Colchicine

先天免疫系统激活所诱发的慢性全身性炎症，是推动慢性肾脏病进展、继发动脉粥样硬化及心血管疾病的核心因素。过去15 年间，直接靶向炎症通路成为新兴研究方向，旨在降低慢性肾脏病患者的动脉粥样硬化性心血管疾病风险、延缓肾病进展，目前该领域研究仍在积极开展。现阶段针对肾病患者开展及推进中的临床试验，主要靶向白介素- 1、白介素 - 1 受体、白介素 - 6、白介素 - 6 受体、NLRP3 炎症小体、核因子红细胞 2 相关因子 2以及衰老清除剂。在等待各项Ⅲ 期临床试验结果的同时，抗炎细胞因子疗法在科研探索与临床落地层面，仍面临诸多挑战与亟待考量的问题。 👩🎓 引言 炎症是物种演化过程中保留下来的生理机制，在机体遭受损伤与感染时，对生存起到关键保护作用[1]。但受社会、心理、环境及生物等多重因素影响，炎症由急性转为慢性后，会扰乱机体正常生理功能，提升各类慢性病的发病风险[1]。本篇综述将梳理慢性肾脏病（CKD）患者体内慢性全身性炎症的相关证据，阐明其与动脉粥样硬化病变、心血管高风险及肾病进展的关联；同时结合已完成及正在开展的临床试验，介绍靶向慢性肾脏病相关慢性炎症的新型治疗药物。 👩🎓 一、慢性肾脏病中的慢性炎症与炎症小体 先天免疫系统激活引发的无菌性炎症，是慢性肾脏病发生、进展以及继发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的重要驱动因素，该过程部分依赖NLRP3（NLR 家族吡啶结构域蛋白 3）炎症小体的活化（见图1）[2,3]。 肾脏是维持免疫系统稳态的重要器官，可清除体内细胞因子与细菌抗原，但同时肾脏组织也极易受到促炎细胞因子的损伤[4]。NLRP3 炎症小体是位于细胞质内的多蛋白复合物，可激活半胱天冬酶，是先天免疫系统的核心组分[5]。该复合物主要表达于巨噬细胞等免疫细胞，活化后会促使白介素- 1β（IL-1β）、白介素 - 18（IL-18） 等促炎细胞因子释放，进而诱发肾脏炎症、造成肾损伤[5,6]，同时推动动脉粥样硬化病变发展[7]。基因编辑小鼠模型研究证实，NLRP3 介导的促炎细胞因子释放并非伴随现象，而是直接参与慢性肾脏病进展与动脉粥样硬化性心血管疾病发病的关键环节[6,7]。此外，白介素 - 6（IL-6）作为一种促炎细胞因子，是炎症反应中调控作用极强的介质，同样会促进慢性肾脏病及其并发症（动脉粥样硬化性心血管疾病）的进展[8]。 👩🎓 二、慢性全身性炎症：参与慢性肾脏病进展、诱发新发肾病 已有充分研究证实：随着估算肾小球滤过率（eGFR） 下降、肾功能不断减退，患者体内慢性全身性炎症的发生率与严重程度同步升高。外周血中白介素- 1β、白介素 - 1 受体拮抗剂（IL-1RA）、白介素 - 6、超敏 C 反应蛋白（hs-CRP） 等标志物水平均可印证这一规律[9-12]，这也说明慢性肾脏病本质属于低度慢性炎症性疾病。 慢性炎症可通过扰乱肾脏微循环调节、影响肾脏灌注、加重氧化应激、最终诱导肾纤维化等机制，推动慢性肾脏病持续进展[13]。慢性肾功能不全队列研究（CRIC）结果显示，对于慢性肾脏病患者，外周血白介素 - 6 等炎症因子水平升高，会显著增加肾脏不良终点事件的发生风险[14]。 在普通成年人群中，炎症标志物升高也可预测肾功能减退与新发慢性肾脏病。例如心血管健康研究发现，社区老年人群体内C 反应蛋白水平偏高，与肾功能下降速度加快独立相关[15]。另一项纳入约 5000 名成年人的人群队列研究显示，基线外周血白介素 - 6 水平升高，可独立预测随访 15 年间新发慢性肾脏病的风险[16]。 👩🎓 三、炎症在动脉粥样硬化病变中的作用 除加速肾病进展外，慢性全身性炎症也是慢性肾脏病患者发生动脉粥样硬化性心血管疾病的核心诱因。CRIC 研究纳入2399 名基线无动脉粥样硬化性心血管疾病病史的受试者，为期 7 年的随访结果显示：白介素- 6、肿瘤坏死因子 -α 及综合炎症评分等炎症标志物，与动脉粥样硬化性心血管疾病、全因死亡风险独立相关；联合炎症标志物与肾功能指标后，对心血管风险的预测效能优于传统危险因素[17]。 Darapladib Therapy (STABILITY)试验纳入超14000 名慢性冠心病患者，结果显示：无论患者估算肾小球滤过率处于何种水平，外周血白介素 - 6 升高均与远期主要不良心血管事件（MACE）、死亡风险相关；其中估算肾小球滤过率＜60 mL/min/1.73m² 的患者风险最高。此外，基因学研究也证实，白介素- 6 受体基因位点、NLRP3 基因位点与心血管不良结局存在关联[20]。 大量证据表明，在慢性肾脏病患者中，巨噬细胞内除低密度脂蛋白外，其他因素也会诱发炎症性动脉粥样硬化。多项他汀类药物临床试验（SHARP、4D、AURORA）证实：随着慢性肾脏病病情加重，他汀类药物的疗效逐步下降[21-23]。卡那单抗抗炎血栓结局研究（CANTOS）纳入近万名有心肌梗死病史、且残留炎症风险的患者，随机分为白介素 - 1β 单克隆抗体组与安慰剂组。该研究的亚组分析显示：对于估算肾小球滤过率＜60 mL/min/1.73m² 的患者，基线高敏C 反应蛋白、白介素 - 6 升高（而非低密度脂蛋白），是复发性主要不良心血管事件与全因死亡的危险因素[24]。 👩🎓 四、慢性肾脏病现有抗炎相关治疗手段 目前慢性肾脏病的主流治疗方案包括生活方式干预，以及血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/ 血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、强化血压管控、钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂、非甾体盐皮质激素受体拮抗剂，近年胰高血糖素样肽- 1（GLP-1）受体激动剂也被纳入标准治疗。上述药物是慢性肾脏病管理的核心用药，且部分药物兼具一定抗炎作用[25]。 肾素- 血管紧张素系统参与多种疾病的炎症反应，因此血管紧张素转换酶抑制剂 / 血管紧张素受体拮抗剂可发挥抗炎效果[26]；钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂主要通过作用于巨噬细胞，减轻机体低度慢性炎症[27]；胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂则可在全身多系统（包含肾脏）发挥抗炎作用[28]。但这类药物并非以靶向炎症通路为核心，因此直接靶向炎症通路成为全新研究方向，旨在降低慢性肾脏病患者的动脉粥样硬化性心血管疾病风险、延缓肾病进展。 👩🎓 五、靶向慢性肾脏病炎症的新型治疗药物 过去15 年中，靶向细胞因子的抗炎疗法逐步应用于慢性肾脏病相关研究。目前相关试验以早期探索性研究为主，针对临床终点的大型临床试验也已陆续启动。当前药物研发技术已可实现对各类目标细胞因子的阻断，药企也可快速研发靶向细胞因子、细胞因子受体及其他相关分子的新型抗炎药物。 促炎细胞因子与慢性肾脏病、终末期肾病（ESKD）患者的多项不良预后明确相关，且已有部分证据证实二者存在因果关系，这为细胞因子抗炎疗法应用于慢性肾脏病与维持性透析人群提供了充分理论依据[3]。但临床应用仍存在顾虑：晚期慢性肾脏病与终末期肾病患者处于免疫激活与免疫抑制并存的特殊状态，用药安全性需重点评估。下文结合临床试验，逐一介绍目前靶向慢性肾脏病、终末期肾病炎症的在研药物（见图2）。早期试验主要聚焦药物安全性、抗炎有效性及心血管风险改善，现阶段针对肾病进展终点的临床试验也已开展。各研究的试验设计与详细结果见表1。 图1 慢性肾脏病的炎症信号通路及潜在治疗靶点 先天免疫系统激活诱发的无菌性炎症，是慢性肾脏病及继发动脉粥样硬化、心血管疾病的核心驱动因素，该过程依赖NLRP3 炎症小体活化。目前多项正在开展的临床试验，药物靶点包括：NLRP3 炎症小体、白介素 - 1 / 白介素 - 1 受体、白介素 - 6 / 白介素 - 6 受体。 图2 慢性肾脏病炎症靶向治疗临床试验分期 按药物类别、候选药物划分，展示慢性肾脏病和/ 或维持性透析人群中，炎症靶向药物 已完成临床试验（浅蓝色标注）与正在开展临床试验（深蓝色标注） 的分期。  表1汇总：慢性肾脏病与终末期肾病中，以改善肾脏和 / 或心血管终点为目标的炎症靶向临床试验 👩🎓（一）白介素- 1 及白介素 - 1 受体抑制剂 2011 年，Hung等人开展了首个针对维持性血液透析患者的细胞因子抗炎临床试验[37]。该研究纳入 22 名合并全身炎症的透析患者，随机分为两组，分别使用白介素 - 1 受体拮抗剂阿那白滞素或安慰剂，干预时长4 周。结果显示：研究主要终点超敏 C 反应蛋白、次要终点白介素 - 6 水平均显著下降，且未发生严重不良事件。 后续Dember等人开展的试验纳入 80 名维持性血液透析患者，给予阿那白滞素或安慰剂干预 24 周[38]。结果显示患者白介素 - 6 水平下降，但超敏 C 反应蛋白降幅无统计学差异；分析认为，该现象与药物半衰期较短有关。 2017 年，研究者针对 42 名3~4 期慢性肾脏病、超敏 C 反应蛋白＞2 mg/L的患者开展生理学研究[29]，使用利纳西普干预12 周。结果显示：反映血管内皮功能的肱动脉血流介导的舒张功能提升 30%，超敏 C 反应蛋白下降 55%。联合分析阿那白滞素透析试验与利纳西普肾病试验的数据发现，抑制白介素- 1 通路还可改善高密度脂蛋白的抗炎、抗氧化能力[41]。 卡那单抗抗炎血栓结局研究（CANTOS）证实，直接靶向炎症可降低心血管不良事件风险[42,43]。该研究中 18.6% 的受试者估算肾小球滤过率＜60 mL/min/1.73m²，该亚组中位估算肾小球滤过率为 50（42~56）mL/min/1.73m²。与整体人群结果一致，卡那单抗可使该亚组患者主要不良心血管事件风险降低 18%[30]；但估算肾小球滤过率、尿白蛋白/ 肌酐比值及肾脏不良事件均未出现具有临床意义的改善。 整体试验及慢性肾脏病亚组中，卡那单抗组与安慰剂组的不良事件总发生率无明显差异，但致死性感染发生率出现小幅、具有统计学意义的升高（发生率：0.85 / 百人年 vs 0.36 / 百人年）。这一罕见但严重的安全隐患，可能限制卡那单抗及其他抗细胞因子药物在心血管风险防控中的临床应用。 此外研究发现，治疗后体内白介素- 18、白介素 - 6 水平仍偏高的患者，残余炎症风险（治疗后仍发生主要不良心血管事件的风险）也更高。这提示：同时阻断白介素- 1β 与白介素 - 18 信号通路的 NLRP3 炎症小体抑制剂，具备进一步研发价值[44]。 👩🎓（二）白介素- 6 及白介素 - 6 受体抑制剂 Ziltivekimab是靶向白介素 - 6 的人源单克隆抗体。其一期随机剂量递增试验纳入 3~4 期慢性肾脏病、合并慢性炎症（超敏 C 反应蛋白＞2 mg/dL）的患者，分为 3 个剂量组（5 mg、15 mg、50 mg），按 3:1 比例分配药物与安慰剂，单次皮下给药[31]。结果显示：15 mg、50 mg 剂量可将所有受试者的超敏 C 反应蛋白降至 2 mg/dL 以下，且未出现严重不良事件。 后续RESCUE 试验为双盲、随机、安慰剂对照 Ⅱ 期研究，纳入 3~5 期慢性肾脏病、基线超敏 C 反应蛋白≥2 mg/L 的患者，分别给予 7.5 mg、15 mg、30 mg Ziltivekimab（每 4 周皮下给药）或安慰剂，干预最长 24 周[32]。研究主要终点为干预 12 周时的超敏 C 反应蛋白水平，结果显示所有剂量组均可降低超敏C 反应蛋白，且全程未出现持续性3~4 级中性粒细胞减少、血小板减少。日本开展的 RESCUE-2 试验重复验证了上述结论[33]。 针对维持性血液透析人群的Ⅰ/Ⅱ 期研究显示，Ziltivekimab可降低超敏 C 反应蛋白等炎症标志物，同时减少促红细胞生成素的使用剂量[39]。白介素 - 6 可通过调控铁调素基因转录，直接干扰铁代谢[45]，这也解释了为何白介素 - 6 抑制剂可改善慢性肾脏病合并的炎症相关性贫血。 目前多项白介素- 6 抑制剂临床试验仍在推进： 1.TRANQUILITY 试验：Pacibekitug（TOUR006，抗白介素 - 6 单克隆抗体）的 Ⅱ 期研究，纳入 143 名 3~4 期慢性肾脏病、超敏 C 反应蛋白≥2 mg/mL 的成年患者，分不同剂量与给药频次干预 150 天，主要终点为超敏 C 反应蛋白变化，预计 2025 年 12 月完成； 2.ZEUS 试验：Ziltivekimab Ⅲ 期研究，纳入超 6200 名合并动脉粥样硬化、3~4 期慢性肾脏病、超敏 C 反应蛋白≥2 mg/dL 的成年患者，每月皮下给药 15 mg，最长干预 4 年，主要终点为主要不良心血管事件，肾脏复合终点为次要指标，预计 2026 年 6 月完成； 3.POSIBIL6ESKD 试验：Clazakizumab（抗白介素- 6 单克隆抗体）Ⅲ 期研究，目标入组 2310 名维持性透析、超敏 C 反应蛋白≥2 mg/L，且合并糖尿病或动脉粥样硬化性心血管疾病的患者，随访最长约 5 年，主要终点为心血管死亡或心肌梗死首次发生时间，预计 2029 年 8 月完成。 Clazakizumab的 2b 期试验纳入 127 名维持性血液透析、超敏 C 反应蛋白≥2 mg/L 的患者，分为 2.5 mg、5 mg、10 mg 剂量组（每 4 周透析期间静脉给药）与安慰剂组，干预至少 12 周，部分受试者延长至 24 周[40]。结果显示：各剂量组均可降低超敏 C 反应蛋白、纤维蛋白原、血清淀粉样蛋白 A、脂蛋白 (a) 等指标，血清白蛋白水平升高；全程无持续性 3~4 级血小板减少、中性粒细胞减少，但 10 mg 剂量组严重感染例数略高于对照组。 👩🎓（三）NLRP3 炎症小体抑制剂 抗白介素- 1 生物制剂无法阻断炎症小体介导的细胞死亡及白介素 - 18 信号传导，因此靶向NLRP3 炎症小体上游通路的药物具备独特研发潜力。 秋水仙碱是一种非特异性抗炎药物，临床常用于痛风治疗，价格远低于单克隆抗体。该药可抑制NLRP3 炎症小体活化，目前已获美国食品药品监督管理局批准，用于确诊动脉粥样硬化性心血管疾病患者的二级预防；COLCOT、LoDoCo2 两项临床试验也证实，秋水仙碱可降低慢性冠心病患者的心血管事件风险[46,47]。 现阶段肾病领域秋水仙碱相关临床试验： 1.REPAIR 试验（Ⅰ 期）：分为两组，分别纳入100 名非透析晚期慢性肾脏病（估算肾小球滤过率≤30 mL/min/1.73m²）患者、100 名维持性透析患者，开放标签给予 0.3 mg、0.6 mg 每日口服，干预 8 周，最长随访 17 周，主要评估药物耐受性与早期停药情况，预计 2026 年 5 月完成； 2.Ⅱ 期随机、安慰剂对照交叉试验：纳入估算肾小球滤过率15~75 mL/min/1.73m²、尿白蛋白 / 肌酐比值＞30 mg/g 的慢性肾脏病患者，每日口服 0.3 mg 秋水仙碱或安慰剂，每阶段干预 4 周，主要终点为左心室整体纵向应变，预计 2026 年 11 月完成。 注：晚期慢性肾脏病患者肾脏清除能力下降，使用秋水仙碱需严密监测，肌毒性风险会显著升高[3]。 AZD4144为直接靶向NLRP3 炎症小体的新型抑制剂，目前开展两项 Ⅰ 期试验： 1.1b 期试验：纳入28 名合并动脉粥样硬化性心血管疾病、3 期慢性肾脏病、超敏 C 反应蛋白＞2 mg/dL 的患者，单次口服给药，随访 4 周，评估不良事件、白介素 - 6、超敏 C 反应蛋白、白介素 - 18 及药效学指标，预计 2025 年 8 月完成； 2.Ⅰ 期试验：纳入非透析晚期慢性肾脏病（估算肾小球滤过率15~30 mL/min/1.73m²）、维持性终末期肾病患者及健康对照共 41 人，单次口服给药，院内观察 7 天，出院后再随访 7 天，主要评估药代动力学与治疗相关不良事件，该试验已于 2025 年 4 月完成，结果尚未正式发表。 👩🎓（四）其他抗炎治疗药物 核因子红细胞2 相关因子 2（Nrf2）激动剂 核因子红细胞2 相关因子 2 是兼具抗氧化、抗炎作用的转录因子，在慢性肾脏病患者体内表达下调[49]。Bardoxolone是该靶点代表药物： BEAMⅡ 期试验：纳入227 名合并 2 型糖尿病的慢性肾脏病患者，给予不同剂量Bardoxolone干预24 周，结果显示 24 周时估算肾小球滤过率明显改善，且疗效可维持至干预后 52 周[34]； BEACONⅢ 期试验：纳入 2185 名合并 2 型糖尿病的 4 期慢性肾脏病患者，因用药组心力衰竭风险升高、尿白蛋白排泄增加，试验被数据与安全监查委员会提前终止；最终证实该药无法降低终末期肾病、心血管死亡风险[35]。尽管现有试验结果不佳，但新型核因子红细胞2 相关因子 2 激动剂仍在持续研发中[50]。 衰老清除剂 衰老清除剂可诱导衰老细胞凋亡，是全新的抗炎方向。一项Ⅰ 期试验纳入 9 名合并 2 型糖尿病的 3b~4 期慢性肾脏病患者，联合使用达沙替尼+ 槲皮素口服治疗3 天[36]。结果显示：受试者脂肪组织内衰老细胞数量减少，白介素 - 1α、白介素 - 6、基质金属蛋白酶 9、基质金属蛋白酶 12 等衰老相关分泌表型因子水平同步下降。目前衰老清除剂在抗衰老及其他慢性病领域的试验不断增多，也有望成为慢性肾脏病治疗的新方向[51]。 其他新兴抗炎靶点 除上述药物外，JAK-STAT 抑制剂、免疫检查点调控、中性粒细胞胞外诱捕网形成抑制剂、趋化因子信号调控、巨噬细胞胞葬作用等，也是血管炎症领域的前沿研究方向[52]。 并非所有抗炎药物均能带来临床获益：心血管炎症降低试验（CIRT）显示，低剂量甲氨蝶呤无法降低合并 2 型糖尿病或代谢综合征的动脉粥样硬化性心血管疾病患者的心血管事件风险（甲氨蝶呤常用于类风湿关节炎等炎症性疾病）[53]。该结果也凸显了研发慢性肾脏病相关心血管疾病抗炎药物的难度。 👩🎓 六、临床试验与临床应用的挑战及考量（见图3）临床试验与科研层面挑战 1.多数患者无法达到试验入组标准（主要为超敏C 反应蛋白阈值要求）； 2.可纳入患者主观感受类终点指标（如乏力），提升受试者入组率； 3.慢性肾脏病（尤其透析人群）并发症多、中途退出率高，试验设计需提前应对； 4.部分研究中心因安全顾虑，不愿参与相关临床试验； 5.需进一步探索疾病机制，挖掘具备转化应用价值的全新药物靶点。 临床落地应用层面挑战 1.单克隆抗体类药物价格高昂，需完善医保及付费保障机制； 2.需保障不同人群均可公平获得药物治疗； 3.需权衡免疫功能受损风险与药物带来的心血管、肾脏获益； 4.精准筛选最佳适用人群与药物应答者； 5.明确药物最佳治疗时机与疗程。 图3 慢性肾脏病炎症靶向疗法：试验设计、科研探索及临床应用的挑战与考量 汇总了炎症靶向药物用于慢性肾脏病、终末期肾病治疗时，临床试验与科研工作、临床落地应用两大维度的现存问题与注意事项。 👩🎓 七、结论与未来展望 近十年间，靶向细胞因子的抗炎疗法在慢性肾脏病慢性全身性炎症的治疗领域取得了长足进展。目前已开展的短期、小样本试验未发现明显安全风险，但仍需等待长期、大样本、纳入肾脏终点指标的临床试验，进一步验证药物安全性。 该领域机遇与挑战并存，多项Ⅲ 期临床试验正在推进，学界也在积极攻克现存难题。我们期待后续试验结果公布，推动炎症靶向疗法真正应用于慢性肾脏病临床诊疗。 👩🎓 引用原文： Nowak K, Chonchol M. Targeting Inflammation in CKD. American Journal of Kidney Diseases, 2025; 86, 803-813

今年年初，《生理学评论》期刊第106卷，第3期发表的论文的核心论点是：尽管我们对房颤机制的理解已有巨大飞跃，但仍存在显著的知识空白，需要更多转化研究来连接基础科学与临床实践。 研究背景与挑战 No.1 1、公共卫生负担：房颤在全球的患病率迅速上升，从2010年至2019年患病人数从3350万增加到5900万，这与中风、心衰、痴呆和死亡率的增加息息相关。 2、现有治疗局限：抗心律失常药物的疗效有限且有副作用；导管消融虽为突破，但存在复发和并发症风险。 病理生理学八大核心讨论主题 No.2 1、肺静脉的关键作用： 肺静脉心肌细胞的独特电生理特性(动作电位时程短、静息电位去极化、离子电流差异)及其复杂的三维肌袖结构，使其成为局灶性异位活动和折返的首选部位。肺静脉隔离是房颤消融的基石。 2、房颤的进展性自然史： 房颤从阵发性向持续性进展，由心房心肌病(结构、电、收缩功能异常)驱动。这种重构由风险因素、衰老和房颤本身共同导致。 3、继发性房颤的性质： 常见于术后、脓毒症等急性事件。关键发现是并非单纯“继发”，而是在已有易感基质上，由急性触发因素(炎症、自主神经失衡)诱发。因此，继发性房颤后长期复发风险很高。 4、房颤与心力衰竭(射血分数降低型)： 两者互为因果。心衰促进房颤基质(纤维化、钙处理异常)；房颤通过心动过速、心律不规整损害心室功能。 5、房颤与心力衰竭(射血分数保留型)： 关联密切，共同风险因素(肥胖、高血压、糖尿病)和共同机制(炎症、NLRP3炎症小体激活、心外膜脂肪、心房心肌病)是关键。 6、房颤负荷的重要性： 房颤累计时间/比例与中风、心衰、死亡风险相关。不同类型的房颤密度(单次长程vs多次短程)可能源于不同机制(触发活动vs折返基质)。 7、临床转化与新治疗机遇： 深入理解病理生理有助于开发新疗法，包括新型抗心律失常药物(靶向SK通道、TASK-1通道、RyR2等)、个性化消融(基于数字孪生、人工智能)、上游抗炎/抗纤维化治疗。 8、病理生理学研究对房颤治疗的指导价值： 基于机制研究，目前房颤治疗分为抗心律失常药物、导管消融、上游疗法三大方向，同时强调个体化诊疗。 抗心律失常药物(AAD) 传统药物疗效有限、副作用多；新型靶点成为研发热点：SK通道、TASK-1通道、ACh门控钾通道、RyR2、CaMKII等心房选择性靶点，可减少心室毒副作用；遗传多态性可指导药物个体化选择。 导管消融 PVI仍是基础术式，额外消融未证实普遍获益；目前探索个体化消融：结合低压区、影像学、人工智能、数字孪生、遗传标志物定位靶点，降低复发；消融后炎症是复发诱因，抗炎药物疗效尚不统一。 上游疗法(靶向房颤基质) 聚焦纤维化、炎症、代谢紊乱，从源头预防房颤发生/进展： a.抗纤维化：RAAS抑制剂、吡非尼酮等，疗效存在个体差异； b.抗炎：秋水仙碱、IL-1β单抗、NLRP3抑制剂、他汀类，多数仍处于临床试验阶段； c.代谢调控：AMPK激动剂(二甲双胍)等，改善心房代谢以抑制重塑。 个体化诊疗基因型、房颤表型、生物标志物可用于筛选治疗方案，但临床落地仍需大量验证。 机制原理图 No.3 1、术后心房颤动(poAF)发生机制 1. poAF的概念模型 (图A)该研究提出了一个poAF发生的概念模型：患者术前已存在的炎症底物促进了钙离子（Ca²⁺）依赖性的触发活性；这种活性在术后炎症反应和自主神经触发的增强作用下，最终导致了poAF的发生。 2. 术前炎症底物与分子机制 (图Ba)研究发现，术前NLRP3炎症小体信号通路即已上调，且这种上调主要发生在心房肌细胞中，构成了术前的易感底物。 3. 细胞层面的触发机制 (图Bb)在体外实验中，向人原代心房肌细胞急性施加IL-1β（以模拟炎症小体激活时的内源性释放），会诱发Ca²⁺依赖性的异位（触发）活动。这表明炎症因子可直接引发术后心房异位电活动，进而诱发并可能维持房颤。 4. 自主神经的作用 (图Bc)研究还发现，由Ca²⁺诱导的神经元凋亡会导致自主神经去神经化，这一过程在患者中反而抑制了poAF的进展(注：此处原文逻辑较复杂，意指特定的神经重构可能对poAF有调节作用，或指去神经化作为一种干预手段的效果)。 5. 药物干预与靶点验证 (图Bd, Be)P2X7受体阻断： 在无菌性心包炎（SP）大鼠模型中，使用选择性P2X7受体抑制剂（SPB）进行药理干预，阻断了NLRP3炎症小体的激活，从而成功预防了poAF。细胞外囊泡（ECVs）： ECVs能够降低SP大鼠心房组织中IL-1β和IL-6的水平，预防poAF。 6. 临床样本与免疫细胞验证 (图Bf, Bg)临床证据： 在术后发生poAF的患者中，其心包积液里的CD68（巨噬细胞标志物）和IL-6蛋白水平显著上调。巨噬细胞的作用： 实验显示，无论是通过氯膦酸脂质体（CL）诱导巨噬细胞耗竭（上图），还是通过基因敲除巨噬细胞靶向的IL-6Rα（cKO，下图），均能有效阻止poAF的诱导。这证实了巨噬细胞介导的炎症在poAF发生中的关键作用。 2、心力衰竭与心房颤动的相互作用机制 心力衰竭对心房的影响：心力衰竭会改变心房的离子电流，延长动作电位时程(APD)并损害钙离子(Ca²⁺)处理能力，导致细胞内钙超载。这会促进兰尼碱受体(RyR2)介导的舒张期自发性钙释放，从而引发延迟后除极(DAD)，成为心律失常的触发因素。此外，心力衰竭还会导致心房纤维化，干扰电传导，为心房内折返的形成提供了解剖学基质。 心房颤动对心室的影响：心房颤动通过直接损害心脏的收缩效率，以及由不规则节律和心动过速引起的心室钙离子处理异常，负面影响心室的收缩功能。同时，心房颤动还会导致心脏(原文“环球”应为“心脏”)扩张，并伴随继发性的房室瓣膜反流，进一步降低心脏的整体功能效率。 上述机制对临床治疗的指导意义：要预防房颤，因为心力衰竭患者，他们是发生房颤的高危人群。因此，积极有效地治疗心衰，并筛查管理其他房颤危险因素(如高血压、糖尿病等)，是预防房颤发生的重要策略。对于已经发生房颤的心衰患者，采取积极的节律控制策略（如早期进行房颤消融手术）来恢复并维持正常的窦性心律，可以有效打断上述的恶性循环，从而减少因心衰加重导致的住院次数，并降低总体死亡率。临床上需要将心衰和房颤作为一个整体来管理，治疗其中一种疾病有助于控制和预防另一种疾病，最终改善患者的整体预后。 十个未解问题 × 十个拟议关键实验 No.4 未来治疗机会与未解之问 No.5 1、新型药物靶点 离子通道：靶向心房选择性通道，如小电导钙激活钾通道(SK channels)、TWIK相关的酸敏感钾通道(TASK-1)及乙酰胆碱门控钾通道(IK,ACh)。 钙处理与信号通路：RyR2抑制剂、选择性CaMKII抑制剂(如 RA608)及 AMPK激活剂(如二甲双胍)显示出潜在的抗房颤作用。 2、个性化治疗 数字孪生与AI：利用计算模型模拟患者特异性的心房基质，指导消融靶点选择。 上游治疗：针对纤维化(如TGFβ1抑制剂)、炎症(如NLRP3抑制剂)及代谢功能障碍的干预措施。 3、关键争议与知识空白 肺静脉外脂肪组织在房颤维持中的具体作用。 房颤在HFpEF发生发展中的因果关系。 如何利用基因型或房颤特征实现个性化管理。 该综述深入剖析了房颤从分子机制到临床表型的复杂病理生理网络，强调了房颤不仅是电生理紊乱，更是一种涉及结构、代谢及炎症的系统性疾病。尽管导管消融和新型药物研发取得进展，但针对房颤异质性及共病特征的精准治疗仍是未来研究的重点。 向上滑动阅览 原文章标题：THE CLINICAL PATHOPHYSIOLOGY OF ATRIAL FIBRILLATION – OUTSTANDING QUESTIONS FROM BEDSIDE TO BENCH AND BACK 作者：Andreas A Boehmer, Sandro Ninni , Jordi Heijman , Dobromir Dobrev , Stanley Nattel 作者手稿：Author manuscript; available in PMC: 2026 Feb 26. 最终发表：Published in final edited form as: Physiol Rev. 2026 Jan 16;106(3):1055–1121. doi: 10.1152/physrev.00020.2025 原文关键词：心房颤动、炎症、异常自动反应、触发活动、反复性心律失常机制、钙处理 关于拟议关键实验的争议与知识空白总结 争议与知识差距： 在左心房与肺静脉（PV）及其自主神经支配之间缺乏连接的情况下，房颤（AF）会发生吗？ PVs旁边的脂肪组织在房颤中有多重要？ 心房心肌病与房颤本身在房颤并发症中的作用是什么？ AF进展中哪些关键的可针对机制支撑个体间差异？ 继发性房颤是否应作为预防预防原发性房颤和并发症的预防目标？ AF是射血分数保持性心力衰竭（HFpEF）的原因吗？ 房颤在导致瓣膜性心脏病中起什么直接作用？ AF负担模式与数量在AF并发症中起什么作用？ 基因型或AF特征能否用于个性化AF管理策略？ 炎症在消融术后房颤复发中的作用是什么？ 拟议的关键实验： 确定既往心脏移植患者（且供体心脏与受体的PVs不连续性）中房颤的发生情况。 设计一种选择性去除PVs邻近脂肪组织的方法，并观察对房颤复发的影响。 创建心房特异性心肌病（AtCM）患者的登记册，比较无房颤、带房颤（AtCM标志匹配）与年龄及性别匹配对照组中中风和心衰竭等并发症发生情况。 研究各种候选机制及其在动物模型和人类中的靶向作用。 考虑针对常见继发性房颤（如术后房颤）患者进行抗心律失常药物、房房颤消融或口服抗凝的临床试验。 研究AF消融对患有HFpEF风险因素（如肥胖、肾病、高血压、糖尿病）的AF患者的影响。 研究慢性心房颤动患者在正常心室功能动物模型中心房-心室瓣功能障碍的发展及其机制。 研究AF负荷模式与数量及并发症之间的关系;模拟动物模型中的各种房颤模式，并研究由此产生的并发症风险（如心衰竭、瓣膜功能障碍）。 研究多基因风险评分、房颤特性与不同房颤消融策略和/或抗心律失常药物方案和/或上游治疗反应之间的关系。 识别并测试新的抗炎策略以降低房颤复发风险。 END 本文仅基于已公开发表的学术论文进行科学讨论，不涉及任何未披露的产品信息、临床试验数据或公司管线进展。如涉及版权等问题，请联系我们，及时做更正，谢谢！