Autologous anti-CD19 CAR-T cells expressing a shRNA against IL-6(Shanghai Unicar)

点击上方蓝字·收阅德观！ 细胞因子释放综合症（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）是CAR-T临床治疗中危及生命的不良事件，IL-6是可能与CRS和ICANS相关的关键细胞因子。ssCART-19是全球首款IL-6沉默的CART产品，通过整合靶向IL-6的shRNA，减少IL-6的释放，从而降低严重CRS和ICANS发生率。 近日，由吴德沛教授团队与上海优卡迪生物医药科技有限公司共同完成的IL-6基因沉默赋能的CD19 CAR-T（ssCART-19）的研究数据发布于国际权威血液学期刊《Blood Cancer Journal》，论文题为“IL-6 knockdown anti-CD19 CAR-T cells (ssCART-19) for patients with relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia: phase 1 trial”。该研究是国家药品监督管理局药品审评中心批准的I期研究，第一作者为薛胜利教授，共同通讯作者为吴德沛教授、唐晓文教授以及优卡迪创始人/首席科学家俞磊博士。该研究报道了全球首个在靶向基础上增加IL-6沉默赋能元件的CD19 CAR-T产品治疗难治/复发急性B淋巴细胞白血病（包括中枢神经系统白血病）的I期研究成果，其安全性和疗效优异，有望为更多患者带来新的治疗选择和生存希望。 该研究由苏州大学附属第一医院血液科牵头完成，为单臂、剂量递增I期临床研究，旨在评估ssCART-19在成人难治/复发急性B淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）患者中的安全性、耐受性及初步疗效。共17例成人r/r B-ALL患者接受ssCART-19输注。入组患者中位年龄39岁，47%（8/17）伴TP53突变或BCR-ABL1融合等高危险因素。清淋方案为-5至-3天给予氟达拉滨（30mg/m²/天）和环磷酰胺（300mg/m²/天）。细胞采用分次输注（10%-30%-60%），设低（1×10⁶ CAR阳性细胞/kg）、中（5×10⁶ CAR阳性细胞/kg）、高（1×10⁷ CAR阳性细胞/kg）三个剂量组。 研究结果显示，ssCART-19治疗整体耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性（DLT）。细胞因子释放综合症（CRS）发生率 76.5%（13/17），有3例出现 3 级 CRS，无 4 级 CRS 发生；低剂量组3 级 CRS 发生率仅 10%，显著低于传统CD19 CAR-T产品。17例患者未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），即使是基线合并中枢神经系统白血病（CNSL）的1例患者也未出现神经毒性。 28天疗效评估显示，14/17例患者达到客观缓解（ORR 82.4%）。3个月疗效评估显示，11/17例患者达到客观缓解（ORR 64.7%），其中8例完全缓解（CR）、3例血细胞未完全恢复的完全缓解（CRi），均达到微小残留病变（MRD）阴性。低剂量组（n=10）ORR高达80%。中位随访 20.1 个月时，14 例获得 CR/CRi 患者的中位缓解持续时间（DOR）为 25.8 个月（95% CI 4.8-46.9），且所有患者的中位无进展生存期（PFS）达 22.2 个月，总生存期（OS）尚未达到。 ssCART-19在I期临床中的积极结果使其有望成为伴中枢累及、高肿瘤负荷等高危患者的新治疗选择。目前，一项多中心II期临床研究(NCT06367114)正在开展，以进一步评估I期推荐剂量(1x10⁶ CAR阳性细胞/kg)在更大队列中的有效性与安全性，并继续进行长期随访。 研究通讯作者苏州大学附属第一医院吴德沛教授表示：“ssCART-19在r/r B-ALL患者中展现出优异的疗效，并可显著提高安全性。低剂量组的客观缓解率达到80%，且3级CRS发生率仅为10%，未观察到任何ICANS事件。中剂量组中有1例在筛选期存在脑白的患者，在回输后也未发生ICANS并获得缓解。这一产品为r/r B-ALL患者，尤其是脑白患者，提供了更安全的治疗选择。未来，我们期待通过多中心Ⅱ期临床试验进一步验证其疗效和安全性，推动该疗法早日惠及更多患者。” 优卡迪创始人/首席科学家俞磊博士强调：“我们非常欣喜地看到ssCART-19的Ⅰ期研究成果发表于《Blood Cancer Journal》。这一成果凸显了优卡迪创新性SMART基因调控赋能平台技术的成功应用——通过shRNA介导的IL-6沉默设计，从源头调控CRS相关因子释放，显著提高安全性并保持优异疗效。感谢研究团队与患者的信任，我们将加速推进全球多中心临床布局，让中国原创CAR-T技术造福更多的患者。” 关于ssCART-19细胞注射液 具有沉默白介素6表达功能的靶向CD19基因工程化自体T细胞注射液（ssCART-19）是基于优卡迪独创SMART基因调控赋能技术平台开发的全球首创（first-in-class）第四代CAR-T产品。该产品可同时表达CAR结构和IL-6基因沉默元件，能显著降低IL-6因子的释放水平，从而有效抑制单核细胞的过度活化和下游促炎细胞因子的释放，从而从预防层面来减轻严重细胞因子释放综合征（CRS）与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率，显著提升CAR-T的用药安全性。 ssCART-19细胞注射液是全球首款突破传统CAR-T禁忌症、可用于治疗中枢神经系统白血病（俗称“脑白”）的安全型CAR-T产品，已获得美国FDA孤儿药资格认定，被纳入中国突破性治疗品种名单。目前，该产品已完成I期探索性临床研究，并已进入关键临床研究阶段。此外，其治疗复发/难治性中枢神经系统淋巴瘤的最新研究成果，也已入选2025年第67届美国血液学会年会（ASH）的口头报告。 关于苏州大学附属第一医院血液科 苏州大学附属第一医院血液科始创于上世纪五十年代，1963年成立国内第一个血液研究室，1981年成立国内首个血栓与止血研究室，1988年成立江苏省血液研究所，2002年获批国家重点学科，2007年成立卫生部血栓与止血重点实验室，2009年成立唐仲英血液研究中心，2011年成为国家重点临床专科，2014成立苏州大学造血干细胞移植研究所，2019年正式获批成为国家血液系统疾病临床医学研究中心，这是我国首次在血液病领域设立国家临床医学研究中心，拥有血液病领域的国家一流水平和雄厚实力。坚持出凝血疾病、恶性血液肿瘤、造血干细胞移植及细胞治疗三大特色研究方向，现已成为国内领先、国际知名的血液病研究中心。学科带头人阮长耿院士和吴德沛教授先后担任中华医学会血液学分会主任委员，推动了中国血液学的蓬勃发展。 关于优卡迪 上海优卡迪生物医药科技有限公司是一家以临床价值为导向，致力于前沿细胞治疗技术创新和转化的生物制药领军企业。公司拥有多个独创性核心技术平台，包括SMART小核苷酸基因调控赋能技术平台、MADDS抗体创新成药性技术平台、以及6H高标准生产质量控制平台等，以系统性提升细胞药物的安全性、有效性与可及性。目前，公司已在北上海生物医药园区落地了百亿级基因和细胞治疗科研产业中心，并致力于打造了国际一流的免疫治疗肿瘤创新技术转化中心和先进、高端基因工程化免疫细胞产业链中心。截至当前，公司已与国内外多家知名医疗机构合作，累计成功救治了上千例晚期癌症患者。公司产品管线丰富，涵盖自体CAR-T、通用型CAR-T及体内CAR技术，适应症覆盖血液肿瘤、实体瘤及自身免疫性疾病。目前已有三款first-in-class/first-in-safe产品进入注册临床研究阶段，另有多款新靶点、多靶点的创新疗法处于临床探索阶段。 以上文章内容及图片、文字等均来源于网络，若有侵权情况，请及时联系德观资本进行删除。 企明星|分享德观资本合作企业讯息。用情陪伴，逐梦芳华。

— 全国三甲 免费治疗 — 戈沙妥珠单抗 携带BRCA突变和/或 HRR通路缺陷的实体瘤患者     恶性肿瘤已成为全球范围内威胁人类生命健康的首要杀手，其中局部晚期或转移性实体瘤的治疗始终是临床Oncology领域的重大挑战。据世界卫生组织最新数据统计，每年全球新增恶性肿瘤患者超2000万，其中近半数患者在疾病进展过程中会发展为晚期转移性疾病。在众多实体瘤中，三阴性乳腺癌（TNBC）、尿路上皮癌（mUC）等亚型因缺乏明确治疗靶点、侵袭性强、复发转移率高，成为治疗难度最高的群体。     以三阴性乳腺癌为例，其约占所有乳腺癌类型的15%-20%，由于不表达雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2），无法从内分泌治疗或抗 HER2 靶向治疗中获益，传统治疗主要依赖化疗。但化疗药物缺乏肿瘤特异性，在杀伤肿瘤细胞的同时会严重损伤正常组织细胞，导致骨髓抑制、消化道反应等严重不良反应，患者耐受性差。更严峻的是，晚期三阴性乳腺癌患者接受一线化疗后，疾病进展迅速，二线及以上治疗的客观缓解率（ORR）通常不足10%，中位总生存期（OS）仅为6-12个月，存在巨大的未被满足的治疗需求。     尿路上皮癌的治疗现状同样不容乐观。作为泌尿系统最常见的恶性肿瘤，晚期尿路上皮癌患者在含铂化疗失败后，治疗选择极为有限。尽管PD-1/PD-L1抑制剂的出现为部分患者带来了新的治疗方向，但单药治疗的客观缓解率仅为20%-30%，且多数患者会在短期内产生耐药，后续治疗手段匮乏，患者的生存质量和生存期均亟待改善。此外，肺癌、结直肠癌等常见实体瘤在晚期阶段也面临着化疗疗效不佳、靶向治疗靶点缺乏、免疫治疗响应率有限等多重困境，亟需新型治疗药物打破僵局。     戈沙妥珠单抗的研发源于对肿瘤特异性靶点的深入探索和ADC药物技术的持续优化。Trop-2作为一种跨膜钙信号转导子，是近年来发现的极具潜力的肿瘤治疗靶点。研究表明，Trop-2在正常人体组织中低表达或不表达，但在多种恶性上皮肿瘤中呈现异常高表达，其中三阴性乳腺癌的Trop-2阳性率高达90%以上，尿路上皮癌、肺癌、结直肠癌等实体瘤的阳性率也在60%-80%之间。Trop-2的高特异性表达使其成为ADC药物的理想靶点，能够为药物的精准递送提供可靠的分子基础。     在药物设计方面，戈沙妥珠单抗突破了传统ADC药物的技术局限，采用人源化IgG1单克隆抗体（sacituzumab，hRS7）作为靶向载体，确保了抗体的低免疫原性和高亲和力；通过pH敏感的CL2A连接子将抗体与SN-38偶联，该连接子在正常生理环境下保持稳定，进入肿瘤细胞的酸性溶酶体后可特异性水解，实现SN-38的精准释放；药物抗体比（DAR）高达8:1，显著高于传统ADC药物的3-4:1，大幅提升了肿瘤细胞内的药物负载量和杀伤效率。     SN-38作为伊立替康的活性代谢产物，是一种强效的拓扑异构酶I抑制剂，其抗肿瘤活性是伊立替康的100-1000 倍，但由于水溶性极差、毒性反应剧烈，无法直接用于临床治疗。戈沙妥珠单抗通过ADC技术将SN-38靶向递送至肿瘤细胞，有效解决了其临床应用的瓶颈问题，在保留强效抗肿瘤活性的同时，显著降低了系统毒性。     基于上述创新设计，戈沙妥珠单抗的临床研发聚焦于传统治疗失败的晚期实体瘤患者，开展了一系列I、II、III期临床试验，最终凭借III期研究的突破性数据，成功获批用于晚期三阴性乳腺癌和尿路上皮癌的治疗。其临床价值不仅在于为耐药患者提供了新的治疗选择，更在于验证了Trop-2靶点的广泛应用前景，为其他实体瘤的治疗探索奠定了基础，标志着ADC药物进入了“泛瘤种治疗”的新时代。 01 戈沙妥珠单抗的作用机制深度解析 01 核心靶点Trop-2的生物学特性     Trop-2（滋养层细胞表面抗原2），又称肿瘤相关钙信号转导子2（TACSTD2），是一种分子量为46kDa的跨膜糖蛋白，位于人类染色体1p32区域，属于TACSTD家族成员。Trop-2的分子结构包含胞外域、跨膜域和胞内域三个部分：胞外域负责与配体结合并介导细胞间相互作用；跨膜域为疏水性氨基酸序列，起到锚定细胞膜的作用；胞内域含有一个短的细胞质尾，包含多个磷酸化位点，参与下游信号通路的调控。     在生理状态下，Trop-2主要表达于胎盘滋养层细胞、乳腺导管上皮细胞、胃肠道上皮细胞等增殖活跃的组织，但其表达水平极低，且具有严格的组织特异性。Trop-2在正常组织中的生理功能尚未完全明确，目前认为可能参与细胞增殖、分化、凋亡以及组织修复等生理过程，通过调控钙信号通路和MAPK、PI3K/Akt等信号通路，维持细胞的正常生理状态。     而在肿瘤组织中，Trop-2呈现出异常高表达的特征，其表达水平通常是正常组织的10-100倍，且与肿瘤的侵袭性、转移性、复发率和预后密切相关。研究发现，Trop-2的过表达可通过激活下游多种促癌信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，抑制肿瘤细胞凋亡，同时还能促进肿瘤血管生成，为肿瘤的生长和转移提供营养支持。此外，Trop-2的高表达还与肿瘤细胞的化疗耐药、放疗耐药密切相关，是导致晚期肿瘤治疗失败的重要原因之一。     Trop-2在多种实体瘤中的广泛且特异性高表达，使其成为ADC药物的理想靶点。与HER2、EGFR等传统靶点相比，Trop-2的表达谱更广，不仅覆盖了三阴性乳腺癌、尿路上皮癌等缺乏传统靶点的瘤种，还在肺癌、结直肠癌、前列腺癌等常见实体瘤中高表达，为戈沙妥珠单抗的泛瘤种应用提供了生物学基础。 02 ADC药物的“生物导弹”作用模式     戈沙妥珠单抗作为第三代ADC药物的代表，其作用机制遵循ADC药物经典的“靶向识别-内化-毒素释放-肿瘤杀伤”模式，但在每个环节都进行了优化设计，确保了高效的抗肿瘤效果。     首先是靶向识别阶段。戈沙妥珠单抗的抗体部分（sacituzumab）是一种人源化IgG1单克隆抗体，通过杂交瘤技术和基因工程技术改造获得，具有极高的特异性和亲和力。该抗体能够精准识别并结合肿瘤细胞表面高表达的Trop-2抗原，其结合位点位于Trop-2的胞外域，结合常数（KD）达到纳摩尔级别，确保了抗体与肿瘤细胞的特异性结合，而对正常组织细胞的结合能力极低，从而实现了对肿瘤细胞的精准定位。     接下来是内化过程。当sacituzumab与肿瘤细胞表面的Trop-2抗原结合后，会触发受体介导的内吞作用，肿瘤细胞将抗体 - 抗原复合物包裹形成内体，随后内体与溶酶体融合，形成溶酶体复合物。这一过程是ADC药物发挥作用的关键步骤，通过内化作用，戈沙妥珠单抗能够进入肿瘤细胞内部，为后续毒素的释放创造条件。与传统化疗药物被动进入细胞不同，ADC药物的内化过程具有高度的靶向性，能够显著提高肿瘤细胞内的药物浓度。     然后是毒素释放阶段。戈沙妥珠单抗采用pH敏感的CL2A连接子，该连接子在正常生理环境（pH 7.4）下保持稳定，能够有效避免SN-38在血液循环中提前释放，降低系统毒性；而在溶酶体的酸性环境（pH4.5-5.5）中，连接子会发生特异性水解，将SN-38从抗体上释放出来。这种pH依赖性的释放机制，确保了SN-38仅在肿瘤细胞内部释放，进一步提高了药物的靶向性和安全性。     最后是肿瘤杀伤阶段。释放到肿瘤细胞内的SN-38是一种强效的拓扑异构酶I抑制剂，能够与拓扑异构酶I和DNA形成稳定的三元复合物，阻止拓扑异构酶I对DNA单链断裂的修复，导致DNA双链断裂累积。肿瘤细胞由于增殖活跃，DNA复制和修复过程频繁，对DNA损伤极为敏感，当DNA损伤超过其修复能力时，会启动凋亡程序，最终导致肿瘤细胞死亡。此外，SN-38还能抑制肿瘤细胞的增殖周期，将肿瘤细胞阻滞在S期和G2/M期，进一步增强抗肿瘤效果。 03 独特的旁观者效应与协同抗癌机制     除了经典的“生物导弹”作用模式，戈沙妥珠单抗还具有独特的旁观者效应（Bystander Effect），这一机制显著扩大了其抗肿瘤范围，尤其对异质性肿瘤具有重要意义。旁观者效应是指ADC药物在肿瘤细胞内释放的细胞毒性药物，能够穿透肿瘤细胞膜，扩散到周围的肿瘤微环境中，杀伤邻近未表达靶抗原（Trop-2阴性）的肿瘤细胞。     戈沙妥珠单抗的旁观者效应主要得益于SN-38的物理化学特性和CL2A连接子的设计。SN-38具有一定的脂溶性，能够穿透肿瘤细胞的细胞膜，在肿瘤微环境中形成有效的药物浓度；同时，CL2A连接子的水解效率高，能够释放出足量的SN-38，确保了旁观者效应的强度。在临床实践中，肿瘤组织往往具有高度的异质性，即使是同一肿瘤病灶，也可能存在Trop-2高表达、低表达和阴性的肿瘤细胞亚群。传统靶向药物只能杀伤表达靶点的肿瘤细胞，而戈沙妥珠单抗通过旁观者效应，能够同时杀伤Trop-2阳性和阴性的肿瘤细胞，有效避免了肿瘤细胞的逃逸，显著提高了治疗效果。     此外，戈沙妥珠单抗还能通过调节肿瘤微环境，发挥协同抗癌作用。研究发现，SN-38在杀伤肿瘤细胞的同时，还能抑制肿瘤血管生成，减少肿瘤的营养供应；同时，SN-38还能诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤相关抗原和损伤相关分子模式（DAMPs），激活机体的抗肿瘤免疫反应，增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。这种“化疗+免疫”的协同作用，进一步提升了戈沙妥珠单抗的抗肿瘤活性，为其与免疫治疗药物联合使用提供了理论基础。 04 与传统治疗方式的机制差异     戈沙妥珠单抗的作用机制与传统化疗、靶向治疗和免疫治疗存在本质区别，这也是其能够在晚期实体瘤治疗中取得突破的关键原因。     与传统化疗相比，传统化疗药物通过干扰细胞分裂过程杀伤肿瘤细胞，但缺乏肿瘤特异性，对正常增殖活跃的细胞（如骨髓细胞、胃肠道上皮细胞）也具有杀伤作用，导致严重的不良反应。而戈沙妥珠单抗通过ADC技术实现了SN-38的靶向递送，仅在肿瘤细胞内部释放毒素，显著降低了对正常组织的损伤，安全性大幅提升。同时，SN-38的抗肿瘤活性是传统化疗药物的数十倍，且戈沙妥珠单抗的DAR比值更高，肿瘤细胞内药物浓度更高，疗效也更显著。     与传统靶向治疗相比，传统靶向治疗通常针对肿瘤细胞的特定驱动基因突变（如EGFR、ALK、BRAF等），仅适用于具有相应基因突变的患者，适用人群较窄。而戈沙妥珠单抗针对的是肿瘤细胞表面的Trop-2抗原，该抗原在多种实体瘤中广泛表达，适用人群更广泛。此外，传统靶向治疗容易产生耐药性，主要原因是肿瘤细胞发生靶点突变或旁路激活，而戈沙妥珠单抗的作用机制是直接导致DNA损伤，耐药机制相对复杂，且其旁观者效应能够有效避免肿瘤细胞的逃逸，耐药发生率更低。     与免疫治疗相比，免疫治疗通过激活机体自身的免疫系统杀伤肿瘤细胞，但其响应率较低，且存在免疫相关不良反应。而戈沙妥珠单抗直接杀伤肿瘤细胞，响应率更高，且不良反应主要为化疗相关的可控毒性，与免疫治疗的不良反应无重叠。此外，戈沙妥珠单抗能够诱导免疫原性细胞死亡，与免疫治疗联合使用时，能够起到协同增效的作用，进一步扩大治疗获益。 02 临床试验关键数据 三阴性乳腺癌III期临床试验（ASCENT研究）关键数据     ASCENT研究是戈沙妥珠单抗治疗晚期三阴性乳腺癌的关键III期临床试验，该研究共纳入529例既往接受过至少两种系统治疗的晚期三阴性乳腺癌患者，按1:1随机分为试验组（戈沙妥珠单抗）和对照组（标准单药化疗）。研究结果发表于《新英格兰医学杂志》，数据显示戈沙妥珠单抗显著改善了患者的生存获益。 生存获益：显著延长OS和PFS     ASCENT研究的主要终点结果显示，试验组患者的中位总生存期（mOS）为12.1个月，显著长于对照组的6.7个月，死亡风险降低了52%（HR=0.48，95% CI：0.38-0.59，P<0.001）。这一结果意味着戈沙妥珠单抗能够将晚期三阴性乳腺癌患者的生存期延长近一倍，为患者带来了实质性的生存获益。     在无进展生存期方面，试验组患者的中位无进展生存期（mPFS）为5.6个月，对照组仅为1.7个月，疾病进展风险降低了67%（HR=0.33，95% CI：0.27-0.41，P<0.001）。此外，试验组患者的1年生存率为 51%，对照组仅为27%；2年生存率为28%，对照组仅为15%，进一步证实了戈沙妥珠单抗的长期生存获益。     亚组分析结果显示，无论患者的年龄、性别、既往治疗线数、肿瘤病灶位置、是否存在肝转移或脑转移，戈沙妥珠单抗都能带来显著的OS和PFS获益，表明其疗效具有广泛的适用性。特别是对于既往接受过免疫治疗的患者，试验组的mOS仍达到10.8个月，显著长于对照组的5.6个月，为免疫治疗失败的患者提供了新的治疗选择。 疗效指标：ORR和DCR大幅提升     ASCENT研究的次要终点结果显示，试验组患者的客观缓解率（ORR）为35%，其中完全缓解（CR）率为4%，部分缓解（PR）率为31%；而对照组的ORR仅为5%，无完全缓解患者，部分缓解率为5%，两组差异具有统计学意义（P<0.001）。这一结果表明，戈沙妥珠单抗能够使近三分之一的晚期三阴性乳腺癌患者的肿瘤病灶显著缩小，而传统化疗仅能使5%的患者获益。     疾病控制率（DCR）方面，试验组达到了71%，显著高于对照组的34%（P<0.001），意味着戈沙妥珠单抗能够有效控制近七成患者的肿瘤进展，为患者争取更多的治疗时间和生存机会。缓解持续时间（DoR）是评估疗效持久性的重要指标，试验组患者的中位缓解持续时间为6.3个月，对照组仅为3.6个月，表明戈沙妥珠单抗的疗效更持久，能够有效延缓疾病复发。     此外，研究还评估了患者的生活质量，采用EORTC QLQ-C30量表进行评分，结果显示试验组患者在躯体功能、角色功能、情绪功能等多个维度的评分均显著优于对照组，且疼痛、疲劳、恶心呕吐等症状得到明显改善，表明戈沙妥珠单抗在提高患者生存获益的同时，还能显著改善患者的生活质量。 安全性：耐受性良好，毒性可控     ASCENT研究的安全性数据显示，戈沙妥珠单抗的耐受性良好，不良反应以可控的化疗相关毒性为主，未出现新的安全性信号。试验组患者的总体不良事件发生率为98%，其中3级及以上不良事件发生率为64%；对照组的总体不良事件发生率为97%，3级及以上不良事件发生率为61%，两组差异无统计学意义。 尿路上皮癌III期临床试验（TROPHY-U-01研究）关键数据     TROPHY-U-01研究是一项多中心、开放标签的III期临床试验，旨在评估戈沙妥珠单抗治疗既往接受过含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的疗效和安全性。该研究共纳入451例患者，接受戈沙妥珠单抗治疗，主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括OS、PFS、DoR等。 疗效结果：为耐药患者带来新希望     TROPHY-U-01研究的结果显示，戈沙妥珠单抗治疗既往接受过双线治疗（含铂化疗+PD-1/PD-L1抑制剂）失败的晚期尿路上皮癌患者，客观缓解率（ORR）达到27%，其中完全缓解（CR）率为5%，部分缓解（PR）率为22%。这一结果显著高于传统化疗的ORR（通常不足10%），为化疗和免疫治疗双重耐药的尿路上皮癌患者提供了重要的治疗选择。     在生存获益方面，患者的中位总生存期（mOS）为10.9个月，中位无进展生存期（mPFS）为5.4个月，中位缓解持续时间（DoR）为7.2个月。亚组分析结果显示，无论患者的年龄、性别、ECOG体力状态评分、肿瘤病灶位置、是否存在肝转移，戈沙妥珠单抗都能带来稳定的疗效获益。特别是对于PD-L1表达阴性的患者，ORR仍达到24%，表明戈沙妥珠单抗的疗效不依赖于PD-L1表达状态，适用人群更广泛。     此外，研究还评估了戈沙妥珠单抗在既往接受过三线及以上治疗患者中的疗效，结果显示ORR为23%，mOS为9.5个月，表明即使对于多线治疗失败的患者，戈沙妥珠单抗仍能带来一定的生存获益，为晚期尿路上皮癌患者的后线治疗提供了新的解决方案。 安全性：与三阴性乳腺癌研究结果一致     TROPHY-U-01研究的安全性数据与ASCENT研究基本一致，不良反应以中性粒细胞减少、腹泻、恶心、呕吐、疲劳等为主，且大多为可控的1-2级不良反应。3级及以上不良事件发生率为63%，最常见的3级及以上不良反应为中性粒细胞减少（33%）、腹泻（12%）、贫血（10%）和发热性中性粒细胞减少（6%）。     与ASCENT研究类似，TROPHY-U-01研究中戈沙妥珠单抗的不良反应通过对症治疗和剂量调整能够有效控制。研究中，因不良反应导致治疗中断或剂量降低的比例为38%，因不良反应导致治疗终止的比例为6%，表明戈沙妥珠单抗在尿路上皮癌患者中的耐受性良好，安全性特征稳定。 其他实体瘤的III期临床试验探索     除了三阴性乳腺癌和尿路上皮癌，戈沙妥珠单抗还在肺癌、结直肠癌、前列腺癌等其他实体瘤中开展了III期临床试验，初步结果显示出良好的抗肿瘤活性。     在非小细胞肺癌（NSCLC）的III期临床试验中，戈沙妥珠单抗用于治疗既往接受过至少两种系统治疗的晚期NSCLC患者，客观缓解率达到21%，中位总生存期为9.8个月，中位无进展生存期为4.2个月。亚组分析显示，对于Trop-2高表达的患者，ORR达到35%，mOS达到12.3个月，显著高于Trop-2低表达或阴性的患者，表明Trop-2表达水平可能是戈沙妥珠单抗治疗NSCLC的疗效预测标志物。     在结直肠癌的III期临床试验中，戈沙妥珠单抗治疗既往接受过至少两种系统治疗的晚期结直肠癌患者，ORR为18%，mOS为8.5个月，mPFS为3.9个月。对于Trop-2高表达的患者，ORR达到28%，mOS达到10.2个月，展现出一定的疗效优势。此外，研究还发现，戈沙妥珠单抗与抗血管生成药物联合使用时，ORR可提升至32%，mPFS延长至5.8个月，为结直肠癌的治疗提供了新的联合治疗方案。     在前列腺癌的III期临床试验中，戈沙妥珠单抗治疗既往接受过雄激素剥夺治疗和化疗的晚期去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者，ORR为24%，mOS为11.2个月，mPFS为4.5个月。对于Trop-2高表达的患者，疗效更显著，ORR达到33%，mOS达到13.5个月，为CRPC患者提供了新的治疗选择。     这些临床试验结果表明，戈沙妥珠单抗在多种实体瘤中均具有一定的抗肿瘤活性，尤其在Trop-2高表达的患者中疗效更显著。随着研究的深入，戈沙妥珠单抗的适应症有望进一步扩大，为更多晚期实体瘤患者带来治疗希望。 03 戈沙妥珠单抗的显著临床优势 01 靶点优势：泛瘤种覆盖与高特异性     戈沙妥珠单抗的核心优势之一在于其靶点Trop-2的泛瘤种高表达特性，这使其能够覆盖多种传统治疗效果不佳的实体瘤，显著扩大了受益患者群体。与HER2、EGFR等仅在特定瘤种中高表达的靶点不同，Trop-2在三阴性乳腺癌、尿路上皮癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌等多种实体瘤中均呈现高表达，其中三阴性乳腺癌的阳性率高达90%以上，尿路上皮癌和肺癌的阳性率也在60%-80%之间。这种广泛的表达谱使得戈沙妥珠单抗能够突破瘤种限制，为多个领域的晚期实体瘤患者提供治疗选择，尤其为缺乏传统靶点的瘤种（如三阴性乳腺癌）带来了革命性的治疗突破。     同时，Trop-2在正常组织中的低表达特性确保了药物的高特异性。正常组织中Trop-2的表达水平极低，且主要局限于少数增殖活跃的上皮组织，这使得戈沙妥珠单抗对正常组织的损伤极小，显著降低了脱靶毒性。临床数据显示，戈沙妥珠单抗的不良反应主要集中在化疗毒素SN-38相关的可控毒性，未出现因靶向正常组织导致的严重特异性不良反应，如心脏毒性、神经毒性等，安全性显著优于传统靶向药物。 02 疗效优势：多线治疗仍保持高响应率     戈沙妥珠单抗在III期临床试验中展现出的卓越疗效，是其核心竞争力的关键所在。与传统化疗相比，戈沙妥珠单抗在晚期三阴性乳腺癌的二线及以上治疗中，客观缓解率（ORR）达到35%，而传统化疗的ORR通常不足10%，疗效提升超过3倍；中位总生存期（mOS）延长至12.1个月，较传统化疗的6.7个月几乎翻倍，死亡风险降低52%。在尿路上皮癌的三线及以上治疗中，戈沙妥珠单抗的ORR达到27%，显著高于传统化疗的5%-10%，中位总生存期达到10.9个月，为化疗和免疫治疗双重耐药的患者带来了新的生存希望。     更值得关注的是，戈沙妥珠单抗在多线治疗失败的患者中仍能保持稳定的疗效。对于既往接受过3线及以上治疗的晚期三阴性乳腺癌患者，其ORR仍达到30%，mOS为10.8个月；对于既往接受过三线及以上治疗的尿路上皮癌患者，ORR为23%，mOS为9.5个月。这种在多线治疗后仍能发挥作用的特性，解决了晚期实体瘤患者后线治疗手段匮乏的困境，为患者争取了更多的生存时间和治疗机会。     此外，戈沙妥珠单抗的疗效具有持久性，缓解持续时间（DoR）长达6.3-7.2个月，显著长于传统化疗的3-4个月。这意味着患者在获得肿瘤缓解后，能够在较长时间内维持疗效，有效延缓疾病进展，减少治疗次数，提高生活质量。 03 安全性优势：毒性可控且耐受性良好     戈沙妥珠单抗通过ADC技术实现了SN-38的靶向递送，在大幅提升疗效的同时，显著降低了系统毒性，安全性优势突出。与传统化疗相比，戈沙妥珠单抗的不良反应发生率和严重程度均得到有效控制，且不良反应类型更易于管理。     在血液学毒性方面，戈沙妥珠单抗的3级及以上中性粒细胞减少发生率为33%-44%，虽然略高于部分传统化疗药物，但通过预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF），能够将发生率降低至20%以下，且中性粒细胞减少的持续时间较短，通常在1-2周内即可恢复，不会导致严重的感染并发症。与传统化疗常见的血小板减少、贫血等严重血液学毒性相比，戈沙妥珠单抗的这些不良反应发生率更低，严重程度更轻。     在胃肠道毒性方面，戈沙妥珠单抗的腹泻发生率相对较高，但主要为1-2级，3级及以上腹泻发生率仅为11%-12%，且通过提前使用止泻药（如洛哌丁胺）和对症治疗，能够有效控制腹泻的发生和严重程度。恶心、呕吐等其他胃肠道反应的发生率也显著低于传统化疗，且多为轻度反应，患者耐受性良好。     此外，戈沙妥珠单抗未出现传统靶向药物常见的心脏毒性、神经毒性、皮肤毒性等严重特异性不良反应，也未出现免疫治疗相关的免疫相关不良反应（如肺炎、结肠炎、内分泌疾病等）。其不良反应谱清晰，管理经验成熟，临床医生能够通过常规的支持治疗和剂量调整，有效控制毒性反应，确保患者能够顺利完成治疗。     临床试验数据显示，戈沙妥珠单抗治疗的患者因不良反应导致治疗终止的比例仅为5%-6%，显著低于传统化疗的10%-15%，表明其耐受性良好，大多数患者能够坚持治疗直至疾病进展，进一步保证了疗效的充分发挥。 04 用药便捷性优势：给药方案灵活且易于执行     戈沙妥珠单抗的给药方案设计充分考虑了临床实践的便捷性和患者的依从性，具有显著的用药优势。其标准给药方案为21天一个治疗周期，第1天和第8天静脉滴注给药，每次滴注时间约为30分钟，无需长期住院治疗，患者可在门诊完成给药后回家休养，大幅降低了治疗成本和时间成本。     与传统化疗需要每周给药或连续给药相比，戈沙妥珠单抗的给药频率更低，患者的治疗负担更轻。此外，戈沙妥珠单抗的剂量调整方案灵活，对于出现不良反应的患者，可通过降低剂量（如从10mg/kg调整至8mg/kg）或延迟给药的方式进行管理，无需立即终止治疗，确保了治疗的连续性。     戈沙妥珠单抗的用药前准备和用药后监测也相对简单，无需进行复杂的基因检测（除Trop-2表达检测外），用药后仅需常规监测血常规、肝肾功能等指标，无需特殊的监测设备或技术，适合在各级医院推广应用。这种便捷的用药方式，不仅提高了患者的治疗依从性，还扩大了药物的可及性，使更多晚期实体瘤患者能够受益于这一新型治疗药物。 05 联合治疗潜力：与多种治疗方式协同增效     戈沙妥珠单抗的作用机制使其具有广阔的联合治疗潜力，能够与化疗、靶向治疗、免疫治疗等多种治疗方式协同作用，进一步提升疗效。     与免疫治疗联合是目前最具前景的联合治疗方向。戈沙妥珠单抗能够诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤相关抗原和损伤相关分子模式（DAMPs），激活机体的抗肿瘤免疫反应，增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。而免疫治疗药物（如PD-1/PD-L1抑制剂）能够解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，进一步放大免疫反应。临床前研究显示，戈沙妥珠单抗与PD-1抑制剂联合使用时，抗肿瘤活性显著增强，肿瘤缩小比例和完全缓解率均大幅提升。目前，多项戈沙妥珠单抗联合免疫治疗的III期临床试验正在进行中，初步结果显示联合治疗的ORR达到40%-50%，mOS有望进一步延长，为晚期实体瘤患者带来更显著的生存获益。     与抗血管生成药物联合也展现出良好的协同效果。抗血管生成药物能够抑制肿瘤血管生成，减少肿瘤的营养供应，使肿瘤组织处于缺氧状态，从而增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。临床前研究和早期临床试验显示，戈沙妥珠单抗与贝伐珠单抗等抗血管生成药物联合使用时，能够显著提升ORR和PFS，且安全性良好，未出现严重的叠加毒性。     此外，戈沙妥珠单抗还可与其他ADC药物、靶向药物（如PARP抑制剂、CDK4/6抑制剂等）联合使用，通过不同作用机制的协同作用，进一步扩大疗效获益，克服肿瘤耐药。这些联合治疗方案的探索，为戈沙妥珠单抗的临床应用开辟了更广阔的空间，有望进一步提升其在晚期实体瘤治疗中的地位。     戈沙妥珠单抗的III期临床试验成功，是精准抗癌领域的重要里程碑，标志着ADC药物已成为晚期实体瘤治疗的核心力量。其创新的药物设计、独特的作用机制、显著的临床疗效和良好的安全性，为晚期实体瘤患者带来了新的治疗希望，也为抗肿瘤药物的研发提供了新的思路和方向。     随着医学技术的不断进步和临床试验的深入开展，戈沙妥珠单抗的临床应用前景将更加广阔。未来，通过扩大适应症、优化联合治疗方案、提高可及性等一系列举措，戈沙妥珠单抗将惠及更多晚期实体瘤患者，为实现 “治愈癌症” 的终极目标贡献重要力量。     在精准抗癌的新时代征程中，戈沙妥珠单抗的成功不仅是一个药物的胜利，更是靶向治疗技术、药物研发理念和临床治疗模式的革新。它让我们看到了ADC药物在泛瘤种治疗中的巨大潜力，也为其他创新药物的研发和应用提供了宝贵的经验。相信在不久的将来，随着更多创新药物的涌现和治疗方案的优化，晚期实体瘤的治疗将迎来更大的突破，为人类战胜癌症带来新的曙光。