Telithromycin

注射用恩美曲妥珠单抗（赫赛莱®）【药品说明书】【通用名称】注射用恩美曲妥珠单抗  【商品名称】赫赛莱® 英文：Kadcyla® 【英文名称】Trastuzumab Emtansine for Injection 【汉语拼音】Zhusheyong Enmei Qutuozhu Dankang 【成份】活性成份：恩美曲妥珠单抗 恩美曲妥珠单抗是一种靶向HER2的抗体－药物偶联物（ADC），含有人源化抗-HER2 IgG1曲妥珠单抗，该抗体通过稳定的硫醚连接体MCC（4-[N-马来酰亚胺甲基]环己烷-1-羧酸酯）与微管抑制药物DM1（美坦辛衍生物）共价结合。 分子量：约 148,781 Da。 赋形剂：琥珀酸、氢氧化钠、聚山梨酯 20、蔗糖。 【性状】注射用恩美曲妥珠单抗是白色至类白色无菌冻干粉饼，供静脉输注用。 【适应症】赫赛莱单药适用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。 【规格】100mg/瓶；160mg/瓶。 【用法用量】为防止用药错误，使用前应检查西林瓶标签，以确保正在制备和使用的药物为赫赛莱（恩美曲妥珠单抗），而非曲妥珠单抗。本品仅限于在具有丰富癌症治疗经验的医疗专业人员的监督下使用。 接受本品治疗的患者应确认为HER2阳性肿瘤，HER2阳性定义为免疫组化（IHC）评分为3+，或原位杂交法（ISH）或荧光原位杂交法（FISH）比率≥2.0。该检测必须在专业实验室进行，以确保结果的可靠性。有关检测性能和解释的完整说明，请参阅相关HER2检测分析说明书。 换用其他任何生物药品时需获得处方医生的同意。 本品须由专业医疗人员复溶和稀释，并采用静脉输注给药（参见【用法用量】中的“使用、处理和处置的特殊说明”）。不得静脉推注或快速静脉注射。 给药方案：本品推荐剂量为3.6mg/kg，采用静脉输注给药，每3周一次（21天为一个周期）。 给予起始剂量时采用90分钟静脉输注。在输注期间应观察患者，并于初始剂量给药后至少 90分钟内观察发热、寒战或其它输液相关反应。给药期间应密切监测输注部位，防止可能出现皮下外渗的情况（请参见【注意事项】）。 如果既往输注时的耐受性良好，则给予本品的后续剂量时可采用30分钟输注，并且应在输注期间和输注后至少30分钟内对患者进行观察。 如果患者出现输注相关症状，应减慢本品的输注速率或中断给药（请参见【注意事项】）。出现危及生命的输液反应时，应终止治疗。 治疗持续时间：早期乳腺癌患者应接受共14个周期的治疗，除非疾病复发或出现无法控制的毒性。 给药延迟或漏用：当遗漏一次计划给药时，应尽快给药；切勿等到下次计划周期时给药。同时应调整给药时间表，确保后续给药间隔为3周。可按照患者最近一次输注时可耐受的速率进行给药。 剂量调整：根据表1和表2中的指导进行剂量调整。对症状性不良事件的处理可能需要暂时中断给药、降低剂量或终止本品治疗。 降低剂量后，不应再增加本品剂量。 表1：剂量降低方案 表2：剂量调整指南 *开始本品治疗前。 特殊人群剂量说明 儿童用药：用于18岁以下儿童和青少年的安全性和有效性尚不明确。 老年用药：大于 65 岁老年患者无需剂量调整，请见【老年用药】。 肾功能不全患者：轻度或中度肾功能不全患者无需剂量调整。由于药代动力学数据有限，尚无针对重度肾功能不全患者的推荐剂量（见【药代动力学】中“特殊人群中的药代动力学”）。 肝功能不全患者：轻度或中度肝损害患者无需调整本品的起始剂量（请参见【药代动力学】中“特殊人群中的药代动力学”）。尚未在重度肝损害患者中进行研究。由于已观察到本品具有肝脏毒性，故应谨慎治疗肝损害患者（请参见【注意事项】）。 使用、处理和处置的特殊说明：应采用适当的无菌技术。应采用适当的化疗药物制备程序。 复溶制剂中不含防腐剂，仅供一次性使用。销毁所有未用完的部分。 •使用无菌注射器，将5mL无菌注射用水缓慢注入100mg的本品西林瓶中，或将8mL无菌注射用水注入160mg的本品西林瓶中。 •轻轻旋转西林瓶直至完全溶解。切勿用力甩动。 •复溶后溶液应在2~8ºC下贮藏；24小时后丢弃未使用本品溶液。 复溶溶液使用前应进行外观检查，确保无微粒物质或者变色。通常情况下，复溶溶液无可见微粒，为澄清至微乳光溶液。复溶溶液的颜色应为无色至浅棕色。如果复溶溶液含有可见微粒、浑浊或变色，则请勿使用。稀释说明： 基于恩美曲妥珠单抗3.6mg/kg体重剂量，测定所需溶液体积（请参阅表1剂量降低方案）： 体积（mL）=体重（kg）×剂量（mg/kg） 20mg/ml（复溶溶液浓度） 操作时，应先从西林瓶中取出适量的溶液，然后将其添加到含有250mL0.45%氯化钠或0.9%氯化钠的输液袋中。不应使用葡萄糖（5%）溶液。使用0.45%氯化钠时，可以不使用0.2或0.22μm的管内聚醚砜（PES）滤器。如果使用0.9%氯化钠进行输注，则需要0.2或0.22μm的管内聚醚砜（PES）滤器。一旦做好输注准备，则应立即给药。如果不立即使用，输注液可在2℃~8°C的冰箱中贮藏长达24小时。贮藏期间切勿冷冻或甩动输注袋。 配伍禁忌:不应使用葡萄糖（5%）溶液，其会引起蛋白质聚集。 本品不得与其它药物混合或稀释。 未使用/过期药品的销毁:应尽量减少药物在环境中释放。药品不得经废水排放，应避免经家庭垃圾销毁。如适用，采用特定“收集系统”进行处理。应严格遵守以下几点有关使用和销毁注射器和其他药用利器的要求： •注射器和针头不能重复使用。 •将用过的所有针头和注射器置于防尖锐物品刺穿的一次性容器中。 应根据当地相关规定处置任何未使用/过期的药品或废料。 【不良反应】由于临床试验是在各种不同条件下进行的，所以在一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一药物临床试验中的发生率进行比较，可能也无法反映临床实践中的发生率。 安全性特征总结:目前已在多项临床研究中的 2,611例乳腺癌患者中评价了本品的安全性。在该患者群中： 最常见的严重药物不良反应（ADR）（在患者中的发生率＞0.5%）包括出血、发热、血小板减少症、呼吸困难、腹痛、骨骼肌肉疼痛及呕吐。 接受本品治疗的受试者中最常见的 ADR（≥25%）包括恶心、疲乏、骨骼肌肉疼痛、出血、头痛、转氨酶升高、血小板减少症及周围神经病。报告的多数 ADR 的严重程度为 1 级或 2级。 最常见的美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE）≥3级ADR（＞2%）包括血小板减少症、转氨酶升高、贫血、中性粒细胞减少症、疲乏和低钾血症。 不良反应列表:接受本品治疗的2,611例患者报告的ADR见表3。下文按MedDRA系统器官分类（SOC）和频率分类列举ADR。频率分类定义为非常常见（≥1/10），常见（≥1/100至＜1/10），少见（≥1/1,000至＜1/100），罕见（≥1/10,000 至＜1/1,000），非常罕见（＜1/10,000），未知（根据现有数据无法估计）。在各频率分组和SOC中，不良反应按严重性降序排列。使用NCICTCAE报告ADR，以供评估毒性。 表3：临床试验中接受本品治疗的患者报告的 ADR 列表 表3是来自晚期乳腺癌（mBC）研究（n=1871；本品的中位治疗周期数为 10）和早期乳腺癌（eBC）KATHERINE 研究（n=740；中位治疗周期数为14）中总体治疗阶段的汇总数据。 早期乳腺癌 KATHERINE 研究中国亚组患者的安全性特征与总体人群的安全性特征相似。 特定不良反应的描述 血小板减少症:在mBC临床试验中，接受本品治疗的患者中血小板减少症或血小板计数减少的发生率为24.9%，这两种事件也是最常见的导致治疗中止的不良反应（2.6%）。在 eBC 临床研究中，接受本品治疗的患者中28.5%的患者报告血小板减少症，无论是在所有分级的不良反应中还是≥3级不良反应中，血小板减少症均为最常见的不良反应，也是最常见的导致治疗中止（4.2%）、剂量中断和剂量下调的不良反应。多数患者发生1级或2 级事件（≥50,000/mm3），第8天时达到最低值，通常在既定的下一次给药时改善至0级或1级（≥75,000/mm3）。在临床研究中，亚裔患者血小板减少症的发生率和严重程度更高。不考虑人种的情况下，接受本品治疗的mBC患者中3级或4级事件（＜50,000/mm3） 的发生率为8.7%，eBC 患者中为5.7%。因血小板减少症进行的剂量调整信息见【用法用量】和【注意事项】。 出血:在mBC临床试验中，接受本品治疗的患者中出血事件发生率为34.8%，重度出血事件（≥3 级）的发生率为2.2%。在eBC 临床试验中，接受本品治疗的患者中出血事件的发生率为29%，包括1例5 级事件在内的重度出血事件（≥3级）的发生率为0.4%。在mBC和eBC临床试验中，皆观察到报告致命后果的出血事件病例。 转氨酶（AST/ALT）升高:在临床研究中，本品治疗期间观察到血清转氨酶升高（1～4 级）。转氨酶升高一般呈一过性。在mBC临床研究中24.2%的患者报告转氨酶升高。mBC 患者中3级或4级AST和ALT 升高的发生率分别为 4.2%和2.7%，通常发生在早期治疗周期（第 1~6 个周期）。32.4%的 eBC 患者报告转氨酶升高。1.5%的eBC患者报告3级和 4 级转氨酶升高。未观察到本品暴露量（AUC）、本品的最大血清浓度（Cmax）、总曲妥珠单抗暴露量（AUC）或DM1的Cmax与转氨酶升高之间存在关联。因转氨酶升高进行的剂量调整信息见【用法用量】和【注意事项】。 左心室功能障碍:在 mBC 临床研究中，接受本品治疗的患者中左心室功能障碍的发生率为 2.2%。多数事件没有症状，LVEF降低程度为1级或2级。mBC 患者中 3 级和 4 级事件的发生率为 0.4%。eBC患者中左心室功能障碍的发生率为 3.0%，3 级或 4 级左心室功能障碍的发生率为 0.5%。如果患者的 LVEF≤45%，建议额外监测 LVEF（具体剂量调整方法见【用法用量】）。 周围神经病:本品的临床试验中曾报告周围神经病，多为1级事件，以感觉神经病变为主。在mBC患者中，周围神经病的总体发生率为29.0%，≥2 级周围神经病的发生率为8.6%。在eBC患者中，周围神经病的总体发生率为32.3%，≥2 级周围神经病的发生率为10.3%。 输液相关反应:输液相关反应表现为以下一种或多种症状：潮红、寒战、发热、呼吸困难、低血压、哮鸣、支气管痉挛和心动过速。在 mBC 临床研究中，接受本品治疗的患者中输注相关反应的发生率为 4.0%，报告了6 起 3 级事件，没有发生4 级事件。接受本品治疗的 eBC 患者中输液相关反应的发生率为 1.6%，没有发生 3 级或 4 级事件。输液相关反应在输液终止后数小时至 1 天内痊愈。在临床研究中未观察到剂量关系。因输液相关反应进行的剂量调整信息见【用法用量】和【注意事项】。 超敏反应:在 mBC 临床研究中，接受本品治疗的患者中超敏反应的发生率为 2.6%，报告了 1 起 3 级事件和 1 起 4 级事件。eBC 患者中超敏反应的发生率为 2.7%，3 级或 4 级超敏反应的发生率为0.4%。总体而言，多数超敏反应的严重程度为轻度或中度，治疗后痊愈。因超敏反应进行的剂量调整信息见【用法用量】和【注意事项】。 免疫原性:与所有治疗用蛋白类似，本品可能引发免疫应答。在多个时间点检测来自7项临床研究的1,243例患者对本品产生的抗药抗体（ADA）应答。本品给药后，5.1%（63/1243）的患者在一个或多个给药后时间点检测到抗恩美曲妥珠单抗抗体呈阳性。在I期和II期研究中，6.4%（24/376）的患者抗恩美曲妥珠单抗抗体检测结果呈阳性。在EMILIA（BO21977）研究中，5.2%（24/466）的患者抗恩美曲妥珠单抗抗体检测结果呈阳性，其中 13例患者中和抗体亦呈阳性。在KATHERINE（BO27938）研究中，3.7%（15/401）的患者抗恩美曲妥珠单抗抗体检测结果呈阳性，其中5例患者中和抗体亦呈阳性。由于ADA的发生率低，无法得出抗恩美曲妥珠单抗抗体对本品的药代动力学、安全性和有效性影响的结论。 上市后经验:在本品获批后的使用过程中，发现以下不良反应。这些不良反应来自规模不详的人群自发报告，因此难以可靠地评估发生频率或者明确与药物暴露的因果关系。 肿瘤溶解综合征（TLS）：在接受本品治疗的患者中报告了可能的TLS病例。具有显著肿瘤负荷的患者（例如，巨大转移灶）的风险可能更高。患者可能出现高尿酸血症、高磷血症和急性肾衰竭，这代表了可能的TLS。出现临床指征时，应考虑额外的监测和/或治疗。 【禁忌】已知对本品或其任何赋形剂有超敏反应的患者禁用本品。 【注意事项】一般情况:接受本品治疗的患者必须通过 HER2 蛋白过表达或基因扩增评估确认HER2阳性肿瘤状态。 肺毒性:在本品的临床试验中已报告间质性肺病（ILD）病例，包括非感染性肺炎，某些病例导致急性呼吸窘迫综合征或致命后果（见【不良反应】）。体征和症状包括呼吸困难、咳嗽、疲乏和肺浸润。 建议诊断为ILD或非感染性肺炎的患者永久终止本品治疗，但辅助治疗中的放射性肺炎除外，其中对≥3级或标准治疗无缓解的2级患者应永久终止本品治疗（见【用法用量】中的“剂量调整”）。 对于因晚期恶性肿瘤的并发症、合并症和接受同步肺部放疗而存在静息时呼吸困难的患者，其肺部事件的发生风险可能会升高。 肝脏毒性:在临床试验中使用本品治疗时观察到肝脏毒性，其主要表现为无症状性血清转氨酶浓度升高（参见【不良反应】）。转氨酶升高通常为一过性，治疗后第8天出现升高峰值， 在下一个周期前恢复至1级或更低级别。已观察到本品对转氨酶的累积效应。在大多数病例中，本品末次给药后的30天内患者转氨酶升高可改善至1级或正常水平。已在临床试验接受本品治疗的患者中观察到严重的肝毒性，包括肝脏结节再生性增生和某些因药物性肝损伤导致的致死性结果，观察到的病例也可能由已有的合并症和/或已知具有潜在肝毒性的合并用药导致。 在开始本品治疗及后续各次给药前，应监测患者的肝功能。若发生血清转氨酶和/或总胆红素升高，应根据需要降低本品给药剂量或终止治疗（参见【用法用量】）。 尚未在开始治疗前血清转氨酶＞2.5×ULN或总胆红素＞1.5×ULN的患者中对本品进行研究。对血清转氨酶＞3×ULN且伴随总胆红素＞2×ULN的患者应永久终止本品治疗。 在接受本品治疗的患者中，已通过肝活检发现肝脏结节再生性增生（NRH）病例。NRH是一种罕见的肝脏疾病，其表现为广泛肝实质良性转化为再生小结节；NRH可能导致非硬化性门脉高压。仅可通过组织病理学确诊NRH。对于所有在肝脏计算机断层扫描（CT）中观察到门静脉高压症和/或肝硬化样临床症状，但转氨酶无明显升高且无其他肝硬化表现的患者，均应考虑其是否患有 NRH。确诊NRH后，必须永久终止本品治疗。 左心室功能障碍:接受本品治疗的患者发生左心室功能障碍的风险增加。在接受本品治疗的患者中曾观察到左心室射血分数（LVEF）下降至＜40%，因此症状性充血性心力衰竭（CHF）是潜在风险。应在本品治疗开始前进行标准心脏功能检查（超声心动图或多门控探测（MUGA）扫描），并在治疗期间定期（例如，每三个月）进行复查。尚未在开始治疗前 LVEF＜50%的患者中对本品进行研究。对于 eBC 患者，如果在定期监测时发现 LVEF＜45%或 LVEF 为 45%~49%且与治疗前的数值相比下降10%或以上，则暂停本品治疗，并在大约3周内重复LVEF评估。若LVEF未改善或出现进一步下降，应永久性终止本品治疗（参见【用法用量】）。 输液相关反应:尚未在因输液相关反应（IRR）而永久终止曲妥珠单抗治疗的患者中对本品进行研究；因此，不建议此类患者接受本品治疗。 已在本品临床试验中报告了输液相关反应，其表现为以下一种或多种症状：潮红、寒战、发热、呼吸困难、低血压、哮鸣、支气管痉挛和心动过速。一般情况下，上述症状均为非重度症状（参见【不良反应】）。在大多数患者中，上述反应于输注结束后数小时至一天内得到缓解。重度IRR患者应中断本品治疗。如果发生危及生命的输液相关反应，则应永久终止本品治疗（见【用法用量】中的“剂量调整”）。 超敏反应:应密切观察患者是否发生超敏反应，尤其是在首次输注期间。在临床试验中进行本品治疗时曾经观察到超敏反应，包括严重的速发过敏样反应。应确保已配备治疗此类反应的药物及抢救设备，以便用于抢救时立即使用。 出血:本品临床试验中已报告相关的出血事件，包括中枢神经系统、呼吸系统和胃肠出血。其中某些出血事件导致致死性结果。在某些观察到的病例中，患者同时接受抗凝治疗、抗血小板治疗，或发生血小板减少症，另一些病例中不存在已知的其他危险因素。应谨慎使用上述影响凝血、血小板的药物，在医学上必需合用时应考虑进行额外监测。 血小板减少症:在本品临床试验中报告了发生血小板减少症或血小板计数降低。上述患者大多数发生1级或2级事件（≥50,000/mm3），通常在第8天血小板计数测得最低值，并且在下一次计划给药前通常恢复至0或1级（≥75,000/mm3）。临床试验中，亚裔患者血小板减少症的发生率和严重程度较高。 建议在每次给药之前监测血小板计数。目前尚未在开始治疗前血小板计数＜100,000/mm3的患者中对本品进行研究。若血小板计数降低达到≥3级（＜50,000/mm3），应暂停本品给药，直至血小板计数恢复至1级（≥75,000/mm3）（参见【用法用量】）。对于出现血小板减少症（血小板计数＜100,000/mm3）的患者和正在接受抗凝治疗的患者，在本品治疗期间，应该对其进行密切监测。 神经毒性:在本品临床试验中已报告发生周围神经病变，大多为1级，且以周围感觉神经病变居多。发生3或4级周围神经病的患者应暂时终止本品治疗，直至症状缓解至≤2级。应对患者的神经毒性体征/症状进行实时的临床监测。 外渗:在本品临床研究中，观察到继发于外渗的反应。这些反应通常较为轻微，包括输注部位出现红斑、触痛、皮肤刺激、疼痛或肿胀。通常在输注24小时内可观察到这些反应。目前尚无针对本品外渗的特定治疗。给药期间应对输注部位密切监测，防止可能的皮下外渗情况。 驾驶和使用机器的能力:本品对驾驶车辆和操作机器的能力无影响或几乎无影响。尚不清楚报告的不良反应（如疲乏、头痛、头晕和视物模糊）对驾驶或使用机器能力的影响。应建议出现输液相关反应症状（潮红、寒战性发抖、发热、呼吸困难、低血压或心跳加快）的患者切勿驾驶车辆和操作机器，直至症状减轻。 【孕妇及哺乳期妇女用药】避孕措施:在接受本品治疗时，以及在本品末次给药后至少7个月内，育龄妇女和有生育潜能男性患者的女性伴侣应采取有效的避孕措施。 孕妇:未在孕妇中进行本品临床研究。未实施过有关本品的生殖和发育毒理研究。 曲妥珠单抗是本品的成分之一，孕妇使用曲妥珠单抗时会对胎儿造成伤害或导致胎儿死亡。上市后已报道过接受曲妥珠单抗治疗的孕妇羊水过少，其中一些与致命性肺发育不良有关的病例。与DM1类别相同的美坦辛的动物研究表明微管抑制细胞毒性药物成分DM1可能具有致畸性和潜在胚胎毒性。 不建议孕妇使用本品。怀孕妇女应联系其医生，并由医生告知其治疗可能伤害胎儿。如果怀孕妇女接受本品治疗，应多科室会诊对其进行密切监护。 生产及分娩:生产及分娩过程中使用本品的安全性尚未确立。 哺乳期:尚不确定本品是否会分泌至人乳中。由于许多药物均可分泌至人乳中，并且本品可能会导致哺乳婴儿出现严重不良反应，因此在开始接受治疗之前，女性患者应终止哺乳。在本品末次给药后7个月，女性患者可开始哺乳。 【儿童用药】用于18岁以下儿童和青少年的安全性和有效性尚未确定。 【老年用药】在KATHERINE中随机分配接受赫赛莱的743例患者中，58例患者（8%）≥65 岁，2例患者（0.3%）≥75岁。与年龄＜65岁的患者相比，在年龄≥65岁的患者中未观察到本品的安全性或有效性的总体差异。KATHERINE研究中年龄≥75岁的患者数量较少，故无法得出关于该年龄组中本品安全性或有效性的结论。 群体药代动力学分析表明年龄对恩美曲妥珠单抗的药代动力学未产生具有临床意义的影响（参见【临床药理学】）。 【药物相互作用】尚未在患者中正式开展本品的药物与药物之间相互作用研究。人肝微粒体体外代谢研究表明，恩美曲妥珠单抗的细胞毒性成分DM1主要经CYP3A4代谢，少量经CYP3A5 代谢。应避免强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素及伏立康唑）与本品的伴随使用，因DM1暴露量和毒性可能会增加。如果必须伴随使用强效 CYP3A4 抑制剂，则应考虑推迟本品治疗，直到强效CYP3A4抑制剂从血液循环中清除（大约为抑制剂的3个消除半衰期）。如果与强效CYP3A4抑制剂合用且无法推迟本品治疗时，应对患者进行密切监测，观察可能出现的不良反应。 【药物过量】尚无针对本品用药过量的已知解毒剂。如果患者用药过量，应对其进行密切监测。在临床试验中报告了药物过量病例，给药剂量大约是推荐剂量的2倍，药物过量导致2级血小板减少症（4天后痊愈）和1例死亡。在该致死病例中，患者错误接受本品 6mg/kg，并于用药过量后约3周时死亡，尚未确定死亡原因以及与本品之间的因果关系。 【临床试验】早期乳腺癌：KATHERINE（BO27938）是一项随机、多中心、开放的临床试验，共纳入1486例 HER2阳性的早期乳腺癌患者，这些患者在试验入组前，接受了以紫杉烷和曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗。但在治疗后，乳腺和/或腋窝淋巴结仍有残存浸润性肿瘤。患者在接受研究治疗时，可遵照当地指南同时接受放疗和/或内分泌治疗。患者的乳腺肿瘤样本为HER2过表达，定义为由中心实验室测定的免疫组化IHC3+或ISH扩增比≥2.0。患者随机（1:1）接受曲妥珠单抗或本品治疗。按患者的临床分期、激素受体状态、术前接受HER2-靶向治疗药物（曲妥珠单抗或曲妥珠单抗联合其他 HER2-靶向药物）和术前治疗后评估的淋巴结病理状态进行分层随机。 在每21天周期的第1天，静脉给予3.6mg/kg本品。或在每21天周期的第1天，静脉给予6 mg/kg 曲妥珠单抗。除非疾病复发、撤回知情同意或出现不能耐受的毒性（以先发生者为准），患者将接受共计14个周期的本品或曲妥珠单抗治疗。在主要分析时，本品的中位治疗时间为10个月（范围：1~12个月），曲妥珠单抗的中位治疗时间为10个月（范围：1~13个月）。终止本品治疗的患者可以根据毒性考虑和经研究者判断适合时，转换为曲妥珠单抗以完成计划的14周期HER2靶向治疗。 该研究的主要有效性终点是无侵袭性疾病生存期（IDFS）。IDFS 定义为从随机分组日至首次发生同侧浸润性乳腺肿瘤复发、同侧局部或区域性浸润性乳腺癌复发、远处复发、对侧浸润性乳腺癌或全因性死亡的时间。其它终点包括 IDFS（含第二原发性非乳腺癌）、无病生存期（DFS）、总生存期（OS）和无远端复发间期（DRFI）。 治疗组间的患者人口统计学和肿瘤基线特征平衡。患者中位年龄约为49岁（范围：23~80岁），白人占72.8%，亚裔占8.7%，黑人或非裔美国人占2.7%。除5例患者外，所有患者均为女性。入组患者有22.5%来自北美，54.2%来自欧洲和23.3%来自世界其他地区。中国共入组101例患者。两治疗组间的肿瘤预后特征相似，包括激素受体状态（激素受体阳性：72.3%，激素受体阴性：27.7%）、患者临床分期（不可手术：25.3%，可手术：74.8%）和术前治疗后的病理淋巴结状态（淋巴结阳性：46.4%，淋巴结阴性或未评价：53.6%）。 大多数患者（76.9%）曾接受过含蒽环类药物的新辅助化疗方案。19.5%的患者曾接受曲妥珠单抗联合其他HER2靶向药物（作为新辅助治疗的组成部分），其中93.8%的患者接受帕妥珠单抗作为联合方案。 与曲妥珠单抗治疗相比，本品治疗对患者IDFS的改善具有临床意义和统计学意义（风险比[HR]=0.50，95%置信区间为[0.39, 0.64]，p＜0.0001），相当于IDFS事件风险降低50%。恩美曲妥珠单抗组和曲妥珠单抗组的3年IDFS率估计值分别为88.3%vs. 77.0%。详细信息参见表4和图1。中国患者的有效性分析结果与全球人群趋势一致。 表 4：KATHERINE 研究有效性总结 关键缩略语：HR：风险比；CI：置信区间。 1.IDFS和OS采用了阶层检验；2.基于Kaplan-Meier估计值推算出3年无事件率和5年生存率；3.数据来自首次中期分析。 图 1：KATHERINE 研究无侵袭性疾病生存期的 Kaplan Meier 曲线 在KATHERINE研究中，在所有预先设定的亚组分析中均可见赫赛莱在IDFS方面一致的治疗获益，支持总体结果的稳健性（图 2）。在激素受体阴性患者亚组（n=412，27.7%）中，IDFS的风险比为0.50（95% CI：0.33, 0.74）；在激素受体阳性患者亚组（n=1074，72.3%）中，IDFS的风险比为 0.48（95% CI：0.35,0.67）。新辅助治疗阶段接受曲妥珠单抗联合化疗的患者亚组（n=1196，80.5%），IDFS 的风险比为0.49（95% CI：0.37, 0.65）；接受曲妥珠单抗加其他抗 HER2靶向治疗联合化疗的患者亚组（n=290，19.5%），IDFS的风险比为0.54（95% CI：0.27, 1.06）；接受曲妥珠单抗加帕妥珠单抗联合化疗的患者（n=272，93.8%），IDFS 的风险比为 0.50（95% CI：0.25,1.00）。术前治疗后淋巴结阳性患者（n=689，46.4%）的 IDFS 风险比为 0.52（95%CI：0.38, 0.71）。术前治疗后淋巴结阴性或未评价患者（n=797，53.6%）的IDFS 风险比为 0.44（95% CI：0.28,0.68）。 图 2：KATHERINE 研究亚组 IDFS 森林图 【药理毒理】药理作用：恩美曲妥珠单抗为靶向 HER2的抗体药物偶联物。抗体部分为人源化抗HER2 IgG1曲妥珠单抗。小分子细胞毒素DM1为微管抑制剂。经与HER2受体IV亚结构域结合，恩美曲妥珠单抗通过受体介导内化和溶酶体降解，在细胞内释放包含DM1的细胞毒分解产物。DM1与微管蛋白结合，干扰细胞内微管网络，导致细胞周期阻滞和细胞凋亡。此外，体外研究显示，与曲妥珠单抗类似，恩美曲妥珠单抗抑制HER2受体信号，发挥抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用，抑制过表达HER2人乳腺癌细胞HER2胞外结构域的脱落。 毒理研究 遗传毒性：在单次给药大鼠骨髓微核试验中，DM1可诱导非整倍体形成和染色体断裂。该试验 DM1暴露量相当于人体给予恩美曲妥珠单抗后DM1平均最大浓度。DM1在Ames试验中结果为阴性。 生殖毒性：基于动物毒性研究结果，恩美曲妥珠单抗可能会损伤人的生育力。在恩美曲妥珠单抗大鼠单次给药毒性试验中，在严重毒性剂量水平（60 mg/kg，以 AUC 计约相当于临床暴露量的 4倍）可见曲精小管退化，伴睾丸出血、睾丸附睾重量增加。相同剂量的雌鼠可见子宫黄体出血和坏死迹象。猴连续 12 周、每 3 周 1 次给予恩美曲妥珠单抗（共给药 4 次），剂量高达 30mg/kg(以AUC 计，约为临床暴露量的 7 倍)，可见附睾、前列腺、睾丸、精囊腺、子宫重量减少。由于所检测动物性成熟程度不一，上述毒性作用的解释尚不明确。 恩美曲妥珠单抗未进行生殖和发育毒性研究。恩美曲妥珠单抗的细胞毒性部分 DM1 干扰微管功能。DM1 对动物快速分裂细胞存在毒性和基因毒性，推测其具有潜在胚胎毒性和致畸性。妊娠食蟹猴在器官形成期每周两次给予曲妥珠单抗剂量达 25 mg/kg（约为临床剂量的 7倍），曲妥珠单抗在妊娠早期（妊娠 20~50 天）、晚期（妊娠 120~150 天）可透过胎盘屏障。胎仔血清和羊水中曲妥珠单抗浓度分别约为母体血清浓度的 33%和 25%，未见不良发育影响。 基于作用机制，恩美曲妥珠单抗的细胞毒性部分 DM1 可能会在母乳喂养的婴儿中引起严重不良反应。恩美曲妥珠单抗或其细胞毒性部分DM1 均未进行动物哺乳试验。哺乳期食蟹猴分娩前（妊娠 120天）至分娩后（分娩后 28天）每周两次给予曲妥珠单抗（约为恩美曲妥珠临床剂量的7倍），乳汁中曲妥珠单抗浓度约为母体血清浓度的 0.3%。猴幼仔血清可检测到曲妥珠单抗，从出生到1个月未见生长或发育的不良影响。 致癌性：恩美曲妥珠单抗尚未进行致癌性试验。 其它：猴多次给予剂量高达30mg/kg（以 AUC 计，约为临床暴露量的7倍）的恩美曲妥珠单抗，可致坐骨神经轴突退化伴施万细胞肥大或增生、脊髓背索侧轴突退化。基于细胞毒性部分DM1 的作用机制，恩美曲妥珠单抗临床上具有潜在神经毒性。 【药代动力学】恩美曲妥珠单抗的群体药代动力学分析结果表明，疾病状态（辅助治疗对比转移性疾病）对本品暴露量无影响。 吸收：本品通过静脉输注给药。尚未实施通过其他途径给药的研究。 分布：当每3周一次静脉给药时，本品在 2.4~4.8mg/kg 的剂量范围内表现出线性药代动力学；接受剂量小于或等于1.2mg/kg 的患者可更快清除药物。 在 KATHERINE 研究中接受 3.6mg/kg 本品每3周一次静脉注射给药的患者中，第一个周期时恩美曲妥珠单抗的平均血清浓度达峰浓度（Cmax），为 72.6（±24.3）μg/mL。基于群体药代动力学分析，静脉输注给药后，恩美曲妥珠单抗中央室分布容积为（3.13L），近似于血浆容量中的值。 代谢：预计本品将通过细胞溶酶体中的蛋白水解进行分解代谢，而细胞色素 P450 同工酶未明显参与该过程。在人血浆中检测到低水平的代谢产物，包括Lys-MCC-DM1、MCC-DM1 和DM1。在研究KATHERINE中，第一个周期内本品给药后的DM1平均最大浓度一致性降低，平均值为4.71（±2.25）ng/mL。 人肝微粒体体外代谢研究表明，DM1（恩美曲妥珠单抗的小分子成分）主要经CYP3A4代谢，少量经CYP3A5代谢。 消除：基于群体药代动力学（PK）分析，本品静脉输注给药后，恩美曲妥珠单抗的清除率为 0.68L/天，消除半衰期（t1/2）约为 4 天。每3周一次静脉输注重复给药后，未观察到恩美曲妥珠单抗蓄积。 基于群体PK分析（n =671），体重、白蛋白、根据RECIST确定的靶病灶长径之和、HER2 胞外域（ECD）浓度、基线曲妥珠单抗浓度和AST被确定为具有统计学意义的清除协变量。但是，对恩美曲妥珠单抗暴露量的影响程度表明，除体重外，上述协变量不太可能对恩美曲妥珠单抗暴露量产生具有临床意义的影响。因此，认为基于体重的剂量3.6mg/kg，每3 周一次，且不校正其他协变量较为合适。 特殊人群中的药代动力学 恩美曲妥珠单抗群体药代动力学分析结果显示，人种对本品药代动力学无影响。由于本品临床研究中的大多数患者是女性，因此尚未针对性别对本品药代动力学的影响进行正式评价。 老年患者：恩美曲妥珠单抗群体药代动力学分析结果显示，年龄未影响本品的药代动力学。在＜65 岁（n =577）、65~75 岁（n =78）和＞75 岁的患者（n=26）中，恩美曲妥珠单抗的药代动力学无显著差异。 肾功能损害：恩美曲妥珠单抗群体药代动力学分析结果显示，肌酐清除率未影响本品的药代动力学。轻度（肌酐清除率 CLcr 为 60~89 mL/min，n =254）或中度（CLcr 为30~59 mL/min，n=53）肾损害患者中恩美曲妥珠单抗的药代动力学与正常肾功能患者（CLcr 为≥90 mL/min，n=361）相似。重度肾损害患者（CLcr 为 15~29 mL/min）的药代动力学数据有限（n=1），因此无法提出给药剂量建议。 肝功能损害：肝脏是消除DM1和含DM1的代谢产物的主要器官。对肝功能正常（n=10）、轻度（Child-Pugh A 级；n=10）和中度（Child-Pugh B 级；n=8）肝损害转移性HER2阳性乳腺癌患者给予3.6 mg/kg本品后，评价恩美曲妥珠单抗和含DM1的代谢产物的药代动力学。 –肝损害和非肝损害患者之间的DM1和含DM1的代谢产物（Lys-MCC-DM1和MCCDM1）的血药浓度较低且相似。 –轻度和中度肝损害患者中，第一个周期时恩美曲妥珠单抗的全身暴露量（AUC）分别比肝功能正常患者约低38%和67%。轻度或中度肝功能不全患者接受重复给药后，第三个周期时的恩美曲妥珠单抗暴露量（AUC）在肝功能正常患者中观察到的范围内。 未收集重度肝损害（Child-Pugh C 级）患者的群体 PK 数据。 【贮藏】西林瓶：2~8°C 避光贮存。 如果超出包装上显示的有效期（EXP），不得使用。 复溶溶液的有效期：使用无菌注射用水复溶的本品应在复溶后立即使用。如果未立即使用，复溶后药液可在2~8℃下贮藏最长 24 小时，此后必须丢弃。 请勿冷冻复溶溶液。 含有复溶药物的输注液的有效期：在含有0.9%氯化钠注射液，或 0.45%氯化钠注射液的聚氯乙烯（PVC）或不含乳胶及PVC的聚烯烃袋中稀释的本品复溶溶液，可在使用前于2~8℃下贮藏最长24小时。如果在0.9%氯化钠注射液中稀释，则可能在贮藏期间观察到微粒，因此需要 0.2 或 0.22 μm 的管内聚醚砜（PES）滤器给药，参见【用法用量】中的“使用、处理和处置的特殊说明”。 切勿冷冻含有复溶药物的输注液。 【包装】西林瓶1 瓶/盒 【有效期】36 个月 【生产企业】国内联系：上海罗氏制药有限公司 地 址：上海市龙东大道 1100 号 电话号码：021-28922888 咨询电话：800-820-8780（固话），400-820-8780（手机）（人工接听时间工作日周一至周五 9:00-17:00）

文章来源：中华神经科杂志, 2025, 58(07): 721-741. 作者：中华医学会神经病学分会神经免疫学组 摘要 重症肌无力（MG）是一种获得性神经-肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病，主要表现为全身骨骼肌波动性无力和易疲劳，部分患者症状在短期内迅速进展，发生肌无力危象而危及生命。激素和非激素类免疫抑制剂的应用已显著改善MG的治疗结局，近年来新型靶向生物制剂的研发上市为MG的治疗提供了更多选择。为更好地指导我国MG的诊断和治疗，中华医学会神经病学分会神经免疫学组通过查询和评价现有研究证据、结合国情，参考相关国际共识指南，在《中国重症肌无力诊治指南（2020版）》的基础上进行更新修订编写了本指南，并对MG诊断和治疗作出推荐建议。 重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是获得性神经-肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病。乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor，AChR）抗体是最常见的致病性抗体，此外，针对突触后膜其他组分，包括肌肉特异性酪氨酸激酶受体（muscle specific tyrosine kinase，MuSK）、脂蛋白受体相关蛋白4（lipoprotein receptor-related protein 4，LRP4）等抗体均可干扰AChR聚集、影响AChR的功能及神经-肌肉接头信号传递，参与MG的发生发展。MG的全球患病率约为12.4/10万人［1］。基于国家医院质量监测系统数据库统计结果显示，我国MG的发病率约为0.68/10万人，女性发病率略高于男性；但由于该研究仅纳入住院患者，中国MG实际发病率可能更高［2］。MG的年龄标准化死亡率为1.86/100万人，其中呼吸系统并发症是造成MG死亡的重要原因之一［3］。总体而言，我国MG患者的疾病负担和医疗负担情况仍较为严峻。 自《中国重症肌无力诊治指南（2020版）》发布以来，我国MG诊治取得了显著进展，基于此背景，中华医学会神经病学分会神经免疫学组结合国内外相关领域进展，参考相关国际共识指南，在上一版指南的基础上进行更新修订编写了本指南，并采用英国牛津大学循证医学中心证据分级和推荐标准对MG诊断和治疗作出推荐建议（表1）。本指南主要更新了以下内容：MG的治疗理念、治疗原则和治疗目标；重点关注疾病负担和患者生活质量，强调药物快速起效及维持治疗的重要性；细化MG评估、疾病长程管理以及多学科管理相关内容，为MG患者的综合管理策略提供参考；根据近年靶向免疫治疗、细胞治疗等方面的进展，更新临床研究结果和各MG患者群体的推荐意见。本指南旨在为临床医师提供MG最新诊治规范，指导临床医师工作。 MG的临床表现 MG可累及全身骨骼肌，典型临床特征为波动性肌无力和易疲劳，呈“晨轻暮重”，活动后加重、休息后可减轻。眼外肌最易受累，表现为对称或非对称性上睑下垂和（或）复视，是MG最常见的首发症状，可见于80%以上的MG患者。面肌受累可致面部表情肌瘫痪，表现为闭眼无力、鼓腮漏气、鼻唇沟变浅、口角下垂等。咀嚼肌受累可致咀嚼费力，进食时食物残渣滞留于齿颊间隙内。咽喉肌受累可出现言语含混、鼻音、饮水呛咳及吞咽困难等。颈肌受累可出现抬头困难或无法抬头。四肢肌受累可出现肢体无力，以四肢近端无力为著，表现为抬臂、梳头、上楼梯困难。呼吸肌无力可致气短及呼吸困难。 MG早期可单独出现眼外肌、咽喉肌或肢体肌无力。眼肌多不对称受累，其他肌群无力则多为对称性。轻症者仅肌肉疲劳时出现肌无力。肌无力常从单一肌群开始，逐渐累及其他肌群直至全身。脑神经支配肌群较脊神经支配肌群更易受累。根据受累肌群不同，MG大致可分为眼肌型MG（ocular MG，OMG）和全身型MG（generalized MG，GMG）。OMG以眼外肌受累为主，随着疾病发展可能会累及全身肌群，转化为GMG；而GMG则以全身肌群受累为主。约10%的患者在短期内症状迅速恶化，出现进行性呼吸困难，需要呼吸支持，称为肌无力危象，是MG患者最严重的临床状态和常见的死亡原因［4］。MG的诊断 一、诊断方法 推荐意见：使用药理学检查（新斯的明试验）、电生理检查［重复神经电刺激（repetitive nerve stimulation，RNS）和（或）单纤维针极肌电图（single fiber electromyography，SFEMG）］、血清抗体检测［基于细胞底物的实验（cell based assay，CBA）］、放射免疫沉淀法（radioimmunoprecipitation assay，RIA）、酶联免疫吸附测定法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）来确诊MG，同时行胸腺影像学检查（CT或MRI）进行疾病亚组分类。（一）药理学检查 MG的药理学检查通常采用新斯的明试验。 操作方法：成人肌肉注射甲硫酸新斯的明1.0~1.5 mg，必要时予以阿托品0.5 mg肌肉注射，以消除其M胆碱样不良反应；儿童剂量酌减（可按0.02~0.04 mg/kg用药，最大用药剂量不超过1.0 mg，10~16岁可为成人剂量的2/3）。注射前可参照MG临床绝对评分标准，选取肌无力症状最明显的肌群，记录1次肌力，注射后每10分钟记录1次，持续记录60 min。以改善最显著时的单项绝对分数，按照下列公式计算相对评分作为试验结果判定值。 相对评分=（试验前该项记录评分-注射后每次记录评分）/试验前该项记录评分×100%。相对评分≤25%为阴性，25%~60%为可疑阳性，≥60%为阳性［5］。（二）电生理检查 1.RNS：操作方法及结果判定：采用低频（3~5 Hz）重复电刺激神经干，在相应肌肉记录复合肌肉动作电位（compound muscle action potentials，CMAP），诊断敏感度在14%~94%，特异度在73%~100%［6］。常规检测的神经包括面神经、副神经、腋神经和尺神经，结果以第4或第5波与第1波的波幅比值进行判断，波幅衰减10%以上为阳性，称为波幅递减。 注意事项：服用胆碱酯酶抑制剂的患者需停药12~18 h后进行检查，但需充分考虑病情。与突触前膜病变（如Lambert-Eaton肌无力综合征）鉴别时需要进行高频RNS（30~50 Hz），最后一个波较第1波波幅下降30%以上为波幅递减，波幅上升100%以上为波幅递增，上升50%以上为可疑递增；也可行“运动易化试验”替代高频RNS，即让某一神经支配的肌肉大力运动10 s，立即超强刺激该神经干，观察CMAP增幅，递增60%为异常，递增100%则高度提示突触前膜病变［7］。 2.SFEMG：操作方法及结果判定：使用特殊的单纤维针电极测量同一神经肌纤维电位间的间隔是否延长，从而反映神经肌肉接头的功能，其敏感度在64%~100%，特异度在22%~100%［6］。通过测定“颤抖”（jitter）研究神经-肌肉传递功能。“颤抖”时间一般为15~35 μs，超过55 μs为“颤抖增宽”，一块肌肉记录20个“颤抖”中有2个或2个以上时间>55 μs则为异常。检测过程中出现阻滞（block）也判定为异常。 适用人群：用于眼肌型MG或临床怀疑MG但RNS未见异常的患者，不受胆碱酯酶抑制剂的影响。（三）血清抗体检测 1.抗AChR抗体。 推荐意见：AChR抗体可选用RIA、CBA和ELISA进行检测，由于CBA检测相对于RIA和ELISA具有更高的诊断准确度，建议在条件允许的情况下优先选择CBA［8］；若ELISA或RIA的检测结果为阴性，建议用CBA进一步验证或结合临床表现和其他辅助检查进行综合判定（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）。需注意的是AChR抗体检测结果为阴性时不能排除MG诊断。 2.抗MuSK抗体。 推荐意见：MuSK抗体可选用RIA、ELISA和CBA进行检测，建议在条件允许的情况下优先选择CBA检测。若ELISA或RIA的检测结果为阴性，建议用CBA进一步验证，或结合临床表现和其他辅助检查进行综合判定（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）。 3.抗LRP4抗体。 推荐意见：LRP4可通过ELISA或CBA进行检测，但其在MG诊断中不具备特异性，不建议用于MG的首选诊断，可作为有症状MG患者的辅助诊断及亚组分类依据，以协助制订治疗方案。 4.抗横纹肌抗体。 连接素抗体和兰尼碱受体（ryanodine receptor，RyR）抗体是针对骨骼肌细胞成分的抗体。连接素抗体和RyR抗体通常见于合并胸腺瘤或晚发型MG。此外，两种抗体可能与更严重的疾病程度相关，可用ELISA或RIA法检测［9］。（四）胸腺影像学检查 推荐意见：CT是胸腺病变的首选影像学检查方法，但在区分某些肿块样胸腺增生与胸腺肿瘤方面存在局限性。当CT难以明确诊断时，MRI可作为补充检查手段，更清晰地显示病变内部的信号特征，从而有助于鉴别胸腺肿瘤。二、诊断依据 在具有典型MG临床特征A（具体见临床表现）中的一项或多项的基础上，满足B或C中的任意一项即可确诊MG（表2）［10］。所有确诊MG的患者需进一步完善胸腺影像学检查以进行亚组分类。 三、鉴别诊断 在出现MG类似症状时，应根据临床表现及相关检查（实验室检查、药理学检查、电生理检查或影像学检查）进行鉴别诊断，以免延误治疗时机［11, 12］。GMG需与以下疾病进行鉴别诊断，包括Lambert-Eaton肌无力综合征、运动神经元病（进行性延髓麻痹）、先天性肌无力综合征、肉毒杆菌中毒、Guillain-Barré综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、炎性肌病和代谢性肌病。OMG需与以下疾病进行鉴别诊断，包括眼睑痉挛、Miller-Fisher综合征、慢性进行性眼外肌麻痹或Kearn-Sayre综合征、脑干病变、眶内占位病变、脑神经病变（Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ）和Graves眼病等。 MG亚组分类和临床特点 推荐意见：对确诊的MG患者需进行亚组分类，指导精准化治疗及预后评估。 MG临床表现具有极大异质性，以血清抗体及临床特点为基础的亚组分类，对MG个体化治疗及预后评估更具指导意义［10，13, 14, 15］（表3）。 MG的评估 一、MG严重程度及疗效评估 推荐意见：使用MG日常生活活动能力量表（MG-Activities of Daily Living Profile，MG-ADL）评估疾病严重程度，MG-ADL评分升高≥2分时，提示病情恶化，可结合定量MG量表（Quantitative Myasthenia Gravis，QMG）联合评估，依据疾病的严重程度，选择或调整相应的治疗方案。 国内外指南中通常使用美国重症肌无力基金会（Myasthenia Gravis Foundation of America，MGFA）临床分型（表4）来划分MG症状的严重程度等级，但不应作为衡量患者治疗结果的评价工具，MG-ADL可用于评估MG患者的具体症状及对日常生活活动能力影响，从而对疾病严重程度进行评估，与QMG的相关性较好（r=0.583，P<0.001）［16］；MG-ADL评分减少≥2分，提示临床改善［17］；在MG-ADL评分显示病情恶化时可结合QMG对患者病情的变化进行定量分析。 二、MG疾病活动度评估 MG-ADL评分仅能反映评估时患者的疾病严重程度，而非疾病过程中达到的最高严重程度。临床评估时应基于症状的严重程度、持续时间、转归情况，综合症状残留、危象前状态、肌无力危象的存在或发生次数，以及临床症状的波动或疾病体征的残留来全面评估患者疾病活动度，以正确制定相应的治疗策略［18］。基于疾病活动和进展的病程评估更能反映疾病的活动状态，更有助于制订相应的治疗决策，具体可分为轻/中度和高度活动（包括难治性）。 2023年德国肌无力管理指南中根据疾病严重程度和疾病活动度对高度活动性MG进行了定义，满足其中一项即可定义为高度活动性MG，可作为临床评估及治疗决策制定的参考：（1）尽管进行了充分的标准免疫治疗和对症治疗，在诊断后1年内，处于中重度MGFA分型（≥MGFAⅡb型）和（或）至少2次疾病严重恶化或肌无力危象，需要静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）、血浆置换或免疫吸附等干预性治疗；（2）尽管进行了充分的标准免疫治疗和对症治疗，在过去1年内存在和日常生活相关的持续性症状（≥MGFAⅡa型）和（或）疾病恶化或肌无力危象；（3）尽管进行了充分的标准免疫治疗和对症治疗，即使病程类型为轻中度（≥MGFAⅡa型），但仍有≥2年的与日常生活相关的持续性症状［18］。三、MG生活质量评估 推荐意见：使用重症肌无力生活质量15项量表（Myasthenia Gravis Quality of Life 15-Item Scale，MG-QOL15）评估患者的生活质量，以确定患者对症状改善和治疗的满意度（证据等级：Ⅱb级；推荐等级：B级）。 MG患者有着长期的生活质量负担，需定期对其生活质量进行评估［19］。MG-QOL15包括了针对MG患者心理健康和社会功能的测试项目，让MG患者对自身的行为能力、症状、情绪幸福感和生活满意度进行评价，每项由5个不同的分值组成（0~4分），得分越高代表患者生活质量越差。MG-QOL15的缺陷是患者对于不同等级的描述有时难以选择，自报告的情况与实际情况有时存在偏差。目前，MG-QOL15已被用作多个MG药物治疗相关临床研究的疗效指标。 MG的治疗 一、MG治疗原则 MG患者明确诊断后，应及时评估其疾病的严重程度并进行亚组分类，判断MG的恶化风险，与患者沟通并共同制订最佳的个体化治疗方案。MG治疗应包括达标治疗及维持治疗。二、MG治疗目标 推荐意见：治疗目标为达到最小症状表达（minimal symptom expression，MSE），即MG-ADL评分为0分或1分，同时治疗相关不良反应（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）≤1级或泼尼松剂量为5~10 mg/d；若条件允许，建议启用快速起效疗法尽快实现治疗目标。 我国2020版MG指南中将治疗目标定义为“达到微小表现状态（minimal manifestation status，MMS）或更好，CTCAE≤1级”。MMS是指没有任何因肌无力引起的功能受限，经专科医师检查可发现某些肌肉无力。尽管MMS通常被作为主要治疗目标，但其无法量化的缺陷阻碍了对MG患者的客观评估。近年来，MG随机对照试验或观察性研究将MSE作为治疗目标，可作为MMS的有效替代［20, 21, 22］。CTCAE≤1级（无症状，无需干预）可作为安全性结局指标。Utsugisawa等［23］对多中心MG队列进行了为期2年的随访，提出当泼尼松日剂量≤5 mg时，MG患者的整体生活质量可达到或优于MMS状态，对于健康相关生活质量量表评分有积极影响。三、MG治疗方式 MG的传统治疗主要包括胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、IVIG、血浆置换和免疫吸附。近年来，新型生物制剂的研发上市为MG患者提供了更多的治疗选择，包括新生儿Fc受体（neonatal Fc receptor，FcRn）拮抗剂、补体抑制剂、靶向B细胞及细胞因子治疗等。胸腺切除手术可作为合并胸腺瘤及部分非胸腺瘤MG患者的治疗方法。此外，嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）疗法在MG领域也显示出治疗潜力。（一）传统治疗 1.胆碱酯酶抑制剂：溴吡斯的明可缓解、改善绝大部分MG患者的临床症状，适用于MG患者的基础对症治疗。长期用药可能导致疗效下降，或需要更大剂量维持原有疗效，或需与激素类或免疫抑制类药物联合使用。 用法用量：成年患者的首次剂量为60 mg，口服，3~4次/d（儿童根据具体年龄使用），每日最大剂量不超过480 mg，在达到治疗目标时可减量或停药。建议使用期间注意监测患者症状，若出现胆碱能危象（心动过缓、肌束震颤、瞳孔缩小、腺体分泌增多等），应立即停药。 2.糖皮质激素：目前仍是MG治疗的一线用药，可使70%~80%的患者症状得到改善，主要包括醋酸泼尼松和甲泼尼龙。 醋酸泼尼松：可有效改善MG患者的短期和长期结局，还可改善溴吡斯的明治疗后症状未能缓解的OMG患者的症状，长期使用可能导致严重并发症风险。 用法用量：轻度至中度GMG患者，可以较低剂量醋酸泼尼松开始治疗（0.25 mg/kg），中重度GMG患者则建议起始口服较大剂量激素治疗（0.75 mg/kg），根据临床反应逐渐增加，达到MSE后可开始减量。在75%的患者中，激素可在2~4周内起效。轻度、中度和重度MG（MGFAⅡ~Ⅳ型）患者激素每2周减5 mg或0.1 mg/kg，减量至20 mg·kg/d或 0.45 mg·kg-1·d-1，每2周减2.5 mg或0.05 mg/kg，至最低有效剂量5~10 mg/d或0.25 mg·kg-1·d-1维持或完全减停。在联合使用免疫抑制剂期间，泼尼松的快速减量与缓慢减量相比可能更具优势，但目前仍缺乏足够的证据支持。由于激素长期使用发生不良反应（如内分泌功能紊乱、骨质疏松、白内障等）的风险较高，为实现激素减量的目的，早期应与非激素类免疫抑制药物联合使用，病情不稳定或急性加重的患者应慎用糖皮质激素。 甲泼尼龙：口服制剂的用法用量及注意事项同醋酸泼尼松，4 mg甲泼尼龙与5 mg醋酸泼尼松等效。甲泼尼龙静脉输注同样可改善MG患者的症状。在大剂量用药的早期可能出现症状一过性加重，并增加其他并发症风险，需要密切监测患者症状变化。 3.免疫抑制剂：主要包括硫唑嘌呤（azathioprine）、他克莫司（tacrolimus）、吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）、环孢素、甲氨蝶呤（methotrexate）及环磷酰胺（cyclophosphamide）等。 硫唑嘌呤：可抑制细胞合成和复制，从而抑制淋巴细胞增殖，多与糖皮质激素联合使用，有助于GMG和OMG患者激素减量及防止疾病复发。 用法用量：建议从小剂量起始，50 mg/d，每隔2~4周增加50 mg，至达到有效治疗剂量为止：儿童按体重1~2 mg·kg-1·d-1，成人2~3 mg·kg-1·d-1，分2~3次口服。主要不良反应包括骨髓抑制（白细胞减少、贫血、血小板减少）、肝功能损害、脱发、流感样症状及消化道症状等，多发生在启动治疗的6周左右。长期服用应密切监测血常规及肝肾功能，用药开始时每月查血常规、肝功能1~4次，之后每月或每3个月复查1次。如有条件，建议用药前和用药期间进行基因检测（巯基嘌呤甲基转移酶），根据基因检测结果调整用药，最大限度降低不良反应发生风险。 他克莫司：作用机制与环孢素相似，属于钙调神经磷酸酶抑制剂，通过抑制T细胞活化，阻断IL-2的产生而发挥免疫抑制作用。他克莫司可减少糖皮质激素剂量，提高患者缓解率，降低复发率。对于难治性GMG患者，他克莫司可改善QMG、MG-ADL和MG-QOL15等量表评分，并可降低激素剂量。胸腺切除术后早期给予他克莫司或他克莫司联合泼尼松治疗均可有效提高MG患者的缓解率。对于OMG患者，他克莫司单药有可能有助于眼部症状缓解，可能成为OMG患者的有效治疗手段。 用法用量：3.0 mg/d，分2次空腹口服，或按体重0.05~0.10 mg·kg-1·d-1。可于服药或者调整药物剂量3~4 d后筛查血药浓度。主要不良反应包括震颤、肾功能不全、高血糖、糖尿病、高钾血症、感染、高血压和失眠。建议用药开始时定期监测尿素氮/肌酐、血糖、血钾以及血浆药物谷浓度。 MMF：可选择性抑制T/B细胞增殖，抑制免疫反应。MMF长期使用可改善MG患者的MG-QOL15评分，达到疾病改善（MGFA干预后状态为MMS或更好）和CTCAE≤1级的综合结局。MMF联合泼尼松可有助于缓解MG患者临床症状并降低激素剂量。 用法用量：起始剂量0.5~1.0 g/d，分2次口服；维持剂量1.0~1.5 g/d，症状稳定后每年减量不超过500 mg/d［11］。常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻、腹痛等胃肠道反应，白细胞减低，泌尿系统感染及病毒感染等。用药后的前6个月，每个月监测血常规及肝肾功能，此后每3个月监测血常规及肝肾功能。 环孢素：可通过干扰钙调神经磷酸酶信号，抑制促炎细胞因子分泌，从而发挥免疫抑制作用。环孢素主要适用于对激素和硫唑嘌呤疗效差或不耐受的患者。可有效改善重度、耐药性或激素依赖性GMG患者的症状，降低QMG评分，减少激素剂量，可能成为该类患者的安全有效的治疗方法。 用法用量：按体重2~4 mg·kg-1·d-1口服，使用过程中应监测血浆环孢素药物浓度，推荐血药浓度为100~150 ng/ml，并根据浓度调整剂量。主要不良反应包括肾功能损害、血压升高、震颤、牙龈增生、肌痛和流感样症状等。服药期间至少每个月监测血常规、肝肾功能1次，严密监测血压。因环孢素肾毒性较大以及和其他药物之间存在相互作用，不作为首选推荐。 甲氨蝶呤：可干扰DNA合成，阻止T/B细胞增殖并诱导细胞凋亡。甲氨蝶呤可能作为硫唑嘌呤的替代药物使用，在与激素类药物联合应用时，有利于激素减量。 用法用量：口服，起始剂量为每周10 mg，逐步加量至20 mg/周，也可选择肌肉注射制剂。不良反应包括胃肠道反应及肝功能异常，可伴发口腔炎、皮疹、肺纤维化、白细胞减低。治疗时需同时添加叶酸1 mg/d预防口腔炎，并应密切关注骨髓抑制及肝功能损害等不良反应。建议开始用药时每月监测血常规、肝功能，之后每3个月复查，常规监测间质性肺炎。 环磷酰胺：是一种细胞毒性药物，可改善GMG患者的临床症状，降低激素剂量。大剂量环磷酰胺［24］或环磷酰胺联合利妥昔单抗［25］可改善MuSK抗体阳性难治性MG患者的症状，并达到持续缓解。 用法用量：成人静脉滴注，起始剂量200 mg/次，2次/周，逐渐增加至800 mg/次，1次/周。不良反应包括白细胞减少、脱发、恶心、呕吐、腹泻、出血性膀胱炎、骨髓抑制、致畸以及远期肿瘤风险等。每次使用前均需要复查血常规及肝肾功能，治疗期间每2~4周检查血常规、尿素氮/肌酐、电解质、肝功能及尿常规。 3.IVIG：可通过中和自身抗体、抑制FcRn、促进抗体清除、抑制补体沉积等机制发挥作用；适用于MG急性期、危象前状态及肌无力危象的治疗，可快速、有效改善患者症状。对既往常规治疗无反应的MuSK-MG患者，IVIG同样具有较好的疗效。 用法用量：剂量为0.4 g·kg-1·d-1，连续使用5 d［26］。IVIG治疗常见的不良反应为头痛、发热、皮疹等，少见的严重不良反应为发生血栓风险和溶血性贫血；伴有肾功能损害的患者禁用［26］。 4.血浆置换：可通过机器将患者血液中的细胞成分和血浆分离，从而清除血浆中的致病性抗体、免疫复合物及细胞因子，调节机体免疫环境；主要用于病情快速进展、危及生命的情况，如肌无力危象、严重的球麻痹所致吞咽困难、胸腺切除术前和围手术期治疗，可使绝大部分患者的病情得到快速缓解。定期血浆置换有助于控制对免疫抑制治疗无反应的中度至重度MG患者的症状。 用法用量：剂量为1.0~1.5倍总血浆容量，在10~14 d内进行3~6次置换，置换液可用健康人血浆或白蛋白。多于首次或第2次血浆置换后2 d左右起效，作用可持续1~2个月。不良反应包括血钙降低、低血压、继发性感染和出血等。伴有感染的患者慎用血浆置换，宜在感染控制后使用；如血浆置换期间发生感染则要积极控制感染，并根据病情决定是否继续进行血浆置换。 5.免疫吸附：是一种血液净化技术，使用与人免疫球蛋白具有高亲和力的吸附剂，通过特异性结合机制选择性清除血液中的促炎因子及降低免疫球蛋白水平。通常适用于难治性、全身性、重度、危象前状态或危象的MG患者，尤其是MuSK-MG患者［27］，可使病情快速缓解。免疫吸附（如蛋白A免疫吸附）在肌无力危象患者中的疗效与血浆置换类似［28］。相较IVIG而言，接受免疫吸附或血浆置换的机械通气患者，脱机失败的发生率更低［29］。 用法用量：一般建议每天或隔天1次，5次为1个疗程，免疫吸附疗法的一次再生血浆量通常是血浆容量的1~3倍［27］。常见并发症包括低血压、过敏反应、出血/凝血倾向、IgG水平偏低等。应注意观察并发症情况，及时对症处理，严重者应暂停治疗。（二）靶向生物制剂 目前临床上用于MG治疗的靶向生物制剂主要包括FcRn拮抗剂（艾加莫徳、罗泽利昔珠单抗、巴托利单抗、尼卡利单抗）、补体抑制剂（依库珠单抗、瑞利珠单抗、zilucoplan）、靶向B细胞治疗（利妥昔单抗、伊奈利珠单抗、泰它西普及贝利尤单抗）和靶向细胞因子白细胞介素-6受体（interleukin 6 receptor，IL-6R）（托珠单抗、萨特利珠单抗）。其中，已经被中国国家药品监督管理局批准用于MG治疗的药物为艾加莫徳、依库珠单抗、瑞利珠单抗、罗泽利昔珠单抗及泰它西普（telitacicept）。 1.FcRn拮抗剂：艾加莫德（efgartigimod）为人IgG1衍生的Fc片段，可与IgG竞争性结合FcRn，从而阻断IgG再循环，促进致病性IgG的清除［30, 31］。艾加莫德可降低全部IgG亚型水平（IgG1~4），同时不影响IgM、IgA、IgE等其他免疫球蛋白及白蛋白的血浆浓度［32, 33］。其在GMG成人患者的Ⅲ期研究显示，艾加莫德相比于安慰剂而言，达到MG-ADL持续应答（第1个治疗周期中MG-ADL评分改善≥2分且持续≥4周）的患者比例更高（P<0.000 1）［22］。艾加莫德的长期疗效及安全性开放标签扩展研究（ADAPT+）数据显示，在平均研究持续时间548 d中，无论患者是否为AChR抗体阳性，均可观察到具有临床意义的MG-ADL和QMG评分改善，且长期治疗未发现严重不良事件风险［34］。 推荐意见：适用于AChR抗体阳性的GMG成人患者。推荐用法：每次10 mg/kg，静脉输注；或每次1 000 mg，皮下注射。可根据患者个体状态及医疗中心的实际情况选择：方案1：起始给予1个治疗周期（每周1次，共4次），之后如需巩固每2周1次；方案2：起始给予1个治疗周期（每周1次，共4次），之后如需巩固，间隔4周进入下一个治疗周期。如患者症状控制稳定，3个周期后可考虑逐渐增加周期间隔。常见不良反应为呼吸道感染，头痛，尿路感染，感觉异常和肌痛。建议治疗期间每周评估MG-ADL以评价疗效，定期监测IgG水平。 罗泽利昔珠单抗（rozanolixizumab）为靶向FcRn的人源化IgG4单克隆抗体，Ⅲ期MycarinG研究结果证实，与安慰剂组相比，罗泽利昔珠单抗组（7 mg/kg和10 mg/kg）降低MG-ADL评分的幅度更大（P<0.000 1），耐受性良好，在AChR抗体阳性和MuSK抗体阳性GMG患者中，罗泽利昔珠单抗均可改善MG-ADL评分［35］。 推荐意见：适用于AChR抗体阳性或MuSK抗体阳性的GMG成人患者。推荐用法：420 mg（患者体重<50 kg）、560 mg（50~100 kg）和840 mg（≥100 kg），皮下注射，每周1次，6周为1个治疗周期。常见不良反应为头痛、感染、腹泻、发热、超敏反应以及恶心。 巴托利单抗（batoclimab）为人源化IgG1单克隆抗体［36］。在中国AChR抗体阳性GMG患者中，巴托利单抗相比于安慰剂而言具有更高的首周期MG-ADL持续改善率，并可降低IgG和AChR抗体水平［37］。 2.补体抑制剂：依库珠单抗（eculizumab）为靶向补体C5的人源化单克隆抗体，通过高亲和力特异性结合人类末端补体蛋白C5，阻断C5裂解成C5a和C5b，从而有效抑制C5a诱导的促炎细胞趋化性和C5b诱导的膜攻击复合物的形成［38］。对其关键性临床试验（REGAIN）的次要终点和探索终点分析结果显示：AChR抗体阳性难治性GMG患者在接受依库珠单抗治疗后，较安慰剂而言，第26周ADL应答率更高（P=0.022 9）［38］。REGAIN试验的开放标签扩展研究也显示，在依库珠治疗第130周，88.0% 的患者达到改善状态，57.3%的患者达到微小状态，具有可接受的安全性［39］。 推荐意见：适用于AChR抗体阳性难治性GMG成人患者。推荐用法：前4周每周1次输注900 mg，第5周1 200 mg，之后如需巩固则每2周给予1 200 mg。最常见的不良反应为头痛及上呼吸道感染，最严重的不良反应为脑膜炎球菌感染风险［38］。接受依库珠单抗治疗前至少2周需进行脑膜炎球菌疫苗接种；疫苗接种之后未满2周即开始接受本品治疗的患者，必须采用抗生素预防性治疗直至疫苗接种满2周［40］。 瑞利珠单抗（ravulizumab）为靶向补体C5的人源化单克隆抗体，其作用机制与依库珠单抗类似，该药半衰期较长，每8周1次静脉输注［41, 42］。瑞利珠单抗治疗可降低AChR-MG患者的MG-ADL和QMG评分，且具有较好的耐受性［41，43］。 推荐意见：适用于AChR抗体阳性GMG成人患者。推荐用法：根据体重评估具体用药剂量：当患者体重为40~60 kg时，导入剂量为2 400 mg，维持剂量为3 000 mg；患者体重为60~100 kg时，导入剂量为2 700 mg，维持剂量为3 300 mg；患者体重≥100 kg时，导入剂量3 000 mg，维持剂量3 600 mg。每8周给药1次。最常见的不良反应为腹泻和上呼吸道感染。 zilucoplan是由15个氨基酸组成的大环肽，具有双重作用机制，既可通过与C5结合，抑制末端补体级联反应的激活，又可有效地阻断膜攻击复合物的形成［44］。在AChR抗体阳性的GMG患者中，zilucoplan可快速显著降低MG-ADL评分，从治疗第1周起即可观察到MG-ADL、QMG、MGC和MG-QOL15评分的显著下降，且可维持到第12周，耐受性良好［45］。 推荐意见：适用于AChR抗体阳性GMG成人患者（中国已递交上市申请）。推荐用法：需根据体重评估具体用量，分为16.6 mg（患者体重<56 kg）、23.0 mg（56~77 kg）和32.4 mg（≥77 kg），皮下注射，每日1次。最常见的不良反应为注射部位反应、上呼吸道感染以及腹泻。 3.靶向B细胞治疗：靶向B细胞治疗包括靶向B细胞白细胞分化抗原（cluster of differentiation，CD）20单抗和CD19单抗，以及靶向B细胞活化因子等。 利妥昔单抗（rituximab）为人鼠嵌合CD20单克隆抗体，可特异性与前B细胞和成熟B细胞膜CD20结合，导致短暂的B细胞耗竭（通常持续3~9个月）［18］。RINOMAX研究结果显示，与安慰剂相比，利妥昔单抗500 mg单剂量治疗可提高新发GMG患者达到最小疾病表现（第16周QMG评分≤4分且泼尼松剂量≤10 mg/d）的比例，且耐受性良好［46］。在难治性MG患者中，利妥昔单抗可显著改善临床症状，延长复发时间，减少激素剂量［47］。此外，利妥昔单抗在MuSK-MG ［48, 49］和青少年GMG ［50］中具有显著疗效。 推荐意见：利妥昔单抗可用于治疗新发MG、难治性AChR抗体阳性GMG及MuSK抗体阳性GMG。推荐用法：500 mg，每6个月输注1次［46，51］。常见不良反应包括输液反应、感染（肺炎、带状疱疹、病毒性胃肠炎和胆囊炎）等［52］。需定期监测B细胞计数、IgG、IgM水平，中性粒细胞计数及其他感染指标等，有助于判断疾病复发以及指导追加给药［53］。 伊奈利珠单抗（inebilizumab）是特异性靶向CD19+B细胞的人源化单克隆抗体，通过清除包括浆母细胞和部分浆细胞在内的致病性B细胞而发挥作用。MINT研究结果显示：在治疗第26周，伊奈利珠单抗组患者的MG-ADL及QMG评分降低幅度均显著大于安慰剂组。治疗第52周，AChR-MG亚组患者中，伊奈利珠单抗组与安慰剂组在MG-ADL和QMG评分上的差异进一步增加，分别达到了-2.8分和-4.3分［54］。 泰它西普是靶向B淋巴细胞刺激因子（B-lymphocyte stimulator）和增殖诱导配体（a proliferation-inducing ligand）的抑制剂。其在AChR-MG或MuSK-MG中进行的Ⅱ期、多中心、随机、开放研究结果显示：接受泰它西普治疗后，第24周QMG分值较基线明显改善［55］。 推荐意见：适用于治疗AChR抗体阳性GMG成人患者。推荐用法：240 mg/次，皮下注射，每周1次。最常见的不良反应为轻度上呼吸道及尿路感染、注射部位反应。 4.靶向IL-6R治疗：托珠单抗（tocilizumab）为人源化IL-6R单克隆抗体，可通过与IL-6R结合，抑制T、B细胞分化的下游信号通路而发挥治疗作用。托珠单抗可显著改善AChR抗体阳性MG患者的QMG和MG-ADL评分，降低激素剂量［56］，针对AChR抗体阳性难治性GMG患者，其在MG-ADL评分改善和泼尼松减量方面优于传统治疗，且未出现严重的不良反应［57］。目前，托珠单抗在GMG患者中的Ⅱ期随机对照试验（NCT05067348）正在进行中。 另一靶向IL-6R的萨特利珠单抗（satralizumab）在GMG患者中进行的多中心Ⅲ期随机对照试验已完成，GMG患者在接受萨特利珠单抗治疗24周后，其MG-ADL评分改善显著优于安慰剂组（P=0.012），为IL-6信号通路在MG免疫调节中的作用提供了进一步的证据支持［58］。（三）胸腺切除手术 1.对于合并胸腺瘤MG患者，均应行胸腺切除，需在病情稳定时行胸腺切除手术；术后根据组织病理学结果，决定是否需要进一步治疗，如放射治疗和（或）化学治疗［59］（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）。 2.对于非胸腺瘤AChR抗体阳性GMG患者，若年龄在18~65岁，可在疾病早期（疾病确诊后2年内，最晚不超过5年）行胸腺切除，可显著改善MG症状，减少激素和免疫抑制剂剂量［60, 61］（证据等级：Ⅰb级，推荐等级：A级）；或可考虑选择激素和（或）非激素类免疫抑制剂或靶向生物制剂。 3.儿童及青少年MG（juvenile MG，JMG）可根据药物治疗对儿童发育的损害（如生长迟缓）而定，若经评估后JMG患者不适用于药物治疗或毒副作用较大，病情进展或多次复发，可考虑胸腺切除手术［62］（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）。 4.OMG患者在经药物治疗无效时可以考虑胸腺切除手术［63］（证据等级：Ⅱa级，推荐等级：B级）。 5.对于抗体阴性MG（seronegative MG，SNMG）患者，药物治疗效果不佳或不耐受的情况下，可选择胸腺切除手术［64］（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）。 6.MuSK-MG患者不推荐行胸腺切除手术［65］（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）。 手术方式：建议使用围术期并发症更少、住院时间更短的胸腔镜或机器人辅助的微创手术，行扩大胸腺切除（前纵隔脂肪组织清扫）［66, 67, 68］（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）。 胸腺切除术后危象（postoperative myasthenic crisis，POMC）是MG患者胸腺切除术后的常见并发症，发生率约为5.6%~39.2%［69］。POMC可于术后立即发生，或可延迟至术后1个月内［69］，可通过POMC的预测模型协助POMC高危患者的识别，并选择合适的手术时间［70］。（1）POMC术前评估：应有神经内科医生参与，以确保患者症状控制稳定，并提前计划术后干预措施。术前需进行肺功能检查，但需注意，围手术期使用胆碱酯酶抑制剂，尤其与神经肌肉阻滞剂一起使用时可能引起肌无力症状加重，以及气道管理困难［71］（证据等级：Ⅱa级，推荐等级：B级）。（2）POMC预防：对于存在POMC危险因素的MG患者，尤其延髓肌受累严重，术前可根据患者的实际情况、合并症以及医疗机构的可及性等，选择不同的快速起效疗法（IVIG、血浆置换、免疫吸附）或FcRn拮抗剂［28，72, 73］以控制病情，缩短术前准备时间，预防POMC的发生（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）。（四）CAR-T细胞疗法 CAR-T细胞疗法能够靶向B细胞/浆细胞表面分子［如CD19/B细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen）］，从而有效清除B细胞/浆细胞，改善MG的症状［74, 75, 76］。 CAR-T细胞治疗MG具有高特异性和持久疗效的优势，但CAR-T细胞激活和释放细胞因子可能引起全身性炎症反应［77］。同时CAR-T细胞疗法也面临脱靶效应、技术难度高等挑战［78］。未来需要通过更大样本量的临床试验和长程观察来获得CAR-T治疗MG的循证证据。四、MG的治疗选择（一）AChR-MG（MGFAⅡ~Ⅳa型） 达标治疗：1.轻-中度患者，使用胆碱酯酶抑制剂的同时，推荐激素联合非激素类免疫抑制剂［79, 80］（证据等级：Ⅰa级，推荐等级：A级）；因激素早期可一过性加重病情，甚至诱发肌无力危象，推荐小剂量起始，逐渐加量。上述药物足量足疗程尚未达到治疗目标，或者发现有疾病活动时则升级为更强效的药物，如艾加莫德［81］（证据等级：Ⅰa级，推荐等级：A级）或依库珠单抗［82］（证据等级：Ⅰa级，推荐等级：A级）。为达到症状快速及持续缓解或存在激素及非激素类免疫抑制药物使用禁忌证时，也可早期选择靶向生物制剂（如艾加莫德、依库珠单抗）治疗。尽管依库珠单抗获批的适应证是难治性MG，依据其关键的Ⅲ期临床研究及真实世界研究结果显示其快速起效，也可用于达标治疗［20，83, 84］。 对于新发患者（症状出现12个月以内且未接受过免疫治疗），激素联合利妥昔单抗更有利于在短时间内（16周）达到最小疾病表现［46］（证据等级：Ⅰb级，推荐等级：A级）。 2. 高度活动性MG（包含难治性MG），应在诊断后早期启动更高疗效的治疗药物，推荐使用艾加莫德［22］、依库珠单抗［20，83, 84］、利妥昔单抗［46］。若病情短期内迅速加重，建议启用快速起效疗法，如IVIG、血浆置换、免疫吸附［28，85］等（证据等级：Ⅰa级，推荐等级：A级）或艾加莫德［86, 87］（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）以快速控制症状，改善患者预后。 3.非激素类免疫抑制剂可选择他克莫司［88］（证据等级：Ⅰa级，推荐等级：A级）、MMF［89］（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）、硫唑嘌呤［90］（证据等级：Ⅰb级，推荐等级：A级）、环孢素［88］（证据等级：Ⅰa级，推荐等级：A级）、甲氨蝶呤［91］（证据等级：Ⅰb级，推荐等级：A级）、环磷酰胺［92］（证据等级：Ⅰb级，推荐等级：A级）。 维持治疗：若达到治疗目标，溴吡斯的明可酌情减停（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）；激素减量至5~10 mg维持或者停药［93］（证据等级：Ⅰb级，推荐等级：A级），单独口服非激素类免疫抑制剂或者利妥昔单抗定期输注维持疾病稳定状态。非激素类免疫抑制剂每3~6个月减量1次，减至最低剂量长期维持；利妥昔单抗［94］500 mg，每6个月输注1次（证据等级：Ⅱa级，推荐等级：B级）。上述药物维持时间需依据患者复发风险、治疗相关不良反应等方面综合考虑，最终由医生和患者来共同决策。也可根据具体情况继续接受艾加莫德或依库珠单抗维持治疗。（二）MuSK-MG 达标治疗：1.为达到快速、持续缓解，推荐激素联合非激素类免疫抑制剂［95］（证据等级：Ⅳ级，推荐等级：C级）或联合靶向B细胞治疗［47］（如利妥昔单抗；证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）。MuSK-MG患者需结合临床实际疗效，酌情使用胆碱酯酶抑制剂［96］。 2.对于病情短期内迅速加重的MuSK-MG患者，建议首选血浆置换或IVIG治疗，以快速改善肌无力症状［72，97］（证据等级：Ⅰa级，推荐等级：A级）。 3.启动血浆置换或IVIG治疗时，可序贯糖皮质激素或靶向生物制剂治疗。激素采用快速加量/减量方案，以尽快改善症状，达到治疗目标［93］（证据等级：Ⅰb级，推荐等级：A级）。靶向生物制剂建议选择利妥昔单抗［47］（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）或罗泽利昔珠单抗［35］（证据等级：Ⅰb级，推荐等级：A级）。艾加莫德［22，86］虽未获批MuSK-MG适应证，但Ⅲ期研究和真实世界研究均包括MuSK-MG患者，可作为治疗选择参考。 维持治疗：若达到治疗目标，可使用小剂量糖皮质激素［79］；或小剂量激素联合非激素类免疫抑制剂维持治疗［89，98］；也可采用靶向生物制剂维持治疗：如利妥昔单抗（500 mg，每6个月输注1次）［99］（证据等级：Ⅱa级，推荐等级：B级）或艾加莫德［22］（证据等级：Ⅰb级，推荐等级：A级）或罗泽利昔珠单抗［35］（证据等级：Ⅰb级，推荐等级：A级）。（三）LRP4-MG 1.LRP4-MG患者的治疗方法可参考AChR-MG患者，首选胆碱酯酶抑制剂和（或）糖皮质激素［100］（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）。 2.非胸腺瘤相关的LRP4-MG患者，目前的证据不支持胸腺切除术的可能获益［40］，但若在疾病前2年内具有高疾病活动度，可考虑进行胸腺切除［101］（证据等级：Ⅳ级，推荐等级：C级）。（四）SNMG 1.SNMG患者的治疗方法与AChR-MG患者相似，对于轻/中度SNMG，除对症治疗外，糖皮质激素［93］和（或）硫唑嘌呤［102］应作为一线治疗方法（证据等级：Ⅰb级，推荐等级：A级）。 2.对于激素联合非激素类免疫抑制剂治疗后仍出现疾病进展的患者，可考虑使用利妥昔单抗［52］（证据等级：Ⅱa级，推荐等级：B级），可能有助于改善患者症状。（五）危象前状态（MGFAⅣb型） 危象前状态指患者在短期内（≤2周）出现延髓肌或呼吸肌相关症状明显进展，且符合MGFAⅣb型或QMG延髓肌单项评分为3分或呼吸肌评分2分，或延髓肌+呼吸肌评分≥4分［103］。 应转入具有神经肌肉疾病诊治经验的重症监护病房，密切评估呼吸功能，监测动脉血气。尽快启用快速起效疗法，如IVIG、血浆置换、免疫吸附等［28，85］（证据等级：Ⅰa级，推荐等级：A级），或FcRn拮抗剂［86］等（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级），使用血浆置换或FcRn拮抗剂时需全面评估患者的感染情况。（六）肌无力危象（MGFAⅤ型） 指MG病情快速恶化，需要立即开放气道，辅助通气，MGFA分型为Ⅴ型。一旦出现呼吸衰竭（Ⅰ型或Ⅱ型），应及时气管插管，正压通气。筛查危象诱因，如是否由感染、手术或使用加重肌无力的药物所致，并积极采取相应控制措施（如控制感染、停用加重病情的药物等）。机械通气的患者需加强气道护理，定时翻身、拍背、吸痰及雾化，积极控制肺部感染，逐步调整呼吸机模式，尽早脱离呼吸机。 1.首选IVIG、血浆置换或免疫吸附，以快速控制症状［28，85］。因上述治疗作用维持时间短（如IVIG为1~3个月），待危象控制后尽快启动维持治疗（证据等级：Ⅰa级，推荐等级：A级）。 2.上述治疗疗效欠佳时，建议在重症监护病房或已接受插管的患者联合大剂量甲泼尼龙冲击治疗，有助于减少肌无力危象患者的通气持续时间，尽早停用呼吸机［104］（证据等级：Ⅰb级，推荐等级：A级）；也可使用FcRn拮抗剂艾加莫德，迅速改善MG患者症状［86］（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）。也有病例报道显示依库珠单抗可用于迅速改善肌无力危象状态［105］。 3.由于溴吡斯的明可能增加患者的毒蕈碱样反应，增加呼吸道分泌物，故在治疗期间可短期停用溴吡斯的明，避免气道管理困难，同时可恢复AChR的敏感性。 4.脱机困难的肌无力危象患者（>14 d），可考虑按难治性危象使用依库珠单抗治疗（证据等级：Ⅳ级，推荐等级：C级）［105］。 5.出现肌无力危象的患者应进行多学科管理评估，由多学科团队从气道管理、重症肺炎的监测和预防、身心护理及综合康复等方面，为MG患者提供高效的个体化治疗［106］。（七）OMG 1.OMG患者建议首选胆碱酯酶抑制剂对症治疗；为快速、持久改善症状，达到治疗目标，建议同时联合免疫抑制治疗［107, 108］（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）。 2.糖皮质激素应作为OMG基础免疫治疗药物 ［109］（证据等级：Ⅰb级，推荐等级：A级）。若糖皮质激素治疗无效、不耐受或存在禁忌证时，或患者具有较高的GMG转化风险，建议联合其他非激素类免疫抑制剂以改善病情，降低继发全身转化风险［110］（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）。 3.除对症治疗外，小剂量糖皮质激素和（或）非激素类免疫抑制剂应作为防止复发的维持治疗方案［102］（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）。 4.非激素类免疫抑制剂可选择硫唑嘌呤［102］、MMF［111］、他克莫司［110］或甲氨蝶呤［112］（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）。 5.经评估具有高度GMG进展风险的OMG患者也可在出现眼部症状2年内接受胸腺切除术，可快速缓解症状，并可降低发展为GMG的风险［63］（证据等级：Ⅱa级，推荐等级：B级）。 6.对于病程较长、难治性OMG（如出现眼球固定）患者，早期大剂量甲泼尼龙静脉输注（1 000 mg/d）可能更有利于改善OMG症状，降低激素剂量［113］（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级），或治疗同难治性GMG。 长程管理（随访） 推荐意见：建议至少每3个月使用MG-ADL、QMG和MG-QOL15等量表评估患者的状态，并根据患者自身情况及治疗方案制定个体化的随访策略。 特殊MG患者的治疗 一、JMG JMG是指发病年龄在18岁之前的MG患者（包括儿童和青少年）。JMG在我国以眼肌型多见，多数于12岁前发病，中位发病年龄约为6岁，很少向全身型转化，可合并胸腺增生或胸腺瘤（少见），且与成人MG相比，具有较高的自发缓解率［114］。因此，JMG治疗以溴吡斯的明为主，起始剂量建议0.5~1.0 mg/kg，3~4次/d，可逐渐增加到1.5 mg/kg，5次/d，单日最大剂量不超过450 mg，可根据患儿日常活动时间表酌情调整用药方案［115］（证据等级：Ⅴ级，推荐等级：D级）。在不能达到治疗目标时可添加糖皮质激素及其他非激素类口服免疫抑制剂。目前糖皮质激素仍是JMG最有效的免疫抑制剂，被用作JMG的一线免疫抑制治疗［116］（证据等级：Ⅳ级，推荐等级：C级）。 关于糖皮质激素应用于JMG的治疗方案，国内新近发表的专家建议推荐增量法，即泼尼松起始剂量从0.5 mg·kg-1·d-1开始，根据病情严重程度，每2~4周逐渐增加5~10 mg，最大剂量不超过1.5 mg·kg-1·d-1，单日最大剂量不超过60 mg。由于糖皮质激素具有抑制生长发育的不良反应，应避免长期使用，若需长期使用，必须采用最低有效剂量维持，以免影响儿童生长发育［116］。在糖皮质激素无效（6~12个月）、无法降至最低有效剂量或治疗期间出现严重不良反应时可应用硫唑嘌呤、MMF、他克莫司等其他非激素类口服免疫抑制剂［117, 118, 119］（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）。除免疫抑制剂外，研究结果显示血浆置换或IVIG可用于全身型JMG的长期维持治疗［120］，因此，MG患儿可定期应用血浆置换或IVIG，作为免疫抑制剂的替代选择（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）。靶向生物制剂也有用于JMG的国内外研究，如依库珠单抗在美国获批用于6岁及以上难治性MG（中国已递交上市申请）［121］。伴胸腺瘤的JMG患者应早期行胸腺切除手术［62］（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）。现有的研究证据提示胸腺切除在JMG患者中有一定作用［122, 123］，但不作为常规推荐（证据等级：Ⅱa级，推荐等级：B级）。而对AChR抗体阳性全身型JMG患儿可考虑行胸腺切除术，尤其是青春期后发病的患者［117，124］。此外，小样本量临床研究报道利妥昔单抗用于JMG患者可减少免疫抑制药物剂量和缓解症状，提示具有良好的耐受性和有效性［50，125］（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级），但仍需前瞻性的大样本量临床研究予以证实。二、晚发型和极晚发型MG 发病年龄≥50岁且<65岁的患者称为晚发型MG，≥65岁的MG称为极晚发MG。老年患者由于年龄因素及常合并心脑血管疾病、糖尿病、呼吸系统疾病、肿瘤、骨质疏松等其他疾病，常被误诊或漏诊而延误MG的诊治。研究结果显示老年患者临床症状较轻，AChR抗体滴度较低，对药物治疗的反应性较好，对于老年MG，建议使用胆碱酯酶抑制剂联合硫唑嘌呤，并根据患者个体情况选用糖皮质激素［126］。此外，也可根据患者情况选用他克莫司［127］（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）或MMF［128］（证据等级：Ⅳ级，推荐等级：C级）。另有小样本量临床研究报道老年MG患者接受利妥昔单抗后症状缓解，且无明显不良事件发生，提示利妥昔单抗在老年MG中具有良好的有效性和安全性［129, 130］（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）。但仍需前瞻性的大样本量临床研究予以证实。 由于年龄因素，老年患者会出现免疫功能下降和机体代谢降低，伴随多种慢性疾病，并可能需要同时服用多种药物。因此，老年MG在临床治疗过程中，除了重视MG的治疗外，还需综合考虑患者的疾病史和用药史，谨慎制订治疗方案。三、胸腺瘤相关MG（thymoma-associated myasthenia gravis，TAMG） TAMG患者早期行胸腺切除可显著改善病情和减少免疫抑制药物剂量，被临床研究证实有效且安全［131, 132, 133, 134］（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）。胸腺切除已成为TAMG患者（无论MG严重程度）的重要治疗方式。研究显示TAMG患者在胸腺切除术后辅助放射治疗有助于改善预后，降低肌无力危象发生率，提高术后完全缓解率，达到MMS时间明显缩短［135, 136］（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）。对于伴有不可切除胸腺瘤的MG患者，多西他赛联合顺铂化学治疗可能有助于改善症状［137］（证据等级：Ⅳ级，推荐等级：C级）。放射治疗和化学治疗也已被国内共识推荐用于TAMG患者未能完全切除肿瘤的术后治疗［138］。 此外，靶向生物制剂应用于TAMG在有限的临床研究中显示出治疗潜力，但仍需进一步的临床证据支持。既往标准治疗控制不佳的TAMG患者在接受艾加莫德联合免疫抑制治疗后临床症状快速缓解，可在短时间内行胸腺切除手术［73，139］（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）。另有研究报道，难治性TAMG患者应用依库珠单抗能有效缓解症状，减少激素剂量［140］（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）。利妥昔单抗单药治疗显著改善伴胸腺瘤的新发GMG患者的临床症状，减少胆碱酯酶抑制剂的用量［141］（证据等级：Ⅳ级，推荐等级：C级）。四、难治性MG 10%~20%的MG患者对常规免疫治疗药物反应欠佳，不能耐受药物不良反应或有使用禁忌证，或病情易反复，需要定期给予补救治疗，难以达到治疗目标，被称为难治性MG［142］。目前，依库珠单抗、利妥昔单抗及艾加莫徳等靶向生物制剂已被临床研究证实对MG（包括难治性AChR-MG、MuSK-MG或SNMG）有效且安全，已被国外指南/共识推荐用于难治性MG的治疗［18，143, 144］。真实世界研究结果显示托珠单抗可改善难治性MG症状及减少激素剂量，且安全性良好［57］。此外，胸腺切除术［145］或CAR-T细胞疗法［74, 75, 76］也可改善难治性MG患者的症状，但仍需大样本临床研究证实。 因此，对于难治性AChR-MG，建议首选依库珠单抗［88］（证据等级：Ⅰa级，推荐等级：A级），也可考虑艾加莫徳［146］（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级），利妥昔单抗［94］（证据等级：Ⅱa级，推荐等级：B级），托珠单抗［57］（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）、胸腺切除［145］（证据等级：Ⅳ级，推荐等级：C级）或CAR-T细胞疗法［74, 75, 76］。对于难治性MuSK-MG、LRP4-MG或血清阴性MG，可考虑利妥昔单抗治疗［52］（证据等级：Ⅱa级，推荐等级：B级）。对上述治疗均无效的难治性MG，可考虑自体造血干细胞移植［147］（证据等级：Ⅳ级，推荐等级：C级）、环磷酰胺［148］（证据等级：Ⅱb级，推荐等级：B级）或硼替佐米［149］（证据等级：Ⅳ级，推荐等级：C级）。五、MG合并妊娠 多数女性MG患者在妊娠期病情不会加重，也不会影响分娩的时间和方式，部分患者可能在妊娠期出现症状恶化［150］。溴吡斯的明和糖皮质激素相对安全，可以在孕期及产后使用；硫唑嘌呤被临床研究证实相对安全，但少部分专家不推荐妊娠期间使用硫唑嘌呤［143］。而甲氨蝶呤、MMF和环磷酰胺具有致畸作用，应避免使用，其中备孕前6周开始避免使用MMF，备孕前3个月开始避免使用环磷酰胺，备孕前6个月开始避免使用甲氨蝶呤［151］。IVIG和血浆置换是妊娠期相对安全的治疗方法，可用于肌无力危象［152］。环孢素和他克莫司无明显致畸作用，但其与妊娠糖尿病和高血压、早产及低体重新生儿风险增加相关，使用期间需进行密切监测［153］。依库珠单抗在AChR抗体阳性难治性GMG孕妇中疗效良好，用药期间孕妇的MG症状无恶化且分娩的新生儿身体健康［154］，但由于临床证据尚不充分，建议在权衡风险获益后使用［152］。 妊娠子痫不推荐使用硫酸镁，因其可阻断神经肌肉接头信号传导，增加肌无力风险，推荐使用巴比妥类药物［155］。MG孕妇分娩时提倡自然分娩，应在有产科指征的情况下再选择剖宫产。无论是经阴道分娩还是剖宫产，产妇均应避免使用可能引起呼吸抑制的麻醉镇痛药物。MG母亲分娩的新生儿可能出现短暂性肌无力，常表现为吸吮力弱、喂食及吞咽困难、四肢肌张力减弱、哭声无力、动作减少等，故产后应严密观察，一旦发生立即转移至新生儿监护室。新生儿需进行至少3 d的肌力监测；除了呼吸外，还应特别注意新生儿的吸吮、吞咽和哭泣情况。大多数新生儿肌无力症状非常轻微，无需特殊治疗，若症状加重，建议进行IVIG或血浆置换以快速缓解症状［152］。 MG患者在产后仍建议采用母乳喂养，不建议服用MMF、甲氨蝶呤和环磷酰胺这些药物的母亲进行母乳喂养［156］。低和中剂量的糖皮质激素、硫唑嘌呤、他克莫司、环孢素及其相关代谢物在母乳中的浓度非常低，MG患者在哺乳期仍可继续服用［152］。利妥昔单抗在母乳中的浓度比母体血清中的浓度低200~300倍，可用于哺乳期MG患者的治疗［152，156］。无论是否处于哺乳期，MG患者产后MG急性加重均可使用IVIG或血浆置换进行治疗［156］。六、免疫检查点抑制剂相关MG（immune checkpoint inhibitors related MG，ICIs-MG） 免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）主要通过激活并促进T细胞抗肿瘤免疫，从而杀伤肿瘤细胞，包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte associated antigen-4，CTLA4）抑制剂（伊匹木单抗）、程序性死亡受体1（programmed cell death-1，PD-1）抑制剂（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗等）及程序性死亡配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）抑制剂（度伐利尤单抗、阿替利珠单抗等）。ICIs-MG包括肿瘤患者使用ICIs后新发的MG以及原有MG病情加重或复发［40］，可同时合并肌炎和（或）心肌炎［157］。ICIs-MG常发生在ICIs治疗早期（2周），其临床表现与原发性MG类似，常见为上睑下垂、复视、四肢无力、吞咽困难及呼吸困难，但病情更重，肌无力进展更迅速（达MGFAⅣ型及以上），肌无力危象发生率高［158］。研究结果显示：ICIs-MG接受大剂量糖皮质激素冲击联合IVIG或血浆置换治疗可有效缓解症状［158, 159, 160］。1例合并肌炎和心肌炎的AChR抗体阳性的ICIs-MG患者使用依库珠单抗后的肌力和心功能改善［161］；另一例既往AChR抗体阳性的MG患者在接受ICIs治疗后加重的患者应用依库珠单抗后MG症状明显缓解，且未停用ICIs［162］。1例传统免疫抑制剂治疗无效的ICIs-MG患者在使用利妥昔单抗后症状明显改善［163］。 ICIs-MG应尽早启动治疗，推荐大剂量糖皮质激素冲击联合IVIG或血浆置换（证据等级：Ⅲa级，推荐等级：B 级），建议早期评估是否伴发肌炎和（或）心肌炎。传统免疫治疗反应欠佳的ICIs-MG可尝试依库珠单抗（证据等级：Ⅳ级，推荐等级：C级）和利妥昔单抗（证据等级：Ⅳ级，推荐等级：C级）。 多学科综合管理 建议MG患者在治疗全程采用多学科综合管理。一般以1位或多位治疗MG的权威专家作为团队带领人，加以重症医学科、呼吸科、内分泌、心胸外科医师、感染科、心内科、营养科、康复科医师，如女性患者还需要妇科医师治疗妇科疾病，儿童患者需儿科医师指导用药等。除了专业医师团队外，还需建立专业的护理团队。对于行胸腺切除手术的患者，术后需在多学科团队指导下进行后续治疗；对于合并其他内科疾病的患者，需要多学科的专科医师协助诊断并制订全面而系统的个体化治疗方案；对于肌无力危象患者，需由多学科团队从气道管理、重症肺炎的监测和预防、身心护理及综合康复等方面，为MG患者提供高效的个体化治疗［106］。 MG患者慎用的药物 许多药物与MG恶化相关，如泰利霉素、氟喹诺酮类、肉毒毒素、大环内酯类、普鲁卡因胺、β受体阻滞剂、他汀类、含碘造影剂等，在临床实践中应慎用或尽量避免使用；但当药物对患者的治疗很重要时，临床医生应判断药物的风险获益比，酌情使用。若需合并用药，建议治疗前根据患者的病史和实验室检查结果，评估不良风险，治疗中严格监测相关指标，以免造成严重后果。糖皮质激素诱发的MG加重发生率约为33.3%，用药前2周最易发生。 总结及展望 随着高级别循证医学证据和真实世界研究的不断涌现，未来将有更多创新疗法和管理策略应用于临床实践。本指南将持续更新，以反映最新研究成果和国际共识，进一步优化诊疗规范，为临床医师提供科学指导，助力提升MG患者的生活质量和长期预后。 执笔 常婷（空军军医大学唐都医院）、杨欢（中南大学湘雅医院）、冯慧宇（中山大学附属第一医院） 专家委员会成员（按姓氏拼音顺序排序）卜碧涛（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、常婷（空军军医大学唐都医院）、陈晟（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、成江（宁夏医科大学总医院）、段瑞生（山东第一医科大学第一附属医院）、冯慧宇（中山大学附属第一医院）、冯娟（中国医科大学附属盛京医院）、付莹（福建医科大学附属第一医院）、管阳太（上海市浦东新区浦南医院）、郝峻巍（首都医科大学宣武医院 国家神经疾病医学中心）、侯世芳（北京医院 国家老年医学中心）、黄德晖（解放军总医院）、金涛（吉林大学白求恩第一医院）、金薇娜（国家神经系统疾病临床医学研究中心）、李春阳（内蒙古自治区脑科医院）、李晓玲（兰州大学第二医院）、刘洪波（郑州大学第一附属医院）、刘建国（解放军总医院第六医学中心）、刘明媛（复旦大学附属中山医院青浦分院）、龙友明（广州医科大学附属第二医院）、戚晓昆（解放军总医院第六医学中心）、邱伟（中山大学附属第三医院）、全超（复旦大学附属华山医院 国家神经疾病医学中心）、施福东（首都医科大学附属北京天坛医院神经病学研究中心 国家神经系统疾病临床医学研究中心、天津医科大学总医院）、檀国军（河北医科大学第二医院）、唐玉兰（广西医科大学第一附属医院）、汪鸿浩（广州市第一人民医院）、王化冰（首都医科大学附属北京天坛医院 国家神经系统疾病临床医学研究中心）、王佳伟（首都医科大学附属北京同仁医院）、王胜军（山东大学齐鲁医院）、徐雁（中国医学科学院北京协和医院）、徐竹（贵州医科大学附属医院）、杨春生（天津医科大学总医院）、杨欢（中南大学湘雅医院）、张存金（四川省人民医院）、张美妮（山西医科大学第一医院）、张勤（四川大学华西医院）、张旭（温州医科大学附属第一医院）、赵奕楠（首都医科大学宣武医院 国家神经疾病医学中心）、周官恩（天津市环湖医院） 指南特邀评审专家（按姓氏拼音顺序排序）李柱一（空军军医大学唐都医院）、刘卫彬（中山大学附属第一医院）、乞国艳（石家庄市人民医院）、王丽华（哈尔滨医科大学附属第二医院）、赵重波（复旦大学附属华山医院） 参考文献略