域双抗产品。信达在研的6款双抗产品中，有一半都属眼科产品。表3：信达的10款双抗在研管线来源：生物制药小编03 信达未再披露的那4款在研双抗IBI-318：一款重组全人源IgG1抗PD-1/PD-L1双特异性抗体，它也是全球首个进入临床的PD1/PDL1双抗。该产品由信达和礼来共同研发，礼来负责其在实体瘤中的临床开发，信达负责血液瘤。据此前的公开信息披露，该产品已进入了临床3期，它也是信达临床研究最为靠前的双抗产品。但据CDE注册中心显示，该产品的三项临床已经主动终止了。IBI-319：全球首款PD-1/4-1BB（CD137）双抗，也是由信达生物和礼来共同研发。其具有靶点明确、药物稳定性好等特点，保留了PD-1的药效活性；并同时激活CD137的信号，协同增强药效。IBI-321：一款PD-1/TIGIT双抗，同样是信达和礼来合作开发。据临床前的各项研究显示，该药物保留了PD-1抑制剂的药效活性，并同时抑制TIGIT的信号，协同增强药效。IBI315：全球首个抗Her2/PD-1双特异性抗体，由信达与韩美制药共同研发。其可同时结合T细胞上的PD-1分子和肿瘤细胞上的HER2分子，起到免疫激活和抑制肿瘤细胞的作用。临床前研究显示IBI315还可以桥接T细胞和肿瘤细胞，促进杀伤肿瘤细胞。这4款双抗产品均是全球首款，但是目前其相关信息均已不再被披露，可见情况不太乐观。对信达而言，其后续只能将重点放在其他双抗产品上了。

上市批准细胞疗法免疫疗法

2023-06-01

·生物制品圈

信达生物那些消失的双抗

继PD-1/L1单抗、CAR-T细胞疗法、ADC（抗体偶联药物）之后，双抗药物成为又一大风口。据西南证券研报数据显示，2021年全球双抗市场规模接近40亿美元，随着双抗药物获批上市进程的持续加快，预计2030年全球双抗市场规模有望达807亿美元。截止目前，全球已有10款双抗药物获批上市。消失的四款产品信达生物是国内药企布局双抗的“大户”之一，但根据2022年业绩报披露和官网现有在研产品一览，信达生物有4款处于临床研究的双抗产品消失了，具体包括IBI-318、IBI-319、IBI-315、IBI-321，进展最快的原本已推至三期临床试验阶段。注：前四款为不在信达产品线的双抗管线IBI-318就是信达生物消失的双抗产品中临床研究最为靠前的那一款，已被推进到了Ⅲ期临床，公开资料显示，IBI-318是一款重组全人源IgG1抗PD-1/PD-L1双特异性抗体，其通过桥接表达PD-1的T细胞和表达PD-L1的肿瘤细胞，同时阻断PD-1和PD-L1的信号通路，增强免疫突触的形成，从而有望提高抗肿瘤活性及疗效，其曾是全球首个进入临床阶段的PD-1/PD-L1双特异性抗体，由信达生物和礼来共同研发，并由信达生物负责在中国进行开发。在2020年6月的ASCO会议上，信达生物曾公布了IBI318治疗晚期恶性肿瘤的1a期临床试验初步研究结果。结果显示，IBI318具有可接受的安全性：在0.3mg~300mg的治疗组没有发现剂量限制性毒性（DLT）；在接受≥10mg用药量的9名患者中，有3位患者获得部分缓解。早前，IBI318已在中国获批开展针对血液肿瘤和实体瘤的临床研究，但据药物临床试验登记与信息公示平台信息显示，IBI318在国内获批开展的五项临床研究已有三项主动终止，还有两项已完成，但未有任何临床数据披露。IBI-319也是由信达生物和礼来共同研发，其是全球首款PD-1/4-1BB（CD137）双抗，临床前的各项研究结果均显示，IBI319具有靶点明确、药物稳定性好等特点，保留了PD-1的药效活性；并同时激活CD137的信号，协同增强药效。此前，信达生物方面还表示，初步研究结果显示IBI319与两种单克隆抗体药物联合用药相比，在提高免疫效应之余，还能提高给药便捷性。2021年1月，IBI-319启动I期临床研究，并于同年7月宣布完成1期临床研究中国首例患者的给药，在2022年的ASCO上，IBI319披露了安全性方面的数据，疗效数据未有任何披露。IBI-321是信达生物和礼来开发的又一款双抗产品，IBI321是一款PD-1/TIGIT双抗，临床前的各项研究结果均显示，IBI321保留了PD-1抑制剂的药效活性，并同时抑制TIGIT的信号，协同增强药效，2021年7月，信达生物宣布IBI321的1期临床研究完成中国首例患者给药。IBI315则是全球首个抗Her2/PD-1双特异性抗体，由信达生物制药与韩美制药共同研发，并由信达生物制药负责在中国进行临床开发，其可同时结合T细胞上的PD-1分子和肿瘤细胞上的HER2分子，起到免疫激活和抑制肿瘤细胞的作用，临床前研究显示IBI315还可以桥接T细胞和肿瘤细胞，促进杀伤肿瘤细胞。2021年9月，信达生物在中国临床肿瘤学大会（CSCO）口头报告了IBI315的Ia期临床研究初步结果，数据显示，在所有接受预计有效剂量（≥1mg/kg）的受试者中，共15例完成至少一次肿瘤评估，客观缓解率（ORR）为20%。同时，生物标志物分析结果与临床疗效一致，对治疗产生应答者的外周免疫细胞增殖和活化程度更高，对于该研究结果，信达生物方面曾表示，该研究初步验证了抗Her2/PD-1双特异性抗体设计的成药性，并表示期待看到IBI315进一步拓展抗Her2治疗领域，突显免疫治疗对于Her2阳性患者长期生存的优势。不过，随着产品的消失，曾经被寄予的厚望也一并随风而逝。火热的企业布局近几年，在PD-1研发的带动下，国内大分子新药研发迅速升温，但随着一批热门靶点进入红海竞争，差异化成为了后来者的必然选择，双抗等新药物形式成为了创新的重要途径。不同于单抗药的单一靶向性，双抗含有两种特异性抗原结合位点，可通过结合不同表位，起到激发导向性的免疫反应等特殊的生物学功能，理论上，双抗药可以发挥“1+1＞2”的作用。也正是因为其巨大的治疗潜力，双抗药物逐渐成为药企的“新宠”。包括信达生物在内，相关统计数据显示，国内有超30家药企在涉足双抗领域，包括康方生物、恒瑞医药、康宁杰瑞、百济神州、信达生物、再鼎医药、石药集团、复宏汉霖、泽璟制药、君实生物、贝达药业、普米斯生物、友芝友、百利药业、齐鲁制药等。其中，康方生物的双抗布局最为成功，其PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗注射液（商品名：开坦尼）已于2022年6月获批上市，用于宫颈癌的治疗（二线疗法），是全球获批的首款PD-1/CTLA-4双抗，上市半年实现销售业绩就大卖5.46亿元。此外，其另一款核心双抗产品—PD-1/VEGF全球首创双特异性抗体依沃西更是以50亿美元的License-out交易刷新中国创新药出海纪录。在靶点方面，PD-(L)1是双抗领域当之无愧的靶点“社交达人”，在此前米内网将78款纳入统计的双抗药物中，有16款是基于PD-1靶点的双抗，有32款是基于PD-L1靶点的双抗，共计47款双抗靶点涉及PD-(L)1靶点，超过处于临床阶段双抗药物总数量的一半，拟开发适应症也以抗肿瘤为主。但业内分析指出，未来，双抗江湖的竞争预计将愈加激烈，或将出现研发扎堆的同质化现象，成为下一个PD-1。

ASCO会议细胞疗法临床1期临床3期免疫疗法

100 项与 Reozalimab 相关的药物交易

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研发状态

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
结外NK-T细胞淋巴瘤	临床2期	中国更多	信达生物制药（苏州）有限公司更多
鳞状细胞癌	临床2期	中国更多	信达生物制药（苏州）有限公司更多
小细胞肺癌	临床1期	中国更多	信达生物制药（苏州）有限公司更多
肝细胞癌	临床1期	中国更多	信达生物制药（苏州）有限公司更多

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NCT03875157 (ASCO2020) 人工标引	临床1期	肿瘤二线	15	Reozalimab	(顧膚壓廠憲鏇顧範醖壓) = no DLT from 0.3mg to 300mg group 鏇餘壓範憲鬱築衊鹽選 (鑰淵淵鹽糧醖夢襯鑰選 ) 更多	积极	2020-05-29