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概述 5月5日，华理医药创新生态共建与投资沙龙圆满落幕。本次沙龙由华理一级市场群主办、华理创业投资俱乐部承办，汇聚了华理校友企业核心代表、医药行业资深专家及投资界人士，以“技术落地、生态共建、资本赋能”为核心，先由行业大咖分享实战经验，再通过高规格圆桌讨论深度拆解行业痛点，围绕合成生物学商业化、改良型新药研发、AI制药落地、出海合规等核心议题，展开全方位、深层次的思想碰撞，最终在产学研协同、行业趋势研判等方面达成多项共识，为医药创新生态高质量发展注入新动能。 沙龙合影 01 沙龙开篇 主持人与主办方代表Erik的开场致辞，清晰勾勒出本次沙龙“链接资源、破解难题、共促发展”的核心初衷；随后，华理创业投资俱乐部代表张豹详细介绍了俱乐部的定位与服务体系，为现场嘉宾搭建起高效的沟通桥梁，为整场沙龙奠定了专业、务实的基调。 华理创业投资俱乐部介绍 02 分享环节 两位行业专家带来了极具实战价值的前沿分享，为后续圆桌讨论提供了坚实的技术与实践支撑—— 依诺基科的程博琳博士聚焦合成生物学的产业化突围，结合企业实战经验，深度拆解了从实验室技术到规模化量产的全链条布局逻辑。在商业模式上，确立“中等附加值为现金奶牛、高附加值提利润、低附加值筑壁垒”的三级产品梯队，通过引进成熟销售渠道实现“以销定产”，首款产品肉桂酸仅用三个月便完成从接洽到吨级交付的突破；在产能与技术上，构建了上海奉贤（早期研发）、德清（中试放大）、安徽淮南（生产基地）的全链条布局，并依托华理“工程化”基因，攻克菌株构建、发酵工艺优化等核心难点，同时提出“生物制造2.0”战略，推动国际化布局与整体解决方案转型。 江苏百奥信康的陈再新博士则围绕改良型新药的研发破局，分享了公司的管线布局与技术突破。其自主研发的第二代混合胶束技术（基于PGPE材料）表现突出，在动物实验中，多西他赛耐受剂量达120mg/kg，远超传统制剂的40mg/kg，核心管线多西他赛胶束预计今年底申报IND进入临床阶段；同时，公司利用转录组大数据与AI技术探索老药新用，发现替扎卡托治疗乳腺增生的潜力，目前已进入临床前开发并获得中国专利授权，此外还积极开展License-out业务，实现多元化发展。 03 沙龙的亮点——圆桌讨论环节 汇聚行业精英展开深度对话，聚焦医药行业当前的核心痛点、发展趋势与生态共建路径，内容兼具专业性、前瞻性与实操性，成为整场沙龙的“思想盛宴”。与会嘉宾围绕三大核心议题，各抒己见、碰撞智慧，形成了诸多具有参考价值的行业共识： 一、政策与市场环境：辩证应对挑战，挖掘结构性机会 针对美国FDA对中国临床数据审查收紧的行业现状，嘉宾们一致认为，这既是国际政治博弈的体现，更是对临床数据质量的科学验证。中国医药企业应坚守数据真实性与合规性底线，主动布局海外多中心临床试验，通过提升数据质量突破出海壁垒，实现国际化高质量发展。同时，在支付端，嘉宾之一来自丹纳赫的陈绵辉博士指出，CAR-T疗法虽目前价格高昂，但随着商业保险覆盖扩大、通用型技术（UCAR-T）的迭代成熟，未来治疗成本将大幅降低，有望成为肿瘤治疗领域的核心细分赛道，蕴藏着巨大的市场机会。 二、AI制药落地：破除痛点误区，夯实数据根基 来自齐鲁制药的王正博士在讨论中重点强调，AI制药的核心瓶颈并非算法迭代，而是高质量实验数据的稀缺。当前不同实验平台产生的数据存在系统性偏差，直接导致AI模型预测精度难以突破85%的天花板，严重制约技术落地。同时，嘉宾们共同警惕行业内的“伪AI”泡沫，指出真正的AI制药突破，需要建立在扎实的实验数据积累、跨界的技术融合之上，而非单纯的概念包装，唯有脚踏实地夯实数据根基，才能推动AI技术真正赋能新药研发。 三、产学研协同：明晰分工定位，破解转化难题 围绕高校与企业的协同创新路径，嘉宾们达成共识：高校应聚焦靶点发现、疾病模型建立等基础研究领域，发挥源头创新优势，避免盲目下场创业；企业则应主动对接高校创新资源，承担起技术转化、产业化落地的核心职责。同时，企业方代表也提出明确诉求，希望依托华理校友网络，搭建精准的资源对接平台，助力科技成果跨越“死亡之谷”，实现从概念验证、中试放大到稳定天使客户对接的全流程赋能。 圆桌环节 04 尾声 沙龙活动最终以“茶话会”的形式收尾，让在座的华理校友们行业交流的同时，也建立了华理深深的校友情节。整场沙龙既有前沿技术的深度拆解，又有圆桌论道的智慧碰撞；既覆盖了合成生物学、改良型新药、AI制药等热门赛道，又聚焦出海合规、产学研协同等行业痛点，不仅为现场嘉宾提供了高效的资源对接机会，更为医药创新生态共建提供了清晰的思路与路径。未来，华理一级市场群与华理创业投资俱乐部将持续搭建行业交流平台，链接校友资源、汇聚行业力量，推动医药创新技术落地与生态协同发展，助力中国医药产业高质量升级。 05 活动寄语 圆桌环节主持人：李艳蓉 作为首次主持医药行业高端圆桌会议，这一小时对我而言，既是全新的挑战，更是一次意义非凡的成长。在这短短一小时里，聆听四位博士的专业分享，我不仅突破了对医药行业的表层认知，更深刻读懂了“创新生态共建”的核心内涵——它不是单一主体的孤军奋战，而是高校、企业、同仁们携手同行、彼此成就的过程。 同时，这次实战经历也让我在主持能力上得到了实实在在的锤炼。从最初的紧张忐忑，到逐渐把握专业会议的分寸，学会在嘉宾分享与流程推进间找到平衡，学会在专业与亲切间找准定位，每一步都是宝贵的实战积累。 作者|Eva 排版|张涵睿 关于我们 华理创业投资俱乐部 Ecust Venture Club 让华理的创新走向产业与世界。俱乐部扎根母校生态，链接校友的智慧与资源，构建覆盖概念验证，孵化加速，投融资服务到产业化的支持体系，助力华理科技成果与创业项目成长。源于华理，服务化理，成就华理。 加入我们 项目合作意向 关注我们丨视频号

01 Munc13-4–STX7 inhibitors impair endosomal TLR activation and systemic inflammation Munc13-4-STX7抑制剂可抑制内体TLR激活并减轻系统性炎症 关键词：内体Toll样受体 | Munc13-4 | STX7 | 小分子抑制剂 | 系统性炎症 内体TLR（TLR3/7/8/9）对核酸的识别是先天免疫和自身免疫炎症的核心环节，其正常激活依赖于内体的成熟过程。钙感应蛋白Munc13-4与晚期内体SNARE蛋白STX7的特异性结合是内体成熟的关键调控节点。斯克里普斯研究所Sergio D. Catz团队通过开发基于TR-FRET的高通量筛选体系，首次鉴定出靶向Munc13-4-STX7相互作用的小分子抑制剂，命名为ENDOtollins（ENDOs）。 研究发现，ENDOs能够特异性阻断Munc13-4与STX7的结合，抑制内体-溶酶体通量，但不影响Munc13-4与Rab27a或Rab11的相互作用，因此不会干扰Munc13-4介导的胞吐功能（如溶酶体颗粒分泌）。在细胞水平上，ENDOs抑制了TLR9激动剂CpG诱导的中性粒细胞ERK磷酸化和CD11b上调，以及浆细胞样树突细胞中IRF7的磷酸化和CD40上调，但对通过质膜受体fMLF刺激的胞吐过程无影响。通过结构优化，研究获得了活性更强的衍生物ENDO12，其与STX7的结合亲和力更高（Kd ≈ 2.7 μM），并预测与STX7无序区中的S137残基形成额外氢键。在CpG诱导的系统性炎症小鼠模型中，ENDO12显著降低了IL-6、IFNγ和MPO的血清水平。重要的是，ENDO12处理不影响小鼠对淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）的免疫应答，表明其特异性靶向过度炎症而不损害抗病毒宿主防御。该研究为治疗TLR驱动的自身免疫和炎症性疾病提供了新型候选药物。 02 Charged molecular glue discovery enabled by targeted degron display 带电分子胶的发现：基于靶向降解标签展示的策略 关键词：分子胶降解剂 | 靶向蛋白降解 | YPEL5 | CTLH E3连接酶 | 带电分子胶 分子胶降解剂（MGDs）是一类能够诱导E3泛素连接酶与靶蛋白之间相互作用的催化型小分子，具有类药性佳、亚化学计量活性等优势。然而，现有MGDs主要靶向Cullin-RING E3连接酶家族，对于依赖静电相互作用识别底物的E3连接酶系统，因带电分子透膜性差而难以开发。斯坦福大学Nathanael S. Gray团队、马克斯·普朗克生物化学研究所Brenda A. Schulman团队通过一种“降解标签展示”的化学中心筛选策略，发现了首个靶向CTLH E3连接酶复合物的MGD——ZZ1，并揭示了一种全新的“带电分子胶（c-Glue）”作用模式。 研究发现，ZZ1是一种前体药物，其磺酰氟基团在细胞还原环境（或体外DTT）中被转化为带负电的亚磺酸基团（ZZ1-SO₂H）。该带电基团与YPEL5亚基碱性口袋中的残基（如K95、T63等）形成静电相互作用和氢键网络，同时其JQ1部分结合BRD4的BD1结构域，从而诱导YPEL5与BRD4BD1形成三元复合物，促使CTLH E3连接酶对BRD4进行泛素化降解。YPEL5与CRBN（IMiD药物的靶点）具有结构同源性，但其结合口袋为碱性（而非CRBN的疏水“色氨酸口袋”），因此ZZ1与IMiD无交叉反应性。通过结构指导的优化，研究获得了活性更强的衍生物ZZ2（在ZZ1的化学标签上增加了一个氯原子），进一步填充了YPEL5碱性口袋中的空腔，提高了三元复合物的稳定性和降解活性。该研究首次实现了对CTLH E3连接酶的化学招募，并为靶向依赖带电相互作用的E3连接酶系统提供了新策略。 03 The molecular glue CLEO4-88 inhibits the ACAA1 thiolase by induced binding to GID4 分子胶CLEO4-88通过诱导GID4结合抑制ACAA1硫解酶 关键词：分子胶 | GID4 | ACAA1 | 变构机制 | 代谢调控 分子胶通过增强蛋白质表面互补性来促进蛋白-蛋白相互作用，在靶向蛋白降解（TPD）领域具有重要应用。然而，目前已发现的分子胶大多通过招募E3泛素连接酶来降解靶蛋白。西奈山医院Lunenfeld-Tanenbaum研究所Frank Sicheri团队及合作者发现CTLH E3连接酶亚基GID4的小分子结合物CLEO4-88可作为一种非经典分子胶，通过变构机制促进GID4与过氧化物酶体硫解酶ACAA1的结合，并抑制ACAA1的酶活性。 研究发现，CLEO4-88以12.5 nM的EC₅₀诱导GID4与ACAA1的相互作用。2.3 Å晶体结构揭示了一种独特的变构机制：CLEO4-88仅结合GID4，不接触ACAA1，通过诱导GID4的L3环发生构象变化来促进ACAA1的结合。这与传统分子胶（如来那度胺）结合于两个蛋白之间的界面模式截然不同。由于GID4与ACAA1的结合界面与其CTLH复合物亚基ARMC8α的结合界面重叠，ACAA1无法被招募至CTLH全酶进行泛素化降解。然而，三元复合物的形成使ACAA1的覆盖环发生约90°旋转，部分封闭了酰基辅酶A底物结合位点，从而将其硫解酶活性抑制了约50%（IC₅₀ = 1.8 μM）。NanoBRET实验证实CLEO4-88在活细胞中可诱导GID4与ACAA1的相互作用（EC₅₀ ≈ 198 nM）。该研究拓展了分子胶的作用模式，展示了其通过变构机制直接抑制靶酶活性的潜力，为代谢性疾病和癌症的治疗提供了新策略。 04 Development of a clinically viable MRGPRX4 inverse agonist for cholestatic itch treatment 用于胆汁淤积性瘙痒治疗的临床可行MRGPRX4反向激动剂的开发 关键词：MRGPRX4 | 反向激动剂 | 胆汁淤积性瘙痒 | 冷冻电镜 | 药物开发 慢性瘙痒，尤其是胆汁淤积性肝病伴随的瘙痒，是一种严重影响生活质量的疾病，现有治疗手段有限。MRGPRX4（hX4）是一种主要在人类感觉神经元中表达的胆汁酸感应GPCR，已被确认为胆汁淤积性瘙痒的关键介质。北京大学雷晓光团队联合海湃泰克（北京）生物医药科技有限公司及中国科学技术大学曹灿团队通过高通量筛选和系统的结构-活性关系优化，发现并鉴定了一款强效、高选择性的hX4小分子反向激动剂HEP-50768。 研究通过冷冻电镜技术解析了hX4与HEP-50768及G蛋白复合物的高分辨率结构（整体2.63 Å，受体局部2.56 Å），揭示了HEP-50768独特的结合模式：它深深嵌入跨膜核心的L形疏水口袋中，诱导ECL2和ECL3发生构象重排，特别是E247向内侧折叠与R86形成稳定相互作用，同时稳定了受体的非活性构象。在hX4人源化大鼠模型中，口服HEP-50768（5和10 mg/kg）显著抑制了胆汁酸DCA-3S诱导的抓挠行为。全面的临床前ADME和安全性评估显示，HEP-50768在大鼠和猴子中具有良好的口服生物利用度（大鼠约79%，猴子约105%）、低清除率、主要经粪便排泄、无显著CNS渗透、无hERG抑制风险（IC₅₀ > 30 μM）且无致突变性。该研究已提交新药临床研究申请，计划进入I期临床试验，为胆汁淤积性慢性瘙痒患者提供了首个靶向hX4的潜在治疗方案。 05 Development of the fluorescent probe CenSpark for labeling centrioles and cilia 用于标记中心粒和纤毛的荧光探针CenSpark的开发 关键词：中心粒 | 纤毛 | 荧光探针 | 双配体设计 | 活细胞成像 中心粒和纤毛是细胞骨架的关键结构，参与细胞分裂、信号传导和运动等多种生物学过程。然而，此前缺乏能够选择性标记这些结构的小分子荧光探针。瑞士洛桑联邦理工学院Pierre Gönczy团队及合作者基于中心粒和纤毛中特有的微管双联体和三联体结构（其A微管外侧与B微管内侧相距约44 Å），设计并合成了一款细胞渗透性双配体荧光探针CenSpark。 该探针通过聚乙二醇（PEG）连接子将微管蛋白结合分子卡巴他赛（靶向微管内侧的紫杉醇位点）和Pelofen（靶向微管外侧的peloruside A位点）偶联，形成双配体结构。体外微管双联体组装实验表明，CenSpark对微管双联体的选择性显著优于单配体探针SPY650-微管蛋白。在活细胞中，CenSpark-650和CenSpark-555（分别偶联SiR和MaP555荧光团）能够高选择性地标记中心粒和纤毛，其对中心粒的选择性评分比商业探针SPY650-微管蛋白高约8倍。STED超分辨显微镜验证了CenSpark标记的中心粒尺寸（~462 nm × 225 nm）与已知中心粒尺寸一致。利用CenSpark，研究首次实时记录了人源RPE-1细胞中初级纤毛轴丝的生长动力学（呈现初始快速生长后逐渐减慢的趋势），并揭示了CAR-T细胞在与靶细胞相互作用时中心粒在免疫突触处的极化动力学，以及当CAR-T细胞交替靶向两个靶细胞时中心粒在两者之间振荡的新现象。该探针在多种物种（包括人源细胞、小鼠胚胎干细胞、衣藻、草履虫和人原代成纤维细胞）中均表现出良好的标记效果。CenSpark为研究中心粒和纤毛的生物学功能提供了强大的化学生物学工具，尤其适用于难以进行遗传操作的体系。 06 A cell-permeable nanobody to restore F508del cystic fibrosis transmembrane conductance regulator activity 一种可恢复 F508del 囊性纤维化跨膜传导调节因子活性的细胞穿透性纳米抗体 关键词：纳米抗体 | 细胞穿透肽 | 囊性纤维化 | CFTR | 蛋白折叠修复 纳米抗体因其小尺寸、高稳定性和靶向特异性而成为有吸引力的生物药物，但其治疗应用由于缺乏高效的细胞内递送方法而主要局限于细胞外靶点。这一限制对囊性纤维化（CF）等由细胞内蛋白功能障碍引起的疾病尤其突出。莱布尼茨分子药理学研究所Christian P. R. Hackenberger团队和柏林夏里特医学院Marcus A. Mall团队通过将CFTR结合纳米抗体（NB1）与可还原的二硫键连接十聚精氨酸细胞穿透肽（R₁₀）偶联，并辅以硫醇反应性CPP添加剂（TNB-R₁₀），成功实现了纳米抗体在CF支气管上皮细胞（CFBE41o-）和人原代鼻上皮细胞中的胞质递送。 递送的纳米抗体（NB1-R₁₀）与F508del-CFTR的NBD1结构域结合，稳定其折叠、促进成熟（C带/ B带比值增加约2.5倍）和向顶膜的转运，并恢复氯离子通道功能（短路电流恢复到野生型水平的约55%）。与临床CFTR调节剂三联疗法ETI（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor）联用时，NB1-R₁₀显示出协同效应，在CF原代鼻上皮细胞中将CFTR功能恢复至健康对照的约89%。该研究首次证明了细胞穿透纳米抗体能够恢复内源性致病蛋白的功能，为CF及由蛋白折叠障碍引起的其他遗传疾病的治疗提供了新策略。