ATG-022

昨日，一家市值并不算大的小而美biotech公布了其核心ADC管线的临床II期数据，股价开盘后上涨峰值超过10%。德琪医药，开始亮剑。 这次靶向claudin18.2 ADC的临床初步成功，让大家重新审视这家小而美biotech的真实价值，它是否有着大涨甚至翻倍的空间，它的流动性会不会在之后越来越好？ 当然，这些因素都取决于德琪后面管线的深度价值，这家biotech和乐普生物，宜明昂科等biotech类似，走的都是ADC和多抗双轮驱动并进的模式。它的CD24单抗是CD47单抗之外另一条激活巨噬细胞的途径。 至少这次ADC的初步成功，足够让它进入二级投资者的视线。 01 ATN-022的阶段性成功 德琪医药的claudin18.2 ADC名为ATN-022（过去称为ATG-022）。近日在美国临床肿瘤学会胃肠癌研讨会（ASCO GI 2025）披露数据，随之股价大涨。这条管线成色如何？ 先说claudin18.2 ADC，比较有代表性的管线自然是信达的IBI343，payload方面使用的是exatecan，和第一三共的DXD属于同一大类的毒素——TOPOi，毒性很不错，linker用的是synaffix糖基定点偶联技术，亲水的linker延长在血液中循环的时间，大大提高ADC的稳定性，IBI343的DAR值为4。 最后做出来的结果来看，从胃癌大类来比较，以2024年6月公布的ESMO GI会议上的数据来看：患者基线上，患者是胃或胃食管交界处腺癌(G/GEJ AC)患者，有99例患者可供药效评估，其中73.7%患者先前接受≥2线治疗，82.0%患者先前接受过免疫治疗。10%患者CLDN18.2低表达，34%患者中表达，56%患者高表达。 疗效方面，如图所示，我们可以看到，总的ORR为32.6%，总的DCR为89.9%。而在高表达且8mg/kg的剂量组方面，ORR可以达到47.1%，8mg/kg剂量组ORR均超过了40%。 （图片来源：公众号川流峰） 然后说德琪的ATN-022，之所以前面要以信达的IBI343作为铺垫，是因为二者的技术路径不是一个路数。如图所示，其结构来看是VC-MMAE，DAR值为4，在linker和payload上在我们现在的眼中或许不算那么“前沿”，如今这个时代，大家愿意follow的自然都是旁观者效应强的DXD，而第一三共更是在探索毒性更高的PBD。 （图片来源：德琪医药官网PPT） 而其差异化在于亲和力极高的抗体。根据研发日的披露，其claudin18.2的抗体的亲和力达到了pmol级别，根据中期业绩会PPT的披露总，该管线在临床I期试验中，它在Claudin 18.2表达水平极低的胃癌患者中（IHC 2+≤5%）开展的I期剂量爬坡研究观察到的ORR为40%，5名患者中1例CR和1例PR，当时已经初步证实了该药在claudin18.2低表达患者中的差异化竞争力。 如今的II期临床，可以说是进一步加强了这一证实。在剂量扩展阶段的21名CLDN 18.2表达IHC 2+≥20%的胃癌患者中，ORR为42.9%，DCR为95.2%。其中，9例部分缓解（PR），包括8例确认PR；11例疾病稳定（SD）。在10名claudin18.2表达IHC 2+ < 20%的胃癌患者中，ORR为30.0%，其中一名CR和两名PR。 这是数据，这里面值得关注的问题笔者认为有两个，一个是未来ATN-022和IBI343走的估计会是不同市场的竞争，从如今的数据来看，大概率ATN-022能够覆盖claudin18.2低表达市场，在蓝海的市场打出差异化响亮的一枪。第二个问题则是ADC的问题，笔者此前也认为follow TOPOi毒素便是正确的方向，但从这次claudin18.2的比较来看，这种机械化的刻舟求剑并不一定是对的，一是毒素和ADC靶点以及具体癌种的适配，二是抗体的亲和力在德琪这次的战绩中体现的淋漓尽致：高亲和力的抗体在低表达的患者中产生了明显的疗效。 德琪本次市值的上升，和其ADC展现出的疗效是相匹配的。当然，本次临床II期的样本量和信达的IBI343相比不算大，之后还期待样本量更大的临床。 02 CD24——另一条路 此前拆过很多关于宜明昂科的核心管线——IMM01的细节，这款靶向CD47的融合蛋白解决了溶血问题后，为宜明昂科带来了非常高的热度。宜明昂科和康方都在针对CD47这个靶点苦下功夫，目的是为了让巨噬细胞配合T细胞打出1+1＞2的效果。但是能够激活巨噬细胞的可不止是CD47这个靶点，CD24通路也行。 如图所示，和CD47是类似的，CD24与Siglec-10的相互作用抑制了巨噬细胞的吞噬作用，阻断Toll样受体介导的炎症和巨噬细胞吞噬细胞所需的细胞骨架重排，使肿瘤不能通过吞噬作用而被清除，从而促进了肿瘤的免疫逃逸。阻断CD24-Siglec10通路可以增强巨噬细胞介导的对肿瘤细胞的吞噬作用，使其转化为抗肿瘤的M1亚型（M1亚型抗肿瘤，M2亚型助肿瘤）。并且多种肿瘤都存在CD24的过度表达情况。 应该说CD24通路的发展要比CD47晚的多，目前能看到的管线也都处于临床较为早期的阶段，而德琪医药的ATG-031是该靶点的首发管线。目前可以等临床I期初步数据发出，预计数据将在2025年上半年公布。 该靶点的其它研发机构来看，曾经宜明昂科也有CD24靶点的管线——IMM47,去年进入临床阶段，但今年官网已经查不到这条管线，从这里我们大概可以推测，宜明昂科是在CD47和CD24两条路之间选择了CD47的，至于为什么没有选择CD24，目前能够推测的原因是靶点过于前沿，前景没有CD47明朗，宜明昂科本身作为初创biotech，资金量也有限，推进其中一条确定性高的即可。 因此目前，CD24的悬念就留给了德琪。康方和宜明昂科都把CD47单抗或者融合蛋白当做了一根“backbone”去发展，如果德琪能够把它做出了广泛癌种的疗效，那么对于德琪的天花板不可限量。 03 下一代技术平台 与诸多潜力股biotech类似，德琪也在发展其下一代以多抗为主的技术平台。AnTenGager是典型的TCE双抗/三抗平台，从其官网披露的PPT来看，也是非常目前非常时髦的2+1结构，如图所示，是1+1的普通TCE双抗的下一代产物，抗CD3臂也是放在了典型的中间的位置，通过增加空间位阻的方式减少了抗体与T细胞的偶联，从而提高药物的安全性，减少CRS的发生率，此外，德琪的抗CD3序列也是自主筛选出来的，可以和特殊构象表位进行结合，而大部分TCE平台使用SP34和OKT3这类非专利的CD3序列。 弯钩效应即“hook效应”，此效应在PROTAC分子的科普中进行过详细的阐述，即一个分子需要链接两个物质时，该分子的浓度过高，就会导致无法形成三元化合物，而只能形成二元化合物。 相关管线如下，德琪早期筛选出来的分子非常丰富，只看眼前，ATG-201和ATG-021都是目前BD的热门靶点，2025年ATG-201申报IND，大概在Q2到Q4之间，做完CMC/毒性评估之后，是非常有潜力的BD节点。 结语：德琪医药流动性现在看来不是很强，但手上好货确实不少，并且在不少方面做出了自身的差异化，现在就缺少一个较大额度的BD，来对它的管线质量进行印证了，但愿今年能够发生。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。