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更新于：2026-02-27
Enpatoran
更新于：2026-02-27
概要
基本信息
非在研机构- |
权益机构- |
最高研发阶段临床3期 |
首次获批日期- |
最高研发阶段(中国)临床2期 |
特殊审评- |
登录后查看时间轴
结构/序列
分子式C16H15F3N4 |
InChIKeyBJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N |
CAS号2101938-42-3 |
关联
12
项与 Enpatoran 相关的临床试验NCT07332481
A Phase 3, Randomized, Double-Blind,Placebo-Controlled Parallel Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Enpatoran in Participants With Active Cutaneous Manifestations of Lupus Erythematosus With or Without Systemic Disease Receiving Standard of Care (Elowen-1)
The purpose of this global, multicenter, Phase 3 study is to evaluate the efficacy and safety of enpatoran over 24 weeks in participants with active cutaneous manifestations of lupus erythematosus with or without systemic disease. Study details include:
Study Duration: Up to 35 weeks. Treatment Duration: 24 weeks. Visit Frequency: every 4 weeks, with the exception of the Week 2 televisit. Study Intervention Name: Enpatoran, Placebo.
Intervention Form: Film-coated tablet.
Study Duration: Up to 35 weeks. Treatment Duration: 24 weeks. Visit Frequency: every 4 weeks, with the exception of the Week 2 televisit. Study Intervention Name: Enpatoran, Placebo.
Intervention Form: Film-coated tablet.
开始日期2026-02-25 |
申办/合作机构 |
NCT06589713
Phase 1, Open Label, Single Dose Study to Investigate the Effect of Renal Impairment on the Pharmacokinetics of Enpatoran in Male and Female Participants
The purpose of this study is to assess the effect of renal impairment on the pharmacokinetics of enpatoran.
开始日期2024-09-24 |
申办/合作机构 |
NCT06589726
A Single-Dose, Randomized, Double-Blind, Placebo- and Positive-Controlled, 4-Way Crossover Study to Evaluate the Effect of Enpatoran on the QTc (Corrected QT) Interval in Healthy Adult Participants
The purpose of this study is to assess potential effects of enpatoran on cardiac repolarization (i.e. prolongation of QT interval).
开始日期2024-09-10 |
申办/合作机构 |
100 项与 Enpatoran 相关的临床结果
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100 项与 Enpatoran 相关的转化医学
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100 项与 Enpatoran 相关的专利（医药）
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14
项与 Enpatoran 相关的文献（医药）2026-01-01·The Journal of clinical and aesthetic dermatology
What's New in Cutaneous Lupus Erythematosus: Guidelines, Biologics, and Beyond.
Review
作者: Childs, Beth A ; Merola, Joseph F
OBJECTIVE:
We aim to review current treatment strategies for cutaneous lupus erythematosus (CLE) and highlight emerging therapies, evolving outcome measures, and practical considerations that may inform future management of this clinically heterogeneous disease.
METHODS:
We conducted a narrative review of the literature using PubMed to identify relevant clinical trials, observational studies, and mechanistic investigations related to CLE treatment. Emphasis was placed on studies published within the past 15 years. Expert opinion from dermatology and rheumatology was incorporated to contextualize evolving therapies and their application in clinical practice.
RESULTS:
Current management of CLE follows a stepwise framework, with antimalarials and immunosuppressants forming the foundation of systemic therapy. However, many patients experience refractory disease, especially in chronic or hypertrophic subtypes. Advances in the understanding of CLE pathogenesis have led to the development of targeted biologics and small molecule agents that modulate Type I interferon signaling, B- and T-cell activation, and inflammatory cytokine pathways. Novel tools such as Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index (CLASI-A) and the Investigator Global Assessment for Cutaneous Lupus (CLA-IGA-R) are being validated to standardize disease assessment, while RNA tape sampling and real-world electronic health record (EHR)-based algorithms are enhancing research precision. Emerging therapies, such as belimumab, anifrolumab, litifilimab, deucravacitinib, and enpatoran, demonstrate promise in both clinical trials and real-world settings.
LIMITATIONS:
As a narrative review, this study is limited by the lack of systematic inclusion criteria and formal quality assessment of individual studies.
CONCLUSION:
Ongoing therapeutic innovation, guided by mechanistic insights and strengthened by the development of standardized outcome measures, is transforming the CLE landscape and advancing the goal of precision-based, durable disease control.
2025-08-01·JOURNAL OF PERIODONTAL RESEARCH
Toll‐Like Receptor 7 Promotes Periodontal Inflammation and Alveolar Bone Resorption Through the NF ‐κB Signaling Pathway
Article
作者: Yang, Yanan ; Jing, Rui ; Xiong, Zehui ; Wang, Ruiling ; Lu, Jiawei ; Luo, Lijun
ABSTRACT:
Aim:
To investigate the role of Toll‐like receptor 7 (TLR7) in periodontitis and its potential mechanisms.
Methods:
TLR7 expression in periodontal tissues was analyzed using GEO database single‐cell sequencing data and confirmed with gingival samples from healthy individuals and periodontitis patients. In vivo, a mouse model of periodontitis was used to assess the effect of M5049, the TLR7's inhibitor, on alveolar bone loss and inflammation. In vitro, mouse bone marrow‐derived macrophages (BMDMs) were treated with Imiquimod to activate TLR7. The inflammatory response was further evaluated using Pg‐LPS‐stimulated BMDMs, with TLR7 knockdown and NF‐κB inhibition by PDTC.
Results:
TLR7 expression in the gingival tissues of periodontitis patients was significantly elevated compared to healthy gingival tissues. In vivo, TLR7 inhibition reduced bone loss and inflammation, with decreased osteoclast formation and cytokine expression. In vitro, activation of TLR7 heightened inflammation; conversely, TLR7 knockdown and NF‐κB inhibition diminished cytokine expression, suggesting a role for NF‐κB in TLR7‐mediated inflammatory responses.
Conclusion:
TLR7 is upregulated in periodontitis and may promote the progression of the disease by activating the NF‐κB signaling pathway, potentially serving as a therapeutic target. The findings reveal a novel role for TLR7 in periodontitis and highlight the TLR7‐NF‐κB axis as a key pathway in disease pathogenesis, with broader implications for understanding and treating inflammatory conditions.
2025-07-01·Lupus Science & Medicine
Enpatoran, a first-in-class, selective, orally administered toll-like receptor 7/8 inhibitor, in systemic and cutaneous lupus erythematosus: results from a randomised, placebo-controlled phase Ib study
作者: Wenzel, Joerg ; Klopp-Schulze, Lena ; Weinelt, Dominika ; Shaw, Jamie ; Denis, Deborah ; Abramova, Nadezda ; Moreau, Flavie ; Fernandez-Ruiz, Ruth ; Witte, Torsten
Objective:
To evaluate multiple-ascending doses of enpatoran, a selective toll-like receptor 7/8 (TLR7/8) inhibitor with the potential to modulate processes central to lupus pathophysiology, in patients with systemic and cutaneous lupus erythematosus (SLE/CLE).
Methods:
In this randomised, double-blind, placebo-controlled phase Ib trial (
NCT04647708
), patients with active SLE/CLE were randomised 3:1 to enpatoran or placebo across four cohorts. Treatment duration was 12/24 weeks. All patients had a 2-week safety follow-up. The primary endpoint was safety and tolerability. Secondary endpoints included pharmacokinetics (PK) and clinical response. Change in lupus biomarkers, including interferon gene signature (IFN-GS), was an exploratory endpoint.
Results:
25 patients received placebo (n=6) or enpatoran (n=19); 80% were female, all were white, and the median age was 44 years. By week 12, treatment-emergent adverse events (TEAEs) were reported by 42% of patients across the four enpatoran dose groups and 33% of placebo-treated patients. Enpatoran remained well tolerated to week 24. Most TEAEs (96%) were mild or moderate in severity. There were no serious TEAEs. Enpatoran PK was dose proportional, with peak concentration reached 1–2 hours postdose and an apparent half-life of 6–10 hours across doses. Greater reductions in Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000, Physician’s Global Assessment and 28-joint count were observed at week 24 with enpatoran versus placebo. Rapid, dose-dependent and reversible suppression of IFN-GS was observed.
Conclusions:
Enpatoran was well tolerated and demonstrated favourable safety and PK profiles in patients with SLE and CLE. Although preliminary, the SLE disease activity and biomarker results support the therapeutic targeting of TLR7/8 for lupus.
Trial registration number:
NCT04647708
.
30
项与 Enpatoran 相关的新闻（医药）2026-02-21
·汇聚南药
JMC速览
2026.02.18
近日，中国药科大学杨鹏/李萍/杨华团队联合南京大学刘志红团队在药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表了一篇题为"基于计算机辅助研究的咪唑并[1,2-a]吡啶类TLR7拮抗剂的理性设计及其在银屑病治疗中的应用"的研究论文。该研究针对自身免疫性疾病银屑病治疗中TLR7靶点的关键作用，通过计算机辅助药物设计手段重建了"开放型"人源TLR7（HTLR7）蛋白结构，系统阐明了TLR7拮抗剂的共同结合模式，并创新性地提出了由氢键弹头（H-bond warhead）、疏水体（hydrophobic body）和氨基尾（amino tail）三部分组成的通用骨架策略。研究团队基于Q354侧链的诱导变形效应，区分了"诱导型"与"非诱导型"氢键弹头设计策略，最终获得具有亚纳摩尔级TLR7拮抗活性的选择性化合物44#（IC₅₀ = 0.3 nM），其对TLR7的选择性分别是对TLR8和TLR9的近5000倍和900倍。在咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型中，口服给药44#显著改善皮肤病变、降低脾脏肿大，并有效抑制c-Rel等关键炎症因子的表达，展现出良好的体内药效和安全性，为开发新型银屑病治疗药物提供了重要的先导化合物和结构优化策略。药化如何从Paper到临床？药科大杨鹏/肖易倍/郝海平团队：成功推向临床的DYRK2抑制剂“破冰”耐药前列腺癌【JMC】中国药科大学杨鹏/孙程亮/王晓：TIM-3小分子抑制剂破局肿瘤免疫逃逸最新综述【JMC】中国药科大学杨鹏：新型PI3Kα抑制剂及抗乳腺癌活性【JMC】中国药科大学杨鹏/肖易倍/郝海平/王晓：新型PTPN2抑制剂及其抗黑色素瘤【JMC】中国药科大学杨鹏/肖易倍/郝海平/王晓：新型PTPN2抑制剂及其抗黑色素瘤【JMC】中国药科大学杨鹏/王晓/袁凯团队发现新型MET转录抑制剂，靶向G-四链体结构展现抗NSCLC活性【JMC】中国药科大学杨鹏团队：新型PRMT7抑制剂治疗前列腺癌【JMC】中国药科大学杨鹏&肖易倍等开发新型PD-L1/VISTA双重抑制剂作为潜在免疫治疗药物
1 min速览
研究背景
Toll样受体7（TLR7）是先天免疫系统中重要的模式识别受体，主要识别病毒单链RNA，在抗病毒免疫中发挥关键作用。然而，TLR7的异常激活与多种自身免疫疾病密切相关，包括系统性红斑狼疮和银屑病。研究表明，TLR7信号通路的激活可通过调控c-Rel等关键转录因子驱动银屑病炎症反应，而TLR7激动剂咪喹莫德（IMQ）更是被广泛用作诱导银屑病动物模型的工具。尽管TLR7拮抗剂具有明确的治疗潜力，但由于长期缺乏人源TLR7（HTLR7）与拮抗剂结合的共晶结构，基于结构的理性药物设计面临重大挑战。目前仅有少数TLR7拮抗剂进入临床研究，开发具有高选择性和优异药效的新型TLR7拮抗剂具有重要的科学价值和临床意义。
重点内容
计算机辅助结构重建与结合模式解析
研究团队基于已报道的食蟹猴TLR7（MmTLR7）"开放型"共晶结构（PDB: 6LW1），通过分子对接和结构叠合手段，首次在计算机中重建了人源TLR7的"开放型"二聚体结构（7CYN rebuilt）。该结构验证显示与MmTLR7具有高度保守的拮抗剂结合口袋，由S1、S2、S3三个亚口袋组成。通过对六种已知TLR7拮抗剂（Cpd-1至Cpd-5及Enpatoran）的分子对接分析，系统阐明了其共同结合模式：所有拮抗剂均通过氢键弹头与Q354主链氨基形成关键氢键，疏水体占据S2/S3口袋形成π-π堆积和疏水相互作用，氨基尾则延伸至溶剂暴露区域。
2. 基于通用骨架的系统性结构优化
基于上述结合模式，研究团队提出了TLR7拮抗剂的通用三部件骨架策略：
氢键弹头优化：设计了多种六元并五元杂环结构，发现8-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶弹头可通过甲氧基氧原子和咪唑sp²氮原子与Q354主链形成双氢键，同时甲基基团占据S1口袋形成疏水相互作用，表现出最优活性（6#: IC₅₀ = 6.6 nM）。
疏水体优化：证实吡啶环比苯环更适合作为疏水体，间位三氟甲基取代可通过与S3口袋残基（F349、F351、V381）形成广泛疏水相互作用和卤键，显著提升活性。
氨基尾优化：揭示氨基尾通过调控分子碱性和亲脂性实现溶酶体靶向，而非直接与蛋白相互作用。4-甲基-4-氨基哌啶尾在碱性和亲脂性之间达到最佳平衡，使44#活性提升至0.3 nM。
3. 诱导型与非诱导型氢键弹头的设计策略
研究团队发现Q354侧链具有"翻转"柔性，可呈现"外翻"（flipped-out）或"内翻"（flipped-in）两种构象。基于这一现象，提出了两类氢键弹头设计策略：
诱导型弹头（如含硝基）：吸引Q354侧链内翻，形成额外氢键但导致S1口袋关闭；
非诱导型弹头（如含甲氧基/乙氧基）：维持Q354侧链外翻，保持S1口袋开放以形成疏水相互作用。实验证实，非诱导型弹头因能同时获得氢键和疏水相互作用优势，活性显著优于诱导型弹头。
4. 化合物44#的选择性、药效学与体内评价
最优化合物44#对TLR7表现出卓越的选择性（TLR7 IC₅₀ = 0.3 nM；TLR8 IC₅₀ = 1637.9 nM；TLR9 IC₅₀ = 292.8 nM）。在体外细胞实验中，44#显著抑制R848诱导的IL-1β、IL-6、TNF-α和IFN-α等炎症因子的表达，活性优于阳性对照药Enpatoran。药代动力学研究显示44#口服生物利用度达46.66%，半衰期约13.6小时。在咪喹莫特诱导的雌性银屑病小鼠模型中，口服给药44#（15和45 mg/kg）显著改善皮肤红斑、鳞屑和厚度，降低脾脏肿大，抑制c-Rel和p65的mRNA表达，并减少血清及皮肤组织中IL-17A和IL-1β的水平。长期给药安全性评价表明，44#可有效逆转模型小鼠的肝肾功能异常，且主要脏器未见明显病理损伤。
研究总结
本研究通过整合计算机辅助药物设计与多轮结构优化，成功开发了具有亚纳摩尔级活性和高选择性的TLR7拮抗剂44#，为银屑病治疗提供了新的候选药物。研究的主要创新点包括：（1）首次重建并验证了"开放型"人源TLR7结构，为基于结构的TLR7拮抗剂设计提供了重要工具；（2）系统阐明了TLR7拮抗剂的共同结合模式和构效关系，提出了氢键弹头-疏水体-氨基尾的通用骨架策略；（3）揭示了Q354侧链的诱导变形效应，区分了诱导型与非诱导型氢键弹头的设计原则，强调了S1口袋疏水相互作用的重要性；（4）阐明了氨基尾通过调控碱性和亲脂性实现溶酶体靶向的作用机制，为 TLR7 拮抗剂的尾部优化提供了理论指导。化合物44#在银屑病小鼠模型中展现出的优异体内药效和安全性，证明了该设计策略的有效性，也为进一步开发治疗自身免疫性疾病的TLR7靶向药物奠定了坚实基础。
图片来源：ACS
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01
INTRODUCTION
研究背景
模式识别受体（PRRs）是哺乳动物先天免疫系统的重要组成部分，其中Toll样受体7（TLR7）主要位于内体/溶酶体中，识别病毒单链RNA并发挥抗病毒作用。TLR7的异常激活不仅与系统性红斑狼疮高度相关，也与银屑病等自身免疫疾病密切相关——TLR7激动剂咪喹莫德可诱导银屑病样炎症，且TLR7通过调控c-Rel特异性驱动银屑病相关炎症信号。2020年Shimizu等人首次报道了食蟹猴TLR7与拮抗剂结合的"开放型"晶体结构，但人源TLR7（HTLR7）的相应结构至今未获解析。本研究基于"开放型"MmTLR7重建了HTLR7计算机模型，探索已知拮抗剂的共同结合模式，提出由氢键弹头、疏水体和氨基尾组成的三部分通用骨架策略；并基于Q354侧链的诱导变形效应，区分了诱导型与非诱导型氢键弹头设计策略。通过合成46个化合物进行优化，最终获得亚纳摩尔级选择性TLR7拮抗剂44#，在咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型中显示出良好的治疗效果。
02
Drug Design
①药物设计
TLR7拮抗剂的初步分析
研究团队选取了六种结构多样的TLR7拮抗剂以探索其共同特征：Cpd-1是诺华开发的基于吡啶酮结构的TLR7/8双抑制剂，对人TLR7/8的IC₅₀分别为0.62/1.5 nM；Cpd-2是基于嘌呤结构的TLR7拮抗剂，对人或小鼠TLR7的IC₅₀分别为15或192 nM，Shimizu等人也报道了其与食蟹猴TLR7的首个共晶结构；Cpd-3是百时美施贵宝开发的2-苯基吲哚类TLR7/9拮抗剂，对TLR7的IC₅₀为10 nM；Cpd-4是诺华开发的6-吡啶基咪唑类TLR7/8拮抗剂，对TLR7和TLR8 PBMC细胞的IC₅₀分别为7和0.08 nM；Cpd-5是诺华开发的基于吡唑并[3,4-b]吡啶结构的纳摩尔级TLR7/8双拮抗剂；Enpatoran是默克集团开发的"first-in-class"口服TLR7/8拮抗剂，目前处于II期临床试验，在本研究中作为阳性对照药物。值得注意的是，上述六种分子在结构上确实存在一些相似性，如中部的疏水取代基或尾部的脂肪胺结构，因此找出它们的共同结合模式对于设计拮抗剂至关重要。
"开放型"HTLR7结构的重建
合适的人源化蛋白结构对于分子对接至关重要。2021年Shimizu等人报道了首个HTLR7蛋白结构（PDB ID: 7CYN），但该蛋白未结合任何配体，仅与其分子伴侣UNC93B1结合，因此HTLR7与拮抗剂结合的共晶结构至今尚未获得。相比之下，Shimizu等人已解析了食蟹猴TLR7（MmTLR7）与Cpd-2结合的共晶结构（PDB ID: 6LW1），其中MmTLR7因Cpd-2的结合而采取"开放型"二聚化构象，两个TLR7单体C末端间距扩大至69 Å。考虑到TLR7在不同物种间的保守性以及MmTLR7与HTLR7之间93.9%的序列相似性，基于MmTLR7结构在计算机中构建"开放型"HTLR7是可行的。与"开放型"（6LW1）或"闭合型"（6LVX）的MmTLR7不同，7CYN中两个TLR7单体C末端间距经测量为59 Å，表明HTLR7与UNC93B1结合时维持的二聚化构象既非"开放型"（69 Å）也非"闭合型"（36 Å）。为便于7CYN与"开放型"6LW1的叠合，仅保留胞外域（ECD）二聚体。通过"分割-叠合-合并"三步法获得二聚体：将7CYN和6LW1中的TLR7二聚体均分割为A、B两个单体，以6LW1的两个单体为参照，将7CYN中对应的两个单体与之叠合，然后将7CYN单体A和B合并为一个二聚体以构建"开放型"7CYN。此后，7CYN重建结构中两个TLR7单体C末端间距扩大至69 Å，与"开放型"6LW1一致。为简化表述，下文所有7CYN均指重建后的7CYN。
重建HTLR7蛋白结构的验证
在使用重建的人源化TLR7（7CYN重建）进行分子对接前，有必要对该结构进行验证。将7CYN重建结构与6LW1叠合，以密切比较拮抗剂口袋周围残基的侧链构象。选取6LW1中Cpd-2周围5 Å范围内的所有残基，同时选取7CYN中相应残基进行结构比较。值得注意的是，两种蛋白不仅主链高度重叠，且口袋周围残基的侧链构象也高度相似，提示人源TLR7与食蟹猴TLR7的拮抗剂结合口袋可能高度相似。采用基于遗传算法的GOLD软件进行分子对接，为进一步验证7CYN重建结构，将Cpd-2对接到其中以获得蛋白-配体复合物，随后与MmTLR7（6LW1）结构进行比较。Cpd-2与两种蛋白形成的相互作用也高度相似：嘌呤结构中的sp²杂化氮原子均与谷氨酰胺Q354主链氨基形成氢键。同时，GOLD预测的Cpd-2在HTLR7（7CYN重建）中的结合模式（图3B）与MmTLR7晶体结构中的结合模式（图3A）高度相似，两种TLR7复合物的叠合结构清晰显示不同复合物中的Cpd-2均能良好叠合。此外，HTLR7和MmTLR7均具有鸡冠状结合口袋，HTLR7可划分为三个亚口袋（亚口袋1-3）。对于Cpd-2，亚口袋1（S1）容纳其嘌呤的乙氧基，亚口袋2（S2）容纳甲基，而亚口袋3（S3）部分容纳其氟吡啶。与S2和S3口袋不同，S1口袋末端有缺口使其呈开放状态。实际上，拮抗剂结合口袋由二聚化的TLR7单体A和B共同形成，其中A链提供大部分残基形成口袋，而B链似乎仅贡献两个苯丙氨酸（F506和F507）。当然，这一说法有些片面，因为TLR7二聚体是对称结构，在二聚体另一侧存在相同的结合位点，该口袋中A链仅贡献两个苯丙氨酸，而B链提供大部分残基形成口袋。重建的7CYN蛋白将用于后续的分子对接研究。
衍生物设计与化学合成
先导化合物F2（4-(叔丁基)-N-(2-羟基-5-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)苯基)苯甲酰胺）具有苯甲酰胺核心结构，由两个芳环（I环和II环）通过酰胺连接子（X）相连。二维和三维分子对接模拟显示，F2主要通过疏水相互作用与HOXA1蛋白结合，特别是与关键氨基酸残基Lys286形成π-烷基相互作用。为探索构效关系，研究团队基于F2骨架进行了系统的结构修饰：（i）I环修饰：将R2位支链烷基从2,4,4-三甲基戊基缩短为叔丁基或叔戊基以增强与Lys283的疏水堆积，同时将R1位羟基替换为氨基（-NH₂）作为生物电子等排体；（ii）II环取代：将原有叔丁基替换为甲基或氯取代基，以调节Arg287附近的电子效应和空间位阻；（iii）连接子修饰（X）：将非贡献性酰胺键（-NHCO-）替换为多种连接子（-CH=CH-、-CH₂CH₂-、-CONH-、-COO-、-CH₂O-、-NHCH₂-），以评估刚性、极性和氢键形成能力对结合亲和力的影响。共设计了25个新衍生物。F2及其25个衍生物（F2-1至F2-25）按照方案1和2所示的合成路线进行合成。
②构效关系
芳香性对疏水体重要性的探索
为研究芳香性对疏水体（B部分）的影响，将Enpatoran中的哌啶替换为苯或吡啶以构建化合物1#和2#。同时，在疏水体的间位保留三氟甲基，并在间位（苯）和对位（吡啶）引入氨基以比较氨基间位和对位取代对活性的影响。Enpatoran的IC₅₀为126.6 nM，而1#和2#的IC₅₀分别达到45.2 nM和26.1 nM，表明芳香环比脂肪环更适合作为疏水体，引入芳香环增强的活性可能源于疏水体与周围丰富苯丙氨酸之间形成的额外π-π堆积相互作用。为评估抑制剂活性，采用Invivo Gen公司的专利细胞系HEK-Blue HTLR7 Cells，通过SEAP（分泌型胚胎碱性磷酸酶）检测化合物对HEK-Blue HTLR7细胞中NF-κB水平的抑制活性，该细胞经TLR7激动剂R848激活。
基于口袋形状与氢键相互作用的氢键弹头设计
Q354主链氨基位于S1口袋和S2口袋交汇处的凹槽中，因此当Cpd-3以其两个甲氧基占据S1和S2口袋时，两个氧原子均与Q354主链氨基形成氢键相互作用。尽管Enpatoran中的喹啉弹头也占据这两个口袋，但仅喹啉中的sp²氮原子形成氢键相互作用。为使氢键弹头在占据S1口袋时也能形成氢键，将喹啉的氰基替换为额外的吡啶，构建1,10-菲啰啉作为3#和4#的弹头。同时，对接结果显示三环菲啰啉结构有效适应S1和S2口袋。化合物3#保持高活性（45.4 nM），而4#活性显著下降至2261 nM。随后对1,10-菲啰啉进行开环修饰，引入甲氧基占据S2口袋，构建8-甲氧基喹啉基弹头（5#）。尽管5#活性确实有一定程度改善，但仍需进一步优化。然后，构建具有紧凑六元并五元环结构的8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶弹头（6#）。令人惊讶的是，6#表现出优异活性，IC₅₀达到6.6 nM。对接结果显示，新设计的三种氢键弹头（4#-6#）有效占据S1和S2口袋，并与Q354主链氨基形成两个独立的氢键，如同Cpd-3一样。然而，与Cpd-2和Cpd-4相比，新设计的弹头缺乏与S1口袋残基的疏水相互作用。因此，在咪唑并[1,2-a]吡啶的2位引入甲基（7#）以可能与L353和Y264建立疏水相互作用，7#确实表现良好（16.4 nM）。此外，与6-溴-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶（6#原料）相比，引入甲基也提高了6-溴-8-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶（7#原料）的环化反应收率。
疏水体与氨基尾连接位置的探索
在苯基疏水体的间位（1#、3#）或吡啶基疏水体的对位（2#、6#、7#）引入氨基均是可行的。然而，当引入更大的氨基尾时，间位或对位哪个更合适尚不确定。同时，在构建1#和2#时，将Enpatoran中的哌啶替换为芳香环可能导致亲脂性损失。因此，引入具有3-哌啶甲酰胺或4-哌啶甲酰胺的亲脂性氨基尾进行补偿（8#-13#）。弹头采用Enpatoran的8-氰基喹啉或新设计的8-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶。值得注意的是，在吡啶疏水体对位引入哌啶氨基尾（9#、11#、13#）总是优于在苯环疏水体间位引入（8#、10#、12#）。13#相对于9#的活性优势也证明了咪唑并[1,2-a]吡啶弹头的潜力。有趣的是，8-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶弹头特别不适合间位取代的苯环疏水体，因为10#和12#均无活性。此外，在哌啶对位引入甲酰胺（11#）优于间位（13#）。因此，使用吡啶作为疏水体并在对位引入氨基尾更为合适。同时，在氨基尾哌啶的对位连续引入对位取代基似乎是更好的选择。
氢键弹头与Q354主链形成关键氢键
此前的分子对接结果显示，所有六种拮抗剂均通过其氢键弹头与Q354主链氨基形成氢键相互作用。为探索该氢键的重要性，消除了不同氢键弹头中参与形成氢键的关键原子或基团。在保留关键sp²氮原子的化合物中，14#采用Cpd-4的吡啶弹头，9#和16#均采用Enpatoran的8-氰基喹啉弹头，而18#引入新开发的1,10-菲啰啉作为其弹头。在用于比较的化合物（15#、17#、19#、21#）中，弹头中关键的sp²杂化氮原子被无法形成常规氢键的碳原子取代，同时每对比较化合物的B和C部分保持相同。值得注意的是，15#、17#、19#和21#的抑制活性明显丧失，其中21#完全丧失对TLR7的拮抗活性。相比之下，保留关键sp²杂化氮的类似物14#、16#、18#和9#对TLR7表现出更强的抑制效果。事实上，在每个弹头中将关键sp²氮原子替换为碳原子均导致活性显著丧失，进一步凸显了与Q354主链形成氢键相互作用的关键作用。因此，氢键弹头与Q354主链氨基之间形成的氢键相互作用对所有TLR7拮抗剂至关重要。此外，16#（426.7 nM）活性显著优于9#，这与之前观察到的趋势一致，即11#（48.2 nM）明显优于13#，表明在氨基尾对位引入取代基比间位更有效。同时，11#活性仍强于16#，进一步证明了8-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的优势。观察到一种现象：尽管化合物4#活性不理想，但将氨基替换为4-哌啶甲酰胺衍生的18#表现出优异活性（80.2 nM）。可见氨基尾对化合物活性的调控微妙而复杂。由于在共晶结构或对接结果中氨基尾始终未与蛋白形成相互作用，研究团队决定暂时不探索氨基尾的结构与功能。
疏水体的功能与设计策略
由于研究团队化合物的吡啶疏水体是从Enpatoran的哌啶结构优化而来，间位三氟甲基始终保留。同时，对接结果表明，从疏水体伸出的邻位（Cpd-3和Cpd-4）或间位（Cpd-1、Cpd-2、Cpd-5和Enpatoran）取代基占据S3口袋并与周围残基形成疏水相互作用或卤键。然而，这些突出取代基是否发挥重要作用尚不清楚。基于16#的结构构建了在疏水体间位无取代基的20#，类似地，将三氟甲基替换为氟原子构建了22#。与16#（430 nM）相比，20#活性大幅下降至2310 nM，表明疏水体上取代基形成的疏水相互作用同样重要。同时，22#（1270 nM）活性确实高于20#，但仍无法与引入三氟甲基的16#相比。为深入理解其结合模式的差异，对16#、20#和22#进行了分子对接。这三种化合物采用大致相同的构象，其sp²氮均与Q354主链氨基形成氢键，疏水体中的吡啶也与F408和F506形成π-π堆积相互作用。然而，它们与S3口袋形成的相互作用差异显著。16#通过其三氟甲基与F349、F351、V381等疏水残基形成广泛疏水相互作用，此外16#还通过氟原子与G379和T406形成卤键。相比之下，22#仅通过单个氟原子与T406维持卤键，而20#因缺乏取代基未能与S3口袋产生任何相互作用。与S3口袋残基相互作用的缺失导致20#和22#活性不佳，因此为疏水体引入合适的疏水取代基至关重要。类似地，Mussari等人在优化Cpd-3时也发现，在吲哚邻位引入异丙基比甲基具有更高的抑制活性。实际上，Cpd-3和Cpd-4疏水体中的邻位取代基与间位取代的三氟甲基发挥相同作用。与甲基相比，三氟甲基、异丙基和环丙基均具有更大体积，可能有助于拮抗剂顺利占据S3口袋并形成更多相互作用。因此，芳香疏水体具有双重功能，其设计策略可总结为：构建芳香结构以与F408和F506形成π-π堆积相互作用，并引入疏水取代基占据S3口袋以形成疏水相互作用和卤键。值得注意的是，取代基应具有适当体积而非"越大越好"，对于Cpd-2，由于其吡啶已部分进入S3口袋，在吡啶间位仅引入氟原子即可奏效。
非诱导型氢键弹头的活性优势源于与S1残基的疏水相互作用
近日，Yin及其团队报道了一系列基于8-硝基喹啉用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）的TLR7拮抗剂。他们同样通过实验证明了Q354主链与拮抗剂之间形成的氢键相互作用的重要性。同时，他们获得了与新型TLR7拮抗剂TH-407b结合的食蟹猴TLR7新共晶结构（PDB ID: 8I96）。与6LW1类似，8I96中的二聚体也保持"开放型"，两个原聚体C末端相距69 Å。将6LW1和8I96结构叠合以比较两种结构中配体周围5 Å范围内的残基。意外的是，Q354侧链在两种蛋白中显示出明显不同的结构，而其他所有残基均无显著差异。与6LW1相比，8I96中Q354侧链明显翻转，使其侧链取向从远离配体（6LW1）变为朝向配体（8I96）。为区分这两种不同构象，将6LW1中远离配体的Q354构象命名为"外翻型"，而将8I96中的构象命名为"内翻型"。得益于Q354侧链的"内翻型"构象，TH-407b中的硝基与Cpd-2相比新形成了与Q354侧链酰胺以及Y264的额外氢键相互作用。然而，由于Q354的初始构象尚不确定，"内翻型"或"外翻型"构象均可能是变形的结果。因此，将"开放型"HTLR7（7CYN重建）与上述两种MmTLR7叠合，显示7CYN中的Q354侧链采用相同的"外翻型"构象。由于7CYN缺乏配体结合，无配体结合的Q354初始构象应为"外翻型"而非"内翻型"。因此，Q354的"内翻型"构象来源于"外翻型"的构象变化，而这种变形很可能是由硝基诱导的。为深入研究，通过柔性对接将TH-407b对接到蛋白（6LW1和7CYN）中，其中Q354侧链采用"外翻型"构象，同时将谷氨酰胺Q354设为柔性残基。有趣的是，柔性对接显示无论TH-407b结合MmTLR7还是HTLR7，Q354侧链均发生翻转，变为靠近配体的"内翻型"。此外，TH-407b的硝基与Q354侧链以及Y264形成额外氢键，模拟了8I96中的相互作用。因此，Q354侧链的"内翻型"构象来源于硝基吸引引起的变形。值得注意的是，6LW1和8I96结合口袋的溶剂可及表面指出，Q354侧链的变形也导致8I96中S1口袋的关闭，这完全阻止了配体与S1口袋残基产生任何疏水相互作用。相比之下，尽管6LW1中的Cpd-2缺乏与Q354侧链的额外氢键相互作用，但"外翻型"Q354保持S1口袋开放，允许乙氧基占据S1口袋形成疏水相互作用。Q354侧链就像一个开关，控制S1口袋的开放或关闭。值得注意的是，同一配体必须在形成与Q354侧链的额外氢键或与S1口袋残基建立疏水相互作用之间做出选择，因为这两种相互冲突的相互作用分别依赖于Q354侧链的"内翻型"或"外翻型"构象。
通过"反向优化"探索非诱导型氢键弹头的三重功能
研究团队已开发了三种可与Q354主链形成双氢键的弹头，包括11#中的8-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶（IC₅₀ = 48.3 nM）、18#中的1,10-菲啰啉（IC₅₀ = 80.2 nM）和25#中的8-乙氧基喹啉。其中，8-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶弹头具有最佳药效。考虑到Q354侧链表现出诱导变形效应，研究团队通过柔性对接验证其是否确实属于非诱导型氢键弹头。结果显示，当11#与7CYN结合时，Q354侧链稳定在"外翻型"构象，从而保持S1口袋开放。因此，咪唑并[1,2-a]吡啶弹头确实属于非诱导型。同时，11#咪唑环上的甲基恰好进入S1口袋并与L353和Y264产生疏水相互作用，其功能与25#中的乙氧基类似。与Cpd-1至Cpd-5中的氢键弹头类似，8-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶弹头也产生三种相互作用：与Q354主链氨基形成的两个氢键、咪唑甲基与S1口袋残基产生的疏水相互作用，以及咪唑并[1,2-a]吡啶环与F507形成的π-π堆积相互作用。值得注意的是，11#中甲氧基的氧原子和咪唑的sp²氮原子分别与Q354主链氨基独立形成氢键，维持稳定的三角结构，类似于HDAC抑制剂以双齿方式螯合锌离子。这种双氢键相互作用可能促进弹头更稳定地结合入口袋。令人困惑的是，尽管甲基和乙氧基等疏水取代基占据S1口袋可发挥有利作用，但这一理论无法解释6#和7#的构效关系，因为不含咪唑甲基的6#（IC₅₀ = 6.6 nM）甚至表现出略优于7#的活性。为验证疏水取代基是否对活性有益，对8-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶弹头进行"反向优化"（26#-28#），依次破坏三个相互作用亚结构。首先，消除甲基使26#活性降至1.5 μM；然后，消除吡啶上的甲氧基（27#）使IC₅₀进一步升高至超过10 μM，但在10 μM浓度下仍保持50.4%的抑制率；最后，将咪唑并[1,2-a]吡啶还原为5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶使28#对TLR7完全失活。通过三步"反向优化"，依次破坏了参与疏水相互作用、氢键形成和π-π堆积的取代基或亚结构，使分子活性持续受损直至完全消失。这些发现不仅证明向咪唑并[1,2-a]吡啶弹头引入甲基作为疏水取代基是有益的，更凸显了氢键弹头的多样化功能/作用，其功能不仅限于参与氢键形成。
氢键弹头的功能与设计策略、六元并五元杂环弹头的比较及氨基尾的非直接蛋白相互作用机制
非诱导型氢键弹头具有形成芳香堆积、氢键和疏水相互作用三重功能，其设计策略为：（1）构建芳香环形成π-π堆积；（2）引入sp²氮或含氧取代基与Q354主链形成氢键；（3）引入疏水取代基占据S1口袋。研究团队比较了多种六元并五元杂环弹头，发现咪唑并[1,2-a]吡啶仍是最佳选择，芳香性对活性至关重要，氧原子不能取代氮原子。关于氨基尾，此前1#-7#的氨基尾部远离蛋白残基，可能不直接相互作用；且6#与7#的活性差异提示氨基尾的结构变化可能抵消甲基的有利效应。文献报道碱性有助于分子进入酸性内体，因此研究团队假设氨基尾通过碱性实现溶酶体靶向，而非直接蛋白结合。
HCQ侧链靶向溶酶体、改善亲脂性以提升活性及氨基尾的普遍活性增强作用
羟氯喹（HCQ）广泛用于自身免疫疾病治疗，可有效抑制多种内体TLR的激活。研究表明HCQ对TLR7信号的抑制可能并非源于与TLR7的直接相互作用，而是其抑制内体pH酸化的能力，因为高pH可阻碍TLR7蛋白的功能成熟。除喹啉外，HCQ的脂肪胺侧链更可能赋予其亲脂性和碱性双重性质。因此，将2-(4-氨基戊基-(乙基)氨基)乙醇（HCQ侧链）作为43#的氨基尾引入，使43#的IC₅₀达到17.4 nM，证明引入适当氨基尾帮助分子靶向溶酶体的策略有效合理。迄今活性最强的化合物是39#（IC₅₀ = 6.8 nM），其氨基尾为4-氨基哌啶，活性明显优于Enpatoran（126.6 nM）。考虑到向哌嗪引入甲基（42#）进一步改善了41#的活性，向39#的4-氨基哌啶4位引入甲基，44#的活性大幅提升，IC₅₀达到0.3 nM。作为氨基尾，4-甲基-4-氨基哌啶可能恰好达到溶酶体偏好的碱性与亲脂性平衡。基于碱性和亲脂性对活性的有利影响，有理由相信氨基尾具有增强化合物活性的普遍适用性。将4-甲基-4-氨基哌啶引入替代16#原有的4-哌啶甲酰胺作为氨基尾，得到化合物45#，与16#相比活性提升10倍以上。将4-甲基-4-氨基哌啶与8-乙氧基喹啉弹头结合构建46#，与先导化合物25#（181.9 nM）相比活性提升近20倍（9.3 nM）。通过改善另外两种喹啉类化合物的氨基尾碱性和亲脂性，化合物活性均大幅提升，证明氨基尾带来的活性增强具有普遍性。
氨基尾的功能与设计策略及咪唑并吡啶弹头的TLR7选择性拮抗作用
研究团队通过控制变量策略探索了亲脂性、碱性与活性的关系。总体而言，氨基尾的作用可概括为调节整个分子的碱性和亲脂性，并协助分子定位于酸性亚细胞区室。碱性是氨基尾重要且不可或缺的性质，亲脂性可视为依赖于碱性的有利因素，而亲水性则是不利因素。基于这些发现，氨基尾的设计策略为：优先引入碱性基团，然后考虑引入适当亲脂基团以进一步提升活性；同时应尽量避免引入亲水性基团，因其可能破坏化合物的亲脂性。明确氨基尾功能后，建议将溶酶体靶向亚结构作为分子的氨基尾，如羟乙基哌嗪和吗啉。实际上，氨基尾不直接与蛋白相互作用，而是作为辅助结构调节分子的碱性和亲脂性，从而帮助化合物完成细胞内定位；因此，仅携带适当氨基尾的分子才能完成细胞内定位。鉴于TLR7、TLR8和TLR9之间的高度序列同源性，多种拮抗剂在这些受体间表现出交叉反应性，因此确定报道化合物是作为选择性TLR7拮抗剂还是双重/多重TLR拮抗剂至关重要。研究团队测定了Enpatoran、44#和45#对TLR8和TLR9的拮抗活性。44#对TLR7的选择性比对TLR8（1637.9 nM）近5000倍，比对TLR9（292.8 nM）近900倍，使其成为选择性TLR7拮抗剂。同时，Enpatoran对TLR7和TLR8具有相似的拮抗效果，但对TLR9无效，与此前研究一致。引入相同喹啉弹头的45#也可视为TLR7/8双重拮抗剂，但对TLR9活性较差（459.2 nM）。考虑到44#和45#仅在弹头上存在结构差异，研究团队认为咪唑并[1,2-a]吡啶是TLR7的选择性弹头，在与TLR7特异性结合中发挥关键作用。
03
RESULTS
①44#体外下调多种炎症因子的表达
促炎细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6在炎症反应中发挥关键作用，其相互作用和协同效应使炎症反应更加复杂多样。研究发现，活动期银屑病患者PBMC产生的TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症细胞因子水平显著高于非活动期患者。类似地，对寻常型银屑病患者外周血mRNA水平的检测发现，上述三种炎症因子的mRNA水平显著高于正常人群。因此，用R848（TLR7激动剂）刺激的RAW 264.7细胞经不同浓度44#处理12小时后，测定IL-1β、IL-6和TNF-α的转录水平。同时，考虑到TLR7激活的关键下游标志物是干扰素α（IFN-α），用R848刺激的RAW 264.7细胞和HEK-Blue-HTLR7细胞经不同浓度44#处理12小时，分别测定IFN-α的表达和转录水平。如图9A-C所示，44#处理对R848刺激诱导的IL-1β、IL-6和TNF-α mRNA水平呈浓度依赖性下调。同时，在5 μM浓度下，44#对三种炎症因子mRNA水平的抑制优于阳性药物Enpatoran。特别是对于IL-1β和IL-6，0.5 μM的44#抑制效果已优于5 μM的Enpatoran。在RAW 264.7细胞中，0.5 μM 44#给药效果略优于5 μM Enpatoran；在HEK-Blue-HTLR7细胞中，0.5 μM 44#显著下调IFN-α转录水平，效果明显优于5 μM Enpatoran。为明确44#对IFN-α的下调作用，研究团队检测了RAW 264.7细胞中两种I型干扰素特征基因MX1和IFIT的转录水平。已知这两种基因在I型干扰素（IFN-I）通路激活后显著上调。结果显示，44#给药逆转了R848刺激引起的转录水平升高，并呈浓度依赖性下调IFIT和MX1的转录水平，且在相同浓度下优于Enpatoran（1 μM）。上述结果支持研究团队使用44#进行银屑病小鼠模型的体内药效学评价。
②体内疗效
研究团队采用咪喹莫德诱导的雌性银屑病小鼠模型评价44#体内药效。小鼠分为对照组、模型组及15 mg/kg、45 mg/kg剂量组。44#口服给药显著改善模型小鼠皮肤红斑、增厚和鳞屑，PASI评分接近正常水平。
③44#长期口服安全性评价
众所周知，银屑病是一种慢性疾病，患者可能需要长期用药以有效控制症状，因此评估化合物的长期安全性十分必要。为此，研究团队在小鼠20天治疗期间评估了血常规指标、肝功能和肾功能。咪喹莫德给药导致模型组小鼠白细胞计数和淋巴细胞计数显著增加，淋巴细胞百分比中度升高，其他血常规指标未见异常，这与银屑病患者血液学结果结论一致，表明该银屑病小鼠模型表现出与银屑病患者相似的广泛全身炎症。幸运的是，两个剂量44#给药均显著降低升高的白细胞和淋巴细胞计数，并将淋巴细胞百分比恢复至与对照组几乎无差别的水平。同时，模型组小鼠ALT、AST水平以及血尿素氮和肌酐水平显著升高，提示肝肾功能异常。44#给药后，低剂量组和高剂量组肝肾功能基本得到保护，尤其是高剂量组保护作用最为显著。事实上，肝功能异常在银屑病患者中相对普遍，而肾功能异常通常仅见于红皮病型银屑病，在斑块型银屑病和脓疱型银屑病中较少见。因此，模型组小鼠观察到的肝肾功能异常可能源于银屑病和咪喹莫德副作用的双重效应。相比之下，44#给药以剂量依赖性方式降低小鼠异常升高的肝肾功能指标。44#与咪喹莫德同时给药不仅未进一步损害小鼠肾功能，还对TLR7激活诱导的全身炎症及肝肾功能异常表现出显著治疗效果。因此，有理由相信长期口服44#相对安全。此外，收集四组小鼠肝脏和肾脏并称重，各组间无显著差异；肝脏、肾脏和脾脏的苏木精-伊红染色也未发现明显病理损伤，证实了44#口服给药的安全性。
总结与展望
本研究在计算机中重建并验证了"开放型"人源TLR7，有助于探索TLR7拮抗剂的共同结合模式。通过总结六种已知TLR7拮抗剂的结构特征，提出了TLR7拮抗剂的通用骨架。同时，本研究基于三部分的结构和功能提出了氢键弹头、疏水体和氨基尾的概念，并对其功能进行了探索和阐明。研究团队确定了氢键弹头的三个重要作用，包括形成氢键、疏水相互作用和π-π堆积相互作用；同样发现疏水体参与芳香堆积和疏水相互作用的形成。值得注意的是，研究发现含硝基弹头可对Q354侧链产生独特的诱导变形效应，导致侧链翻转。基于这一诱导变形效应，研究团队提出了诱导型或非诱导型弹头的概念，并设计相应化合物进行比较，阐明了弹头与S1口袋之间疏水相互作用的重要性。此外，通过引入不同碱性和亲脂性取代基探索了氨基尾的功能，发现增加氨基尾的碱性和亲脂性对优化TLR7拮抗剂活性具有普遍性。通过综合结构优化，44#实现了对TLR7的选择性拮抗，对TLR7的选择性分别比对TLR8和TLR9近5000倍和900倍。同时，44#表现出良好的药代动力学性质。在咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型中，44#给药有效保护小鼠免受皮肤损伤和红斑；血液学结果证明了44#对咪喹莫德诱导全身炎症的抑制能力；肝肾功能测试证明连续20天口服44#未造成明显损伤。此外，研究发现44#可在体外和体内下调炎症细胞因子的分泌，这可能通过阻断TLR7-c-Rel轴实现。总体而言，本研究开发了具有优异活性的选择性TLR7拮抗剂，并验证了其在小鼠模型中的良好治疗效果，这可能进一步拓展TLR7拮抗剂的治疗范围。同时，本研究也提出了TLR7拮抗剂的新设计策略，分享了开发TLR7拮抗剂的经验教训，以促进选择性TLR7拮抗剂的发展。
文献详细全面信息请跳转原文阅读：
https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c02121
信息来源：药研视角
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临床研究
2026-01-18
·信狐药迅
本周药品注册受理数据，分门别类呈现，一目了然。(1.12-1.18）
新药上市申请
药品名称
企业
注册分类
受理号
注射用华卟啉钠
上海光声制药有限公司
1
CXHS2600017
重组带状疱疹疫苗(CHO细胞)
怡道生物科技(苏州)有限公司
1.3
CXSS2600011
古莫奇单抗注射液
中山康方生物医药有限公司
1
CXSS2600010
古莫奇单抗注射液
中山康方生物医药有限公司
1
CXSS2600009
新药临床申请
药品名称
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注册分类
受理号
SST001注射液
思努赛生物科技(上海)有限责任公司
1
CXHL2600082
PAM-194软膏
潘普洛纳生物科技(深圳)有限公司
1
CXHL2600080
PAM-194软膏
潘普洛纳生物科技(深圳)有限公司
1
CXHL2600079
PAM-194软膏
潘普洛纳生物科技(深圳)有限公司
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CXHL2600078
MY008211A片
武汉朗来科技发展有限公司
1
CXHL2600083
QR059349片
武汉朗来科技发展有限公司
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CXHL2600081
JKN2404吸入混悬液
健康元药业集团股份有限公司
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CXHL2600074
JKN2404吸入混悬液
健康元药业集团股份有限公司
1
CXHL2600073
JKN2404吸入混悬液
健康元药业集团股份有限公司
1
CXHL2600072
BSA204注射液
倍臻生物技术(苏州)有限公司
1
CXHL2600071
HRS9531注射液
福建盛迪医药有限公司
1
CXHL2600068
HRS9531注射液
福建盛迪医药有限公司
1
CXHL2600067
HRS9531注射液
福建盛迪医药有限公司
1
CXHL2600066
HRS9531注射液
福建盛迪医药有限公司
1
CXHL2600065
HRS9531注射液
福建盛迪医药有限公司
1
CXHL2600064
HRS9531注射液
福建盛迪医药有限公司
1
CXHL2600063
HRS9531注射液
福建盛迪医药有限公司
1
CXHL2600062
HRS9531注射液
福建盛迪医药有限公司
1
CXHL2600061
HRS9531注射液
福建盛迪医药有限公司
1
CXHL2600060
HRS-5765片
成都盛迪医药有限公司
1
CXHL2600059
HRS-5765片
成都盛迪医药有限公司
1
CXHL2600058
GK001片
杭州港康医药有限公司
1
CXHL2600069
ZYG24004
江苏知原药业股份有限公司
2.2
CXHL2600085
ZYG24004
江苏知原药业股份有限公司
2.2
CXHL2600084
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸片
康诺生物制药股份有限公司
2.2;2.4
CXHL2600070
MI226注射液
南京迈诺威医药科技有限公司
2.4
CXHL2600077
MI226注射液
南京迈诺威医药科技有限公司
2.4
CXHL2600076
MI226注射液
南京迈诺威医药科技有限公司
2.4
CXHL2600075
RG004注射液
仁景(苏州)生物科技有限公司
1.2
CXSL2600078
HLXTE-HAase02重组人透明质酸酶注射液
复星汉霖(成都)生物技术有限公司
1
CXSL2600095
人脐带间充质干细胞注射液
长春拓华医药有限公司
1
CXSL2600094
注射用QLS5132
齐鲁制药有限公司
1
CXSL2600093
注射用BL-B01D1
成都百利多特生物药业有限责任公司
1
CXSL2600091
BY002
杭州百懿生物药业有限公司
1
CXSL2600090
EMB-15注射液
上海岸迈生物科技有限公司
1
CXSL2600089
PRO-203
北京MEDPACE医药科技有限公司
1
CXSL2600085
SPX-303注射液
科霸生物(江苏)有限公司
1
CXSL2600088
GLR1062注射液
甘李药业股份有限公司
1
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Pumitamig注射液
百时美施贵宝(中国)投资有限公司
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FKC289注射液
复星凯瑞(上海)生物科技有限公司
1
CXSL2600079
注射用KHN922
成都康弘生物科技有限公司
1
CXSL2600077
SCTB41注射液
神州细胞工程有限公司
1
CXSL2600076
注射用LY4170156
礼来苏州制药有限公司
1
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杭州中美华东制药有限公司
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CXSL2600084
注射用BL-B01D1
成都百利多特生物药业有限责任公司
1
CXSL2600072
FKC289注射液
复星凯瑞(上海)生物科技有限公司
1
CXSL2600071
重组人源化抗HER2双特异性抗体注射液
上海津曼特生物科技有限公司
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VG801
德康明基医疗科技(上海)有限公司
1
CXSL2600074
注射用SKB103
四川科伦博泰生物医药股份有限公司
1
CXSL2600069
BG-A3004注射液
广州百济神州生物制药有限公司
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CXSL2600068
QL2107注射液
齐鲁制药有限公司
2.2
CXSL2600092
仿制药申请
药品名称
企业
注册分类
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醋酸钠林格注射液
辰欣药业股份有限公司
3
CYHS2600203
头孢呋辛酯干混悬剂
华北制药河北华民药业有限责任公司
3
CYHS2600200
头孢呋辛酯干混悬剂
华北制药河北华民药业有限责任公司
3
CYHS2600199
地拉罗司片
湖南欧亚药业有限公司
3
CYHS2600193
地拉罗司片
湖南欧亚药业有限公司
3
CYHS2600192
普罗布考片
山西华夏泰康医药集团有限公司
3
CYHS2600190
薁磺酸钠片
华益药业科技(安徽)有限公司
3
CYHS2600188
铝镁匹林片(II)
海南海灵化学制药有限公司
3
CYHS2600174
盐酸普萘洛尔注射液
北京华素制药股份有限公司
3
CYHS2600173
维生素K1注射液
重庆世森医药科技有限公司
3
CYHS2600155
葡萄糖酸钙氯化钠注射液
河南双鹤华利药业有限公司
3
CYHS2600153
葡萄糖酸钙氯化钠注射液
河南双鹤华利药业有限公司
3
CYHS2600152
乙酰半胱氨酸片
长春澜江医药科技有限公司
3
CYHS2600151
布立西坦片
成都奥邦药业有限公司
3
CYHS2600146
布立西坦片
成都奥邦药业有限公司
3
CYHS2600145
复方电解质醋酸钠葡萄糖注射液
四川奇裕医药科技有限公司
3
CYHS2600163
复方电解质醋酸钠葡萄糖注射液
四川奇裕医药科技有限公司
3
CYHS2600162
达格列净片
新乡市常乐制药有限责任公司
4
CYHS2600211
达格列净片
新乡市常乐制药有限责任公司
4
CYHS2600210
盐酸头孢卡品酯颗粒
广州艾奇西医药科技有限公司
4
CYHS2600208
奥美沙坦酯氨氯地平片
云鹏医药集团有限公司
4
CYHS2600207
阿立哌唑片
海南日中天制药有限公司
4
CYHS2600206
阿立哌唑片
海南日中天制药有限公司
4
CYHS2600205
恩他卡朋双多巴片(II)
宁波美诺华天康药业有限公司
4
CYHS2600204
依折麦布阿托伐他汀钙片(I)
昆明积大制药股份有限公司
4
CYHS2600202
依折麦布阿托伐他汀钙片(II)
昆明积大制药股份有限公司
4
CYHS2600201
苯磺酸美洛加巴林片
江苏联环药业股份有限公司
4
CYHS2600198
孟鲁司特钠片
苏州俞氏药业有限公司
4
CYHS2600197
苯磺酸美洛加巴林片
江苏联环药业股份有限公司
4
CYHS2600196
苯磺酸美洛加巴林片
江苏联环药业股份有限公司
4
CYHS2600195
脂肪乳(10)/氨基酸(15)/葡萄糖(20)注射液
四川太平洋药业有限责任公司
4
CYHS2600194
丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片
浙江皓格药业有限公司
4
CYHS2600191
依达拉奉右莰醇注射用浓溶液
石药集团欧意药业有限公司
4
CYHS2600189
艾普拉唑肠溶片
湖南华纳大药厂股份有限公司
4
CYHS2600187
依非米替片(I)
浙江华海药业股份有限公司
4
CYHS2600209
艾拉莫德片
安徽贝克生物制药有限公司
4
CYHS2600186
糠酸莫米松乳膏
浙江高跖医药科技股份有限公司
4
CYHS2600184
洛索洛芬钠贴剂
重庆希尔安药业有限公司
4
CYHS2600183
洛索洛芬钠贴剂
重庆希尔安药业有限公司
4
CYHS2600182
美沙拉秦灌肠液
杭州和泽坤元药业有限公司
4
CYHS2600181
盐酸曲唑酮缓释片
重庆世森医药科技有限公司
4
CYHS2600176
缬沙坦氨氯地平片(I)
苏州俞氏药业有限公司
4
CYHS2600179
达沙替尼片
广州科锐特药业有限公司
4
CYHS2600178
达沙替尼片
广州科锐特药业有限公司
4
CYHS2600177
盐酸伊托必利片
安徽杰玺医药有限公司
4
CYHS2600175
洛索洛芬钠贴剂
湖南迪诺制药股份有限公司
4
CYHS2600172
洛索洛芬钠贴剂
湖南迪诺制药股份有限公司
4
CYHS2600171
培哚普利氨氯地平片(III)
湖南先施制药有限公司
4
CYHS2600170
替米沙坦片
太康海恩药业有限公司
4
CYHS2600169
替米沙坦片
太康海恩药业有限公司
4
CYHS2600168
克立硼罗软膏
海南海灵化学制药有限公司
4
CYHS2600180
脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖(11%)注射液
山东齐都药业有限公司
4
CYHS2600185
阿达帕林过氧苯甲酰凝胶
北京诚济制药股份有限公司
4
CYHS2600160
酒石酸溴莫尼定滴眼液
复星医药(徐州)有限公司
4
CYHS2600159
多替诺雷片
山西泽辰医药科技有限公司
4
CYHS2600158
瑞舒伐他汀依折麦布片(Ι)
宁波美诺华天康药业有限公司
4
CYHS2600157
多替诺雷片
山西泽辰医药科技有限公司
4
CYHS2600156
莫匹罗星软膏
北京诚济制药股份有限公司
4
CYHS2600154
蛋白琥珀酸铁口服溶液
健民药业集团股份有限公司
4
CYHS2600149
比拉斯汀片
江西施美药业股份有限公司
4
CYHS2600148
甲磺酸多沙唑嗪缓释片
上海信谊百路达药业有限公司
4
CYHS2600147
洛索洛芬钠贴剂
北京百奥药业有限责任公司
4
CYHS2600167
洛索洛芬钠贴剂
北京百奥药业有限责任公司
4
CYHS2600166
盐酸米诺环素胶囊
福安药业集团宁波天衡制药有限公司
4
CYHS2600165
盐酸米诺环素胶囊
福安药业集团宁波天衡制药有限公司
4
CYHS2600164
阿达帕林过氧苯甲酰凝胶
德全药品(江苏)股份有限公司
4
CYHS2600161
阿达帕林凝胶
浙江华海药业股份有限公司
4
CYHS2600150
磷酸奥司他韦胶囊
河北龙海药业股份有限公司
4
CYHS2600144
盐酸莫西沙星片
北大医药股份有限公司
4
CYHS2600143
人干扰素α2b注射液
长春生物制品研究所有限责任公司
3.4
CXSS2600008
盐酸羟甲唑啉滴眼液
南京正科医药股份有限公司
3
CYHL2600011
6-[18F]氟-L-多巴注射液
江苏万高药业股份有限公司
3
CYHL2600010
酒石酸溴莫尼定滴眼液
北京汇恩兰德制药股份有限公司
3
CYHL2600008
醋酸乌利司他片
杭州天晟泰丰药业有限公司
3
CYHL2600007
酒石酸溴莫尼定滴眼液
北京汇恩兰德制药股份有限公司
3
CYHL2600009
冻干人用狂犬病疫苗(人二倍体细胞)
北京吉诺卫生物科技有限公司
3.3
CXSL2600080
9MW4113注射液
迈威(上海)生物科技股份有限公司
3.3
CXSL2600086
IBI3027
信达生物制药(苏州)有限公司
3.3
CXSL2600083
IBI3027
信达生物制药(苏州)有限公司
3.3
CXSL2600082
度普利尤单抗注射液
华润生物医药有限公司
3.3
CXSL2600070
进口申请
药品名称
企业
注册分类
受理号
奥博雷通片
Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc.
1
JXHS2600017
奥博雷通片
Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc.
1
JXHS2600016
奥博雷通片
Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc.
1
JXHS2600015
依柯胰岛素司美格鲁肽注射液
Novo Nordisk A/S
2.2
JXSS2600004
依柯胰岛素司美格鲁肽注射液
Novo Nordisk A/S
2.2
JXSS2600003
依柯胰岛素司美格鲁肽注射液
Novo Nordisk A/S
2.2
JXSS2600002
Enpatoran
Merck Healthcare KGaA
1
JXHL2600015
RO7771950肠溶片
F. Hoffmann-La Roche Ltd.
1
JXHL2600014
RO7771950片
F. Hoffmann-La Roche Ltd.
1
JXHL2600013
verducatib 片
Boehringer Ingelheim International GmbH
1
JXHL2600012
BI764198 片
Boehringer Ingelheim International GmbH
1
JXHL2600016
司来帕格片
Actelion Pharmaceuticals Ltd.
2.4
JXHL2600011
司来帕格片
Actelion Pharmaceuticals Ltd.
2.4
JXHL2600010
司来帕格片
Actelion Pharmaceuticals Ltd.
2.4
JXHL2600009
FXB0871
Fosun Industrial Co., Limited
1
JXSL2600005
Budoprutug注射液
Climb Bio, Inc.
1
JXSL2600004
可伐利单抗注射液
F.Hoffmann-La Roche Ltd.
2.2
JXSL2600003
重酒石酸氢可酮缓释片
Humanwell Pharmaceutical US, Inc.
5.2
JYHL2600002
重酒石酸氢可酮缓释片
Humanwell Pharmaceutical US, Inc.
5.2
JYHL2600001
中药相关申请
药品名称
企业
注册分类
受理号
轻身调脂消渴片
江苏九旭药业有限公司
1.1
CXZL2600006
双苓止泻颗粒
太极集团重庆涪陵制药厂有限公司
2.2
CXZL2600005
温胆汤颗粒
北京同仁堂股份有限公司同仁堂制药厂
3.1
CXZS2600003
注：绿色字体部分为潜在首仿品种；
微信关键词回复 ” 每月药讯：回复年+月，如202512” 获得最新药迅！
不包含原料药、医用氧、注射用水、氯化钠或葡萄糖注射液等申请，不包含再注册、一次性进口、技术转移、复审申请。
疫苗申请上市临床申请核酸药物
2025-12-09
*仅供医学专业人士阅读参考
皮肤上的自身免疫风暴
撰文：易木
红斑狼疮（Lupus Erythematosus，LE）是一种临床表现多样的自身免疫性疾病，是一类以皮肤损害为核心表现的自身免疫性疾病，其发病机制涉及遗传易感性、环境触发因素与免疫调节紊乱的复杂交互作用[1]。高达80%的SLE患者会出现皮肤受累，且CLE是约25%患者SLE的首发表现[2]。尽管名为“皮肤”红斑狼疮，但其对患者生活质量的影响深远，尤其在情绪健康和社会功能方面，其负担堪比高血压、2型糖尿病等严重系统性疾病[3]。
近期，在JEADV期刊上发表了一篇题为“Update on cutaneous lupus erythematosus pathogenesis, diagnosis and management”的综述文章[4]，本文将根据这篇文章深入探讨CLE的定义与分型、诊断挑战及当前与未来的治疗策略。
图1：文献截图
CLE的定义与临床亚型：一幅多样化的皮肤图谱
CLE的本质是机体免疫系统对自身皮肤组织产生异常应答，紫外线（UV）照射是最关键的环境诱因，可诱导角质形成细胞凋亡并释放核抗原，进而激活以Ⅰ型干扰素为核心的免疫放大环路，最终引发局部炎症与组织损伤[5,6]。
目前临床最常用的分型为1981年Gilliam与Sontheimer提出的临床病理分类，该分类将CLE特异性皮损分为急性、亚急性、慢性三大类，非特异性皮损则包括血管性与非血管性表现[7]；此外，Dan Lipsker等学者还提出了按皮肤受累层次的分型方案，进一步完善了CLE的分类体系[8]。
图2：皮肤红斑狼疮亚型的临床诊断标准[4]
急性皮肤红斑狼疮（Acute CLE，ACLE）：ACLE以突发的皮肤红斑为核心表现，可分为局限性与泛发性两类。局限性ACLE即典型的“蝶形红斑”，对称分布于面颊与鼻梁，皮损无瘢痕形成；泛发性ACLE则表现为全身泛发的斑丘疹，多累及躯干、四肢，且皮损会避开指关节处，部分患者可出现类似多形红斑或重症药疹的表现。ACLE与SLE的关联性极高（>90%），皮损常在SLE系统治疗后好转[7,9]。
亚急性皮肤红斑狼疮（Subacute CLE，SCLE）：表现为环状或丘疹鳞屑性皮损，好发于躯干上部、颈部和上肢。约50%的SCLE患者伴发SLE，且光敏感性显著[10]。需特别关注药物诱发的SCLE，常见诱因包括质子泵抑制剂、抗肿瘤坏死因子（TNF）药物等[11]。
慢性皮肤红斑狼疮（Chronic CLE，CCLE）：最常见，包含多个亚型：
盘状红斑狼疮（Discoid LE, DLE）：为CCLE中最常见类型，表现为附有粘着性鳞屑和毛囊角栓的萎缩性红斑或斑块，愈后常留瘢痕，好发于头颈部。约10%—25%的DLE患者会进展为SLE[12]。
冻疮样狼疮（Chilblain LE）：好发于肢端（手指、足趾、鼻尖、耳廓），皮损为疼痛性紫红色斑块或结节，遇冷加重、冬季易溃疡。与SLE关联约为20%—40%[13]。
狼疮性脂膜炎（Lupus Panniculitis, LEP）：主要累及皮下脂肪，表现为疼痛性硬结，好发于面部、上肢及臀部，且常合并 DLE 皮损，与SLE关联约为20%—30%[14]。
肿胀性狼疮（Lupus Tumidus, LET）：皮损为红斑性浸润斑块，好发于躯干及面部，光敏感发生率 65%～70%，无瘢痕形成，但与SLE关联性最低（<10%）[15]。
值得注意的是，有学者提出不同的分类体系，例如基于皮损层次（表皮真皮交界处、真皮、皮下组织）进行分类，或提出“不确定性CLE”的概念[8]，这反映了临床实践中皮损表现的复杂性和早期诊断的挑战。
诊断的迷宫：如何从“模仿者”中识别CLE？
CLE的临床表现复杂多样，易与玫瑰痤疮、特发性冻疮、扁平苔藓等多种皮肤病混淆，若误诊可能导致治疗方案偏差，因此需结合临床、病理及免疫检查进行精准鉴别[16,17]。
实验室检查：包括抗核抗体（ANA）、抗dsDNA、抗ENA谱（尤其是抗Ro/SSA在SCLE中阳性率高）、补体等，主要用于评估是否伴有SLE。
鉴别诊断的挑战：多种皮肤病可酷似CLE，尤其在早期或不典型时。关键的鉴别诊断包括：
玫瑰痤疮：同样有面部潮红和光敏感，但常有脓疱、毛细血管扩张，且病理上无界面性皮炎和显著的基底膜增厚。值得注意的是，高达20%的酒渣鼻患者ANA可呈阳性[18]。
多形性日光疹（PLE）：同为光线性疾病，但病理上真皮乳头水肿更显著，且通常缺乏CD123阳性的浆细胞样树突状细胞（pDC）浸润[19]。
扁平苔藓：尤其当DLE累及头皮或黏膜时需鉴别。组织学上，DLE通常有更显著的毛囊受累、黏蛋白沉积和pDC聚集[20,21]。
皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（SPTCL）：与LEP在临床和病理上极易混淆。SPTCL的病理提示包括非典型淋巴细胞、脂肪组织“镶边”现象及高Ki-67增殖指数[22]。
临床中遇到肢端紫癜的SLE患者时，切勿轻易诊断为“狼疮性血管炎”。研究发现，经皮损活检证实，大部分此类病例实为CLE（主要是DLE或冻疮样狼疮），而真正的狼疮性血管炎仅占极少数[23,24]。
治疗策略：从基础护肤到精准靶向的阶梯
CLE 的治疗需遵循 “个体化分层” 原则，结合皮损亚型、严重程度、瘢痕风险及是否合并 SLE 制定方案，同时重视基础防护，目前临床已形成“基础防护－ 一线治疗 - 二线三线治疗 - 生物制剂/新兴疗法” 的阶梯式治疗体系[25,26]。
1
基础与一线治疗
一般措施：严格防晒（物理遮挡+广谱防晒霜）是基石。戒烟、补充维生素D（CLE患者常缺乏且维生素D具有光保护作用）同样重要[27-29]。
局部治疗：外用强效糖皮质激素或钙调神经磷酸酶抑制剂（如他克莫司），适用于轻度、局限性皮损[30]。
全身治疗基石——抗疟药：羟氯喹（HCQ）是系统性治疗的一线选择。若疗效不佳，可换用氯喹或联合奎纳克林，或根据血药浓度调整HCQ剂量[31,32]。有趣的是，近期研究提示，早期启用HCQ可能降低CLE进展为SLE的风险[33]。
2
二线与三线治疗
当抗疟药效果不足时，需根据是否伴发SLE选择后续治疗。
图3：根据是否存在系统性红斑狼疮伴发情况对皮肤红斑狼疮（CLE）进行治疗管理
传统免疫抑制剂：甲氨蝶呤和霉酚酸酯是有效的二线选择，尤其对SCLE和DLE[34]。沙利度胺及其类似物来那度胺疗效显著，但因神经毒性、血栓风险等副作用需谨慎使用[35,36]。氨苯砜对SCLE和DLE有效，且是妊娠期可选药物之一[37]。
生物制剂（主要适用于伴发SLE的CLE）：
贝利尤单抗：靶向B细胞激活因子（BAFF），可改善SLE整体活动度及部分皮肤黏膜损害[38]。
Anifrolumab：靶向Ⅰ型干扰素受体，在SLE的Ⅲ期试验（TULIP）中显示出快速且显著的皮损改善效果，对包括冻疮样狼疮、LEP在内的多种难治性CLE亚型有效[39-41]。
3
新兴与靶向治疗：未来已来
基于对CLE发病机制，尤其是Ⅰ型干扰素通路核心作用的深入理解，一系列新型靶向药物正在研发中[42,43]。
靶向浆细胞样树突状细胞（pDC）：如Litifilimab（抗BDCA2）在Ⅱ期试验中显著降低皮损活动度[44]，其Ⅲ期研究正在进行。
靶向TLR7/8通路：如Enpatoran，通过抑制TLR7/8信号，在Ⅱ期试验中表现出高应答率[45]。
靶向JAK/STAT通路：如德卡伐替尼（TYK2抑制剂）在CLE的Ⅱ期试验中显示出优于安慰剂的疗效[46]。
其他靶点：包括靶向IRAK4（如Edecesertib）[47]、通过调节蛋白质降解发挥作用的Iberdomide[48]等，均在临床试验中展现出潜力。
结论
皮肤红斑狼疮远非简单的“皮肤病”，它是一个涉及复杂免疫失调、具有多种临床表现的疾病实体。准确地分类和细致地鉴别诊断是成功管理的第一步。治疗策略已从传统的抗疟药和免疫抑制剂，迈向以I型干扰素通路为核心的精准靶向时代。随着对疾病机制认识的不断加深和大量新型药物的临床开发，CLE患者正迎来更有效、更安全的治疗前景。临床医生需保持知识更新，为患者提供个体化、分层管理的综合治疗方案。
参考文献：
[1]Wenzel J, Zahn S, Tüting T. Pathogenesis of cutaneous lupus erythematosus: common and different features in distinct subsets. Lupus. 2010;19(9):1020–8.
[2]Yell JA, Mbuagbaw J, Burge SM. Cutaneous manifestations of systemic lupus erythematosus. Br J Dermatol 1996;135:355–62.
[3]Bouaziz J D , Barete S , Le Pelletier F ,et al.Cutaneous lesions of the digits in systemic lupus erythematosus: 50 cases[J].lupus, 2007, 16(3):163-167.
[4]François Chasset,et al.Update on cutaneous lupus erythematosus pathogenesis, diagnosis and management[J].Journal of the European Academy of Dermatology and VenereologyEarly View.First published: 02 December 2025.
[5]Lauffer F, Jargosch M, Krause L, et al. Type I immune response induces keratinocyte necroptosis and is associated with interface dermatitis[J]. J Invest Dermatol, 2018, 138(8):1785-1794.
[6]Wenzel J. Cutaneous lupus erythematosus: new insights into pathogenesis and therapeutic strategies[J]. Nat Rev Rheumatol, 2019, 15(9):519-532.
[7]Gilliam JN, Sontheimer RD. Distinctive cutaneous subsets in the spectrum of lupus erythematosus[J]. J Am Acad Dermatol, 1981, 4(4):471-475.
[8]Lipsker D. The need to revisit the nosology of cutaneous lupus erythematosus: the current terminology and morphologic classification of cutaneous LE: difficult, incomplete and not always applicable[J]. Lupus, 2010,19(9):1047-1049.
[9]Biazar C, Sigges J, Patsinakidis N, et al. Cutaneous lupus erythematosus: first multicenter database analysis of 1002 patients from the European Society of Cutaneous Lupus Erythematosus (EUSCLE)[J]. Autoimmun Rev, 2013, 12(3):444-454.
[10]R D,Sontheimer,J R,et al.Subacute cutaneous lupus erythematosus: a cutaneous marker for a distinct lupus erythematosus subset.[J].Archives of dermatology, 1979,115(12):1409-15.
[11]Kawka L , Mertz P , Chasset F ,et al.Characterization of drug-induced cutaneous lupus: Analysis of 1994 cases using the WHO pharmacovigilance database[J].Autoimmunity Reviews, 2020, 20(1):102705.
[12]Callen J P .Chronic cutaneous lupus erythematosus. Clinical, laboratory, therapeutic, and prognostic examination of 62 patients.[J].Archives of Dermatology, 1982, 118(6):412-6.
[13]Callen J P .Chronic cutaneous lupus erythematosus. Clinical, laboratory, therapeutic, and prognostic examination of 62 patients.[J].Archives of Dermatology, 1982, 118(6):412-6.
[14]Tuffanelli DL. Lupus erythematosus panniculitis (profundus). Arch Dermatol. 1971;103(3):231–42.
[15]Kuhn A, Richter-Hintz D, Oslislo C, et al. Lupus erythematosus tumidus—a neglected subset of cutaneous lupus erythematosus: report of 40 cases[J]. Arch Dermatol, 2000, 136(8):1033-1041.
[16]Chasset F, Richez C, Martin T, Belot A, Korganow AS, Arnaud L. Rare diseases that mimic systemic lupus erythematosus (lupus mimickers). Joint Bone Spine. 2019;86(2):165–71.
[17]Obermoser G, Sontheimer RD, Zelger B. Overview of common, rare and atypical manifestations of cutaneous lupus erythematosus and histopathological correlates. Lupus. 2010;19(9):1050–70.
[18]Lazaridou E, Apalla Z, Sotiraki S, Ziakas NG, Fotiadou C, Ioannides D. Clinical and laboratory study of rosacea in northern Greece. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010;24(4):410–4.
[19]Wackernagel A, Massone C, Hoefler G, Steinbauer E, Kerl H, Wolf P. Plasmacytoid dendritic cells are absent in skin lesions of polymorphic light eruption. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2007;23(1):24–8.
[20]Bolduc C, Sperling LC, Shapiro J. Primary cicatricial alopecia: lymphocytic primary cicatricial alopecias, including chronic cutaneous lupus erythematosus, lichen planopilaris, frontal fibrosing alopecia, and Graham-little syndrome. J Am Acad Dermatol. 2016;75(6):1081–99.
[21]Kolivras A, Thompson C. Clusters of CD123+ plasmacytoid dendritic cells help distinguish lupus alopecia from lichen planopilaris.J Am Acad Dermatol. 2016;74(6):1267–9.
[22]LeBlanc RE, Tavallaee M, Kim YH, Kim J. Useful parameters for distinguishing subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma from lupus erythematosus panniculitis. Am J Surg Pathol. 2016;40(6):745–54.
[23]Bouaziz JD, Barete S, Le Pelletier F, Amoura Z, Piette JC, Francès C. Cutaneous lesions of the digits in systemic lupus erythematosus: 50 cases. Lupus. 2007;16(3):163–7.
[24]Breillat P, Jachiet M, Ditchi Y, Lenormand C, Costedoat-Chalumeau N, Mathian A, et al. Cutaneous vasculitis occurring in the setting of systemic lupus erythematosus: a multicentre cohort study.Rheumatology (Oxford). 2023;62(6):2189–96.
[25]O'Kane D, McCourt C, Meggitt S, D'Cruz DP, Orteu CH, Benton E, et al. British Association of Dermatologists guidelines for the management of people with cutaneous lupus erythematosus 2021. Br J Dermatol. 2021;185(6):1112–23.
[26]Kuhn A, Aberer E, Bata-Csörgő Z, Caproni M, Dreher A, Frances C, et al. S2k guideline for treatment of cutaneous lupus erythematosus—guided by the European dermatology forum (EDF) in cooperation with the European academy of dermatology and venereology (EADV). J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31(3):389–404.
[27]Scott JF, Das LM, Ahsanuddin S, Qiu Y, Binko AM, Traylor ZP, et al. Oral vitamin D rapidly attenuates inflammation from sunburn: an interventional study. J Invest Dermatol. 2017;137(10):2078–86.
[28]Heine G, Lahl A, Müller C, Worm M. Vitamin D deficiency in patients with cutaneous lupus erythematosus is prevalent throughout the year. Br J Dermatol. 2010;163(4):863–5.
[29]Cutillas-Marco E, Marquina-Vila A, Grant WB, Vilata-Corell JJ, Morales-Suárez-Varela MM. Vitamin D and cutaneous lupus erythematosus: effect of vitamin D replacement on disease severity. Lupus. 2014;23(7):615–23.
[30]Tzung TY, Liu YS, Chang HW. Tacrolimus vs. clobetasol propionate in the treatment of facial cutaneous lupus erythematosus: a randomized, double-blind, bilateral comparison study. Br J Dermatol. 2007;156(1):191–2.
[31]Chasset F, Arnaud L, Jachiet M, Monfort JB, Bouaziz JD, Cordoliani F, et al. Changing antimalarial agents after inefficacy or intolerance in patients with cutaneous lupus erythematosus: a multicenter observational study. J Am Acad Dermatol. 2018;78(1):107–114.e1.
[32]Chasset F, Arnaud L, Costedoat-Chalumeau N, Zahr N, Bessis D, Francès C. The effect of increasing the dose of hydroxychloroquine (HCQ) in patients with refractory cutaneous lupus erythematosus (CLE): an open-label prospective pilot study. J Am Acad Dermatol. 2016;74(4):693–699.e3.
[33]Bar D, Baum S, Segal Z, Barzilai A, Druyan A, Lidar M. Early initiation of hydroxychloroquine in cutaneous lupus erythematosus to prevent progression to systemic lupus erythematosus: a long-term follow-up study. J Am Acad Dermatol. 2025;25:S0190.
[34]Keyes E, Jobanputra A, Feng R, Grinnell M, Vazquez T, Diaz D, et al. Comparative responsiveness of cutaneous lupus erythematosuspatients to methotrexate and mycophenolate mofetil: a cohort study. J Am Acad Dermatol. 2022;87(2):447–8.
[35]Chasset F, Tounsi T, Cesbron E, Barbaud A, Francès C, Arnaud L. Efficacy and tolerance profile of thalidomide in cutaneous lupus erythematosus: a systematic review and meta-analysis. J Am Acad Dermatol. 2017;78(2):342–50.
[36]Aitmehdi R, Arnaud L, Francès C, Senet P, Monfort JB, de Risi Pugliese T, et al. Long-term efficacy and safety outcomes of lenalidomide for cutaneous lupus erythematosus: a multicenter retrospective observational study of 40 patients. J Am Acad Dermatol. 2020;84(4):1171–4.
[37]Klebes M, Wutte N, Aberer E. Dapsone as second-line treatment for cutaneous lupus erythematosus? A retrospective analysis of 34 patients and a review of the literature. Dermatology. 2016;232(1):91–6.
[38]Manzi S, Sánchez-Guerrero J, Yokogawa N, Wenzel J, Ocran-Appiah JC, Harris JH, et al. The effect of belimumab on mucocutaneous and vasculitis manifestations in patients with systemic lupus erythematosus: a large pooled post hoc analysis. Lupus. 2025;34(7):666–78.
[39]Chasset F, Jaume L, Mathian A, Abisror N, Dutheil A, Barbaud A, et al. Rapid efficacy of anifrolumab in refractory cutaneous lupus erythematosus. J Am Acad Dermatol. 2023;89:171–3.
[40]Woodbury MJ, Smith KN, Smith JS, Merola JF. Anifrolumab for the treatment of refractory chilblain lupus erythematosus. JAAD Case Rep. 2024;48:69–71.
[41]Maeshima K, Abe T, Imada C, Ozaki T, Shibata H. Anifrolumab for refractory lupus erythematosus panniculitis in systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford). 2024;63:e115–e117.
[42]Lim D, Kleitsch J, Werth VP. Emerging immunotherapeutic strategies for cutaneous lupus erythematosus: an overview of recent phase 2 and 3 clinical trials. Expert Opin Emerg Drugs. 2023;28(4):257–73.
[43]Xie L, Lopes Almeida Gomes L, Stone CJ, Faden DF, Werth VP. An update on clinical trials for cutaneous lupus erythematosus. J Dermatol. 2024;51(7):885–94.
[44]Werth VP, Furie RA, Romero-Diaz J, Navarra S, Kalunian K, van Vollenhoven RF, et al. Trial of anti-BDCA2 antibody Litifilimab for cutaneous lupus erythematosus. N Engl J Med. 2022;387(4):321–31.
[45]Pearson D, Morand E, Wenzel J, Furie R, Dall'Era M, SanchezGuerrero J, et al. Randomized, placebo-controlled phase ii study of Enpatoran, a small molecule toll-like receptor 7/8 inhibitor, in cutaneous lupus erythematosus: results from cohort a. J Rheumatol. 2025;52(1):11–8.
[46]Merola JF, Gottlieb AB, Aranow C, Chasset F, Wenzel J, Fiorentino D, et al. POS0781 efficacy and safety of oral deucravacitinib in patients with cutaneous manifestations of lupus erythematosus: results from paisley cle, a global, randomized, placebo-controlled, phase 2 trial. Ann Rheum Dis. 2025;84:940–1.
[47]Ammann SE, Cottell JJ, Wright NE, Warr MR, Snyder CA, Bacon EM, et al. Discovery of edecesertib (GS-5718): a potent, selective inhibitor of IRAK4. J Med Chem. 2025;68(11):10619–30.
[48]Merrill JT, Werth VP, Furie R, van Vollenhoven R, Dörner T, Petronijevic M, et al. Phase 2 trial of Iberdomide in systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2022;386(11):1034–45.
责任编辑：大晨
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| 盘状红斑狼疮 | 临床3期 | 美国 | 2026-02-25 | |
| 盘状红斑狼疮 | 临床3期 | 德国 | 2026-02-25 | |
| 系统性红斑狼疮 | 临床3期 | 美国 | 2026-02-25 | |
| 系统性红斑狼疮 | 临床3期 | 德国 | 2026-02-25 | |
| 皮肌炎 | 临床2期 | 美国 | 2023-05-23 | |
| 皮肌炎 | 临床2期 | 捷克 | 2023-05-23 | |
| 皮肌炎 | 临床2期 | 希腊 | 2023-05-23 | |
| 皮肌炎 | 临床2期 | 意大利 | 2023-05-23 | |
| 皮肌炎 | 临床2期 | 波兰 | 2023-05-23 | |
| 皮肌炎 | 临床2期 | 西班牙 | 2023-05-23 |
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临床结果
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| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
|---|
临床2期 | 456 | Placebo (Cohort A: Placebo) | 鏇齋窪鏇艱醖鹹夢網淵(糧衊觸夢廠膚廠鏇鑰構) = 簾築鏇艱遞夢醖積糧鏇 繭獵範繭窪觸構窪蓋鏇 (鹽製鬱簾膚簾網構壓醖, 3.94) 更多 | - | 2025-12-01 | ||
Placebo (Cohort B (Part 1 + Part 2): Placebo) | 膚夢淵蓋膚鹽襯顧顧鹹 = 鹽廠膚憲鑰繭餘衊壓蓋 壓膚繭壓鑰繭築餘夢積 (選壓壓餘憲構艱鹽鹹糧, 範夢繭觸網製選糧膚壓 ~ 窪糧餘艱獵構獵顧繭窪) 更多 | ||||||
临床2期 | 262 | 廠簾膚製廠餘遞範範鬱(範膚齋淵醖憲膚鹹獵網) = 淵糧鑰鹹範齋襯憲憲簾 鹹糧鏇鏇願齋膚築鹽鹹 (觸鬱範鬱範築醖衊遞鏇 ) 更多 | 积极 | 2025-10-24 | |||
Placebo | 廠簾膚製廠餘遞範範鬱(範膚齋淵醖憲膚鹹獵網) = 夢製鹹積網願餘積獵顧 鹹糧鏇鏇願齋膚築鹽鹹 (觸鬱範鬱範築醖衊遞鏇 ) 更多 | ||||||
临床2期 | 354 | Placebo | 簾築遞糧糧襯齋鑰範夢(鑰蓋淵繭衊壓鑰鹽顧糧) = 簾範網構網糧餘窪範鹹 繭艱壓淵廠築壓淵廠繭 (醖餘糧膚膚襯膚獵鬱製 ) 更多 | 积极 | 2025-06-11 | ||
簾築遞糧糧襯齋鑰範夢(鑰蓋淵繭衊壓鑰鹽顧糧) = 醖構糧糧鏇構築廠夢夢 繭艱壓淵廠築壓淵廠繭 (醖餘糧膚膚襯膚獵鬱製 ) 更多 | |||||||
临床2期 | 353 | 艱鏇壓蓋簾膚鏇鑰願鹽(壓廠糧鹽鬱遞鹹顧獵壓) = 鏇蓋觸衊簾廠網構夢窪 糧顧鑰簾餘網齋範淵積 (憲膚齋憲膚憲獵憲膚艱 ) 更多 | 积极 | 2025-06-11 | |||
艱鏇壓蓋簾膚鏇鑰願鹽(壓廠糧鹽鬱遞鹹顧獵壓) = 衊遞醖獵鏇夢壓淵衊鬱 糧顧鑰簾餘網齋範淵積 (憲膚齋憲膚憲獵憲膚艱 ) | |||||||
临床1期 | - | 36 | 餘簾淵餘餘積衊構繭製(艱衊構艱鹹餘衊積構觸) = Cmax: 0.9409 [0.7855–1.1270]; AUC0-inf: 0.8959 [0.7497–1.0704] and AUC0-tlast: 0.8963 [0.7511–1.0695]). 餘遞壓糧窪衊選鹹艱餘 (觸積構淵顧窪淵衊獵廠 ) 更多 | 积极 | 2022-09-12 | ||
临床2期 | 149 | Placebo (Placebo) | 壓艱積鹽積窪廠艱鑰製(鏇鑰艱糧製遞網膚繭鑰) = 繭廠蓋蓋簾願構遞糧製 鑰廠繭衊餘窪鏇顧繭獵 (製鏇襯構淵餘淵獵願窪, 鹽觸鬱獵願鹽願網顧網 ~ 範鹹餘夢窪網築襯蓋遞) 更多 | - | 2022-06-06 | ||
(M5049 100 mg) | 壓艱積鹽積窪廠艱鑰製(鏇鑰艱糧製遞網膚繭鑰) = 獵製範廠觸齋鬱構鬱鑰 鑰廠繭衊餘窪鏇顧繭獵 (製鏇襯構淵餘淵獵願窪, 簾構網餘願膚壓糧壓醖 ~ 壓製築製鏇網簾簾繭範) 更多 | ||||||
临床2期 | 149 | 選獵襯構製鬱鹽築構衊(構鏇糧顧構願鬱襯壓壓) = 願憲製構選選餘窪夢膚 衊願簾遞範鏇廠蓋膚鬱 (鏇獵膚憲範醖願衊積選 ) 更多 | 积极 | 2022-06-01 | |||
選獵襯構製鬱鹽築構衊(構鏇糧顧構願鬱襯壓壓) = 範鹽醖糧顧鹹襯簾糧夢 衊願簾遞範鏇廠蓋膚鬱 (鏇獵膚憲範醖願衊積選 ) 更多 | |||||||
临床1期 | 96 | (single-dose) | 範鏇淵網鏇淵廠鬱衊夢(範獵製範繭鏇鹽鏇積鑰) = 壓鹹糧製繭窪獵廠鹽繭 壓壓齋鑰構壓積餘淵憲 (襯鬱襯範顧製膚鹽膚廠 ) 更多 | 积极 | 2021-10-01 | ||
(multiple-dose) | 範鏇淵網鏇淵廠鬱衊夢(範獵製範繭鏇鹽鏇積鑰) = 窪鑰鹹築艱餘窪選遞齋 壓壓齋鑰構壓積餘淵憲 (襯鬱襯範顧製膚鹽膚廠 ) |
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