作者: Gesner, Thomas ; Logel, Claude ; Xie, Kathleen T. ; Cebe, Regis ; Wu, Nila C. ; Li, Xun ; Shi, Xingyi ; Velazquez, Roberto ; Simmons, Quincey ; Tschantz, William R. ; Barzaghi-Rinaudo, Patrizia ; Korn, Joshua ; Sagar, Vivek ; Hainzl, Dominik ; Malamas, Anthony ; Mercan, Samuele ; Green, Andrew ; McLaughlin, Margaret ; Huber, Thomas ; Mueller, Kathrin ; Synan, Alyssa ; D’Alessio, Joseph A.

P-cadherin (pCAD) and LI-cadherin (CDH17) are cell-surface proteins belonging to the cadherin superfamily that are both highly expressed in colorectal cancer.This co-expression profile presents a novel and attractive opportunity for a dual targeting approach using an antibody-drug conjugate (ADC).In this study, we used a unique avidity-driven in vitro screening approach to generate pCAD x CDH17 bispecific antibodies that selectively target cells expressing both antigens over cells expressing only pCAD or only CDH17.Based on in vitro binding and inhibition of cell proliferation results, we selected a lead bispecific antibody to link to the cytotoxic payload monomethyl auristatin E (MMAE) to generate a pCAD x CDH17 bispecific MMAE ADC.In in vivo dual flank mouse models, we demonstrated antitumor activity of the bispecific ADC in tumors expressing both antigens but not in tumors expressing only pCAD or only CDH17.Overall, the preclin. data presented here support the proof-of-concept bispecific antibody discovery approach, demonstrating a rational design for screening antibodies by prioritizing cross-arm avid IgGs to target dual-pos. cells.

2025-06-12·ACS Medicinal Chemistry Letters

Site-Selective Anti-PD-L1 Antibody–MMAE Conjugate for Enhanced NSCLC Therapy

Article

作者: Kwon, Se Jeong ; Son, Jinyoung ; Chung, Sang J.

Nonsmall cell lung cancer (NSCLC) presents significant therapeutic challenges, causing advancements in targeted therapies. We have developed a site-selective antibody-drug conjugate (ADC), durvalumab-monomethyl auristatin E (MMAE), with a drug-antibody ratio (DAR) of 4, specifically targeting programmed death-ligand 1 (PD-L1), aimed at enhancing NSCLC therapy. Utilizing the innovative AbClick Pro linker, this ADC ensures stable, site-specific conjugation of MMAE to durvalumab, preserving antibody functionality and integrity. In vivo studies demonstrate that durvalumab-MMAE achieves substantial tumor growth inhibition in NSCLC xenograft models, with an impressive tumor growth inhibition rate of over 60% at lower dosages without significant toxicity. These results, combined with a favorable pharmacokinetic profile featuring extended half-life and low clearance, highlight the potential of durvalumab-MMAE (DAR4) as a potent next-generation ADC for treating PD-L1-expressing cancers, offering a promising avenue for improved NSCLC patient outcomes.

2025-06-01·Pharmaceutical Fronts

Design, Development, and Antitumor Potential of CD228-Targeted Antibody–Drug Conjugates

作者: Xie, Liping ; Qiu, Haitao

Abstract:

Melanotransferrin (CD228) is a membrane glycoprotein involved in tumor growth and metastasis and is highly expressed in various solid tumors. Despite its tumor-specific nature, no antibody drugs targeting CD228 are currently available. This study aimed to develop a humanized CD228 monoclonal antibody and its antibody–drug conjugate (ADC) to evaluate in vitro cytotoxicity and in vivo antitumor efficacy against melanoma. In this work, mice were immunized with the extracellular domain of CD228, and specific antibodies were screened using hybridoma technology, followed by humanization. The humanized antibody was conjugated to monomethyl auristatin E (MMAE) with a citrulline–valine linker and purified by protein A chromatography. The drug–antibody ratio (DAR) and purity were analyzed using hydrophobic interaction chromatography and size-exclusion chromatography. CCK8 assay was performed to assess cytotoxicity against tumor cells, and antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) was assessed using Jurkat cells. An A2058 melanoma xenograft model was used to examine in vivo efficacy. This work identified a humanized antibody, Ab-2F6A1, with high CD228 binding affinity, with EC50 values of 1.746 ng/mL (protein binding activity) and 83.8 ng/mL (cell binding activity). The ADC, Ab-2F6A1-VcMMAE, had an average DAR of 4.9026 and a purity of 98.24% and showed significant in vitro cytotoxicity against melanoma, breast, and colon cancer cells. Ab-2F6A1-VcMMAE has a stronger ADCC effect compared with the positive control (Ab-hI49-VcMMAE), and exhibited superior melanoma tumor inhibition in vivo. Given the above, a novel humanized anti-CD228 antibody and its ADC were successfully developed. The ADC demonstrated strong antigen binding, in vitro antitumor activity, ADCC effects, and superior in vivo melanoma inhibition, supporting CD228 as a promising therapeutic target.

项与 ATG-022 相关的新闻（医药）

2025-10-27

·小鱼外资研报馆

高盛分析中国生物科技小盘创新药企业发展与和誉医药分析报告

注：文件素材来源于自研海外研报系统：https://www.nash-ai.cn/foreign-rt.html，需要试用账号、原文或者翻译的稿件，可以联系本人微信（WU20250719）一、行业整体趋势：中国小盘创新药企业迎来发展拐点1.行业周期背景：2021 年起中国创新药行业经历 4 年下行周期，小盘创新药企业面临多重困境，如今随着中国创新药资产获全球认可，行业进入从 “艰难求存” 到 “蓬勃发展” 的拐点。2.核心增长要素：通过借鉴美国小盘创新药企业 20 年（2005-2025 年）发展经验及中国行业下行周期总结，高效研发、差异化管线、坚定的全球合作是中国小盘创新药企业增长的关键推动因素。二、美国小盘创新药企业发展经验借鉴1.企业分化显著：2005-2025 年，美国小盘创新药企业中，“成长型企业”（市值年回报率超 3%）总市值增长 33 倍，“非成长型企业” 总市值萎缩至 2005 年的 34%。2.研发方向影响发展：◦专注罕见病领域的企业表现最佳，69% 此类企业跑赢标普 500（整体仅 42%），因罕见病药物研发成本低（临床试验规模小）、速度快（可走快速监管通道）、成功率高（未满足需求多）。◦微型市值企业（市值低于 25 百分位）面临 “过小难被收购” 问题，清算风险是较大市值企业（市值高于 75 百分位）的 4 倍。1.治疗领域表现差异：罕见病和免疫炎症（I&I）是表现最佳的治疗领域；肿瘤领域虽为主要方向，但仅 33% 企业跑赢标普 500，且并购是其主要增长途径；心血管代谢（CVM）领域表现滞后，不过抗肥胖药物（AOM）未来或成增长点。三、中国小盘创新药企业：差异化管线是核心1.行业环境与企业应对：2021 年起行业下行，小盘企业资源受限，需主动战略调整求生。部分企业（如和誉医药、基石药业等）通过聚焦差异化管线、高效资源重新分配（终止非核心管线、合作商业化）、快速执行战略转型实现转机。2.管线优先级框架：◦优先发展：具有差异化药物特性、有利竞争地位、潜在市场规模（TAM）可观且无明显研发 / 商业化障碍的资产。◦放弃 / 降级：非核心、疗效 / 竞争优势弱、研发成本高或商业化难度大的管线（如难以脱颖而出的管线、需大量投入自建商业化团队的项目）。1.现金流管理策略：企业通过两种策略延长现金跑道，一是转向早期研发，依赖 CSO（合同销售组织）而非自建商业化团队，如基石药业裁员缩减非研发部门；二是 portfolio 重新定位，聚焦另一后期资产并保留商业化团队，如 Everest 聚焦肾脏疾病 /mRNA 领域。四、全球合作的重要性1.合作价值：全球合作伙伴能为小盘企业提供后期研发（如 III 期临床试验）、全球审批、商业化布局等关键资源，是企业 “从生存到发展” 的关键。2.案例佐证：◦传奇生物（LEGN）与强生（JNJ）合作，借助强生全球临床研发、生产扩张及商业化资源，使 Carvykti 成为增长最快的细胞基因治疗（CGT）药物。◦科伦博泰与默克（MSD）合作，默克为其 TROP2 ADC（sac-TMT）开展 14 项全球 III 期试验，提升药物全球前景及企业估值。五、和誉医药（2256.HK）深度分析：首次覆盖评为 “买入”1.核心投资逻辑：目标价 27.10 港元（隐含 91% 上行空间），有望成长为精准医疗领域全球创新药企业，因具备高效研发、差异化管线、强全球合作（德国默克）三大核心要素。2.管线与核心资产：◦Pimicotinib（CSF-1R 抑制剂）：▪潜力：同类最佳（BIC），用于腱鞘巨细胞瘤（TGCT）和慢性移植物抗宿主病（cGvHD），高盛预计风险调整后全球销售峰值达 16 亿美元。▪优势：疗效优（TGCT 的 ORR 达 54%）、耐受性好（停药率 < 2%）、服用便捷（每日口服一次）。▪进展：中国 NDA 已提交（2025 年 6 月），美国 NDA 预计 2025 年 Q4 提交，欧盟 NDA 预计 2026 年 Q1 提交。◦其他管线：FGFR franchise（如 irpagratinib 用于肝癌）、口服 PD-L1（ABSK043 用于 NSCLC）等，覆盖肿瘤领域，同时推进 “三步走” 战略（小分子肿瘤药→下一代 ADC→自身免疫 / 代谢疾病）。1.全球合作优势：与德国默克达成 Pimicotinib 全球授权合作（总金额 6.055 亿美元），默克 2024 年全球销售额 212 亿欧元（覆盖 65 国）、员工超 6.3 万人，为药物全球商业化提供强支持。2.研发实力：深耕小分子研发，2025 年 6 月研发团队 226 人，创始人团队在多个药物研发中贡献突出，为管线扩张奠定基础。3.估值与假设：采用风险调整贴现现金流（DCF）估值，贴现率 11%（考虑 Pimicotinib 风险降低及默克支持），终端增长率 3%（体现 “三步走” 战略增长潜力），并对产品获批时间、市场份额、定价等做合理假设。4.风险提示：核心资产 Pimicotinib 全球价值未达预期风险、早期管线临床研发风险、人才招聘与留存风险、商业化生产及销售经验不足风险。六、其他中国小盘创新药企业调整1.估值调整：下调基石药业（2616.HK）和加科思（1167.HK）的加权平均资本成本（WACC），反映其商业化现金流可见性提升。2.目标价调整：◦德琪医药（6996.HK）：目标价从 2.99 港元上调至 5.74 港元（+92%），因 ATG-022（CLDN18.2 ADC）II 期数据积极。◦加科思（1167.HK）：目标价从 5.30 港元上调至 9.50 港元（+79%），因 JAB-23E73（泛 KRAS 抑制剂）I 期数据良好。◦歌礼制药（1672.HK）：目标价从 14.75 港元下调至 12.84 港元（-13%），因 ASC40 销售不及预期，短期研发投入增加。◦基石药业（2616.HK）：目标价从 7.05 港元上调至 7.31 港元（+4%），仅因 WACC 调整，业绩预期未变。

并购信使RNA

2025-10-27

·搜狐新闻

探针创新药研究：CDH17异军突起，消化道肿瘤2.0时代新宠

解读翰森×罗氏15.3亿美元出海交易背后的靶点格局2025年10月17日，翰森制药宣布将旗下CDH17（Cadherin-17）靶向ADC新药HS-20110 授权给罗氏，授予其中国大陆以外地区的独家开发与商业化权利。此项合作交易金额高达15.3亿美元（含8000万美元首付款），成为今年以来中国创新药“出海”最重磅的ADC交易之一。HS-20110 目前正在中美同步进行 Ⅰ期临床，适应症覆盖结直肠癌及其他 CDH17 高表达实体瘤。这起事件不仅让翰森再度站上全球创新舞台，也让一个此前少有人关注的靶点——CDH17，突然走进大众视野。此BD事件为本周最重磅“出海”之一，释放两大信号：1）CDH17 正从“小众黏附蛋白”跃迁为胃肠道实体瘤新热点；2）中国ADC（抗体–药物偶联物）资产的全球化估值抬升与大药厂布局加速。一、CDH17 靶点全景与科学依据CDH17，全称Cadherin-17（又称Liver–Intestine Cadherin），是一种钙依赖细胞黏附蛋白，正常只在肠道上皮与胰腺导管中表达。它主要在正常人体中局限于肠道上皮细胞（包括小肠、结肠）与胰腺导管上皮中表达，参与细胞-细胞粘附、组织架构维持及上皮屏障功能。图1:Cadherin-17在细胞间的粘合功能 (来源：Role of cadherin-17 in oncogenesis and potential therapeutic implications in hepatocellular carcinoma，Lee et al.,2010) 结直肠癌（Colorectal cancer）胃癌（Gastric cancer）胰腺癌、肝细胞癌等消化系统肿瘤图2: 在肿瘤组织中，CDH17在胃、胰腺、肝、食道、胆管癌和结直肠癌中过表达。其中，在14,948 个肿瘤样本（涵盖150 个肿瘤类型）的IHC 分析结果显示 CDH17 在胃肠／消化道腺癌中表达频率为 42.7%-61.6%。（来源：Cadherin-17 (CDH17) expression in human cancer: A tissue microarray study on 18,131 tumors，Jacobsen et al., 2024)多项研究显示，CDH17 高表达与肿瘤转移、复发风险及预后不良显著相关。更重要的是，从分子特征角度来看，CDH17天然契合ADC药物的开发逻辑：2）具备良好的内吞特性：结合后能迅速被细胞内化，是ADC 递送毒素的理想入口。3）正常组织表达有限：主要局限于肠道顶端上皮，减少了脱靶毒性的风险。基于其天然靶点优势，CDH17 正逐渐从一个“生物标志物”转变为一个真正可成药的实体瘤靶点。尤其在胃肠道肿瘤中，它可能成为继HER2、CLDN18.2 之后的下一个重磅 ADC 靶点。二、CDH17 ADC 管线梳理（按临床阶段）说明：以下以公开可证信息为准，标注适应症/地区/载荷/阶段等要点；若仅见学术摘要或公司海报，标记为临床前/IND阶段。表格未覆盖全部在研管线。截至2025 年 10 月，CDH17 靶点已完成从学术验证向产业化开发的关键跃迁。根据各大数据库与公司披露信息，针对不同肿瘤适应症，目前全球已有18余条以 CDH17 为靶点的 ADC 管线进入临床阶段，28余条处于临床前阶段，另有2 项基于 CDH17 的细胞治疗（CAR-T / 双特异性T细胞衔接器）项目处于不同临床阶段（见表.1-主要商业化CDH17-ADC管线项目汇总）。这一靶点正成为胃肠道实体瘤ADC 领域最具成长潜力的方向之一，产业格局从“单点探索”迅速演化为“多元并行、跨区域竞争”。表.1-主要商业化CDH17-ADC管线项目汇总数据来源：摩熵数据库; 公司官网三、CDH17 ADC药物管线竞争要点未来的创新焦点，将不再仅是单一组件的升级，而是如何在这三者之间实现稳定性、释放控制与效能的最佳平衡，从而真正构建出具备差异化竞争力的“下一代 CDH17-ADC”。1) payload 代系迭代：大多数单抗仅能通过阻断信号通路或介导抗体依赖性细胞毒（ADCC）来抑制肿瘤生长，其杀伤效率有限，尤其在高度浸润或免疫抑制的实体瘤环境中，疗效常常受限。Payload 的引入，从根本上增强了抗体的“杀伤效能”。在ADC 的作用机制中，抗体将药物精准定位到表达特定抗原的肿瘤细胞表面，复合物被内吞后进入溶酶体，连接子（linker）断裂释放出活性小分子毒素（payload），随后在细胞内靶向 DNA、微管或拓扑异构酶等关键结构，诱导细胞死亡。这一“靶向递送 + 局部释放”的模式，使药物能在最大化肿瘤杀伤效应的同时最小化系统毒性。更重要的是，payload 的性质决定了 ADC 的杀伤机制与适应症范围。不同类型的payload 对细胞结构的作用机制各异。例如，微管抑制剂（MMAE、DM1）阻断细胞分裂，DNA 交联剂（PBD、Duocarmycin）直接破坏遗传物质，而拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（Exatecan、Deruxtecan）则通过抑制 DNA 复制修复实现高效杀伤。随着对肿瘤组织结构、细胞密度及代谢特征的深入理解，payload 的选择正逐渐从“高毒性”向“高选择性、高穿透性”方向演化。通过对比当前热门研发管线，不难发现，目前进入临床阶段的CDH17-ADC 项目均选用拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（Topo-I inhibitor）类 payload，包括Exatecan、Deruxtecan（DXd）及其结构优化衍生物。Topo1 Payload的主要优势集中与三个方面，包含：1）更强的细胞膜渗透力（membrane permeability），能穿透紧密排列的上皮细胞，适合处理高细胞密度的消化道肿瘤。2）显著的旁观者效应（bystander effect），释放后的毒素可扩散至邻近未结合靶点的细胞，扩大杀伤范围，有助于克服肿瘤异质性。3）更宽的剂量窗口，与改良的linker 技术结合后，可在维持高效细胞毒的同时减少系统暴露，实现疗效与安全性的平衡。然而，值得注意的是，目前已公开披露的Topo-I 荷载CDH17-ADC药物在肿瘤细胞杀伤效果的实验数据仍极为有限。无论是体外细胞毒性实验还是早期临床观察，均显示其在部分消化道肿瘤模型中的杀伤活性存在显著差异，尚未形成一致、可复现的疗效证据。例如，迈威生物Mabwell的7MW4911与SotioBiotech的SOT109 虽在体外/动物模型中展现强杀伤活性(TGI：71-99% ），但公开资料中尚未披露明确的客观缓解率（ORR）或临床缓解人群数据；同时也指出CDH17抗体‘内吞活性偏弱’，可能导致肿瘤治疗活性偏弱的风险，表明Topo-I 荷载CDH17-ADC药物在肿瘤细胞杀伤及临床疗效上仍存在不确定性。这一结果在一定程度上也反映了Topo-I 载荷依赖 DNA 损伤反应的潜在机制局限：一方面，肿瘤细胞可通过拓扑异构酶下调、DNA 修复途径激活等方式获得耐药；另一方面，高通透性带来的强旁观者效应虽可扩大杀伤范围，却也增加了对正常上皮细胞的暴露风险，从而迫使剂量受限、降低有效杀伤深度。相较之下，其他荷载方法，如MMAE（Monomethyl Auristatin E）类载荷的潜力在研发中长期被低估。在ADC的设计中，payload 的疏水性与膜通透性是决定其旁观者效应与杀伤选择性的重要理化属性。与拓扑异构酶抑制类 payload相比，MMAE 具有较低的疏水性和更可控的膜通透性，在抗体介导内吞进入靶细胞后，其释放的活性代谢产物主要在胞内溶酶体环境中发挥微管抑制作用，而不易自由扩散出膜对周围非靶细胞产生杀伤效应。这种“内吞主导、外扩散受限”的药理特征，与 CDH17 这类具有高选择性表位和快速内吞特性的靶点天然契合，可在保证肿瘤细胞致死效率的同时显著改善系统安全性。随着连接子与代谢体工程的优化，MMAE 载荷的杀伤选择性、稳定性与治疗窗口有望进一步提升。因此，在消化道等高表达但需严格控制毒性的肿瘤ACD药物开发中，MMAE 载荷具备成为下一代差异化 payload 的潜力。同时，在消化道肿瘤的后线治疗场景中，Topo-I 抑制剂长期或多线使用所诱导的获得性耐药，可能削弱同机制 payload 的疗效表现，成为 Topo-I荷载CDH17-ADC 进一步应用的重要限制因素。在消化道肿瘤（尤其是胃癌、结直肠癌与胰腺癌）的一线治疗中，临床指南普遍推荐以FOLFOX（5-FU+奥沙利铂）、FOLFIRI（5-FU+伊立替康）、FOLFIRINOX（5-FU+伊立替康+奥沙利铂）或 GnP（吉西他滨+白蛋白紫杉醇）等方案为基础，其中多个方案均包含 Topo-I 抑制剂伊立替康（Irinotecan）。长期暴露于伊立替康可导致肿瘤细胞获得性耐药，包括 TOP1 表达下调或突变、DNA 损伤修复通路（如 PARP、XRCC1）上调以及 ABCG2/ABCC10 等外排泵增强等机制。已有研究在体外及临床样本中证实，这些改变不仅降低传统化疗敏感性，也可能造成对 Topo-I payload-ADC 的交叉耐药, 使得在后线人群中继续使用同机制毒素的疗效被削弱。相对地，MMAE 属于微管抑制类载荷，其作用机制与 DNA 复制/修复路径完全独立，因而能在 Topo-I 耐药背景下维持细胞毒性。近年来多项临床结果均支持这一趋势：靶向CLDN18.2的ADC药物CMG901 / AZD0901（CLDN18.2-MMAE；KYM901 Ⅰ期)在晚期胃/GEJ，既往治疗失败患者中显示ORR ≈ 28–29%，安全性良好；ATG-022（CLDN18.2-MMAE；，CLINCH Ⅰ/Ⅱ）在ASCO-GI 2025 公布的中高表达亚组 ORR 为 42.9%，低表达亚组 30.0%，远高于历史对照的 Topo-I 类后线方案。这些数据表明，MMAE-ADC 在高预治、Topo-I 暴露后的患者中仍可维持稳定的客观缓解率，在后线治疗中具有机制错配优势。通过微管破坏而非DNA 损伤途径介导杀伤，既可绕开既有耐药屏障，又能凭借较低的旁观者扩散提高选择性安全性。由此可见，在消化道肿瘤的后线治疗场景中，MMAE payload 代表了一种更具策略性与差异化的选择。尽管现有研究已揭示Topo-I 与 MMAE 载荷在药理机制与临床适用人群上的显著差异，但目前仍缺乏针对两类 payload 对于CDH17 靶点的系统性头对头比较数据。无论是体外细胞毒性评估，还是临床层面的疗效与安全性平衡，都尚未有直接对照数据披露。因此，当前关于MMAE 优势的判断主要基于药理特征与跨项目的临床数据的推演，而非严格的对比实证。而这一数据空白也提示了CDH17-ACD未来研发方向：通过系统评估不同种类payload 在内吞效率、旁观者效应与耐药环境中的真实表现，为消化道肿瘤的 ADC机制选择提供更确切的循证依据。2) 抗体工程：结合位点与内吞效率决定疗效上限在ADC 药物中，抗体不仅仅是“寻找靶点”的导航器，它更决定了药物能否真正进入肿瘤细胞、释放毒素并实现杀伤作用。对于CDH17这样具有结构复杂的多跨膜黏附蛋白来说，抗体工程几乎决定了整个药物的疗效上限。CDH17 拥有多个胞外结构域，在正常组织中分布有序，而在肿瘤中则常常发生空间构象改变或异位暴露。不同 ADC 项目所选择的结合位点（epitope）往往位于蛋白的不同区域，有的靠近膜面，有的位于外层环结构。前者通常能更有效触发内吞，从而让抗体携带的毒素顺利进入细胞；而后者如果距离膜太远或亲和力不足，则可能“停留”在表面，无法完成毒素递送。对于 ADC 来说，只有被内吞进入细胞后，payload 才能被溶酶体降解释放，产生真正的杀伤效应。因此，选择合适的结合位点、优化抗体亲和力与内吞效率，成为CDH17-ADC 成败的关键。为了进一步优化内吞效率，企业目前均在持续优化更先进的抗体筛选技术，如噬菌体展示、人源化抗体库筛选、以及针对CDH17 特定结构域的双价或双表位抗体设计。在目前已公开的CDH17-ADC 管线中，迈威生物Mabwell的 7MW4911是少数明确披露抗体内吞性能的项目之一。其核心抗体Mab0727被描述为具备“高度特异性与快速内吞特性（rapid internalization properties）”，并在 CDH17 高表达的多种消化道肿瘤细胞系中，经荧光示踪实验证实可实现高效结合与胞内摄取。该研究结果表明，Mab0727 能够在抗原结合后迅速介导 ADC 复合物进入溶酶体通路，从而实现高效载荷释放与细胞杀伤。迈威方面进一步指出，这一内吞特性为其拓扑异构酶 I 抑制剂载荷 MF-6的充分发挥提供了药理基础，也成为7MW4911 在早期临床推进中的关键差异化亮点。四、消化道肿瘤的免疫生态位：从CLDN18.2 对标到 CDH17 靶免联合的潜在发展空间近年来，ADC在消化道肿瘤治疗中展现出快速突破，而研发焦点大多集中在靶向杀伤（targeted cytotoxicity）层面。然而，从长期临床获益的角度来看，免疫调控环节仍是消化道肿瘤治疗体系中缺失的生态位。现有疗法多聚焦“靶点 × 毒素”优化，而在免疫微环境抑制显著的消化道肿瘤中，仅凭 ADC 的直接细胞毒作用难以实现持久缓解。未来真正能够改写结局的路径，应是“靶向精准杀伤× 免疫活化协同”的复合策略。以肿瘤热门靶点CLDN18.2 为例，CLDN18.2 的最佳疗效来自于联合而非单药。一线Ⅲ期 SPOTLIGHT/GLOW 已证实 Zolbetuximab（CLDN18.2 单抗）联合氟嘧啶+铂类化疗已于 2024 年获 FDA 批准，用于一线胃癌治疗，奠定了“靶向 × 化疗”模式的成功。系统综述与Ⅱ期经验显示 zolbetuximab 单药效应有限，并未带来持久免疫应答，推动了以CLDN18.2 为核心的免疫联合研发浪潮。同时，临床开发正在加速与免疫治疗（PD-1/PD-L1/CTLA-4）或 T-cell engager（CLDN18.2×CD3）的组合与双/三抗探索。该研发趋势清晰地表明，在消化道肿瘤中，CLDN18.2 靶点的真正临床获益来自靶免协同而非单一靶向杀伤。随着Zolbetuximab 等代表性产品的临床验证与免疫联合策略的推进，产业共识已逐步形成：要想在消化道肿瘤疗效深度与持久性上取得突破，靶免协同是最具潜力的研发方向。这一趋势为CDH17 的开发方向提供了清晰指引。作为在消化道上皮来源肿瘤中高频且高度特异表达的分子，CDH17 具备成为免疫联合疗法核心底层靶点的天然条件。多项病理及多组学研究表明，CDH17 在胃、结直肠及胰腺等腺癌组织中均呈现显著高表达（高达70–90%阳性率），而在正常组织中仅限于肠上皮及胰管腔面，表达均一且稳定，具备理想的安全窗与靶点纯度。这些特征使CDH17 在免疫疗法（尤其是 T-cell engager, TCE）开发中具有可行性与独特优势：当抗原密度高且分布均一时，即使CD3 端亲和力降低，也能形成稳定的免疫突触，实现有效的 T 细胞募集与靶细胞裂解，从而显著扩大潜在受益患者覆盖率，为构建更具普适性的消化道肿瘤免疫治疗方案奠定基础。高抗原亲和与低CD3 激活阈值的特性也让CDH17免疫疗法天然具备CLDN18.2 类药物所没有的潜在价值，比如较低的CRS风险、免疫耗竭降低、更适合灵活给药策略等。综合来看，CDH17靶向TCE 的价值不仅在于对 CLDN18.2 路径的替代或补充，更在于为消化道肿瘤提供一种低位、长效、可组合的免疫驱动模块。其表位纯净性与安全窗优势使其可在免疫联合体系中灵活结合，既能与PD-1/PD-L1 抑制剂、ADC 等形成模块化组合，也可独立构成新的免疫生态核心。未来的研发方向将聚焦于CDH17靶向免疫药物的低CD3 亲和力工程优化、抗原密度依赖性研究与免疫联合策略探索，以期在疗效、耐受性与人群可及性之间实现最佳平衡。同时，ADC 与 TCE / 免疫治疗的深度融合将成为CDH17靶向消化道肿瘤治疗的重要发展方向。在这一模型下，CDH17-ADC 可通过精准靶向释放细胞毒素，引发肿瘤细胞坏死与抗原外泄；CDH17-TCE 则进一步利用这些释放的肿瘤相关抗原，驱动局部 T 细胞激活与免疫记忆形成。这种由“ADC 触发，TCE 放大，PD-1 进一步维持”的三层免疫协同路径，有潜力在消化道肿瘤中，打破CDH17 相关免疫耐受，实现免疫反应的功能性重塑。五、全球格局：从中国创新到全球共创总体来看，中国创新药企在CDH17 靶点上已形成明显的先发优势。过去两年中，凭借在ADC 技术平台、抗体筛选、payload-linker 工程化以及早期临床资源上的积累，中国企业几乎主导了全球超过三分之二的 CDH17-ADC 管线。无论是翰森制药、MediLink、Mabwell、先声药业，还是 LaNova、Duality Biologics 等公司，均已在不同阶段建立起自主平台与完整的 CMC 体系，实现了从“技术引进”到“原创输出”的转变。这一趋势在2025 年持续维系。翰森与罗氏的15.3亿美元授权交易成为里程碑事件，不仅验证了CDH17 这一新兴靶点的国际认可度，也标志着中国 ADC 平台的全球化价值被正式定价。与此同时，GSK 与 Duality 的合作、Arrivent 与乐普的联合开发、以及多家中企在欧美同步启动临床试验，共同构建了一个以逐渐从“单点技术突破”向“国际协同创新生态”演化的全球协作网络。其中，中国药企为核心创新源，以研发速度与成本控制赢得早期优势，而跨国药企则依托其全球临床与商业化能力，加速将CDH17-ADC创新成果推向全球市场。以自主靶点与平台技术为基础，通过跨国协作实现从科学发现、临床验证到全球商业化的全链条价值共创。关于CDH17 在免疫疗法（尤其是 T-cell engager）开发中的可行性与优势，欢迎与探针资本团队交流：王逸洲，探针资本创新药业务负责人，毕业于香港大学医学院&中国药科大学药学院。曾负责数十家生物医药公司的融资与并购事务，包括淇嘉科技、易合医药、和正医药、百懿药业、沃臻生物、馨海生物、霍桐仪器等；重点关注创新药、CXO、生命科学技术及工具、上游原料等领域；具有多年战略咨询及投融资工作经验，曾在IQVIA管理咨询部门为多家内外资上市药企提供战略咨询、投融资及并购咨询服务；曾于医渡云负责药械准入注册事务、临床患者招募等工作。王语桐，探针资本实习生，现为多伦多大学药理学博士研究生，隶属Neurobiology of Depression and Aging Laboratory。她的研究方向聚焦于认知障碍相关的小分子药物与核酸类治疗药物开发，旨在揭示神经精神疾病中的分子病理机制，并探索可转化的精准小分子药物干预策略。返回搜狐，查看更多

抗体药物偶联物临床申请

2025-10-27

·PRNewswire

Antengene Presents Latest Preclinical Data of ATG-201 (CD19 x CD3 TCE) at ACR 2025

SHANGHAI and HONG KONG, Oct. 26, 2025 /PRNewswire/ -- Antengene Corporation Limited ( "Antengene", SEHK: 6996.HK), a leading innovative, commercial-stage global biotech company dedicated to discovering, developing and commercialising first-in-class and/or best-in-class medicines for autoimmune disease, solid tumors and hematological malignancies indications, today announced that the latest preclinical data of ATG-201 (CD19 x CD3 TCE) were presented in a Poster Presentation at the 2025 American College of Rheumatology (ACR) Annual Meeting, taking place from October 24th to October 29th in Chicago, IL, the United States. ATG-201 is a lead program developed using AnTenGager™, the company's proprietary T-cell engager (TCE) platform which features "2+1" bivalent binding for low-expressing targets, steric hindrance masking, and proprietary CD3 sequences with fast on/off kinetics to minimize cytokine release syndrome (CRS) and enhance efficacy. Details of the Poster Presentation: ATG-201（CD19 x CD3 TCE） Title: ATG-201, a Novel Steric Hindrance-based Masking CD19xCD3 T-cell Engager (TCE) for the Treatment of B Cell-related Autoimmune Diseases Abstract Number: 0001 Session: (0001–0018) B Cell Biology & Targets in Autoimmune & Inflammatory Disease Poster I Date: Sunday, October 26 Time: 10:30 AM - 12:30 PM (Central Time) Introduction: A "2+1" TCE Specifically Designed for Autoimmune Diseases CD19-targeted therapies, including CAR-T therapies and TCEs have demonstrated promising therapeutic potential in the treatment of autoimmune diseases. However, the clinical development of TCEs has been limited by suboptimal pharmacokinetics (PK), incomplete B cell depletion, and toxicity associated with CRS. To address these challenges, Antengene leveraged its proprietary AnTenGagerTM TCE platform to develop ATG-201, a novel "2+1" CD19 x CD3 TCE designed for B cell driven autoimmune diseases. ATG-201 incorporates steric hindrance masking technology and proprietary CD3 sequences with fast-on-fast-off kinetics, enabling effective B cell depletion with minimal risk of CRS. In this study, ATG-201 was evaluated through a series of in vitro and in vivo studies examining binding affinity, B cell depletion, cytokine release, anti-disease efficacy and developability. Safety and PK characteristics of ATG-201 were evaluated in mice and non-human primates (NHP). Results: Overcoming Toxicities While Achieving Complete B Cell Depletion Cryo-electron microscopy (cryo-EM) analysis revealed that, in the absence of CD19 cross-linking, the CD3 binding site is sterically masked by the constant region of the CD19-targeting Fab arm. As a result, ATG-201 exhibits minimal binding to CD3+ T cell binding prior to CD19-crosslinking, and only activates T cells in the presence of CD19+ cells, thereby enabling precise, antigen-dependent immune activation. In in vitro studies, ATG-201 demonstrated stronger B cell depletion activity in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) derived from systemic lupus erythematosus (SLE) patient and healthy donors, while inducing substantially lower cytokine release compared to benchmark TCEs. In in vivo studies using CD34+ cells humanized NDG mice, a single dose of ATG-201 achieved complete and sustained B cell depletion in the blood, bone marrow and spleen, accompanied by reduced cytokine release. Furthermore, ATG-201 was shown to significantly reduce T cell exhaustion compared to first generation TCEs. In a co-culture study using primary T cells and NALM6 leukemia cells with serial antigen restimulation on Days 7 and 14, ATG-201 induced significantly lower expression of exhaustion markers PD-1 and Tim-3 as measured by flow cytometry. This reduced T-cell exhaustion underscores the advantages of the AnTenGager™ structure and novel CD3 binder, which limits both off-target and excessive on-target activation, preventing unnecessary prolonged T-cell stimulation. The mouse surrogate CD19 x CD3 TCE demonstrated potent efficacy in both the MOG-EAE and MRL-lpr SLE mouse models, confirming its robust therapeutic potential. In NHPs, the monkey surrogate of ATG-201 achieved deep and durable depletion of naïve B cells with a favorable safety profile, characterized by only a very mild and transient increase in cytokine levels. These findings further support the differentiated profile of ATG-201 as a next-generation T-cell engager designed to combine potent efficacy with superior safety. Conclusion ATG-201 demonstrates CD19-dependent CD3 binding and activation, effectively inducing B cell depletion and disease suppression both in vitro and in vivo. With its favorable PK and safety profile, the data support further clinical evaluation of ATG-201 in B cell related autoimmune diseases. Antengene plans to advance ATG-201 into clinical development in Q4 2025. About Antengene Antengene Corporation Limited ( "Antengene", SEHK: 6996.HK) is a global, R&D-driven, commercial-stage biotech company focused on developing first-in-class/best-in-class therapeutics for diseases with significant unmet medical needs. Its pipeline spans from preclinical to commercial stages and includes several in-house discovered programs, including ATG-022 (CLDN18.2 ADC), ATG-037 (oral CD73 inhibitor), ATG-101 (PD-L1 × 4-1BB bispecific antibody), ATG-031 (CD24-targeting macrophage activator), and ATG-042 (oral PRMT5-MTA inhibitor). Antengene has also developed AnTenGager™, a proprietary T cell engager 2.0 platform featuring "2+1" bivalent binding for low-expressing targets, steric hindrance masking, and proprietary CD3 sequences with fast on/off kinetics to minimize cytokine release syndrome (CRS) and enhance efficacy. These characteristics support the platform's broad applicability across autoimmune disease, solid tumors and hematological malignancies indications. To date, Antengene has obtained 31 investigational new drug (IND) approvals in the U.S. and Asia, and submitted new drug applications (NDAs) in 11 Asia Pacific markets. Its lead commercial asset, XPOVIO® (selinexor), is approved in Mainland of China, Taiwan China, Hong Kong China, Macau China, South Korea, Singapore, Malaysia, Thailand, Indonesia and Australia, and has been included in the national insurance schemes in five of these markets (Mainland of China, Taiwan China, Australia, South Korea and Singapore). Forward-looking statements The forward-looking statements made in this article relate only to the events or information as of the date on which the statements are made in this article. Except as required by law, we undertake no obligation to update or revise publicly any forward-looking statements, whether as a result of new information, future events or otherwise, after the date on which the statements are made or to reflect the occurrence of unanticipated events. You should read this article completely and with the understanding that our actual future results or performance may be materially different from what we expect. In this article, statements of, or references to, our intentions or those of any of our Directors or our Company are made as of the date of this article. Any of these intentions may alter in light of future development. For a further discussion of these and other factors that could cause future results to differ materially from any forward-looking statement, please see the other risks and uncertainties described in the Company's Annual Report for the year ended December 31, 2024, and the documents subsequently submitted to the Hong Kong Stock Exchange. For more information, please contact: Investor Contacts: Donald Lung E-mail: [email protected] BD Contacts: Ariel Guo E-mail: [email protected] SOURCE Antengene Corporation Limited WANT YOUR COMPANY'S NEWS FEATURED ON PRNEWSWIRE.COM? 440k+ Newsrooms & Influencers 9k+ Digital Media Outlets 270k+ Journalists Opted In GET STARTED

上市批准免疫疗法细胞疗法AACR会议临床结果

100 项与 ATG-022 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性胃癌	临床2期	中国	德琪医药有限公司	2024-03-20
转移性胃癌	临床2期	澳大利亚	德琪医药有限公司	2024-03-20
晚期恶性实体瘤	临床1期	澳大利亚	德琪（杭州）生物有限公司	2023-03-01
CLDN18.2阳性实体瘤	临床1期	澳大利亚	德琪（杭州）生物有限公司	2023-03-01
胃癌	临床前	美国	德琪（杭州）生物有限公司	2023-05-22
胰腺癌	临床前	美国	德琪（杭州）生物有限公司	2023-05-16

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05718895 (CLINCH, Corporate Publications) 人工标引	临床1/2期	CLDN18.2阳性胃食管交界处腺癌 CLDN18.2 Positive \| HER2 Negative	73	ATG-022 2.4 mg/kg (CLDN18.2 Moderate-to-high expression (IHC 2+ > 20%))	繭簾廠願鬱襯壓構範廠(範膚夢蓋衊齋遞鏇膚壓) = 遞鬱願觸築夢襯鹹觸網壓糧壓願餘獵憲網選蓋 (淵觸憲齋壓構壓鹽鹹鹽 ) 更多	积极	2025-08-19
				ATG-022 1.8 mg/kg (CLDN18.2 Moderate-to-high expression (IHC 2+ > 20%))	繭簾廠願鬱襯壓構範廠(範膚夢蓋衊齋遞鏇膚壓) = 鑰獵夢範鹹餘鹽範鹹憲壓糧壓願餘獵憲網選蓋 (淵觸憲齋壓構壓鹽鹹鹽 ) 更多
NCT05718895 (CLINCH, NEWS) 人工标引	临床1期	CLDN18.2阳性实体瘤 CLDN18.2 Positive	-	ATG-022 (CLDN18.2 IHC 2+ ≥ 20%)	獵憲窪鬱鏇蓋鹹網夢顧(夢選製糧製獵醖鬱範醖) = 鑰壓壓願淵醖壓鹽憲糧蓋構構顧願襯鏇衊艱艱 (膚簾鬱夢夢遞蓋網範鹹 ) 更多	积极	2025-05-20
				ATG-022 (CLDN18.2 IHC 2+ < 20%)	獵憲窪鬱鏇蓋鹹網夢顧(夢選製糧製獵醖鬱範醖) = 選構艱遞簾憲願餘網繭蓋構構顧願襯鏇衊艱艱 (膚簾鬱夢夢遞蓋網範鹹 ) 更多
NCT05718895 (CLINCH, ASCO_GI2025) 人工标引	临床1期	晚期恶性实体瘤 \| 胃癌 CLDN18.2 Positive	37	ATG-022 (dose escalation phase)	醖壓願醖顧繭積積觸鏇(淵繭鏇襯衊築鏇簾鹹繭) = in dose escalation, 1 DLT of grade 3 nausea found at 3 mg/kg among 6 pts 壓壓衊艱願鏇網積衊網 (築糧簾繭積夢壓製糧網 ) 更多	积极	2025-01-23
				ATG-022 (dose expansion phase)
NEWS 人工标引	临床2期	胃癌 CLDN6 Positive	12	ATG-022	壓簾網鏇窪鹹鏇廠窪繭(齋積蓋糧範衊選醖醖醖) = 齋選糧艱壓鹹選膚積築繭夢構觸淵膚鹹窪膚壓 (廠醖鑰鬱膚襯構襯餘願 ) 更多	积极	2024-08-23
				ATG-022 (Claudin18.2中高表达)	壓簾網鏇窪鹹鏇廠窪繭(齋積蓋糧範衊選醖醖醖) = 廠獵憲憲餘糧夢衊顧築繭夢構觸淵膚鹹窪膚壓 (廠醖鑰鬱膚襯構襯餘願 ) 更多
NCT05718895 (CLINCH, ASCO2024) 人工标引	临床1期	实体瘤 CLDN18.2 Positive	10	ATG-022 0.9 mg/kg	窪壓廠鹽壓遞顧夢鏇範(壓鏇齋膚網簾觸鹹夢鏇) = 衊獵廠餘壓醖觸鹽夢齋艱鹹遞鏇憲餘獵構膚夢 (鹹淵繭鏇窪顧齋繭構範 )	-	2024-05-24
				ATG-022 1.8 mg/kg	窪壓廠鹽壓遞顧夢鏇範(壓鏇齋膚網簾觸鹹夢鏇) = 餘鏇鏇選構顧壓鹽築憲艱鹹遞鏇憲餘獵構膚夢 (鹹淵繭鏇窪顧齋繭構範 ) 更多