Enpatoran

*仅供医学专业人士阅读参考 皮肤上的自身免疫风暴 撰文：易木 红斑狼疮（Lupus Erythematosus，LE）是一种临床表现多样的自身免疫性疾病，是一类以皮肤损害为核心表现的自身免疫性疾病，其发病机制涉及遗传易感性、环境触发因素与免疫调节紊乱的复杂交互作用[1]。高达80%的SLE患者会出现皮肤受累，且CLE是约25%患者SLE的首发表现[2]。尽管名为“皮肤”红斑狼疮，但其对患者生活质量的影响深远，尤其在情绪健康和社会功能方面，其负担堪比高血压、2型糖尿病等严重系统性疾病[3]。 近期，在JEADV期刊上发表了一篇题为“Update on cutaneous lupus erythematosus pathogenesis, diagnosis and management”的综述文章[4]，本文将根据这篇文章深入探讨CLE的定义与分型、诊断挑战及当前与未来的治疗策略。 图1：文献截图 CLE的定义与临床亚型：一幅多样化的皮肤图谱 CLE的本质是机体免疫系统对自身皮肤组织产生异常应答，紫外线（UV）照射是最关键的环境诱因，可诱导角质形成细胞凋亡并释放核抗原，进而激活以Ⅰ型干扰素为核心的免疫放大环路，最终引发局部炎症与组织损伤[5,6]。 目前临床最常用的分型为1981年Gilliam与Sontheimer提出的临床病理分类，该分类将CLE特异性皮损分为急性、亚急性、慢性三大类，非特异性皮损则包括血管性与非血管性表现[7]；此外，Dan Lipsker等学者还提出了按皮肤受累层次的分型方案，进一步完善了CLE的分类体系[8]。 图2：皮肤红斑狼疮亚型的临床诊断标准[4] 急性皮肤红斑狼疮（Acute CLE，ACLE）：ACLE以突发的皮肤红斑为核心表现，可分为局限性与泛发性两类。局限性ACLE即典型的“蝶形红斑”，对称分布于面颊与鼻梁，皮损无瘢痕形成；泛发性ACLE则表现为全身泛发的斑丘疹，多累及躯干、四肢，且皮损会避开指关节处，部分患者可出现类似多形红斑或重症药疹的表现。ACLE与SLE的关联性极高（>90%），皮损常在SLE系统治疗后好转[7,9]。 亚急性皮肤红斑狼疮（Subacute CLE，SCLE）：表现为环状或丘疹鳞屑性皮损，好发于躯干上部、颈部和上肢。约50%的SCLE患者伴发SLE，且光敏感性显著[10]。需特别关注药物诱发的SCLE，常见诱因包括质子泵抑制剂、抗肿瘤坏死因子（TNF）药物等[11]。 慢性皮肤红斑狼疮（Chronic CLE，CCLE）：最常见，包含多个亚型： 盘状红斑狼疮（Discoid LE, DLE）：为CCLE中最常见类型，表现为附有粘着性鳞屑和毛囊角栓的萎缩性红斑或斑块，愈后常留瘢痕，好发于头颈部。约10%—25%的DLE患者会进展为SLE[12]。 冻疮样狼疮（Chilblain LE）：好发于肢端（手指、足趾、鼻尖、耳廓），皮损为疼痛性紫红色斑块或结节，遇冷加重、冬季易溃疡。与SLE关联约为20%—40%[13]。 狼疮性脂膜炎（Lupus Panniculitis, LEP）：主要累及皮下脂肪，表现为疼痛性硬结，好发于面部、上肢及臀部，且常合并 DLE 皮损，与SLE关联约为20%—30%[14]。 肿胀性狼疮（Lupus Tumidus, LET）：皮损为红斑性浸润斑块，好发于躯干及面部，光敏感发生率 65%～70%，无瘢痕形成，但与SLE关联性最低（<10%）[15]。 值得注意的是，有学者提出不同的分类体系，例如基于皮损层次（表皮真皮交界处、真皮、皮下组织）进行分类，或提出“不确定性CLE”的概念[8]，这反映了临床实践中皮损表现的复杂性和早期诊断的挑战。 诊断的迷宫：如何从“模仿者”中识别CLE？ CLE的临床表现复杂多样，易与玫瑰痤疮、特发性冻疮、扁平苔藓等多种皮肤病混淆，若误诊可能导致治疗方案偏差，因此需结合临床、病理及免疫检查进行精准鉴别[16,17]。 实验室检查：包括抗核抗体（ANA）、抗dsDNA、抗ENA谱（尤其是抗Ro/SSA在SCLE中阳性率高）、补体等，主要用于评估是否伴有SLE。 鉴别诊断的挑战：多种皮肤病可酷似CLE，尤其在早期或不典型时。关键的鉴别诊断包括： 玫瑰痤疮：同样有面部潮红和光敏感，但常有脓疱、毛细血管扩张，且病理上无界面性皮炎和显著的基底膜增厚。值得注意的是，高达20%的酒渣鼻患者ANA可呈阳性[18]。 多形性日光疹（PLE）：同为光线性疾病，但病理上真皮乳头水肿更显著，且通常缺乏CD123阳性的浆细胞样树突状细胞（pDC）浸润[19]。 扁平苔藓：尤其当DLE累及头皮或黏膜时需鉴别。组织学上，DLE通常有更显著的毛囊受累、黏蛋白沉积和pDC聚集[20,21]。 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（SPTCL）：与LEP在临床和病理上极易混淆。SPTCL的病理提示包括非典型淋巴细胞、脂肪组织“镶边”现象及高Ki-67增殖指数[22]。 临床中遇到肢端紫癜的SLE患者时，切勿轻易诊断为“狼疮性血管炎”。研究发现，经皮损活检证实，大部分此类病例实为CLE（主要是DLE或冻疮样狼疮），而真正的狼疮性血管炎仅占极少数[23,24]。 治疗策略：从基础护肤到精准靶向的阶梯 CLE 的治疗需遵循 “个体化分层” 原则，结合皮损亚型、严重程度、瘢痕风险及是否合并 SLE 制定方案，同时重视基础防护，目前临床已形成“基础防护－ 一线治疗 - 二线三线治疗 - 生物制剂/新兴疗法” 的阶梯式治疗体系[25,26]。 1 基础与一线治疗 一般措施：严格防晒（物理遮挡+广谱防晒霜）是基石。戒烟、补充维生素D（CLE患者常缺乏且维生素D具有光保护作用）同样重要[27-29]。 局部治疗：外用强效糖皮质激素或钙调神经磷酸酶抑制剂（如他克莫司），适用于轻度、局限性皮损[30]。 全身治疗基石——抗疟药：羟氯喹（HCQ）是系统性治疗的一线选择。若疗效不佳，可换用氯喹或联合奎纳克林，或根据血药浓度调整HCQ剂量[31,32]。有趣的是，近期研究提示，早期启用HCQ可能降低CLE进展为SLE的风险[33]。 2 二线与三线治疗 当抗疟药效果不足时，需根据是否伴发SLE选择后续治疗。 图3：根据是否存在系统性红斑狼疮伴发情况对皮肤红斑狼疮（CLE）进行治疗管理 传统免疫抑制剂：甲氨蝶呤和霉酚酸酯是有效的二线选择，尤其对SCLE和DLE[34]。沙利度胺及其类似物来那度胺疗效显著，但因神经毒性、血栓风险等副作用需谨慎使用[35,36]。氨苯砜对SCLE和DLE有效，且是妊娠期可选药物之一[37]。 生物制剂（主要适用于伴发SLE的CLE）： 贝利尤单抗：靶向B细胞激活因子（BAFF），可改善SLE整体活动度及部分皮肤黏膜损害[38]。 Anifrolumab：靶向Ⅰ型干扰素受体，在SLE的Ⅲ期试验（TULIP）中显示出快速且显著的皮损改善效果，对包括冻疮样狼疮、LEP在内的多种难治性CLE亚型有效[39-41]。 3 新兴与靶向治疗：未来已来 基于对CLE发病机制，尤其是Ⅰ型干扰素通路核心作用的深入理解，一系列新型靶向药物正在研发中[42,43]。 靶向浆细胞样树突状细胞（pDC）：如Litifilimab（抗BDCA2）在Ⅱ期试验中显著降低皮损活动度[44]，其Ⅲ期研究正在进行。 靶向TLR7/8通路：如Enpatoran，通过抑制TLR7/8信号，在Ⅱ期试验中表现出高应答率[45]。 靶向JAK/STAT通路：如德卡伐替尼（TYK2抑制剂）在CLE的Ⅱ期试验中显示出优于安慰剂的疗效[46]。 其他靶点：包括靶向IRAK4（如Edecesertib）[47]、通过调节蛋白质降解发挥作用的Iberdomide[48]等，均在临床试验中展现出潜力。 结论 皮肤红斑狼疮远非简单的“皮肤病”，它是一个涉及复杂免疫失调、具有多种临床表现的疾病实体。准确地分类和细致地鉴别诊断是成功管理的第一步。治疗策略已从传统的抗疟药和免疫抑制剂，迈向以I型干扰素通路为核心的精准靶向时代。随着对疾病机制认识的不断加深和大量新型药物的临床开发，CLE患者正迎来更有效、更安全的治疗前景。临床医生需保持知识更新，为患者提供个体化、分层管理的综合治疗方案。 参考文献： [1]Wenzel J, Zahn S, Tüting T. Pathogenesis of cutaneous lupus erythematosus: common and different features in distinct subsets. Lupus. 2010;19(9):1020–8. [2]Yell JA, Mbuagbaw J, Burge SM. Cutaneous manifestations of systemic lupus erythematosus. Br J Dermatol 1996;135:355–62. [3]Bouaziz J D , Barete S , Le Pelletier F ,et al.Cutaneous lesions of the digits in systemic lupus erythematosus: 50 cases[J].lupus, 2007, 16(3):163-167. [4]François Chasset,et al.Update on cutaneous lupus erythematosus pathogenesis, diagnosis and management[J].Journal of the European Academy of Dermatology and VenereologyEarly View.First published: 02 December 2025. [5]Lauffer F, Jargosch M, Krause L, et al. Type I immune response induces keratinocyte necroptosis and is associated with interface dermatitis[J]. J Invest Dermatol, 2018, 138(8):1785-1794. [6]Wenzel J. Cutaneous lupus erythematosus: new insights into pathogenesis and therapeutic strategies[J]. Nat Rev Rheumatol, 2019, 15(9):519-532. [7]Gilliam JN, Sontheimer RD. Distinctive cutaneous subsets in the spectrum of lupus erythematosus[J]. J Am Acad Dermatol, 1981, 4(4):471-475. [8]Lipsker D. The need to revisit the nosology of cutaneous lupus erythematosus: the current terminology and morphologic classification of cutaneous LE: difficult, incomplete and not always applicable[J]. Lupus, 2010,19(9):1047-1049. [9]Biazar C, Sigges J, Patsinakidis N, et al. Cutaneous lupus erythematosus: first multicenter database analysis of 1002 patients from the European Society of Cutaneous Lupus Erythematosus (EUSCLE)[J]. Autoimmun Rev, 2013, 12(3):444-454. [10]R D,Sontheimer,J R,et al.Subacute cutaneous lupus erythematosus: a cutaneous marker for a distinct lupus erythematosus subset.[J].Archives of dermatology, 1979,115(12):1409-15. [11]Kawka L , Mertz P , Chasset F ,et al.Characterization of drug-induced cutaneous lupus: Analysis of 1994 cases using the WHO pharmacovigilance database[J].Autoimmunity Reviews, 2020, 20(1):102705. [12]Callen J P .Chronic cutaneous lupus erythematosus. Clinical, laboratory, therapeutic, and prognostic examination of 62 patients.[J].Archives of Dermatology, 1982, 118(6):412-6. [13]Callen J P .Chronic cutaneous lupus erythematosus. Clinical, laboratory, therapeutic, and prognostic examination of 62 patients.[J].Archives of Dermatology, 1982, 118(6):412-6. [14]Tuffanelli DL. Lupus erythematosus panniculitis (profundus). Arch Dermatol. 1971;103(3):231–42. [15]Kuhn A, Richter-Hintz D, Oslislo C, et al. Lupus erythematosus tumidus—a neglected subset of cutaneous lupus erythematosus: report of 40 cases[J]. Arch Dermatol, 2000, 136(8):1033-1041. [16]Chasset F, Richez C, Martin T, Belot A, Korganow AS, Arnaud L. Rare diseases that mimic systemic lupus erythematosus (lupus mimickers). Joint Bone Spine. 2019;86(2):165–71. [17]Obermoser G, Sontheimer RD, Zelger B. Overview of common, rare and atypical manifestations of cutaneous lupus erythematosus and histopathological correlates. Lupus. 2010;19(9):1050–70. [18]Lazaridou E, Apalla Z, Sotiraki S, Ziakas NG, Fotiadou C, Ioannides D. Clinical and laboratory study of rosacea in northern Greece. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010;24(4):410–4. [19]Wackernagel A, Massone C, Hoefler G, Steinbauer E, Kerl H, Wolf P. Plasmacytoid dendritic cells are absent in skin lesions of polymorphic light eruption. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2007;23(1):24–8. [20]Bolduc C, Sperling LC, Shapiro J. Primary cicatricial alopecia: lymphocytic primary cicatricial alopecias, including chronic cutaneous lupus erythematosus, lichen planopilaris, frontal fibrosing alopecia, and Graham-little syndrome. J Am Acad Dermatol. 2016;75(6):1081–99. [21]Kolivras A, Thompson C. Clusters of CD123+ plasmacytoid dendritic cells help distinguish lupus alopecia from lichen planopilaris.J Am Acad Dermatol. 2016;74(6):1267–9. [22]LeBlanc RE, Tavallaee M, Kim YH, Kim J. Useful parameters for distinguishing subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma from lupus erythematosus panniculitis. Am J Surg Pathol. 2016;40(6):745–54. [23]Bouaziz JD, Barete S, Le Pelletier F, Amoura Z, Piette JC, Francès C. Cutaneous lesions of the digits in systemic lupus erythematosus: 50 cases. Lupus. 2007;16(3):163–7. [24]Breillat P, Jachiet M, Ditchi Y, Lenormand C, Costedoat-Chalumeau N, Mathian A, et  al. Cutaneous vasculitis occurring in the setting of systemic lupus erythematosus: a multicentre cohort study.Rheumatology (Oxford). 2023;62(6):2189–96. [25]O'Kane D, McCourt C, Meggitt S, D'Cruz DP, Orteu CH, Benton E, et al. British Association of Dermatologists guidelines for the management of people with cutaneous lupus erythematosus 2021. Br J Dermatol. 2021;185(6):1112–23. [26]Kuhn A, Aberer E, Bata-Csörgő Z, Caproni M, Dreher A, Frances C, et al. S2k guideline for treatment of cutaneous lupus erythematosus—guided by the European dermatology forum (EDF) in cooperation with the European academy of dermatology and venereology (EADV). J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31(3):389–404. [27]Scott JF, Das LM, Ahsanuddin S, Qiu Y, Binko AM, Traylor ZP, et al. Oral vitamin D rapidly attenuates inflammation from sunburn: an interventional study. J Invest Dermatol. 2017;137(10):2078–86.  [28]Heine G, Lahl A, Müller C, Worm M. Vitamin D deficiency in patients with cutaneous lupus erythematosus is prevalent throughout the year. Br J Dermatol. 2010;163(4):863–5.  [29]Cutillas-Marco E, Marquina-Vila A, Grant WB, Vilata-Corell JJ, Morales-Suárez-Varela MM. Vitamin D and cutaneous lupus erythematosus: effect of vitamin D replacement on disease severity. Lupus. 2014;23(7):615–23. [30]Tzung TY, Liu YS, Chang HW. Tacrolimus vs. clobetasol propionate in the treatment of facial cutaneous lupus erythematosus: a randomized, double-blind, bilateral comparison study. Br J Dermatol. 2007;156(1):191–2. [31]Chasset F, Arnaud L, Jachiet M, Monfort JB, Bouaziz JD, Cordoliani F, et al. Changing antimalarial agents after inefficacy or intolerance in patients with cutaneous lupus erythematosus: a multicenter observational study. J Am Acad Dermatol. 2018;78(1):107–114.e1. [32]Chasset F, Arnaud L, Costedoat-Chalumeau N, Zahr N, Bessis D, Francès C. The effect of increasing the dose of hydroxychloroquine (HCQ) in patients with refractory cutaneous lupus erythematosus (CLE): an open-label prospective pilot study. J Am Acad Dermatol. 2016;74(4):693–699.e3. [33]Bar D, Baum S, Segal Z, Barzilai A, Druyan A, Lidar M. Early initiation of hydroxychloroquine in cutaneous lupus erythematosus to prevent progression to systemic lupus erythematosus: a long-term follow-up study. J Am Acad Dermatol. 2025;25:S0190. [34]Keyes E, Jobanputra A, Feng R, Grinnell M, Vazquez T, Diaz D, et al. Comparative responsiveness of cutaneous lupus erythematosuspatients to methotrexate and mycophenolate mofetil: a cohort study. J Am Acad Dermatol. 2022;87(2):447–8. [35]Chasset F, Tounsi T, Cesbron E, Barbaud A, Francès C, Arnaud L. Efficacy and tolerance profile of thalidomide in cutaneous lupus erythematosus: a systematic review and meta-analysis. J Am Acad Dermatol. 2017;78(2):342–50. [36]Aitmehdi R, Arnaud L, Francès C, Senet P, Monfort JB, de Risi Pugliese T, et  al. Long-term efficacy and safety outcomes of lenalidomide for cutaneous lupus erythematosus: a multicenter retrospective observational study of 40 patients. J Am Acad Dermatol. 2020;84(4):1171–4. [37]Klebes M, Wutte N, Aberer E. Dapsone as second-line treatment for cutaneous lupus erythematosus? A retrospective analysis of 34 patients and a review of the literature. Dermatology. 2016;232(1):91–6. [38]Manzi S, Sánchez-Guerrero J, Yokogawa N, Wenzel J, Ocran-Appiah JC, Harris JH, et al. The effect of belimumab on mucocutaneous and vasculitis manifestations in patients with systemic lupus erythematosus: a large pooled post hoc analysis. Lupus. 2025;34(7):666–78. [39]Chasset F, Jaume L, Mathian A, Abisror N, Dutheil A, Barbaud A, et al. Rapid efficacy of anifrolumab in refractory cutaneous lupus erythematosus. J Am Acad Dermatol. 2023;89:171–3. [40]Woodbury MJ, Smith KN, Smith JS, Merola JF. Anifrolumab for the treatment of refractory chilblain lupus erythematosus. JAAD Case Rep. 2024;48:69–71. [41]Maeshima K, Abe T, Imada C, Ozaki T, Shibata H. Anifrolumab for refractory lupus erythematosus panniculitis in systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford). 2024;63:e115–e117. [42]Lim D, Kleitsch J, Werth VP. Emerging immunotherapeutic strategies for cutaneous lupus erythematosus: an overview of recent phase 2 and 3 clinical trials. Expert Opin Emerg Drugs. 2023;28(4):257–73.  [43]Xie L, Lopes Almeida Gomes L, Stone CJ, Faden DF, Werth VP. An update on clinical trials for cutaneous lupus erythematosus. J Dermatol. 2024;51(7):885–94. [44]Werth VP, Furie RA, Romero-Diaz J, Navarra S, Kalunian K, van Vollenhoven RF, et al. Trial of anti-BDCA2 antibody Litifilimab for cutaneous lupus erythematosus. N Engl J Med. 2022;387(4):321–31. [45]Pearson D, Morand E, Wenzel J, Furie R, Dall'Era M, SanchezGuerrero J, et  al. Randomized, placebo-controlled phase ii study of Enpatoran, a small molecule toll-like receptor 7/8 inhibitor, in cutaneous lupus erythematosus: results from cohort a. J Rheumatol. 2025;52(1):11–8. [46]Merola JF, Gottlieb AB, Aranow C, Chasset F, Wenzel J, Fiorentino D, et al. POS0781 efficacy and safety of oral deucravacitinib in patients with cutaneous manifestations of lupus erythematosus: results from paisley cle, a global, randomized, placebo-controlled, phase 2 trial. Ann Rheum Dis. 2025;84:940–1.  [47]Ammann SE, Cottell JJ, Wright NE, Warr MR, Snyder CA, Bacon EM, et al. Discovery of edecesertib (GS-5718): a potent, selective inhibitor of IRAK4. J Med Chem. 2025;68(11):10619–30.  [48]Merrill JT, Werth VP, Furie R, van Vollenhoven R, Dörner T, Petronijevic M, et al. Phase 2 trial of Iberdomide in systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2022;386(11):1034–45. 责任编辑：大晨 *"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。 ↓↓↓点击「阅读原文」学习更多临床技能

点击蓝字 关注我们 2025 ACR 摘要 2025年ACR年会已圆满落幕，系统性红斑狼疮（SLE）领域迎来多项重要研究进展。本期精选6项相关摘要，从新型靶向治疗的突破、不同生物制剂与常规治疗的“头对头”比较，到经典用药方案的精准优化与安全性再评估，为您全面梳理SLE的诊疗新视角。 摘要编号｜0801 在使用Lanalumab（VAY736）治疗系统性红斑狼疮患者中实现持续狼疮低疾病活动状态与缓解：一项二期研究的后续分析 背景/目的： Ianalumab 是一种针对 B 细胞激活因子受体（BAFF-R）的全人源单克隆抗体，具有通过抗体依赖性细胞毒性和 BAFF-R 阻断去除 B 细胞的双重作用机制。针对 SLE 缓解定义（DORIS）和狼疮低疾病活动状态（LLDAS）的靶向治疗方法已显示出在减少器官损伤进展和改善生活质量方面的潜力。本研究调查了ianalumab对参加 IIa 期研究的活动性 SLE 患者达到 LLDAS、DORIS 和糖皮质激素（GC）减量的 52 周影响（NCT03656562）。 方法： SLE患者以 1：1 的比例随机分配至皮下注射 ianalumab 300 mg 或安慰剂组，每 4 周 （W） 一次。该研究包括两个治疗期，包括双盲期，比较 ianalumab 和安慰剂 28W，然后是 24W 开放标签 （OL） 期，在活性组中继续使用 ianalumab 300 mg（ianalumab/OL-ianalumab），并从安慰剂转换为 ianalumab 300 mg（安慰剂/OL-ianalumab）。52W 治疗后，患者进入治疗后 （PT） 期，直至 W68。GC 稳定的患者需要从 W4 到 W16 接受 GC 逐渐减量，并在第 28 周保持达到的剂量。评估的终点包括：每次就诊时达到 LLDAS、DORIS 和逐渐减量 GC ≤5 mg 的患者比例;首次LLDAS时间;安慰剂对照期（28W）和整个52W治疗期间在LLDAS和DORIS中花费的累积时间（定义为20%/50%的时间）;以及 GC 逐渐减量的累积时间（≤5 mg 和 ≤ 基线剂量）。所有疗效结果均以描述性方式总结。使用 Kaplan-Meier 分析评估事件发生时间终点。 结果：该分析包括 67 名患者：34 名使用ianalumab/OL-ianalumab，33名使用安慰剂/OL-ianalumab。尽管转换后LLDAS/DORIS的达到有所提高，但在第52周，ianalumab/OL-ianalumab组达到LLDAS和DORIS的患者（38.2%和26.5%）多于安慰剂/OL-ianalumab组的患者（21.2%和12.1%）;这一趋势在PT期间保持（ianalumab/OL-ianalumab：41.2%和29.4%;安慰剂/OL-ianalumab：21.2%和12.1%;图1a，1b）。ianalumab/OL-ianalumab组首次LLDAS的中位时间为40W（图2）。在第 52 周，ianalumab/OL-ianalumab 组 （85.3%） 的 GC 减量患者多于安慰剂组/OL-ianalumab 组 （72.7%）。在52W治疗期间，yanalumab/OL-ianalumab组使用LLDAS、DORIS和逐渐减量GC ≤5 mg的累积时间高于安慰剂/OL-ianalumab组（表1）。 图1. 在52周治疗期间内，通过治疗和就诊实现 a）LLDAS和b）DORIS的患者比例。 图2：52周治疗期间首次LLDAS的时间 表1：28周双盲期及52周研究期内，LLDAS、DORIS和逐渐减量GC ≤5 mg的累计时间 结论：与 28W 安慰剂组和 24W ianalumab 暴露相比，52W 周的 ianalumab 治疗与 LLDAS 和 DORIS 中的更多时间以及更高的 GC 减量目标实现相关。这表明早期的 ianalumab 暴露导致 SLE 患者的累积临床获益。需要更大规模的研究来证实这些发现。 摘要编号｜0802 使用首创口服小分子类Toll样受体7/8抑制剂enpatoran治疗狼疮皮肤症状缓解：一项随机安慰剂对照II期研究的汇总事后探索性分析 背景/目的： 狼疮的皮肤表现非常普遍，对患者的身心健康和福祉有重大影响;然而，尚无靶向治疗。Toll样受体（TLR）7/8信号传导在调节干扰素（IFN）诱导中发挥作用;狼疮皮损中I型干扰素基因转录物升高凸显了干扰素信号通路在疾病发病机制中的重要性。Enpatoran 是一种一流的口服小分子 TLR 7/8 抑制剂。在一项 II 期随机双盲安慰剂对照剂量探索平行适应篮子研究（WILLOW [NCT05162586]）中，enpatoran 从基线（BL）改善了皮肤狼疮疾病面积和严重程度指数-活动（CLASI-A）评分，并提高了CLASI-A ≥8 SLE和CLE（队列 A）患者的CLASI-50和CLASI-70反应率。Enpatoran 还提高了中度至重度活动性 SLE 患者中糖皮质激素逐渐减量与安慰剂相比的 BICLA 反应的实现（队列 B）， 尽管该队列中没有统计学意义的剂量反应。研究报告了对队列 A 和队列 B 中所有具有活动性皮肤表现的患者的汇总数据的探索性事后分析（CLASI-A ≥8 at BL）。 方法： WILLOW研究设计和患者入组标准总结于表1。在第 16 周和第 24 周评估的皮肤结局是 WILLOW 中预定义的次要/探索性终点，包括：CLASI-50 和 CLASI-70 反应率、缓解程度定义为皮肤狼疮活动研究者的总体评估 （CLA-IGA） 评分 0 或 1、CLASI-A 0-1 或 CLASI-A 0-3，以及皮肤狼疮疾病活动的医师整体评估 （PGA） 中 BL 的变化。 表1. WILLOW研究设计和患者入组标准总结 结果： 在汇总数据集中，各治疗组的基线人口统计学特征和疾病特征保持平衡；汇总数据中共有 262 名患者接受了疗效分析（表 2）。表 3 总结了皮肤结局的研究结果。接受enpatoran治疗的患者中，在第 16 周和第 24 周达到 CLASI-50 的比例分别高达 71.2% 和 78.8%，而同期接受安慰剂治疗的患者这一比例为 37.3%。接受 enpatoran 治疗的患者在第 16 周和第 24 周时达到 CLASI-70 反应的比例高达 46.3% 和 57.1%，而接受安慰剂的患者分别为 14.9% 和 25.4%。根据 CLA-IGA 评分 0-1（标称 p < 0.025 enpatoran 50 mg 和 100 mg 与安慰剂相比），每个 enpatoran 剂量组中更高比例的患者达到缓解。根据 enpatoran 的 CLASI-A 总分，缓解的患者比例也更高，到 24 周时，高达 30.2%/56.3% 的患者达到 CLASI-A 0-1/0-3（安慰剂为 16.4%/26.9%）。在第 16 周和第 24 周，与安慰剂相比，皮肤狼疮疾病活动的 PGA 从 BL 的平均变化在数字上有所改善（表 2）。 表2. 患者基线人口统计学特征和基线疾病特征：队列A全分析集（N=100）和队列B基线CLASI-A≥8的患者（全分析集中 n=162/353）的汇总数据 表3. enpatoran降低皮肤疾病活动性的疗效：队列A全分析集（N=100）和队列B基线CLASI-A≥8的患者（全分析集中 n=162/353）的汇总数据 结论： 与安慰剂相比，接受enpatoran的患者获得了更高的 CLASI-50/70 反应率、CLA-IGA 和 CLASI-A 缓解率。研究结果支持进一步研究 enpatoran 在狼疮和活动性皮肤表现患者中的疗效和安全性。 摘要编号｜0803 在接受抗疟药（AM）与糖皮质激素（GC）治疗的基础上，使用贝利尤单抗（BEL）与免疫抑制剂（IS）治疗的系统性红斑狼疮患者疗效和安全性更优：一项基于五项三期试验的事后汇总分析 背景/目的： 长期使用 GC 和 IS 会增加损害累积和死亡率。2023 年 EULAR SLE 建议支持启动生物制剂，例如 BEL，这是一种人 IgG1λ 单克隆抗体，可选择性地与可溶性 B 淋巴细胞刺激剂 （BLyS） 结合，在 SLE 中已被证实有效，在 AM 和 GC 无反应者中没有先前的 IS 失败。真实世界的证据表明，在没有事先 IS 治疗的情况下启动 BEL 的好处。本研究评估了在 SLE 患者临床试验（联合 AM 和 GC）基线时启动 BEL 相对于接受 IS 的有效性和安全性。 方法： 本事后总结汇总了五项 3 期试验（BLISS-52：NCT00424476;BLISS-76：NCT00410384;东北亚：NCT01345253;BLISS-SC：NCT01484496;EMBRACE：NCT01632241） 具有相似的研究设计和资格标准，其中患有活动性 SLE 的成人被随机分配接受 BEL 或安慰剂 （PBO） 以及 AM 和 GC，有或没有 IS。本摘要按基线治疗将患者分为 IS 队列（PBO 和 IS，定义为治疗前）和 BEL 队列（BEL 10 mg/kg 静脉注射或 200 mg 皮下注射，无 IS）;所有患者均接受 AM 和 GC。疗效终点为：52周内SLE反应者指数-4（SRI-4）反应的患者比例，52周内首次出现SELENA-SLEDAI耀斑指数（SFI）发作的时间，以及基线和第52周之间的累积和平均GC剂量变化。对 BEL 和 IS 队列的 AE 和 SAE（包括 2 期 （NCT00071487）数据以及基线人口统计学和结果数据进行了描述性总结。 结果： BEL（Nf552）和IS队列（Nf358）之间的基线人口统计学和临床特征相似（表1）。BEL 和 IS 队列中，患者的平均 （SD） SDI 为 0.3 （0.73） 和 0.5 （1.03），SLE 的中位持续时间 （IQR） 为 3.9 [1.2–7.4] 和 4.2 [1.6–8.8] 年。在大多数时间点，BEL 与 IS 队列中有更多的患者是 SRI-4 反应者（第 52 周差异：22%）（图 1A）。在BEL队列中，经历任何SFI发作的患者数量较少（BEL：59% vs IS：81%），并且首次研究发作（任何严重程度）的中位[IQR]时间更长（BEL：85.0 [44.0–168.0] vs IS：69.0 [32.0–134.0]天）。与IS队列相比，BEL队列的累积基线GC剂量（×365天）和第52周的累积剂量（平均[SD]：4729[3268.2] vs 5340[3613.8]mg）和累积剂量（平均[SD]：4536 [3092.1] vs 5679 [5361.2] mg）;相对于基线的平均 （SD） 累积 GC 变化：-192 （2510.8） mg（BEL 队列）和 339 （4725.5） mg（IS 队列）（图 1B）。在BEL（Nf588）与IS（Nf395）队列中经历AE和SAE的患者较少（AE：79% vs 90%;SAE：11% vs 20%），BEL 队列中报告了 1 例死亡（由于肺炎;与治疗无关）。按系统器官类别（BEL vs IS）划分的最常见 AE 是感染和感染 （53% vs 64%）、胃肠道疾病 （23% vs 31%） 以及肌肉骨骼和结缔组织疾病 （21% vs 35%）。 表1. 基线人口统计学和临床特征 图1. 第52周（A）的SRI-4*反应者以及GC剂量从基线到第52 周（B）的累积平均变化 *SRI-4 反应定义为SELENA-SLEDAI评分较基线降低≥4分，与基线相比没有新的BILAG A器官领域评分或2个新的BILAG B 评分，并且PGA评分与基线相比没有恶化（增加 < 0.3）。 结论： 根据2023年SLE EUROL关于早期生物制剂在治疗范式中使用的建议，本事后总结补充了临床数据，支持在未接受IS的患者中启动BEL的益处，尤其是AM和GC控制不佳的患者。 摘要编号｜0804 非肾脏系统性红斑狼疮患者使用贝利尤单抗与口服免疫抑制剂的全因死亡风险比较 背景/目的： 贝利尤单抗是一种单克隆抗体，靶向B淋巴细胞刺激剂（BLyS），用于治疗活动性系统性红斑狼疮（SLE）。本研究的目标是比较贝利尤单抗与口服免疫抑制剂（硫唑喹、甲氨蝶呤或麦考芬酯）在非肾脏SLE治疗中全因死亡率的比较。 方法： 研究对2011年至2021年间美国多中心电子健康记录数据库（TriNetX）观察性数据，针对未感染红斑狼疮肾炎但无狼疮肾炎的成年患者进行试验模拟研究，使用了美国多中心电子健康记录数据库（TriNetX）的观察性数据。研究评估了贝利尤单抗与三种口服免疫抑制剂（硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或麦考芬酯）在SLE治疗中的全因死亡率的比较。在每次比较中，我们排除了此前使用过belimumab或对照口服免疫抑制剂的患者。患者被随访至事件最早（死亡）、五年随访或研究期结束。我们估算了贝利尤单抗与各口服免疫抑制剂的累计发生率和风险比（HR）。倾向评分重叠加权用于平衡基线共同变量（包括年龄、性别、种族/族裔、地理区域、开始使用年份、同时使用SLE药物[其他口服免疫抑制剂、糖皮质激素、羟氯喹、利妥昔单抗、环磷酰胺]、查尔森共病指数、SLE严重程度指数、慢性肾病、医疗利用情况及既往感染史）。在一次主要的单方案分析中，我们利用治疗概率加权进行了治疗依从性调整。 结果：  共识别出21,481名符合资格标准的非肾脏SLE患者（见图1）。在这三项假设靶向试验中，比较了1）belimumab（n=2841）和硫唑嘌呤（n=6343）的起始因子，2）belimumab（n=2642）和甲氨蝶呤（n=8242）的起始因子，3）belimumab（n=2813）和麦代苯甲酸（n=8407）的起始因子。倾向评分重叠加权后，所有协变量在每个对照组中均平衡，平均年龄为45岁，女性占94%（见表1）。在按方案分析中，贝利尤单抗与硫唑嘌呤（HR 0.45 [95% CI 0.26-0.8]）和麦考酚酸酯（HR 0.46 [95% CI 0.27–0.79]）相关（见表2）。在意向治疗分析中，belimumab与三种口服免疫抑制剂（比重HR 0.40 [95% CI 0.25-0.63]）、贝利尤单抗vs.甲氨蝶呤（HR 0.61 [95% CI 0.38-0.96]）和贝利尤单抗vs.麦科酚酸酯（HR 0.47 [95% CI 0.31–0.73]）均有较低的全因死亡风险。 图1. 患者进入研究的流程 表1. 贝利尤单抗和硫唑嘌呤与非肾系统性红斑狼疮的基线特征 表2. 贝利尤单抗与口服免疫抑制剂治疗非肾性系统性红斑狼疮的全因死亡率比较 结论： 在采用严格倾向评分重叠加权模拟目标试验的大型患者队列中，贝利尤单抗相比口服免疫抑制剂与降低全因死亡率相关。这些发现表明，SLE中BLyS抑制剂的靶向免疫调节治疗具有良好效果。 摘要编号｜0805 羟氯喹按体重剂量计算的安全性与有效性：全球系统综述与荟萃分析结果 背景/目的： 羟氯喹（HCQ）是系统性红斑狼疮 （SLE）治疗的基础疗法，因为它可以延长无病和无损伤生存期。然而，由于与剂量相关的毒性风险，最佳剂量存在争议，并且需要进一步阐明较低剂量（≤5 mg/kg/天）的疗效。因此，本研究设计了一项系统评价和meta分析，以评估HCQ剂量对HCQ相关毒性风险和不良SLE结局的影响。 方法： 在Medline、Embase、CINAHL和Web of Science中使用MeSH标题和关键字（如狼疮、SLE、羟氯喹、毒性、耀斑、死亡或死亡率等）进行全面检索。本研究纳入了HCQ剂量与以下因素之间的观察性和干预性研究：i）毒性（心脏或眼睛）;ii） SLE 结果不佳定义为 SLE 发作、活动性 SLE 的急性护理利用、SLE 受试者的疾病活动度、死亡、心血管疾病、肾功能衰竭或血栓事件。所有研究均使用标准工具评估偏倚风险。研究使用随机效应模型检查了高剂量组与低HCQ剂量组（>5 vs ≤5mg/kg/天）中无法获得事件发生时间数据时毒性的合并风险比（HR）（主要结局）和毒性的合并比值比（OR）。此外，研究还计算了低剂量组与高 HCQ 剂量组的活动性 SLE 发作/急性护理利用的汇总几率。使用 I2 评估异质性。 结果：在2246项人工评价的研究中，有190项符合初始纳入条件。其中，25项研究比较了基于体重的HCQ剂量的HCQ相关毒性或SLE不良结果，并被纳入meta分析（图1）。八项研究评估了系统性红斑狼疮患者HCQ视网膜病变的结局，其中两项研究通过基于体重的剂量评估了HR。在评估SLE发作/急症护理利用结局的8项研究中，有5项研究有可用数据纳入5mg/kg基于体重的剂量阈值的合并HR（表1）。与>5 vs ≤5 mg/kg给药相关的HCQ视网膜病变的合并HR为3.83（95%CI 1.82-8.08，图2）。同时，与≤5 vs >5 mg/kg给药相关的活动性SLESLE发作/急性护理利用率的合并HR为1.84（95%CI 1.18-2.87）。其他感兴趣的结局分别由不到两项研究评估，这些研究比较了5mg/kg基于体重的剂量阈值。 图1. 文献综述和纳入研究 表1. 纳入的涉及羟氯喹剂量与临床有效性、安全性之间关联的研究 A） HCQ 视网膜病变的合并 HR，B） SLE 发作的合并 OR/活动性 SLE 的急性护理利用的森林图 结论： 在这项对 HCQ 剂量和 SLE 结果的系统评价和荟萃分析中，我们发现较高的 HCQ 剂量 >5 mg/kg 与 HCQ 视网膜病变的风险增加三倍以上相关，但活动性 SLE 发作/急性护理使用的风险降低近两倍。这些发现表明，临床医生和患者在确定 SLE 治疗中 HCQ 的最佳剂量时需要权衡潜在的危害和益处。 摘要编号｜0806 系统性红斑狼疮患者使用阿尼鲁单抗与贝利尤单抗治疗相关感染并发症风险的比较：一项目标试验模拟研究 背景/目的：阿尼鲁单抗和贝利尤单抗是获批用于系统性红斑狼疮（SLE）的生物制剂，但它们在实际环境中的安全性，尤其是感染风险方面的比较性，仍然缺乏充分的表征。 方法：本研究利用TriNetX研究网络的数据进行了回顾性队列研究。纳入了2000年1月1日至2024年6月30日期间确诊SLE且至少有两种诊断的患者。识别了2021年8月1日至2024年6月30日期间使用阿尼鲁单抗或贝利尤单抗的新用户，排除了指数日前感染的患者、指数日前6个月内住院的患者以及指标日期前死亡的患者。采用倾向评分匹配方法控制混杂因素。使用Cox比例风险模型估计风险比（HR）和95%置信区间（CI），并采用Kaplan-Meier分析评估累计感染概率。主要结局为感染发生（包括带状疱疹、流感、肺炎、结核病、败血症、尿路感染和新冠），次要结局包括死亡率和住院服务利用率。 结果：在应用排除标准和倾向评分匹配后，最终分析队列包含每个治疗组481名患者。匹配后，阿尼鲁单抗使用者的感染风险显著高于贝利尤单抗使用者（HR 1.40,95% CI：1.05-1.88），三年累计感染率分别为38.3%和21.3%。对具体感染的分析显示，使用anifrolumab显著增加带状疱疹（HR 3.944,95% CI：1.111-13.996）和COVID-19风险（HR 1.663,95% CI：1.042-2.653）。亚组分析显示，接受阿尼鲁单抗的白人患者感染风险显著更高（HR 1.64,95% CI：1.09-2.48）。时间依赖性分析表明，某些感染风险，如带状疱疹，可能随着治疗时间延长而发展或加重。治疗组间在死亡率或住院服务利用率上未观察到显著差异。 图1. 阿尼鲁单抗和贝利尤单抗组感染累积率的Kaplan-Meier图 表1. 各种感染风险的危险比及95%置信区间 结论： 与贝利尤单抗相比，SLE患者使用阿尼鲁单抗与特定感染（尤其是带状疱疹和COVID-19）风险升高相关，尤其是在长期暴露的情况下。这些发现强调了需要进行严密的感染监测、制定针对特定地区的预防策略，并开展进一步研究以优化生物制剂在不同人群中的治疗安全性。