Enpatoran

点击蓝字 关注我们 2025 ACR 摘要 2025年ACR年会已圆满落幕，系统性红斑狼疮（SLE）领域迎来多项重要研究进展。本期精选6项相关摘要，从新型靶向治疗的突破、不同生物制剂与常规治疗的“头对头”比较，到经典用药方案的精准优化与安全性再评估，为您全面梳理SLE的诊疗新视角。 摘要编号｜0801 在使用Lanalumab（VAY736）治疗系统性红斑狼疮患者中实现持续狼疮低疾病活动状态与缓解：一项二期研究的后续分析 背景/目的： Ianalumab 是一种针对 B 细胞激活因子受体（BAFF-R）的全人源单克隆抗体，具有通过抗体依赖性细胞毒性和 BAFF-R 阻断去除 B 细胞的双重作用机制。针对 SLE 缓解定义（DORIS）和狼疮低疾病活动状态（LLDAS）的靶向治疗方法已显示出在减少器官损伤进展和改善生活质量方面的潜力。本研究调查了ianalumab对参加 IIa 期研究的活动性 SLE 患者达到 LLDAS、DORIS 和糖皮质激素（GC）减量的 52 周影响（NCT03656562）。 方法： SLE患者以 1：1 的比例随机分配至皮下注射 ianalumab 300 mg 或安慰剂组，每 4 周 （W） 一次。该研究包括两个治疗期，包括双盲期，比较 ianalumab 和安慰剂 28W，然后是 24W 开放标签 （OL） 期，在活性组中继续使用 ianalumab 300 mg（ianalumab/OL-ianalumab），并从安慰剂转换为 ianalumab 300 mg（安慰剂/OL-ianalumab）。52W 治疗后，患者进入治疗后 （PT） 期，直至 W68。GC 稳定的患者需要从 W4 到 W16 接受 GC 逐渐减量，并在第 28 周保持达到的剂量。评估的终点包括：每次就诊时达到 LLDAS、DORIS 和逐渐减量 GC ≤5 mg 的患者比例;首次LLDAS时间;安慰剂对照期（28W）和整个52W治疗期间在LLDAS和DORIS中花费的累积时间（定义为20%/50%的时间）;以及 GC 逐渐减量的累积时间（≤5 mg 和 ≤ 基线剂量）。所有疗效结果均以描述性方式总结。使用 Kaplan-Meier 分析评估事件发生时间终点。 结果：该分析包括 67 名患者：34 名使用ianalumab/OL-ianalumab，33名使用安慰剂/OL-ianalumab。尽管转换后LLDAS/DORIS的达到有所提高，但在第52周，ianalumab/OL-ianalumab组达到LLDAS和DORIS的患者（38.2%和26.5%）多于安慰剂/OL-ianalumab组的患者（21.2%和12.1%）;这一趋势在PT期间保持（ianalumab/OL-ianalumab：41.2%和29.4%;安慰剂/OL-ianalumab：21.2%和12.1%;图1a，1b）。ianalumab/OL-ianalumab组首次LLDAS的中位时间为40W（图2）。在第 52 周，ianalumab/OL-ianalumab 组 （85.3%） 的 GC 减量患者多于安慰剂组/OL-ianalumab 组 （72.7%）。在52W治疗期间，yanalumab/OL-ianalumab组使用LLDAS、DORIS和逐渐减量GC ≤5 mg的累积时间高于安慰剂/OL-ianalumab组（表1）。 图1. 在52周治疗期间内，通过治疗和就诊实现 a）LLDAS和b）DORIS的患者比例。 图2：52周治疗期间首次LLDAS的时间 表1：28周双盲期及52周研究期内，LLDAS、DORIS和逐渐减量GC ≤5 mg的累计时间 结论：与 28W 安慰剂组和 24W ianalumab 暴露相比，52W 周的 ianalumab 治疗与 LLDAS 和 DORIS 中的更多时间以及更高的 GC 减量目标实现相关。这表明早期的 ianalumab 暴露导致 SLE 患者的累积临床获益。需要更大规模的研究来证实这些发现。 摘要编号｜0802 使用首创口服小分子类Toll样受体7/8抑制剂enpatoran治疗狼疮皮肤症状缓解：一项随机安慰剂对照II期研究的汇总事后探索性分析 背景/目的： 狼疮的皮肤表现非常普遍，对患者的身心健康和福祉有重大影响;然而，尚无靶向治疗。Toll样受体（TLR）7/8信号传导在调节干扰素（IFN）诱导中发挥作用;狼疮皮损中I型干扰素基因转录物升高凸显了干扰素信号通路在疾病发病机制中的重要性。Enpatoran 是一种一流的口服小分子 TLR 7/8 抑制剂。在一项 II 期随机双盲安慰剂对照剂量探索平行适应篮子研究（WILLOW [NCT05162586]）中，enpatoran 从基线（BL）改善了皮肤狼疮疾病面积和严重程度指数-活动（CLASI-A）评分，并提高了CLASI-A ≥8 SLE和CLE（队列 A）患者的CLASI-50和CLASI-70反应率。Enpatoran 还提高了中度至重度活动性 SLE 患者中糖皮质激素逐渐减量与安慰剂相比的 BICLA 反应的实现（队列 B）， 尽管该队列中没有统计学意义的剂量反应。研究报告了对队列 A 和队列 B 中所有具有活动性皮肤表现的患者的汇总数据的探索性事后分析（CLASI-A ≥8 at BL）。 方法： WILLOW研究设计和患者入组标准总结于表1。在第 16 周和第 24 周评估的皮肤结局是 WILLOW 中预定义的次要/探索性终点，包括：CLASI-50 和 CLASI-70 反应率、缓解程度定义为皮肤狼疮活动研究者的总体评估 （CLA-IGA） 评分 0 或 1、CLASI-A 0-1 或 CLASI-A 0-3，以及皮肤狼疮疾病活动的医师整体评估 （PGA） 中 BL 的变化。 表1. WILLOW研究设计和患者入组标准总结 结果： 在汇总数据集中，各治疗组的基线人口统计学特征和疾病特征保持平衡；汇总数据中共有 262 名患者接受了疗效分析（表 2）。表 3 总结了皮肤结局的研究结果。接受enpatoran治疗的患者中，在第 16 周和第 24 周达到 CLASI-50 的比例分别高达 71.2% 和 78.8%，而同期接受安慰剂治疗的患者这一比例为 37.3%。接受 enpatoran 治疗的患者在第 16 周和第 24 周时达到 CLASI-70 反应的比例高达 46.3% 和 57.1%，而接受安慰剂的患者分别为 14.9% 和 25.4%。根据 CLA-IGA 评分 0-1（标称 p < 0.025 enpatoran 50 mg 和 100 mg 与安慰剂相比），每个 enpatoran 剂量组中更高比例的患者达到缓解。根据 enpatoran 的 CLASI-A 总分，缓解的患者比例也更高，到 24 周时，高达 30.2%/56.3% 的患者达到 CLASI-A 0-1/0-3（安慰剂为 16.4%/26.9%）。在第 16 周和第 24 周，与安慰剂相比，皮肤狼疮疾病活动的 PGA 从 BL 的平均变化在数字上有所改善（表 2）。 表2. 患者基线人口统计学特征和基线疾病特征：队列A全分析集（N=100）和队列B基线CLASI-A≥8的患者（全分析集中 n=162/353）的汇总数据 表3. enpatoran降低皮肤疾病活动性的疗效：队列A全分析集（N=100）和队列B基线CLASI-A≥8的患者（全分析集中 n=162/353）的汇总数据 结论： 与安慰剂相比，接受enpatoran的患者获得了更高的 CLASI-50/70 反应率、CLA-IGA 和 CLASI-A 缓解率。研究结果支持进一步研究 enpatoran 在狼疮和活动性皮肤表现患者中的疗效和安全性。 摘要编号｜0803 在接受抗疟药（AM）与糖皮质激素（GC）治疗的基础上，使用贝利尤单抗（BEL）与免疫抑制剂（IS）治疗的系统性红斑狼疮患者疗效和安全性更优：一项基于五项三期试验的事后汇总分析 背景/目的： 长期使用 GC 和 IS 会增加损害累积和死亡率。2023 年 EULAR SLE 建议支持启动生物制剂，例如 BEL，这是一种人 IgG1λ 单克隆抗体，可选择性地与可溶性 B 淋巴细胞刺激剂 （BLyS） 结合，在 SLE 中已被证实有效，在 AM 和 GC 无反应者中没有先前的 IS 失败。真实世界的证据表明，在没有事先 IS 治疗的情况下启动 BEL 的好处。本研究评估了在 SLE 患者临床试验（联合 AM 和 GC）基线时启动 BEL 相对于接受 IS 的有效性和安全性。 方法： 本事后总结汇总了五项 3 期试验（BLISS-52：NCT00424476;BLISS-76：NCT00410384;东北亚：NCT01345253;BLISS-SC：NCT01484496;EMBRACE：NCT01632241） 具有相似的研究设计和资格标准，其中患有活动性 SLE 的成人被随机分配接受 BEL 或安慰剂 （PBO） 以及 AM 和 GC，有或没有 IS。本摘要按基线治疗将患者分为 IS 队列（PBO 和 IS，定义为治疗前）和 BEL 队列（BEL 10 mg/kg 静脉注射或 200 mg 皮下注射，无 IS）;所有患者均接受 AM 和 GC。疗效终点为：52周内SLE反应者指数-4（SRI-4）反应的患者比例，52周内首次出现SELENA-SLEDAI耀斑指数（SFI）发作的时间，以及基线和第52周之间的累积和平均GC剂量变化。对 BEL 和 IS 队列的 AE 和 SAE（包括 2 期 （NCT00071487）数据以及基线人口统计学和结果数据进行了描述性总结。 结果： BEL（Nf552）和IS队列（Nf358）之间的基线人口统计学和临床特征相似（表1）。BEL 和 IS 队列中，患者的平均 （SD） SDI 为 0.3 （0.73） 和 0.5 （1.03），SLE 的中位持续时间 （IQR） 为 3.9 [1.2–7.4] 和 4.2 [1.6–8.8] 年。在大多数时间点，BEL 与 IS 队列中有更多的患者是 SRI-4 反应者（第 52 周差异：22%）（图 1A）。在BEL队列中，经历任何SFI发作的患者数量较少（BEL：59% vs IS：81%），并且首次研究发作（任何严重程度）的中位[IQR]时间更长（BEL：85.0 [44.0–168.0] vs IS：69.0 [32.0–134.0]天）。与IS队列相比，BEL队列的累积基线GC剂量（×365天）和第52周的累积剂量（平均[SD]：4729[3268.2] vs 5340[3613.8]mg）和累积剂量（平均[SD]：4536 [3092.1] vs 5679 [5361.2] mg）;相对于基线的平均 （SD） 累积 GC 变化：-192 （2510.8） mg（BEL 队列）和 339 （4725.5） mg（IS 队列）（图 1B）。在BEL（Nf588）与IS（Nf395）队列中经历AE和SAE的患者较少（AE：79% vs 90%;SAE：11% vs 20%），BEL 队列中报告了 1 例死亡（由于肺炎;与治疗无关）。按系统器官类别（BEL vs IS）划分的最常见 AE 是感染和感染 （53% vs 64%）、胃肠道疾病 （23% vs 31%） 以及肌肉骨骼和结缔组织疾病 （21% vs 35%）。 表1. 基线人口统计学和临床特征 图1. 第52周（A）的SRI-4*反应者以及GC剂量从基线到第52 周（B）的累积平均变化 *SRI-4 反应定义为SELENA-SLEDAI评分较基线降低≥4分，与基线相比没有新的BILAG A器官领域评分或2个新的BILAG B 评分，并且PGA评分与基线相比没有恶化（增加 < 0.3）。 结论： 根据2023年SLE EUROL关于早期生物制剂在治疗范式中使用的建议，本事后总结补充了临床数据，支持在未接受IS的患者中启动BEL的益处，尤其是AM和GC控制不佳的患者。 摘要编号｜0804 非肾脏系统性红斑狼疮患者使用贝利尤单抗与口服免疫抑制剂的全因死亡风险比较 背景/目的： 贝利尤单抗是一种单克隆抗体，靶向B淋巴细胞刺激剂（BLyS），用于治疗活动性系统性红斑狼疮（SLE）。本研究的目标是比较贝利尤单抗与口服免疫抑制剂（硫唑喹、甲氨蝶呤或麦考芬酯）在非肾脏SLE治疗中全因死亡率的比较。 方法： 研究对2011年至2021年间美国多中心电子健康记录数据库（TriNetX）观察性数据，针对未感染红斑狼疮肾炎但无狼疮肾炎的成年患者进行试验模拟研究，使用了美国多中心电子健康记录数据库（TriNetX）的观察性数据。研究评估了贝利尤单抗与三种口服免疫抑制剂（硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或麦考芬酯）在SLE治疗中的全因死亡率的比较。在每次比较中，我们排除了此前使用过belimumab或对照口服免疫抑制剂的患者。患者被随访至事件最早（死亡）、五年随访或研究期结束。我们估算了贝利尤单抗与各口服免疫抑制剂的累计发生率和风险比（HR）。倾向评分重叠加权用于平衡基线共同变量（包括年龄、性别、种族/族裔、地理区域、开始使用年份、同时使用SLE药物[其他口服免疫抑制剂、糖皮质激素、羟氯喹、利妥昔单抗、环磷酰胺]、查尔森共病指数、SLE严重程度指数、慢性肾病、医疗利用情况及既往感染史）。在一次主要的单方案分析中，我们利用治疗概率加权进行了治疗依从性调整。 结果：  共识别出21,481名符合资格标准的非肾脏SLE患者（见图1）。在这三项假设靶向试验中，比较了1）belimumab（n=2841）和硫唑嘌呤（n=6343）的起始因子，2）belimumab（n=2642）和甲氨蝶呤（n=8242）的起始因子，3）belimumab（n=2813）和麦代苯甲酸（n=8407）的起始因子。倾向评分重叠加权后，所有协变量在每个对照组中均平衡，平均年龄为45岁，女性占94%（见表1）。在按方案分析中，贝利尤单抗与硫唑嘌呤（HR 0.45 [95% CI 0.26-0.8]）和麦考酚酸酯（HR 0.46 [95% CI 0.27–0.79]）相关（见表2）。在意向治疗分析中，belimumab与三种口服免疫抑制剂（比重HR 0.40 [95% CI 0.25-0.63]）、贝利尤单抗vs.甲氨蝶呤（HR 0.61 [95% CI 0.38-0.96]）和贝利尤单抗vs.麦科酚酸酯（HR 0.47 [95% CI 0.31–0.73]）均有较低的全因死亡风险。 图1. 患者进入研究的流程 表1. 贝利尤单抗和硫唑嘌呤与非肾系统性红斑狼疮的基线特征 表2. 贝利尤单抗与口服免疫抑制剂治疗非肾性系统性红斑狼疮的全因死亡率比较 结论： 在采用严格倾向评分重叠加权模拟目标试验的大型患者队列中，贝利尤单抗相比口服免疫抑制剂与降低全因死亡率相关。这些发现表明，SLE中BLyS抑制剂的靶向免疫调节治疗具有良好效果。 摘要编号｜0805 羟氯喹按体重剂量计算的安全性与有效性：全球系统综述与荟萃分析结果 背景/目的： 羟氯喹（HCQ）是系统性红斑狼疮 （SLE）治疗的基础疗法，因为它可以延长无病和无损伤生存期。然而，由于与剂量相关的毒性风险，最佳剂量存在争议，并且需要进一步阐明较低剂量（≤5 mg/kg/天）的疗效。因此，本研究设计了一项系统评价和meta分析，以评估HCQ剂量对HCQ相关毒性风险和不良SLE结局的影响。 方法： 在Medline、Embase、CINAHL和Web of Science中使用MeSH标题和关键字（如狼疮、SLE、羟氯喹、毒性、耀斑、死亡或死亡率等）进行全面检索。本研究纳入了HCQ剂量与以下因素之间的观察性和干预性研究：i）毒性（心脏或眼睛）;ii） SLE 结果不佳定义为 SLE 发作、活动性 SLE 的急性护理利用、SLE 受试者的疾病活动度、死亡、心血管疾病、肾功能衰竭或血栓事件。所有研究均使用标准工具评估偏倚风险。研究使用随机效应模型检查了高剂量组与低HCQ剂量组（>5 vs ≤5mg/kg/天）中无法获得事件发生时间数据时毒性的合并风险比（HR）（主要结局）和毒性的合并比值比（OR）。此外，研究还计算了低剂量组与高 HCQ 剂量组的活动性 SLE 发作/急性护理利用的汇总几率。使用 I2 评估异质性。 结果：在2246项人工评价的研究中，有190项符合初始纳入条件。其中，25项研究比较了基于体重的HCQ剂量的HCQ相关毒性或SLE不良结果，并被纳入meta分析（图1）。八项研究评估了系统性红斑狼疮患者HCQ视网膜病变的结局，其中两项研究通过基于体重的剂量评估了HR。在评估SLE发作/急症护理利用结局的8项研究中，有5项研究有可用数据纳入5mg/kg基于体重的剂量阈值的合并HR（表1）。与>5 vs ≤5 mg/kg给药相关的HCQ视网膜病变的合并HR为3.83（95%CI 1.82-8.08，图2）。同时，与≤5 vs >5 mg/kg给药相关的活动性SLESLE发作/急性护理利用率的合并HR为1.84（95%CI 1.18-2.87）。其他感兴趣的结局分别由不到两项研究评估，这些研究比较了5mg/kg基于体重的剂量阈值。 图1. 文献综述和纳入研究 表1. 纳入的涉及羟氯喹剂量与临床有效性、安全性之间关联的研究 A） HCQ 视网膜病变的合并 HR，B） SLE 发作的合并 OR/活动性 SLE 的急性护理利用的森林图 结论： 在这项对 HCQ 剂量和 SLE 结果的系统评价和荟萃分析中，我们发现较高的 HCQ 剂量 >5 mg/kg 与 HCQ 视网膜病变的风险增加三倍以上相关，但活动性 SLE 发作/急性护理使用的风险降低近两倍。这些发现表明，临床医生和患者在确定 SLE 治疗中 HCQ 的最佳剂量时需要权衡潜在的危害和益处。 摘要编号｜0806 系统性红斑狼疮患者使用阿尼鲁单抗与贝利尤单抗治疗相关感染并发症风险的比较：一项目标试验模拟研究 背景/目的：阿尼鲁单抗和贝利尤单抗是获批用于系统性红斑狼疮（SLE）的生物制剂，但它们在实际环境中的安全性，尤其是感染风险方面的比较性，仍然缺乏充分的表征。 方法：本研究利用TriNetX研究网络的数据进行了回顾性队列研究。纳入了2000年1月1日至2024年6月30日期间确诊SLE且至少有两种诊断的患者。识别了2021年8月1日至2024年6月30日期间使用阿尼鲁单抗或贝利尤单抗的新用户，排除了指数日前感染的患者、指数日前6个月内住院的患者以及指标日期前死亡的患者。采用倾向评分匹配方法控制混杂因素。使用Cox比例风险模型估计风险比（HR）和95%置信区间（CI），并采用Kaplan-Meier分析评估累计感染概率。主要结局为感染发生（包括带状疱疹、流感、肺炎、结核病、败血症、尿路感染和新冠），次要结局包括死亡率和住院服务利用率。 结果：在应用排除标准和倾向评分匹配后，最终分析队列包含每个治疗组481名患者。匹配后，阿尼鲁单抗使用者的感染风险显著高于贝利尤单抗使用者（HR 1.40,95% CI：1.05-1.88），三年累计感染率分别为38.3%和21.3%。对具体感染的分析显示，使用anifrolumab显著增加带状疱疹（HR 3.944,95% CI：1.111-13.996）和COVID-19风险（HR 1.663,95% CI：1.042-2.653）。亚组分析显示，接受阿尼鲁单抗的白人患者感染风险显著更高（HR 1.64,95% CI：1.09-2.48）。时间依赖性分析表明，某些感染风险，如带状疱疹，可能随着治疗时间延长而发展或加重。治疗组间在死亡率或住院服务利用率上未观察到显著差异。 图1. 阿尼鲁单抗和贝利尤单抗组感染累积率的Kaplan-Meier图 表1. 各种感染风险的危险比及95%置信区间 结论： 与贝利尤单抗相比，SLE患者使用阿尼鲁单抗与特定感染（尤其是带状疱疹和COVID-19）风险升高相关，尤其是在长期暴露的情况下。这些发现强调了需要进行严密的感染监测、制定针对特定地区的预防策略，并开展进一步研究以优化生物制剂在不同人群中的治疗安全性。