ATG-022

Claudin18.2 ADC 一度是 ADC 领域的热门赛道，如今却遭遇了市场预期的转折。 从全球首款 Claudin18.2 单抗 Zolbetuximab 获批，到 Elevation 披露 EO-3021 的最新临床数据不佳，再到默沙东退回科伦博泰 SKB315 的全球权益，透露出 Claudin18.2 ADC 市场竞争的加剧和急需寻找突破口的焦虑。 在此关键时刻，德琪医药公布了 ATG-022 对 Claudin18.2 极低表达水平患者产生治疗响应的临床数据，似乎又带来了新的曙光。 国产药企会如何把握 Claudin18.2 ADC 领域的新机遇，找到属于自己的「出路」？ Claudin18.2 ADC 赛道：从火热到降温 Claudin18.2 ADC 之所以备受瞩目，主要是由于目前全球尚未诞生首款 Claudin18.2 ADC，且赛道频频达成对外授权交易。 此前，共有 5 款国产 Claudin18.2 ADC 获得海外药企青睐，包括礼新医药 LM-302（TPX-4589）授权给 Turning Point Therapeutics（后被 BMS 收购）、科伦博泰 SKB315 授予默沙东（2024 年 8 月被退回权益）、石药集团 SYSA1801 授予 Elevation、康诺亚/乐普生物 CMG901 授予阿斯利康、恒瑞医药 SHR-A1904 授予德国默克，5 笔交易潜在总金额合计超过 50 亿美元。 然而，今年以来一连串的变化，改变了 Claudin18.2 ADC 赛道的市场预期。 3 月，安斯泰来开发的 Zolbetuximab 在日本获批一线治疗 Claudin18.2 阳性、HER2 阴性胃癌适应症，诞生了全球首款 Claudin18.2 单抗。而且，除了单抗、ADC，还有靶向 Claudin18.2 的双抗、CAR-T 等多种药物类型，正在如火如荼的研发当中。 尤其 8 月份的两则消息，更是让原本火热的赛道降了降温：先是 Elevation 公布了 Claudin18.2 ADC 药物 EO-3021（SYSA1801）的最新临床数据不佳，接着科伦药业披露默沙东退回了控股子公司科伦博泰 SKB315 的全球权益。 8 月 6 日，Elevation 公布 EO-3021 在美国开展Ⅰ期临床的最新临床结果：15 位可评估患者中的响应率仅为 20%，远不及此前在中国进行Ⅰ期临床的数据（响应率达 47%），且 Claudin18.2 低表达患者无 PR，安全性也并不突出。消息一出，Elevation oncology 股价单日暴跌 63%。 8 月 19 日，科伦药业发布公告称：默沙东以 3750 万美元预付款引进科伦博泰一款临床前双抗 ADC SKB571 项目，同时退回 Claudin18.2 ADC SKB315 的全球权益。 起初，默沙东引进 SKB315，是看好 Claudin18.2 ADC 在胃癌治疗领域的市场前景。但如今，市场环境已经发生重大变化，在研管线数量多且已有多款处于临床后期阶段。 Insight 数据库显示，目前国内已有 4 款 Claudin18.2 ADC 进入 Ⅲ 期临床，分别为信达生物 IBI343、康诺亚/乐普生物 CMG901、礼新医药 LM-302（TPX-4589）和恒瑞医药 SHR-A1904。 面对如此激烈的竞争环境，如何脱颖而出成为了药企必须深思的问题。 新的曙光？ 就在 Claudin18.2 ADC 赛道风云变幻之际，德琪医药公布了 ATG-022 对 Claudin18.2 极低表达水平患者产生治疗响应的临床数据。 德琪医药在 2024 年中期报告中披露，处于Ⅱ期临床研究阶段的 ATG-022，不仅在 Claudin18.2 中高度表达的胃癌患者中显示了疗效，还为低表达和极低表达的患者带来了临床获益。基于这些具有突破性意义的临床数据，ATG-022 有望成为全球同类最优药物。 根据正在进行的 II 期 CLINCH 剂量扩展研究数据显示，截至 8 月 21 日，已有 21 例 Claudin18.2 阳性的胃癌患者接受了 ATG-022 治疗。在 12 例至少接受了一次治疗后肿瘤评估的患者中，5 例获得了部分缓解（PR）。总体缓解率（ORR）为 41.7%（包括一名 Claudin18.2 表达极低的患者），疾病控制率（DCR）为 100%。目前，II 期 CLINCH 研究正在中国和澳大利亚顺利开展中。 此前，ATG-022 已获得美国 FDA 授予 2 项孤儿药资格认定（ODD），分别用于治疗胃癌和胰腺癌。  CLINCH 研究总览图 截图来源：Insight数据库 Claudin18.2 之所以会成为热门研发靶点，是由于过度表达胰腺癌、胃癌、食道癌等实体瘤，极具市场潜力。 不过，Claudin18.2 高表达胃癌仅占全部胃癌的 24%-36%，而目前除 ATG-022 之外的其他 Claudin18.2 ADC 主要披露了对中高表达胃癌患者的疗效，尚未披露出对低表达胃癌患者有效的临床数据。 可以说，ATG-022 的突破，为 Claudin18.2 ADC 的研发带来了新的曙光。 要知道，Claudin18.2 ADC 之所以备受瞩目，就在于 ADC 药物具有独特的作用机制，可通过「旁观者效应」在 Claudin18.2 低表达胃癌人群中实现突破。相较之下，安斯泰来研发的全球首款 Claudin18.2 单抗 Zolbetuximab，仅对 Claudin18.2 高表达胃癌患者有效，覆盖患者人群比例有限。 正如 HER2 ADC 领域的 Enhertu（DS-8201），之所以能超越 Kadcyla 拿下 ADC「药王」宝座，不仅在于获批了 HER2 阳性乳腺癌、胃癌和非小细胞肺癌，更在于史无前例的攻克了 HER2 低表达乳腺癌，使得 2023 年销售额实现翻倍增长至 25.56 亿美元。 当然，ATG-022 仍处于临床早期阶段，最终能否成功拿下低表达胃癌患者这一适应症，还有待后续临床的验证。 4 款国产进入Ⅲ期， 谁能率先突围？ 在激烈的竞争环境下，国产药企要想脱颖而出，或是加快研发速度、不断优化药物组合方案，或是积极拓展新治疗领域、实现差异化突围。 目前，已有 4 款国产 Claudin18.2 ADC 处于临床Ⅲ期阶段，分别为信达生物 IBI343、康诺亚/乐普生物 CMG901、礼新医药 LM-302（TPX-4589）和恒瑞医药 SHR-A1904。 国内 Claudin18.2 ADC 研发进度分析 截图来源：Insight数据库 信达生物除了开展 IBI343 单药治疗胰腺癌以外，还探索 IBI343 联合 PD-1 抑制剂信迪利单抗一线治疗胃或胃食管交界处腺癌（GC），以及联合雷莫西尤单抗二线治疗 GC 的 POC 研究。 在 2024 ESMO GI 会议上，信达生物口头报告了 IBI343 治疗晚期 G/GEJ 腺癌的 I 期研究（NCT05458219）最新数据：针对 Claudin18.2 高表达（IHC 2+≥75%）受试者，6 mg/kg 剂量组的客观缓解率（ORR）为 36.7%、DCR 为 93.3%，中位无进展生存期（PFS）达 6.8 个月；8 mg/kg 剂量组的 ORR 为 47.1%，DCR 为 88.2%，中位 PFS 达 5.5 个月。 CMG901 由康诺亚与乐普生物共同研发，此前于 2023 年 12 月获 FDA 快速通道资格，用于单药治疗复发或对已批准疗法耐药的不可切除或转移性胃癌和胃食管交界处癌（GEJ）患者。 在 2024 ASCO 年会上，康诺亚口头报告了 CMG901 治疗晚期胃癌/胃食管结合部腺癌的 I 期临床研究最新数据：89 例可评估 Claudin18.2 高表达受试者在三个剂量组的 ORR 为 35%，DCR 为 70%。在 2.2 mg/kg 剂量组中观察到的 ORR 为 48%。所有 93 例 Claudin18.2 高表达受试者的中位 PFS 为 4.8 个月，中位总生存期（mOS）为 11.8 个月。 阿斯利康在 2023 年 2 月引进了 CMG901（AZD0901）的权益，目前正在开展 AZD0901 单药治疗 Claudin18.2+胃癌/GEJ（先前接受最多 2L 治疗），以及联用化疗一线治疗胰腺癌的 II 期临床。 恒瑞医药也针对 SHR-A1904 开展了联合疗法研究。今年 4 月，SHR-A1904 联合阿得贝利单抗治疗晚期实体瘤在国内进入 Ⅲ 期临床。其中，阿得贝利单抗是我国首个获批小细胞肺癌适应症的自主研发 PD-L1 抑制剂。 格外值得一提的是，在礼新医药宣布与 Turning Point Therapeutics 就 LM-302 达成海外授权合作不久，百时美施贵宝（BMS）就宣布斥资 41 亿美元收购 Turning Point 公司。 在 2024 ASCO 大会上，礼新医药披露了 LM-302 针对 Claudin18.2 阳性（IHC 2+≥50%）患者的 I/II 期临床数据：36 例可评估疗效患者中，11 例达到 PR，ORR 为 30.6%，DCR 为 75.0%。中位 PFS 为 7.16 个月（95% 置信区间为 2.72 个月至未达），中位 OS 尚未达到，截至 2023 年 11 月 15 日，6 个月 OS 率为 95.0%。 结语 当前，Claudin18.2 ADC 领域正经历从热潮到冷静的转变，市场竞争随药企的争相涌入而愈发激烈。 药企要想在此领域占有一席之地，不仅要在药物研发上实现突破，还得拥有强大的商业化能力和精准的市场布局。就看哪家国内药企能率先突围，问鼎江湖。 参考资料： 1. 各家公司的财报、公告、官微 2. Insight 数据库 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

欢迎关注凯莱英药闻 近日，德琪医药公布了2024年上半年业绩：截至2024年6月30日止六个月，公司收入6077.9万元(人民币)；其中，商业化产品希维奥（塞利尼索片）已在亚太市场的8个国家和地区获批上市，并被纳入其中4个市场的医保。截至2024年6月30日，公司持有现金10.24亿元人民币。 公司在产品研发和商业化方面均取得了诸多里程碑式进展；值得注意的是，旗下靶向Claudin18.2抗体偶联药物（ADC）ATG-022在正在进行二期临床研究，初步结果显示它对胃癌患者具有显著疗效；特别对于那些低表达及极低表达的患者，ATG-022可能提供新的治疗希望，甚至有潜力成为全球市场中的领先药物。 一 公司简介 德琪医药是一家以研发为驱动，并已进入商业化阶段的生物制药领先企业，专注于血液及实体肿瘤领域的同类首款和同类最优疗法的早期研发、临床研究、药物生产及商业化，致力于通过提供突破性疗法，改善全球患者生活质量。 自2017年以来，德琪医药现已建立起一条拥有9款从临床延展至商业化阶段的肿瘤药物资产研发管线，其中，6款产品具有全球权益，3款产品具有亚太权益。公司已在美国及多个亚太市场获得29个临床批件（IND），并递交了10个新药上市申请（NDA）。 德琪医药全球产品管线 德琪医药亚太区产品管线 二 专有平台 T细胞衔接器（TCE）已在血液系统肿瘤的治疗中显示良好疗效，且在近期开始显示出治疗实体瘤的潜力。但由于不理想的疗效和较高的CRS风险，TCE在实体瘤治疗中的应用仍非常有限。 德琪医药的新型“2+1”TCE技术平台AnTenGager™ 可以有效克服这些问题，因为它可通过诱导疾病相关抗原（DAA）依赖的T细胞结合和激活，在实现较强的活性的同时降低发生CRS的风险。其优势在于可实现与DAA（包括表达水平较低的DAA）的二价结合，同时使用了由德琪医药自主研发的可靶向作用于一个特殊构象表位的CD3抗体序列。它利用长度优化过的连接子将一个CD3单链抗体（scFv）结合至DAA抗体铰链区，这让起初被Fab抗体臂掩盖的CD3结合域仅在DAA交联条件下暴露，进而实现T细胞的条件性激活。 三 交易合作 除了授权引进具有竞争力的产品外，德琪医药在商业化产品的发展选择上十分值得借鉴。公司在塞利尼索在获批后，持续拓展适应症研发；商业化则选择联手翰森制药，将已有适应症进行推广、销售。这一举措缓解了德琪医药的销售费用，将更多精力放在创新药研发上。 德琪医药的部分交易布局 四 重点药物介绍 1、塞利尼索 塞利尼索是全球首个全新机制的口服选择性人类核输出蛋白（XPO-1）抑制剂，XPO-1是细胞中关键的核质转运蛋白，负责将蛋白质（包括肿瘤抑制蛋白）运输出细胞核，肿瘤抑制蛋白的核输出是肿瘤细胞逃避凋亡的重要机制。塞利尼索通过抑制XPO-1 功能，上调核内肿瘤抑制因子数量与转录活性，抑制肿瘤蛋白mRNA 的翻译，诱导肿瘤细胞凋亡，进而完成疾病治疗。 该药物最早由Karyopharm研发，2019 年FDA批准其治疗5 线复发难治性多发性骨髓瘤，后继续向前线推进，2020年获批治疗2 线复发难治性多发性骨髓瘤。德琪医药引进塞利尼索中国权益，并于2023 年将国内商业化权益授权给翰森制药。2023 年，塞利尼索在美国销售额1.12 亿美元。 临床数据角度，2 线复发难治性多发性骨髓瘤适应症的获批依据为与硼替佐米+地塞米松组相比，塞利尼索+硼替佐米+地塞米松的ORR 为76.4% vs 62.3%，CR 率为17% vs 10%。5 线复发难治性多发性骨髓瘤适应症的获批依据为ORR25.3%。安全性方面，关注塞利尼索消化相关不良反应如恶心、腹泻、呕吐等。 2、ATG-008 ATG-008 (Onatasertib) 是一款有潜力成为同类首款的第二代口服mTOR 抑制剂，能够同时靶向mTORC1 及mTORC2。临床前研究表明，相较于传统的mTOR复合体1 （mTORC1）抑制剂，ATG008抑制mTOR信号通路的疗效提高，具有克服传统mTORC1 抑制剂促癌反馈激活的潜力。 根据半年报披露的数据，对于晚期转移性宫颈癌患者的II期TORCH-2研究，ATG-008联合特瑞普利单抗（抗PD-1抗体）的初步疗效数据表现突出；截至2024年8月20日，30名既往未接受过CPI治疗的晚期二线及以上宫颈癌患者接受了 ATG-008 RP2D 联合特瑞普利单抗的治疗并至少有一次治疗后疗效评估；最佳总体缓解（BOR）包括6例完全缓解（CR）、10例部分缓解（PR）、11例疾病稳定（SD）及4例疾病进展（PD）；总体缓解率（ORR）为53.3%，疾病控制率（DCR）为86.7%；PD-L1表达阳性、PD-L1表达阴性和PD-L1表达状态不明（NA）患者的ORR分别为61.5%（8/13）、55.6%（5/9）和37.5%（3/8）。 截至2024年8月20日，27名既往接受过CPI治疗的晚期二线及以上宫颈癌患者接受了 ATG-008 RP2D 联合特瑞普利单抗的治疗并至少有一次治疗后疗效评估，结果显示：最佳总体缓解（BOR）包括1例完全缓解（CR）、5例部分缓解（PR）、17例疾病稳定（SD）及4例疾病进展（PD）。总体缓解率（ORR）为22.2%，疾病控制率（DCR）为92.6%。总体耐受性良好，没有出现新的安全信号。 3、ATG-022 ATG-022是一款作用于紧密连接蛋白18.2（Claudin 18.2）的ADC，CLDN18.2是一种细胞旁紧密连接结构中的膜蛋白，具有维持屏障、细胞旁运输和信号转导等作用，在正常组织中特异性地表达于胃黏膜上皮细胞，在胃癌（GC）、胰腺癌（PC）和食管癌等消化系统恶性肿瘤中常异位激活并高表达。 临床前数据显示，ATG-022对于Claudin 18.2具有低纳摩尔级别的亲和力以及强效的体外和体内抗肿瘤活性。此外，ATG-022还在药物非临床研究质量管理规范（GLP）毒理研究中显示了良好的安全性。 该药物 I期CLINCH剂量爬坡研究已于今年年初结束。目前已进入II期试验的单药剂量扩展部分，2.4 mg/kg被选定为II期推荐使用剂量（RP2D）；截至8月21日，已有21 例CLDN18.2阳性的胃癌患者接受了ATG-022治疗。在12 例至少接受了一次治疗后肿瘤评估的患者中，5 例获得了部分缓解（PR）。总体缓解率（ORR）为41.7%（包括一名CLDN18.2 表达极低的患者），疾病控制率（DCR）为100%。 3、ATG-037 ATG-037为国内第一款口服小分子CD73抑制剂，可完全阻断CD73的活性并克服在其他抗CD73抗体药物治疗中常见的“钩状效应”（Hook effect）。2021年5月，德琪医药与Calithera就ATG-037的开发和商业化达成一项全球独家授权协议：根据授权协议条款，Calithera获得一笔首付款并有资格获得基于开发、注册和销售进展的里程碑付款，以及授权产品销售收入的十几个百分点之内的分级特许权使用费。2023年1月，德琪医药与Calithera就ATG-037的全部剩余权益达成转让协议。 目前，公司已与默沙东达成一项全球临床合作，正在局部晚期或转移性实体瘤患者中对ATG-037联合抗PD-1药物KEYTRUDA®（帕博利珠单抗）进行评估。 目前，公司开展的I期剂量爬坡研究已经结束，该药物联合PD-1表现出相当好的安全性，未观察到剂量限制性毒性（DLT），所有与治疗相关的不良事件（TRAE）均为1-2级且不需要调整给药剂量；已在既往接受过检查点抑制剂治疗的受试患者中观察到4例PR，其中2例为黑色素瘤患者，另外2例为非小细胞肺癌患者。公司计划于2024年第三季度在中国和澳大利亚启动STAMINA研究的II期剂量扩展部分。 4、ATG-101 ATG-101是一款靶向PD-L1/4-1BB双特异性抗体，具有对于PD-L1的高亲和力和条件性激活4-1BB的能力，可有效降低肝脏毒性风险。 目前，公司针对ATG-101的剂量爬坡研究正在美国、中国大陆和澳大利亚进行中，已观察到良好的耐受性，且未发现明显的肝脏毒性。令人鼓舞的是，研究还在低剂量水平观察到持久的疾病稳定，且在1例微卫星稳定（MSS）的结直肠癌患者身上观察到PR。公司将按计划于2025年上半年完成I期剂量爬坡研究。 5、ATG-031 ATG-031是一款靶向CD24 单克隆抗体，通过阻断CD24与Singlec-10在巨噬细胞上的互动来强化对于肿瘤细胞吞噬和T细胞活性，同时还可激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）及补体依赖性细胞毒性（CDC）。临床前数据显示，ATG-031可以纳摩尔级别亲和力与CD24特异性结合并阻断CD24与Siglec-10的互动；此外，ATG-031可诱导皮摩尔EC50水平的高效吞噬作用，并促进巨噬细胞分泌促炎细胞因子。 目前，针对ATG-031开展的I期PERFORM研究中，19例晚期癌症患者在剂量爬坡阶段接受了早期低剂量治疗，且未出现剂量限制毒性（DLT）。该研究已在受试患者中观察到包含疾病稳定（SD）、肿瘤客观缩小和临床改善在内的初步疗效。公司计划在2025年上半年发布PERFORM研究的I期研究数据。 此外，公司将继续推进临床前资产的开发，这些资产包括可靶向作用于MTAP-null肿瘤的选择性PRMT5抑制剂ATG-042和CD19 x CD3 T细胞衔接器ATG-201。 6、ATG-042 ATG-042是一款具有同类最佳潜力的口服小分子选择性PRMT5抑制剂，PRMT5 是一种表观遗传酶，参与多种生理过程，包括转录调控、RNA 代谢、核糖体生物合成和细胞周期调控。已有证据表明，PRMT5过度表达可能在多种癌症中起着关键作用，包括B 和T 细胞淋巴瘤、转移性黑色素瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、生殖细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌等。 临床前研究显示，ATG-042对于MTAP敲除的细胞存在明显的选择性抑制效应、较高的渗透性、良好的代谢稳定性、较低的药物相互作用（DDI）风险以及较高的口服生物利用度。重要的是，ATG-042显示了良好的脑部穿透。此外，在CDX模型中，ATG-042也强效和选择性地抑制了肿瘤生长，且未造成体重下降。 7、ATG-201 ATG-201是一款靶向CD19/CD3的双特异性抗体，正被开发用于治疗自身免疫性疾病；该药物可诱导体内和体外的深度 B 细胞清除，且诱发 CRS 的风险较低。 临床前研究显示，ATG-201在系统性红斑狼疮 (SLE) 和多发性硬化症 (MS) 动物模型中观察到强效疗效，具有很好的可开发性。公司计划于2025年第3季度递交ATG-201的IND申请。 参考资料 1、公司官网 2、医药笔记、格隆汇、药时代 3、招商证券、中泰证券 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下