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研究团队与作者介绍 今天，我们要介绍的是来自于药化标杆团队，由密歇根大学内部医学系、血液学/肿瘤学部门以及药学院的Shaomeng Wang教授领导的一项突破性研究。本研究近日发表于"Journal of Medicinal Chemistry"，标题为“Discovery of MD-265: A Potent MDM2 Degrader That Achieves Complete Tumor Regression and Improves Long-Term Survival of Mice with Leukemia”。文章的共同第一作者包括Angelo Aguilar、Jiuling Yang和Yangbing Li。与传统的MDM2抑制剂相比，研究者们带来的MD-265分子作为一种降解剂，被期待具有更低的耐药性风险，这对于提高治疗效果和患者生存率具有重大意义。 研究背景 在癌症治疗的研究领域，p53蛋白因其强大的肿瘤抑制功能而备受关注。大约50%的人类癌症中存在p53突变，这些突变会导致肿瘤抑制功能的丧失甚至获得致癌活性。在另一半的癌症中，p53保持野生型状态，但其功能被MDM2蛋白通过直接的蛋白-蛋白相互作用（PPI）有效抑制。因此，针对MDM2-p53 PPI的治疗策略成为了癌症治疗的新方向。 尽管已有多个MDM2抑制剂进入临床开发阶段，但迄今为止，尚无MDM2抑制剂被批准用于人类癌症的治疗。这是因为MDM2抑制剂通过阻断MDM2-p53 PPI激活p53，导致MDM2在mRNA和蛋白水平上的上调，这限制了MDM2抑制剂的临床疗效，并可能引起不希望的副作用。 在这一背景下，研究人员发现了MD-265，一种新型的PROTAC MDM2降解剂，它不仅能够高效地降解MDM2蛋白，还能在携带野生型p53的癌细胞中强烈激活p53。这一发现可能为癌症治疗，尤其是急性白血病的治疗，提供了一种全新的策略。MDM2降解剂的优化策略 研究人员根据之前研究结果中的先导分子MD-224进行了进一步优化，从而发现了MD-265，一种新型且非常有前景的PROTAC MDM2降解剂。并在本研究中对MD-265进行了广泛的体外和体内评估。 图1 MDM2降解剂的优化策略研究成果 MD-265是通过结合化合物8和26的结构特征来设计的。结果显示，MD-265在极低浓度（1纳摩尔）下就能有效地耗尽癌细胞中的MDM2蛋白，并在携带野生型p53的白血病细胞系中选择性地抑制细胞生长。图2展示了MD-265在RS4;11和MV4;11白血病细胞系中对细胞生长的抑制效果，与MD-224、降解剂8和26以及MDM2抑制剂MI-1063相比，MD-265显示出更强的抑制效果。 图2 MD-265的设计与细胞生长抑制效果比较 图3 WesternBlot结果 MD-265与MDM2抑制剂 MI-1061对MDM2和p53蛋白水平的影响 图4 MD-265与MI-1063对p53调控基因表达的影响 图5 MD-265作用机制研究 研究者们通过Western Blot和细胞生长抑制曲线，进一步探讨了MD-265的分子作用机制。实验评估了MD-265在存在或不存在Lenalidomide（一种Cereblon配体）的情况下对MDM2和p53蛋白水平的影响，以及其对细胞生长的抑制作用。 更重要的是，MD-265在白血病异种移植模型中实现了持久的肿瘤消退，且未引起任何毒性迹象。图6展示了MD-265在RS4;11异种移植模型中的抗肿瘤活性，与MD-224相比，MD-265在较低剂量下就能实现完全的肿瘤消退。 图6 MD-265在RS4;11异种移植模型中的抗肿瘤活性 此外，即使在每周给药的情况下，MD-265也能显著提高小鼠在播散性白血病模型中的生存率。 图7 MD-265的耐药性探讨及在播散性RS4;11小鼠模型中的抗肿瘤效果MD-265的药代动力学特性 在药代动力学方面，MD-265在小鼠、大鼠和狗中显示出优秀的静脉给药特性，这为其作为潜在的治疗药物提供了有力支持。表1总结了MD-265在不同物种中的药代动力学参数，包括半衰期、清除率、分布体积等。 表1 MD-265在小鼠、大鼠和狗中的药代动力学参数（静脉给药）结论与展望 综合来看，MD-265作为一种新型MDM2降解剂，在急性白血病和其他类型人类癌症的治疗中显示出巨大的潜力。它的发现不仅为癌症治疗提供了新的策略，它的独特机制和显著的治疗效果，可能会改变我们对癌症治疗的看法，尤其是在针对p53野生型癌症的治疗上。随着进一步的研究和开发，MD-265有望成为治疗某些类型癌症的有力武器。 About Shaomeng Wang教授 国际著名的药物化学家，现任美国密歇根大学终身教授、Warner-Lambert/Parke-Davis冠名教授、药学院药物化学教授，以及计算医学与生物信息学中心教授。 他在药物化学领域，特别是在用于癌症治疗的新型小分子疗法的发现和发展方面，取得了卓越的成就。 王教授的研究团队专注于新型抗肿瘤药物的研发，特别是靶向Bcl-2、IAPs、MDM2、BET、BRD等创新靶点的小分子化合物。他们的研究成果已进入临床研究阶段，其中包括针对Bcl-2的抗凋亡蛋白抑制剂AT-101和XIAP抑制剂AT-406，分别进入美国II期和I期临床试验。 此外，王教授的新型抗肿瘤药物MDM2抑制剂的专利，于2010年6月以3.98亿美元转让给欧洲制药巨头赛诺菲-安万特。 X-MOL 王教授还担任多个生物医药公司的核心创始人和首席科学顾问，包括美国加州圣地亚哥的Ascenta Therapeutics公司和中国香港的Asentage Pharma集团。 他于2014年当选美国国家发明家科学院院士，并于2019年当选美国科学促进会会士。此外，王教授于2012年至2020年担任国际知名期刊《药物化学杂志》的联合主编。 王教授的团队致力于将前沿的药物化学研究成果转化为临床应用，为癌症患者提供新的治疗选择。他们的工作在国际药物研发领域具有重要影响力。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

目前全球生产的甾体类药物已超过400种，是仅次于抗生素的第二大类药物，其中最主要的是甾体激素类药物，主要包括性激素、肾上腺皮质激素和其他类。 根据溢多利2018年度报告统计显示，自二十世纪九十年代以来，国际市场甾体激素药物销售额每年以10%-15%的速度递增。目前，我国已经把甾体激素药物新资源开发作为医药行业近期发展的方向和重点之一，激素类原料药和中间体的出口也已成为我国原料药走向世界的重要品种。 表1. 甾体药物分类 来源：太平洋证券，凯莱英整理 由于甾体药物产业链较长，根据甾体药物生产厂商的产品所处产业链的不同位置可以将产品分为起始物料、中间体、原料药及制剂。 上游是起始物料以植物提取行业为主，从禾本科植物提取植物甾醇；产业链中游包括甾体药物原料加工(雄烯二酮、雄二烯二酮、9-羟基雄烯二酮等)、甾体药物原料药生产和甾体药物中间体生产；产业链下游是甾体药物制剂、销售渠道及终端患者。   图1.甾体激素药产业链 来源：根据公开资料整理 甾体药物在维持生命、调解性功能、机体发育、免疫调解、皮肤疾病治疗及生育控制方面具有明确的作用，近年来市场规模持续增长。根据共研网数据，全球甾体药物市场规模由2011年的640亿美元增长至2021年的1475亿美元，年复合增速为8.71%。 中国甾体药物市场规模由2011年的280亿美元增长至2021年的879亿美元，年复合增速为12.12%，2022年约为936亿美元，同比增长6.48%。中国甾体药物市场规模占全球的比重从2011年的44%增长至2021年的60%。下游甾体药物销售规模的增加趋势必然将提升中上游甾体药物原料、中间体及原料药企业市场销售规模。预计未来整个甾体药物行业将处于景气状态，其市场规模也将进一步扩大。 图2.全球甾体药物市场规模（亿美元） 来源：太平洋证券，凯莱英整理 图3.中国甾体药物市场规模（亿美元） 来源：太平洋证券，凯莱英整理 甾体药物国际主要生产厂家为少数大型跨国制药公司，包括辉瑞、拜耳、默沙东、赛诺菲-安万特等。由于环保成本上升及我国具有原材料优势等多种因素，全球甾体药物生产出现了产业转移的趋势。近年来，由于我国原材料优势明显、生产工艺不断提升，已逐步成为世界甾体药物原料药生产中心。 甾体原料药在全球消耗量持续增长，数据显示，2016-2021年全球皮质甾体激素类原料药消耗量呈现持续增长态势，至2021年达到387.58吨，CAGR为12.25%；性激素原料药消耗量增长快于皮质激素，2021年全球性激素原料药消耗量达到489.4吨，CAGR为45.05%。 而目前我国甾体激素原料药年产量已占世界总产量的1/3左右，其中皮质激素原料药生产能力和实际产量均居世界第一位，2016年至今初皮质激素、性激素、孕激素和其他激素原料药的年均出口规模分别为 30000万美元、8000万美元、15000万美元。 图4.全球皮质激素和性激素甾体原料药消耗量（吨） 来源：华经产业研究院，凯莱英整理 从具体品种来看，2021年全球皮质甾体激素类原料药消耗量387.58吨，相较于2016年增长率达12.25%。其中，泼尼松龙、氢化可的松、泼尼松全球原料药消耗量位列三甲，消耗量分别为111.49吨、71.25吨、51.60吨，市场占有率达60.5%；布地奈德、氟替卡松、糠酸氟替卡松为下游制剂全球销售额TOP3活性成分，2021年相应下游制剂全球销售额分别为96.84亿美元、82.83亿美元、78.61亿美元。 2021年全球性激素（甾体)原料药消耗量达到489.40吨，比2016年增长45.05%。其中，黄体酮、睾酮、甲地孕酮在全球原料药消耗量位列三甲，消耗量分别为330.37吨、32.36吨、27.27吨，市场份额总计79.69%；炔雌醇、雌二醇、屈螺酮为下游制剂全球销售额TOP3活性成分，2021年相应下游制剂全球销售额分别为30.04亿美元、17.83亿美元、17.48亿美元。 图5.全球皮质甾体激素原料药年消耗量TOP10 来源：药招会，公开资料整理 图6.全球性激素（甾体）原料药消耗量TOP10 来源：药招会，公开资料整理 甾体药物下游制剂市场受疫情负面影响后又回暖。据统计，中国皮质甾体激素药品市场2016-2019年呈现持续增长态势，CAGR为34.61%，至2019年达到195亿元人民币，2020年受疫情影响，市场规模整体萎缩，2021年回暖至190亿元；性激素药物市场，2016-2019年呈现持续增长态势，CAGR为34.18%，至2019年达到84.21亿元人民币，2020年受疫情影响，市场规模整体萎缩，2021年回暖至96.61亿元。 图7.国内皮质激素、性激素甾体制剂销售额（亿元） 来源：根据公开资料整理 总体来看，国内甾体制备技术的转型起步较晚，我国甾体药物相关产品生产厂商主要布局在中低档产品，国内可生产的高档产品品种较少。 二十一世纪初受制于双烯价格居高不下，原料药厂商逐渐转向生物技术路线，相比传统工艺技术，生物技术路线具备成本低、污染少、产能高等三大优势，技术革新为国内甾体药物产业的良性发展提供了新动力。   References   参考文献 1.《聚焦甾体药物领域，产品向下游延展打开成长空间》，太平洋证券，2024.4 2.《原料药行业量升价稳，拐点将至》，开源证券，2024.4

Physiology or Medicine Prize award honors discovery of small regulatory RNAsBoston, MA, Oct. 07, 2024 (GLOBE NEWSWIRE) -- Media notice: a press conference with Dr. Ruvkun will be held at the MGH Richard B. Simches Research Center, located at 185 Cambridge Street in Boston, at 10:30 am ET. The event will also be streamed live: https://partners.zoom.us/j/88343479443?pwd=Q5GuisCyvhpAb4p4ltYNKq7886ucoG.1 Massachusetts General Hospital (MGH) and Harvard Medical School investigator Gary Ruvkun, PhD, has been named a recipient of the 2024 Nobel Prize in Physiology or Medicine for his role in the discovery of microRNA and its role in post-transcriptional gene regulation. He shares the award with his collaborator Victor Ambros, PhD, of the University of Massachusetts Medical School. Instead of being translated into proteins, as messenger RNAs are, the hundred-times-smaller microRNAs block gene expression by binding to regulatory segments in their target messenger RNAs. Current knowledge suggests that most plant and animal genomes, including the human genome, contain more than 1,000 microRNAs, which control many protein-coding messenger RNAs and may be involved in a broad range of normal- and disease-related activities. Human microRNAs have been implicated in heart disease, in viral pathogenesis and in regulation of neural function and disease. Human therapies based on microRNAs are in clinical trials for heart disease, cancer, neurodegenerative diseases, and more. The pair began investigating genes that control development in the C. elegans roundworm. As fellows at Massachusetts Institute of Technology, they worked together to isolate a gene called lin-14 that operates in concert with a gene called lin-4 to regulate the transition through key developmental stages. After establishing his own laboratory in the MGH Department of Molecular Biology, Ruvkun continued collaborating with Ambros – then at Harvard – to uncover how the two regulatory genes interacted. They discovered that lin-4 did not block the activity of lin-14 through the protein for which it coded, but in a manner never seen before by direct interaction between the two genes’ RNA strands. The lin-4 RNA was also much smaller than any other RNA that previously had been studied, 22 nucleotides long. In 2000, Ruvkun’s team discovered the second microRNA, let-7, that shuts down its target mRNA by base pairing to it in the same way that lin-4 silences lin-14. The Ruvkun lab also discovered that diverse animals, ranging from flies to fish to humans, have a let-7 microRNA that exactly matches the C. elegans let-7 microRNA, implying that this mechanism of translational regulation was present in the common ancestor to all animals and has been maintained by natural selection since these species diverged almost a billion years ago. These findings established that microRNAs are universal to animals and not unique to C. elegans. Over the past two decades, research into the potential of microRNAs for the diagnosis, prognosis and treatment of disease has expanded from the two original papers published by Ruvkun and Ambros in 1993 to 176,000 papers today. In addition to continuing investigation of microRNA’s role in controlling gene expression, Ruvkun’s team studies other mechanisms involved in the development, metabolism and longevity of C. elegans, including genes involved in the regulation and storage of fat. In 2016, his team identified molecules essential to the ability of C. elegans cells to recognize dysfunction of the proteasome, a cellular component that degrades unneeded or defective proteins, findings that may be applicable to important human neurodegenerative diseases. It is significant, Ruvkun notes, that unlike the majority of U.S. university and hospital research units, the MGH Department of Molecular Biology fully supported his research expenses during the decade when this research was initiated. Over the next decade, MGH-supplied research funds supported half of Ruvkun’s research budget. Much of the departmental research support was the result of a unique funding relationship between MGH and the German chemical company Hoechst AG. Ruvkun wishes to acknowledge how much this unique research support by his home institution empowered his research program. Ruvkun is a professor of Genetics at Harvard Medical School, an investigator at the MGH Department of Molecular Biology and a member of the MGH Research Institute. He holds a bachelor’s degree in Biophysics from the University of California at Berkeley and a PhD in Biophysics from Harvard University. In 2008 Ruvkun, Ambros and David Baulcombe of the University of Cambridge received the Lasker Award for Basic Medical Research for the work currently being honored. Among the many other awards Ruvkun has received – some shared with Ambros and Baulcombe – are the Franklin Medal, the Gairdner International Award, the 2012 Paul Janssen Award for Biomedical Research, the 2014 Gruber Genetics Prize, the 2015 Breakthrough Prize in Life Sciences, the 2016 March of Dimes Prize and the 2008 Warren Triennial Prize from MGH. A member of the National Academy of Sciences, Ruvkun has co-led a NASA-funded Search for Extraterrestrial genomes, which has proposed using DNA sequencing techniques, commonly used to detect and classify organisms here on Earth, as part of the search for life on Mars or other planets. About Massachusetts General Hospital Massachusetts General Hospital, founded in 1811, is the original and largest teaching hospital of Harvard Medical School. The Mass General Research Institute conducts the largest hospital-based research program in the nation, with annual research operations of more than $1 billion and comprises more than 9,500 researchers working across more than 30 institutes, centers and departments. MGH is a founding member of the Mass General Brigham healthcare system.