ATG-022

先锋嘉宾阵容公开！9月21-22日无锡，ADC技术突破引领医药科学创新！席位火热争抢中... 抗体偶联药物（ADC）领域正经历着前所未有的繁荣与动荡。2025年，全球进入临床阶段的ADC药物已突破200个，涵盖50余个靶点，其中10个核心靶点集中了超40%的研发管线。截至当前，全球已获批ADC药物总数已达17款（详见表1）。 中国药企在这一领域频频有精彩表现——百利天恒的EGFR/HER3双抗ADC在关键III期临床告捷，成为全球首个取得突破的双抗ADC；信诺维的Claudin18.2 ADC以15亿美元授权安斯泰来后快速推进至III期临床；而复宏汉霖的PD-L1 ADC则领跑全球，率先进入国际多中心II期研究。 ▲ 表1 全球ADC获批药物详情表 一、全球ADC临床管线全景分析 抗体偶联药物（ADC）的临床开发呈现指数级增长态势。截至2025年7月，全球处于临床阶段的ADC药物约230个，涵盖从I期到III期的全阶段布局。这些药物在靶点选择上呈现明显的“靶点聚集效应”：HER2、TROP2、EGFR、Claudin18.2四大靶点占据主导地位，合计占比超过50%。 ▲ 图1 全球ADC热门靶点 热门靶点背后的科学逻辑驱动了这一分布格局： HER2：作为经典肿瘤驱动基因，在乳腺癌、胃癌等多种实体瘤中高表达，其内化效率高的特性使其成为ADC的理想靶标。目前已有三款HER2 ADC（T-DM1、DS-8201、RC48）获批上市，临床验证降低了研发风险。 TROP2：在三阴性乳腺癌等缺乏有效治疗手段的癌种中广泛表达，成为解决未满足临床需求的突破口。吉利德的Trodelvy获批后，其市场表现证明了该靶点的商业价值。 EGFR：在非小细胞肺癌、头颈癌等多种肿瘤中过表达，得利于百利天恒的EGFR/HER3双抗ADC药物BL-B01D1的推动，EGFR双抗ADC管线迎来大爆发。 Claudin18.2：具有高度组织特异性（主要在胃黏膜），在70%-80%的胃癌患者中表达，被视为胃癌靶向治疗的“圣杯”。但其在正常组织中的低水平表达也为安全性埋下隐患。 二、热门靶点的临床进展与技术迭代 01 HER2靶点：后DS-8201时代的破局尝试 HER2 ADC领域目前正经历技术代际更替，作为一个已有三款ADC药物上市的成熟靶点，HER2仍有不少挖掘潜力。第三代ADC药物DS-8201在2024年全球年销突破40亿美元，涵盖乳腺癌、胃癌、肺癌等五大癌种，堪称ADC界的“天花板”。DS-8201凭借高DAR值（~8）和可裂解连接子技术，在乳腺癌治疗中取得突破，但其引发的间质性肺病（ILD）风险和耐药问题催生了新一代研发策略。 ▲ 图2 国内外HER2 ADC产品对比 除了高歌猛进的好消息，也有坏消息传来。就在2025年5月，曾经视为HER2 ADC又一款明星潜力药物的BB-1701被百力司康的合作伙伴卫材宣布终止双方高达20亿美元的合作，原因是合作伙伴卫材主导的试验显示ORR仅14.3%，相比百力司康自主试验（206试验）的患者客观缓解率（ORR）21.4%，最佳缓解率（BRR）32.1%相差甚远。 02 Claudin18.2靶点：从折戟案例中寻找出路 Claudin18.2 ADC的研发之路布满荆棘。全球12个进入临床阶段的该靶点ADC中，7个在Ⅱ期遭遇安全性问题，石药集团的SYSA1801（EO-3021）是最新折戟案例。但同时，也有不少管线表现出很大的潜力。 信达生物的IBI343在2025年6月的ASCO报道了其治疗晚期胰腺癌的I期临床研究优异数据。确认的客观缓解率（cORR）为22.7%，疾病控制率（DCR）为81.8%，中位无进展生存期（PFS）为5.4个月，中位总生存期（OS）为9.1个月。≥3级恶心、呕吐的发生率均为0。信达生物在今年6月底刚刚开启了一项IBI343针对胰腺癌的III期临床试验。 信诺维的XNW27011也展现出很好的安全性。在I期剂量递增研究中，4.8 mg/kg以下剂量未观察到≥3级治疗相关不良事件，未出现间质性肺病或神经毒性。其采用的可裂解连接子技术增强了肿瘤微环境中的药物释放效率，即使在CLDN18.2低表达患者中也观察到疗效。 此外还有恒瑞医药的SHR-A1904、康诺亚的CMG-901、德琪医药的ATG022等多款已进入临床的CLDN18.2 ADC颇具潜力。 03 PD-L1靶点：免疫调节型ADC的崛起 复宏汉霖的HLX43开创了免疫调节型ADC新赛道。该药物通过双重抗肿瘤机制发挥作用：一方面通过经典ADC途径精准杀伤肿瘤细胞；另一方面通过阻断PD-L1激活免疫应答。 在2025年ASCO年会上公布的I期数据显示，其对不同PD-L1表达状态的NSCLC患者均有效，包括EGFR突变型、脑转移患者等难治人群。 HLX43的高DAR值设计（≈8）突破了传统ADC的载荷限制，但同时也带来安全性挑战。其全球多中心II期研究将重点评估这一设计在更大患者群体中的风险获益比。 三、ADC技术创新与新兴ADC靶点 过去，ADC研发主要聚焦于靶点的选择、载荷和连接子的迭代以及偶联技术的优化。如今，这些技术日益成熟并催生出如德曲妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗和维布妥昔单抗等年销售额数十亿美元的重磅ADC产品，ADC疗法的商业价值已被充分验证。 当前，以双抗/多抗ADC、多载荷ADC等为代表的“高阶”创新形式正成为行业探索的新方向，并可能成为药企差异化竞争的关键所在。越来越多相关临床试验的成功，正为这一趋势写下生动注脚。 百利天恒的BL-B01D1同时靶向EGFR和HER3，在经治的EGFR突变非小细胞肺癌患者中ORR达69%，外显子20插入突变患者ORR高达86%，中位无进展生存期（PFS）10.5个月。基石药业CS5007（EGFR/HER3）：临床前数据显示对双阳性肿瘤强效杀伤，稳定性优于传统ADC。优异的数据启发了大量药企布局双抗ADC赛道。 科伦博泰Sac-TMT连接子：兼具pH依赖性和酶促裂解特性，优化旁观者效应并降低脱靶毒性。默克exatecan平台：采用新一代拓扑异构酶I抑制剂（TOPOi）载荷，开发中的CEACAM5靶向ADC（M9140）在结直肠癌I期试验ORR 31%，mPFS 6.9个月。各种连接子与毒素的创新赋予了ADC新的可能。 在2025年的AACR中，也涌现了一批新颖ADC靶点，如CDH17、MLSN、PSMA以及CEACAM5等。 01 CDH17 ADC CDH17是钙粘蛋白超家族的成员，钙粘蛋白超家族是一组钙依赖性细胞粘附分子，对器官发育、组织完整性和癌症进展至关重要。 ▲ 图3 CDH17结构 在正常组织中，CDH17高度局限于侧膜，隐藏在无法接近的肠道紧密连接处。相比之下，它在50%至90%的胃肠道癌症中过表达和重新分布，导致其暴露于癌细胞表面，因此变得更容易获得。这一独特功能使CDH17成为基于抗体的治疗的有前途的靶点。 目前已布局CDH17的公司有：维立志博的LBL-054、华东医药的HDM2017、Tavotek Biotherapeutics的TAVO307、宜联生物的YL127、SOTIO Biotech的SOT109、博奥信生物的BSI-721、橙帆医药的VBC108、礼新医药的LM-350、先声药业的SCR-A008等。 02 MSLN ADC MSLN（Mesothelin，间皮素）是一种细胞表面分子，以成熟形式表达为通过糖基磷脂酰肌醇键固定在细胞膜上的40 kDa蛋白。MSLN的异常与很多疾病相关，在许多实体瘤中过表达，包括卵巢癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肺癌和结直肠癌等。 ▲ 图4 MSLN相关信号通路 自发现以来，MSLN一直是各种方式的抗肿瘤疗法开发的目标，有很多不同在研药物类型，包括抗体、CAR-T和多种ADC药物等。 目前已布局MSLN的公司有：辉瑞与和铂医药合作开发的PF-08052666、荣昌生物的RC88等。 03 PSMA ADC PSMA（前列腺特异性膜抗原）是一种II型跨膜糖蛋白，包含跨膜结构域、细胞外结构域以及酶活性区域，PSMA具有N-乙酰基-α-氨基己糖苷酶（GluN）的酶活性，能够水解N-乙酰氨基己糖苷，这种酶活性在某些生理和病理过程中发挥作用。 ▲ 图5 PSMA的结构 PSMA在绝大多数前列腺癌（PCa）细胞中高表达，因此是一个成熟的靶向前列腺癌的诊断和治疗领域的靶点。 目前已布局PSMA的公司有：金赛药业开发的B7-H3 x PSMA双抗ADC GenSci143，Syndivia开发的SDV2102等。 04 CEACAM5 ADC CEACAM5（通常称为CEA）是癌胚抗原相关细胞黏附分子（CEACAM）家族的成员之一。 ▲ 图6 CEACAM家族成员结构 CEACAM5在多种上皮肿瘤中高表达，包括结肠癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌和肺癌，靶向CEACAM5的治疗策略正在不断开发中，包括ADC药物、单域抗体药物偶联物（UdADC）、双特异性抗体以及CAR-T细胞疗法等 目前已布局CEACAM5的公司有：百济神州开发的BG-C477，信达开发的新一代双载荷ADC IBI3020等。