Elexacaftor

01 Munc13-4–STX7 inhibitors impair endosomal TLR activation and systemic inflammation Munc13-4-STX7抑制剂可抑制内体TLR激活并减轻系统性炎症 关键词：内体Toll样受体 | Munc13-4 | STX7 | 小分子抑制剂 | 系统性炎症 内体TLR（TLR3/7/8/9）对核酸的识别是先天免疫和自身免疫炎症的核心环节，其正常激活依赖于内体的成熟过程。钙感应蛋白Munc13-4与晚期内体SNARE蛋白STX7的特异性结合是内体成熟的关键调控节点。斯克里普斯研究所Sergio D. Catz团队通过开发基于TR-FRET的高通量筛选体系，首次鉴定出靶向Munc13-4-STX7相互作用的小分子抑制剂，命名为ENDOtollins（ENDOs）。 研究发现，ENDOs能够特异性阻断Munc13-4与STX7的结合，抑制内体-溶酶体通量，但不影响Munc13-4与Rab27a或Rab11的相互作用，因此不会干扰Munc13-4介导的胞吐功能（如溶酶体颗粒分泌）。在细胞水平上，ENDOs抑制了TLR9激动剂CpG诱导的中性粒细胞ERK磷酸化和CD11b上调，以及浆细胞样树突细胞中IRF7的磷酸化和CD40上调，但对通过质膜受体fMLF刺激的胞吐过程无影响。通过结构优化，研究获得了活性更强的衍生物ENDO12，其与STX7的结合亲和力更高（Kd ≈ 2.7 μM），并预测与STX7无序区中的S137残基形成额外氢键。在CpG诱导的系统性炎症小鼠模型中，ENDO12显著降低了IL-6、IFNγ和MPO的血清水平。重要的是，ENDO12处理不影响小鼠对淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）的免疫应答，表明其特异性靶向过度炎症而不损害抗病毒宿主防御。该研究为治疗TLR驱动的自身免疫和炎症性疾病提供了新型候选药物。 02 Charged molecular glue discovery enabled by targeted degron display 带电分子胶的发现：基于靶向降解标签展示的策略 关键词：分子胶降解剂 | 靶向蛋白降解 | YPEL5 | CTLH E3连接酶 | 带电分子胶 分子胶降解剂（MGDs）是一类能够诱导E3泛素连接酶与靶蛋白之间相互作用的催化型小分子，具有类药性佳、亚化学计量活性等优势。然而，现有MGDs主要靶向Cullin-RING E3连接酶家族，对于依赖静电相互作用识别底物的E3连接酶系统，因带电分子透膜性差而难以开发。斯坦福大学Nathanael S. Gray团队、马克斯·普朗克生物化学研究所Brenda A. Schulman团队通过一种“降解标签展示”的化学中心筛选策略，发现了首个靶向CTLH E3连接酶复合物的MGD——ZZ1，并揭示了一种全新的“带电分子胶（c-Glue）”作用模式。 研究发现，ZZ1是一种前体药物，其磺酰氟基团在细胞还原环境（或体外DTT）中被转化为带负电的亚磺酸基团（ZZ1-SO₂H）。该带电基团与YPEL5亚基碱性口袋中的残基（如K95、T63等）形成静电相互作用和氢键网络，同时其JQ1部分结合BRD4的BD1结构域，从而诱导YPEL5与BRD4BD1形成三元复合物，促使CTLH E3连接酶对BRD4进行泛素化降解。YPEL5与CRBN（IMiD药物的靶点）具有结构同源性，但其结合口袋为碱性（而非CRBN的疏水“色氨酸口袋”），因此ZZ1与IMiD无交叉反应性。通过结构指导的优化，研究获得了活性更强的衍生物ZZ2（在ZZ1的化学标签上增加了一个氯原子），进一步填充了YPEL5碱性口袋中的空腔，提高了三元复合物的稳定性和降解活性。该研究首次实现了对CTLH E3连接酶的化学招募，并为靶向依赖带电相互作用的E3连接酶系统提供了新策略。 03 The molecular glue CLEO4-88 inhibits the ACAA1 thiolase by induced binding to GID4 分子胶CLEO4-88通过诱导GID4结合抑制ACAA1硫解酶 关键词：分子胶 | GID4 | ACAA1 | 变构机制 | 代谢调控 分子胶通过增强蛋白质表面互补性来促进蛋白-蛋白相互作用，在靶向蛋白降解（TPD）领域具有重要应用。然而，目前已发现的分子胶大多通过招募E3泛素连接酶来降解靶蛋白。西奈山医院Lunenfeld-Tanenbaum研究所Frank Sicheri团队及合作者发现CTLH E3连接酶亚基GID4的小分子结合物CLEO4-88可作为一种非经典分子胶，通过变构机制促进GID4与过氧化物酶体硫解酶ACAA1的结合，并抑制ACAA1的酶活性。 研究发现，CLEO4-88以12.5 nM的EC₅₀诱导GID4与ACAA1的相互作用。2.3 Å晶体结构揭示了一种独特的变构机制：CLEO4-88仅结合GID4，不接触ACAA1，通过诱导GID4的L3环发生构象变化来促进ACAA1的结合。这与传统分子胶（如来那度胺）结合于两个蛋白之间的界面模式截然不同。由于GID4与ACAA1的结合界面与其CTLH复合物亚基ARMC8α的结合界面重叠，ACAA1无法被招募至CTLH全酶进行泛素化降解。然而，三元复合物的形成使ACAA1的覆盖环发生约90°旋转，部分封闭了酰基辅酶A底物结合位点，从而将其硫解酶活性抑制了约50%（IC₅₀ = 1.8 μM）。NanoBRET实验证实CLEO4-88在活细胞中可诱导GID4与ACAA1的相互作用（EC₅₀ ≈ 198 nM）。该研究拓展了分子胶的作用模式，展示了其通过变构机制直接抑制靶酶活性的潜力，为代谢性疾病和癌症的治疗提供了新策略。 04 Development of a clinically viable MRGPRX4 inverse agonist for cholestatic itch treatment 用于胆汁淤积性瘙痒治疗的临床可行MRGPRX4反向激动剂的开发 关键词：MRGPRX4 | 反向激动剂 | 胆汁淤积性瘙痒 | 冷冻电镜 | 药物开发 慢性瘙痒，尤其是胆汁淤积性肝病伴随的瘙痒，是一种严重影响生活质量的疾病，现有治疗手段有限。MRGPRX4（hX4）是一种主要在人类感觉神经元中表达的胆汁酸感应GPCR，已被确认为胆汁淤积性瘙痒的关键介质。北京大学雷晓光团队联合海湃泰克（北京）生物医药科技有限公司及中国科学技术大学曹灿团队通过高通量筛选和系统的结构-活性关系优化，发现并鉴定了一款强效、高选择性的hX4小分子反向激动剂HEP-50768。 研究通过冷冻电镜技术解析了hX4与HEP-50768及G蛋白复合物的高分辨率结构（整体2.63 Å，受体局部2.56 Å），揭示了HEP-50768独特的结合模式：它深深嵌入跨膜核心的L形疏水口袋中，诱导ECL2和ECL3发生构象重排，特别是E247向内侧折叠与R86形成稳定相互作用，同时稳定了受体的非活性构象。在hX4人源化大鼠模型中，口服HEP-50768（5和10 mg/kg）显著抑制了胆汁酸DCA-3S诱导的抓挠行为。全面的临床前ADME和安全性评估显示，HEP-50768在大鼠和猴子中具有良好的口服生物利用度（大鼠约79%，猴子约105%）、低清除率、主要经粪便排泄、无显著CNS渗透、无hERG抑制风险（IC₅₀ > 30 μM）且无致突变性。该研究已提交新药临床研究申请，计划进入I期临床试验，为胆汁淤积性慢性瘙痒患者提供了首个靶向hX4的潜在治疗方案。 05 Development of the fluorescent probe CenSpark for labeling centrioles and cilia 用于标记中心粒和纤毛的荧光探针CenSpark的开发 关键词：中心粒 | 纤毛 | 荧光探针 | 双配体设计 | 活细胞成像 中心粒和纤毛是细胞骨架的关键结构，参与细胞分裂、信号传导和运动等多种生物学过程。然而，此前缺乏能够选择性标记这些结构的小分子荧光探针。瑞士洛桑联邦理工学院Pierre Gönczy团队及合作者基于中心粒和纤毛中特有的微管双联体和三联体结构（其A微管外侧与B微管内侧相距约44 Å），设计并合成了一款细胞渗透性双配体荧光探针CenSpark。 该探针通过聚乙二醇（PEG）连接子将微管蛋白结合分子卡巴他赛（靶向微管内侧的紫杉醇位点）和Pelofen（靶向微管外侧的peloruside A位点）偶联，形成双配体结构。体外微管双联体组装实验表明，CenSpark对微管双联体的选择性显著优于单配体探针SPY650-微管蛋白。在活细胞中，CenSpark-650和CenSpark-555（分别偶联SiR和MaP555荧光团）能够高选择性地标记中心粒和纤毛，其对中心粒的选择性评分比商业探针SPY650-微管蛋白高约8倍。STED超分辨显微镜验证了CenSpark标记的中心粒尺寸（~462 nm × 225 nm）与已知中心粒尺寸一致。利用CenSpark，研究首次实时记录了人源RPE-1细胞中初级纤毛轴丝的生长动力学（呈现初始快速生长后逐渐减慢的趋势），并揭示了CAR-T细胞在与靶细胞相互作用时中心粒在免疫突触处的极化动力学，以及当CAR-T细胞交替靶向两个靶细胞时中心粒在两者之间振荡的新现象。该探针在多种物种（包括人源细胞、小鼠胚胎干细胞、衣藻、草履虫和人原代成纤维细胞）中均表现出良好的标记效果。CenSpark为研究中心粒和纤毛的生物学功能提供了强大的化学生物学工具，尤其适用于难以进行遗传操作的体系。 06 A cell-permeable nanobody to restore F508del cystic fibrosis transmembrane conductance regulator activity 一种可恢复 F508del 囊性纤维化跨膜传导调节因子活性的细胞穿透性纳米抗体 关键词：纳米抗体 | 细胞穿透肽 | 囊性纤维化 | CFTR | 蛋白折叠修复 纳米抗体因其小尺寸、高稳定性和靶向特异性而成为有吸引力的生物药物，但其治疗应用由于缺乏高效的细胞内递送方法而主要局限于细胞外靶点。这一限制对囊性纤维化（CF）等由细胞内蛋白功能障碍引起的疾病尤其突出。莱布尼茨分子药理学研究所Christian P. R. Hackenberger团队和柏林夏里特医学院Marcus A. Mall团队通过将CFTR结合纳米抗体（NB1）与可还原的二硫键连接十聚精氨酸细胞穿透肽（R₁₀）偶联，并辅以硫醇反应性CPP添加剂（TNB-R₁₀），成功实现了纳米抗体在CF支气管上皮细胞（CFBE41o-）和人原代鼻上皮细胞中的胞质递送。 递送的纳米抗体（NB1-R₁₀）与F508del-CFTR的NBD1结构域结合，稳定其折叠、促进成熟（C带/ B带比值增加约2.5倍）和向顶膜的转运，并恢复氯离子通道功能（短路电流恢复到野生型水平的约55%）。与临床CFTR调节剂三联疗法ETI（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor）联用时，NB1-R₁₀显示出协同效应，在CF原代鼻上皮细胞中将CFTR功能恢复至健康对照的约89%。该研究首次证明了细胞穿透纳米抗体能够恢复内源性致病蛋白的功能，为CF及由蛋白折叠障碍引起的其他遗传疾病的治疗提供了新策略。

Vertex Pharmaceuticals 公布 2026 年一季度财报后，股价在5月4日盘后交易中小幅下跌约 1%。 尽管公司整体收入表现基本符合市场预期，但两款重点新产品——基因编辑疗法 Casgevy（exagamglogene autotemcel）与非阿片镇痛药 Journavx（suzetrigine）的销售均明显低于分析师预测，令投资者情绪趋于谨慎。 本季度 Vertex 实现收入 30 亿美元，略低于华尔街预期。公司仍主要依赖囊性纤维化（CF）产品组合贡献收入，其中核心产品 Trikafta（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor） 收入 23.5 亿美元，同比下降 7%。不过，后续产品 Alyftrek（deutivacaftor/tezacaftor/vanzacaftor）表现亮眼，收入增长 8 倍至 4.24 亿美元，被 Evercore ISI 分析师 Cory Kasimov 视为“健康的产品切换信号”。Casgevy 和 Journavx：商业化推进中 Vertex 强调 Casgevy 与 Journavx 的上市节奏正在加速： Casgevy（镰状细胞病与 β 地中海贫血基因编辑疗法） 接受治疗的患者数量持续上升 已向 FDA 提交适应症扩展申请，覆盖更年轻患者 Journavx（首个非阿片急性镇痛药） 处方量突破 100 万 已被纳入 Medicare 推动可及性的非阿片镇痛药清单 尽管如此，两款产品的季度收入仍低于预期： Casgevy：4300 万美元（低于预期约 10%） Journavx：2900 万美元（低于预期约 18%） 分析师普遍认为，Journavx 的增长将在其获批慢性疼痛适应症后才会真正释放。投资者关注重点：povetacicept 和 inaxaplin 市场对 Vertex 的关注正逐步转向其后续管线：povetacicept（BAFF/APRIL双靶点免疫抑制剂） 已递交监管申请，用于 IgA 肾病 同时在开发罕见自身免疫性神经肌肉疾病适应症 被视为 Vertex 下一款潜在重磅药物inaxaplin（APOL1抑制剂） 在竞争对手公布积极数据后，市场关注度显著提升 关键性中期数据预计 2027 年初公布，将决定其在 APOL1 肾病领域的竞争力 RBC 分析师 Brian Abrahams 指出，尽管本季度存在一些“小幅偏差”，但整体表现“好于部分投资者此前的担忧”，为公司即将到来的数据与监管节点奠定了良好基础。 来源：Vertex #Vertex财报 #Casgevy  #基因编辑疗法  #Journavx  #IgA肾病  #APOL1肾病  #生物医药投资  #创新药 #医药行业动态