68Ga-FAPI-04

“ 点击蓝字 关注我们 徐寒梅  中国药科大学二级教授，博士生导师，江苏省合成多肽药物发现与评价工程研究中心主任，国家药典委员会委员，科技部创新创业人才，国家级高层次人才专家入选者，享受国务院政府特殊津贴。徐寒梅教授从 2004 年开始带领团队从事多肽类研究，围绕“四个面向”的总体要求，在创新多肽研发、非编码 RNA 调控疾病的功能和机制、全新微肽发现方面取得系列创新成果，培养药学本硕博 400 余人。发表期刊学术论文 225 篇，包括在 JACS, STTT, CCR, Mol Cancer 等杂志发表文章，总影响因子达 772.961；作为发明人申请国内外发明专利及软件著作权 156 项，获授权 95 项；转化多个多肽新药及专利，部分已进入临床研究；主持和参加国家“863”、国家重大专项和国自然等课题 30 余项；相关成果获 2024 年中国产学研合作创新人物奖，2019 年教育部技术发明奖一等奖，中国产学研合作创新成果奖二等奖，江苏医药科技进步奖一、二等奖，2018 年中国发明创业成果奖一等奖及 2022 年中国药科大学“十三五”科技突出贡献奖等奖励。 靶向成纤维细胞活化蛋白的放射性药物在肿瘤诊疗中的研究进展 PPS  段宇罡，胡加亮，徐寒梅 * （中国药科大学生命科学与技术学院，江苏 南京 211198） [摘要]成纤维细胞活化蛋白（fibroblast activation protein, FAP）因其在肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblast,CAF）中的特异性高表达，成为肿瘤治疗领域备受关注的潜在靶点。近年来，靶向 FAP 的放射性药物因其特异性和潜在的治疗效果而受到广泛关注。这些靶向药物在肿瘤诊断和治疗中的应用潜力巨大，尤其是在实体肿瘤的精准诊疗中表现出卓越的性能。研究表明，这些药物能够特异性地递送放射性核素至肿瘤微环境中的 CAF，从而实现对肿瘤的精准治疗。通过总结靶向 FAP 的放射性药物类型及其作用机制，分析其在肿瘤诊疗中的研究进展，旨在为未来靶向 FAP 的放射性药物研发提供参考。 肿瘤是细胞异常增殖和分化的结果，它不仅威胁着人类的健康，也是全球公共卫生面临的主要挑战之一。随着研究的深入，对肿瘤生物学的理解也不断深化，但肿瘤的异质性、耐药性以及转移能力仍然是临床治疗中的重大难题。在过去的几十年里，肿瘤学领域的研究取得了显著的进展，包括分子靶向治疗、免疫治疗、个性化医疗等新策略的涌现。这些免疫治疗、靶向治疗和精准医学的进步，极大地改善了患者的生存率和生活质量 [1]。然而，肿瘤的复杂性要求研究人员不断探索此领域新的治疗途径和策略，以期达到更深层次的肿瘤控制和治愈。 1 肿瘤与成纤维细胞活化蛋白 1.1 肿瘤中的肿瘤微环境与肿瘤相关成纤维细胞 肿瘤微环境 （tumor microenvironment，TME）包括多种类型免疫细胞、癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblast，CAF）、内皮细胞、周细胞和各种其他组织驻留细胞 [2–3]。这些宿主细胞曾经被认为是肿瘤发生的旁观者，但现在被发现在癌症的发病机制中起着关键作用 [4]。TME 影响肿瘤生长、转移扩散和对治疗的反应，不仅为肿瘤细胞提供了生存和增殖的土壤，还参与调控肿瘤的生长、侵袭、转移和治疗抵抗 [5]。此外，细胞因子是 TME中最重要的成分，由 TME 的免疫细胞和基质细胞分泌。这些细胞因子可能参与肿瘤的发生、延伸、进展、转移性生长、血管生成和治疗耐药性的发展[6]。 在 TME 中，组织驻留的成纤维细胞被激活并转化为 CAF[7–8]。CAF 通过分泌多种细胞因子和基质蛋白，重塑肿瘤基质，促进血管生成，从而在肿瘤进展中发挥核心作用 [9]。CAF 的活化和功能异常与多种肿瘤类型的恶性转化和进展密切相关，在调节肿瘤间质的生物功能中发挥关键作用，参与肿瘤的免疫调节、血管生成和细胞外基质（extracellular matrix，ECM）重塑，以及癌症干细胞的产生和维持 [10]。因此，全面解析 CAF 在 TME 中的功能机制，对于设计和开发针对 TME 的精准治疗策略具有不可或缺的重要意义。 1.2 成纤维细胞活化蛋白在肿瘤发生发展过程中的作用 成 纤 维 细 胞 活 化 蛋 白（fibroblast activation protein，FAP）是一种Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶，属于脯氨酰寡肽酶（prolyl oligopeptidase，POP）家族，并进一步归类为二肽基肽酶（dipeptidyl peptidase，DPP）亚家族。FAP 能够特异性地水解蛋白质 N 端的 2 个氨基酸之间的脯氨酰键，这种水解功能被称为 DPP 活性。FAP 在 TME 中高度表达，主要存在于 CAF 中 [11–12]。FAP 在多种癌症的 TME 中表达，已成为新型正电子发射体层仪（positron emission tomography，PET）示踪剂的靶标 [13]。FAP 不仅参与肿瘤基质的形成和重塑，还与肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移密切相关，因此，靶向 FAP 的治疗策略被认为是干预 TME、抑制肿瘤进展的有效途径 [14]。 近年来，靶向 FAP 的肿瘤治疗药物发展迅速。这些药物包括小分子抑制剂、抗体药物以及放射性标记的配体，它们能够特异性地结合 FAP，从而抑制其酶活性或利用放射性核素进行细胞杀伤。FAP在肿瘤的发生和发展中发挥着重要作用，其具体影响机制主要包括促进 ECM 的重塑、调节肿瘤相关信号通路和影响免疫微环境等方面 [15]。例如，FAP可以参加 ECM 重塑，能够切割多种 ECM 蛋白，如胶原蛋白和蛋白多糖，从而促进肿瘤细胞的侵袭和转移。FAP 还参与炎症反应，FAP 的表达与炎症反应相关，它可能通过调节炎症介质的产生来影响TME。FAP 特异性介导共济失调毛细血管扩张突变蛋 白（ataxia telangiectasia mutated，ATM）信号通路的单核细胞趋化因子蛋白 8（chemokine ligand 8，CCL8）表达，其表达在小鼠高脂饮食喂养时进一步上调，有助于募集单核细胞衍生的促炎巨噬细胞，导致代谢炎症[16]。FAP也参与了TME中的血管生成，在 CAF 中敲除 FAP 和 DPP4 导致结直肠癌血管生成减少，而单独敲除 DPP4 则没有观察到这种作用 [15]。此外，FAP 可能通过影响 TME 中的免疫细胞分布和功能，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视 [17]。例如，在注射 Lewis 肺癌的 FAP 敲除转基因小鼠中，通过γ 干扰素和肿瘤坏死因子-α 介导，在癌症和基质细胞中观察到快速的缺氧坏死，表明 FAP 表达细胞在TME 中具有免疫抑制作用 [18]。最后，FAP 还能促进信号通路活化，例如，FAP 激活细胞内磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）-蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又称 AKT）信号通路，在肿瘤发生中起着至关重要的作用，显著刺激了肾透明细胞癌的发展 [19]。此外，FAP 可能通过调节 Ras 同源家族相关蛋白信号的通路促进结直肠癌的关键功能，诱导肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）募集和 M2 型巨噬细胞极化，从而影响化疗效率和预后 [20]。 1.3 FAP 在各肿瘤中的表达 FAP 在正常人体的胆囊和膀胱中，可以观察到一定程度的表达，但在正常成人其他组织以及良性或癌前病变的上皮损伤中几乎未检测到其表达 [21]。研究表明，FAP 在多种炎症性疾病和组织纤维化相关病理过程中均呈现出活跃表达，包括伤口愈合、类风湿性关节炎、骨关节炎、肝硬化以及肺纤维化等 [22]。FAP 在多种恶性肿瘤的 CAF 中表现出高度表达，具体而言，FAP 在卵巢癌、胃癌、肺癌和乳腺癌等实体瘤的 TME 中具有显著的富集，这一特性使其成为肿瘤诊断和治疗的重要靶标 [23]。值得注意的是，在肝、卵巢、胰腺和胃的正常组织中，FAP 的活性几乎不可检测，但在这些组织发生恶性转化时，其表达量显著升高 [24]。通过对肿瘤组织的染色标记研究，观察到 FAP 表达呈现梯度分布：在肿瘤细胞周围的成纤维细胞中表达最高，在肿瘤周围间质的远端区域中表达较低，而在邻近的正常组织中表达最低 [25]。另有研究表明，以 68Ga-成纤维细胞激活蛋白抑制剂（fibroblast activation protein inhibitor，FAPI）-46 PET 作为 FAP 靶向治疗方法的泛癌预测生物标志物和分层工具，摄取率最高的癌症类型是胰腺、胃、结肠和子宫的癌症类型 [26]。 2 活体成像及相应研究方法 目前靶向 FAP 的放射性药物研究主要通过活体成像的方法，如 PET/计算机断层扫描（computed tomography，CT）和单光子发射计算机断层扫描（single-photon emission computed tomography，SPECT）/CT 是当前 2 种先进的医学影像技术，它们通过整合功能和解剖信息，为临床诊断和治疗决策提供了重要支持。其中，PET/CT 在癌症患者的初始分期以及治疗反应的评估中显示出相较于单独依赖解剖成像的显著优势。这种综合成像方法能够同时提供病灶的代谢活动信息和高分辨率的解剖结构图像，从而进一步提升了对肿瘤的检测灵敏度和诊断准确性，为个体化治疗方案的制定奠定了坚实的基础 [27–28]。 2.1 PET/CT PET/CT 是一种结合了 PET 和 CT 的成像技术。PET扫描通过注射含有放射性标记的葡萄糖类似物，如氟代脱氧葡萄糖（flurodeoxyglucose，FDG）来检测体内细胞的代谢活动。由于肿瘤细胞通常具有较高的代谢率，它们会吸收更多的 FDG，从而在 PET图像上显示为“热点”，CT 扫描则提供详细的解剖结构信息。将这两种图像融合在一起，医生可以同时看到代谢活动和解剖结构，从而更准确地定位和评估肿瘤等疾病。相关研究已表明，FDG PET 在区分恶性肉瘤病变和良性病变方面的优势，以及在分期和再分期方面的价值 [29]。 近年来，靶向前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA） 的 68Ga-PSMA PET/CT 被证实在前列腺癌的诊断中具有较高的敏感性和特异性 [30–31]。通过合成针对各种肿瘤靶标的放射性标记适配体后，用能够发射正电子和 β 粒子的放射性核素（如 64Cu）标记适配体，可用于靶向肿瘤生物标志物，达到诊断（PET）和治疗（放射性核素治疗）目的，为创新的治疗诊断方法铺平道路 [32–33]。 2.2 SPECT/CT SPECT/CT 是一种结合了 SPECT 和 CT 的成像技术 [34]。SPECT 扫描使用放射性同位素来检测器官或组织的血流和功能。与 PET 不同，SPECT 使用的是单光子发射的放射性同位素，如锝-99m，CT 扫描同样提供解剖结构信息。通过将 SPECT 的功能图像与 CT 的解剖图像融合，医生可以更精确地定位病变。 3 靶向 FAP 的放射性药物概述 靶向放射性核素治疗 ( targeted radionuclide therapy，TRT ) 是利用放射性同位素、放射性标记的分子、纳米颗粒或微粒在肿瘤内自然积聚，从而达到治疗目的的肿瘤医学分支，这种治疗方法结合了分子的特异性和放射性同位素电离辐射的强大细胞毒性 [35]。目前，用氟-18（18F）标记的葡萄糖类似物FDG是PET/CT 上检测恶性肿瘤的主要示踪剂。然而，FDG PET/CT 有一定的缺点，特别是应用于诊断胃黏液腺癌、高度分化肝细胞癌和腹膜转移等适应证时，存在假阳性现象 [36]。 3.1 FAP 小分子抑制剂 FAPI 是一类专门针对 FAP 的喹啉类小分子抑制剂。这些经过合成的 FAPI 化合物在体内及临床研究中展现出对肿瘤组织的高度特异性摄取、快速内化以及显著的显像效果 [37–38]。值得一提的是，与传统的 FDG 的 PET/CT 相比，FAPI PET/CT 在多种癌症中显示出更高的肿瘤本底比（tumor to normal tissue ratio，T/N），因此受到了医学界的广泛关注。随着针对 FAPI PET 的临床研究数量和规模的不断扩大，对于非肿瘤性疾病的偶然发现也逐渐增多，这进一步揭示了 FAPI PET/CT 在肿瘤学和其他相关领域中的潜在应用价值 [39]。通过进一步降低这类小分子药物相对分子质量，提高组织穿透性，最终提高了衍生的放射性示踪剂的药代动力学性质 [40]。 近年来，基于 FAP 在 TME 中的特异性高表达，FAPI 在肿瘤 FAP 靶向治疗中兴起。研究表明，通过使用新型小分子抑制剂 UAMC-1110 联合肿瘤局部放射治疗，可以显著改善抗肿瘤免疫反应和药理学特性，对于确保药物安全有效且无不良反应至关重要 [41]。例如，去除 FAP 被发现与抗原特异性肿瘤浸润性 T 细胞活性的增强以及胶原沉积的增加密切相关。此外，研究发现，靶向 FAP 或 CAF 的放射治疗能够显著提高抗肿瘤 T 细胞对 TME 的浸润能力 [42]。这些发现揭示了针对 FAP 的治疗策略在增强肿瘤免疫治疗效能方面的潜在价值，同时为改善TME 相关的治疗方法提供了重要依据。目前，针对FAPI 的研究仍处于初步阶段，关于天然 FAPI 的研究报道较少，靶向 FAP 的肿瘤治疗药物多处于临床阶段。最新研究表明，Polyphyllin I 通过下调胃癌相关成纤维细胞中 FAP 和肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）的表达，可以有效抑制胃癌细胞的增殖 [43]。 另有早期研究发现，FAPI 可通过抑制 DPP 活性进而抑制肿瘤的生长和转移 [39]。然而小分子 FAPI Val-boro-Pro（VbP）作为一种广谱 DPP4 抑制剂，仅抑制了部分 FAP 的酶活性，相关临床试验结果显示，其治疗效果不佳，仍需进一步研究 [44]。德国海德堡大学团队设计并合成了一系列化合物试图研发FAPI 新型放射性药物 [45]。下面将对这些化合物进行介绍，并将其化学结构及特点总结于表 1[46]。 FAPI 放射性药物在泌尿道中具有很强的放射性，肾脏是其主要的排泄器官，这种在正常器官中生物分布的差异可能是由于螯合剂 1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四羧酸（DOTA）的亲脂性不同造成的 [47]。 3.2 FAP 靶向放射性偶联药物 迄今为止，放射性核素治疗中使用的主要载体针对特定的癌症类型，例如用于转移性前列腺癌的 177Lu-PSMA-617 和用于神经内分泌肿瘤的 177Lu-DOTATATE[35]。靶向 FAP 的临床在研多肽偶联药物统计如表 2 所示。 其中，FAP-2286 对 FAP 有纳摩尔级亲和力，是一种由 3B-Pharmaceuticals 公司研发的七肽核心的双环肽。与 FAPI-04/46 等小分子 FAPI 相比，FAP-2286 利用具有 FAP 结合特性的环肽来增强显像剂在肿瘤内的保留 [49]。环化是通过 N- 和 C- 末端半胱氨酸残基与 1，3-双 ( 溴甲基 ) 苯衍生物的硫醚化实现的 [40]。 与 FAPI 单体相比，环化和二聚是两种非常有前景的增强肿瘤辐射剂量的策略。此外，目前的研究表明，使用白蛋白结合剂的治疗结果在很大程度上取决于白蛋白结合部分的选择。综合考虑肿瘤摄取和滞留、体内特异性和肿瘤治疗指数（T/N），该多肽表现出一定的优势 [50]。在小鼠体内的生物分布研究表明，与 FAPI-46 相比，FAP-2286 保持了更长的肿瘤滞留和抑制时间 [51]。因此，FAP-2286 作为靶向 FAP 的诊疗一体化药物，能够在部分肿瘤领域取代 18F-FDG 用于诊断，同时可以标记 177Lu 用于实体瘤的治疗，具有较好的发展前景。 4 FAP 靶向放射性药物在肿瘤领域的应用 放射性药物在肿瘤诊断中扮演着至关重要的角色，它们利用放射性同位素标记的化合物来检测和定位肿瘤。FAP 靶向放射性药物因其在 TME 中的高特异性和泛癌种适用性，近年来在肿瘤诊疗领域展现出重要潜力。目前应用最广泛的 68Ga-FAPI-04是一种诊断型 FAPI，主要用于泛癌种成像，可与FDG 互补使用。68Ga-FAPI-04 具有背景信号低，T/N 高的特点，可达 10 : 1。除 68Ga-FAPI-04 外，另有多种创新型 FAP 靶向放射性药物应用于肿瘤诊疗。 4.1 177Lu-EB-FAPI（LNC1004）治疗放射性碘难治性甲状腺癌 177Lu-EB-FAPI（LNC1004）通过靶向 FAP，结合白蛋白结合剂 Evans Blue 延长药物在肿瘤中的滞留时间。FAP 在 CAF 中高表达，而正常组织几乎不表达，这使得药物能精准递送辐射至肿瘤部位。在剂量递增试验中，12 例患者接受不同剂量治疗（每个周期 2.22 ~ 4.99 GBq），结果显示客观缓解率（objective response rate，ORR）为 25%，疾病控制率（disease control rate，DCR）达 83%，且肿瘤吸收剂量平均值达 8.50 Gy · GBq-1。每周期 3.33 GBq的剂量被推荐为后续试验的安全有效剂量，随剂量增加血液毒性（如血小板减少症）可控 [52]。 4.2 二聚体 FAPI 联合免疫治疗结直肠癌 厦门大学团队开发的二聚体 FAPI 68Ga/177Lu-DOTA-2P(FAPI)2，通过放疗与免疫治疗联合，能够显著提升肿瘤摄取率和滞留时间，并通过辐射诱导肿瘤细胞细胞程序性死亡-配体 1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）表达上调，增强免疫检查点抑制剂（如 PD-L1 抗体）的敏感性 [53]。在 CT26-FAP 荷 瘤 小 鼠 模 型 中，68Ga/177Lu-DOTA-2P(FAPI)2联合 PD-L1 抗体使全部的小鼠肿瘤完全缓解，且治愈后再次接种肿瘤时表现出免疫记忆效应。单细胞测序显示，联合治疗显著增加肿瘤内效应 T 细胞和抗肿瘤中性粒细胞的比例，并抑制促癌通路，如骨桥蛋白（osteopontin，OPN）相关路径 [53]。 4.3 SAR-bisFAP 治疗胶质母细胞瘤和黑色素瘤 Clarity Pharmaceuticals 公司开发的 SAR-bisFAP二聚体结合铜同位素（64Cu 用于诊断成像，67Cu 用于治疗），通过 SAR 技术平台精准递送辐射，减少正常组织损伤。在胶质母细胞瘤和黑色素瘤模型中，SAR-bisFAP 的肿瘤摄取量是传统单体 FAPI-46 的 4倍，保留时间延长至 24 h [54]。预计 2025 年末启动Ⅰ期临床试验，评估其在成人及儿童癌症中的安全性和疗效。 4.4 新核素开发及抗体偶联策略 北京大学刘志博团队使用全新短半衰期 α 核素（如 213Bi、225Ac）标记 FAP 靶向药物，通过高能 α粒子精准杀伤肿瘤细胞，临床前研究显示，其可显著抑制肿瘤生长，且不良反应较低 [55]。此外，将人源化抗体 PKU525 与 177Lu 或 225Ac 偶联，使核素能够在动物模型中实现长达 14 d 的肿瘤滞留，并通过PET 成像验证其具有高特异性 [56]。 4.5 纳米抗体的的同位素诊疗 纳米抗体是来源于骆驼科动物的一类单域抗体片段，它们比传统抗体更小且更稳定，易于工程化改造。利用纳米抗体进行 FAP 的同位素诊疗靶向是一种创新的癌症治疗策略，这种方法结合了纳米抗体的高特异性与放射性同位素的治疗潜力，以实现对肿瘤的精准打击。将放射性同位素（如 177Lu 或68Ga）通过化学链接偶联到纳米抗体上，使其成为可用于诊断和治疗的放射性药物，在 FAP 诊疗中具有如下核心优势：1）高渗透性与靶向性。纳米抗体相对分子量为 12 000~15 000，可穿透致密组织（如实体瘤）并跨越血脑屏障，显著提升肿瘤部位的药物递送效率。2）快速代谢与低背景信号。纳米抗体在非靶器官（如肾脏）的低吸收特性，结合短半衰期同位素（如 68Ga、99mTc），可实现当日成像，减少患者辐射暴露。3）多功能修饰潜力。通过基因工程可构建多价、双特异性或融合型纳米抗体。利用 FAP 纳米抗体进行的同位素诊疗靶向目前已经投入应用，例如：68Ga 标记的抗 FAP 纳米抗体（如FAPI-46）已在多种肿瘤中验证其高灵敏度，尤其适用于胰腺癌和肺癌的早期诊断。 纳米抗体与 FAP 靶向技术的结合，通过高特异性同位素标记和结构创新，为肿瘤诊疗提供了精准且高效的新途径。 5 结语与展望 近年来，靶向 FAP 的放射性药物在肿瘤诊疗领域逐渐受到关注。FAP 作为一种在 TME 中显著高表达的蛋白，是 CAF 的重要标志，广泛存在于多种实体瘤中，但在正常组织中表达有限，为靶向肿瘤提供了良好的特异性。靶向 FAP 的放射性药物在分子影像诊断中表现出优越性，可清晰标记肿瘤并提高诊断的准确性。此外，这类药物通过与放射性同位素结合，还可用于治疗目的，直接对肿瘤释放放射能量，杀伤癌细胞及其周围的 CAF，展现出在肿瘤治疗中的巨大潜力。尽管 FAP 靶向放射性药物在泛癌种诊疗中展现潜力，仍面临一些问题需要解决，例如，现有 FAPI 代谢较快，需通过结构优化（如二聚体设计）延长作用时间；高剂量可能引发血液毒性，需优化剂量方案；多数研究仍处临床前或早期试验阶段，需扩大样本验证长期疗效。随着相关基础和临床研究的推进，靶向 FAP 的放射性药物有望在精确诊疗和肿瘤治疗领域发挥更为重要的作用，为癌症患者带来更加美好的治疗前景。 参考文献 [1] Wang Y, Yan Q, Fan C, et al. Overview and countermeasures of cancer burden in China[J]. Sci China Life Sci, 2023, 66(11): 2515-2526. [2] Jarosz-Biej M, Smolarczyk R, Cichoń T, et al. Tumor microenvironment as a “game changer” in cancer radiotherapy[J]. Int J Mol Sci, 2019, 20(13): 3212. [3] Zhao Y, Shen M, Wu L, et al. Stromal cells in the tumor microenvironment: accomplices of tumor progression [J]. Cell Death Dis, 2023, 14(9): 587. [4] de Visser K E, Joyce J A. The evolving tumor microenvironment: from cancer initiation to metastatic outgrowth[J]. Cancer Cell, 2023, 41(3): 374-403. [5] Bilotta M T, Antignani A, Fitzgerald D J. Managing the TME to improve the efficacy of cancer therapy[J]. Front Immunol, 2022, 13:954992. [6] Pradhan R, Kundu A, Kundu C N. The cytokines in tumor microenvironment: from cancer initiation-elongation-progression to metastatic outgrowth[J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2024, 196: 104311. [7] Kennel K B, Bozlar M, De Valk A F, et al. Cancer-associated fibroblasts in inflammation and antitumor immunity[J]. Clin Cancer Res, 2023, 29(6): 1009-1016. [8] Caramelo B, Zagorac S, Corral S, et al. Cancer-associated fibroblasts in bladder cancer: origin, biology, and therapeutic opportunities[J]. Eur Urol Oncol, 2023, 6(4): 366-375. [9] Guo T, Xu J. Cancer-associated fibroblasts: a versatile mediator in tumor progression, metastasis, and targeted therapy[J]. Cancer Metastasis Rev, 2024, 43(3): 1095-1116. [10] Glabman R A, Choyke P L, Sato N. Cancer-associated fibroblasts: tumorigenicity and targeting for cancer therapy[J]. Cancers (Basel)，2022, 14(16): 3906. [11] Greifenstein L, Gunkel A, Hoehne A, et al. 3BP-3940, a highly potent FAP-targeting peptide for theranostics-production, validation and first in human experience with Ga-68 and Lu-177[J]. iScience, 2023, 26(12): 108541. [12] Cai J, Yang D, Sun H, et al. A multifactorial analysis of FAP to regulate gastrointestinal cancers progression[J]. Front Immunol, 2023, 14: 1183440. [13] Kline B, Yadav S, Seo Y, et al. 68Ga-FAP-2286 PET of solid tumors: biodistribution, dosimetry, and comparison with 18F-FDG[J]. J Nucl Med, 2024, 65(6): 938-943. [14] Zhao L, Pang Y, Zhou Y, et al. Antitumor efficacy and potential mechanism of FAP-targeted radioligand therapy combined with immune checkpoint blockade[J]. Signal Transduct Target Ther, 2024, 9(1): 142. [15] Fitzgerald A A, Weiner L M. The role of fibroblast activation protein in health and malignancy[J]. Cancer Metastasis Rev, 2020, 39(3): 783-803. [16] Wu Y, Wu C, Shi T, et al. FAP expression in adipose tissue macrophages promotes obesity and metabolic inflammation[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2023, 120(51): e2303075120. [17] Brennen W N, Thorek D L J, Jiang W, et al. Overcoming stromal barriers to immuno-oncological responses via fibroblast activation protein-targeted therapy[J]. Immunotherapy, 2021, 13(2): 155-175. [18] Bughda R, Dimou P, D’Souza R R, et al. Fibroblast activation protein (FAP)-targeted CAR-T cells: launching an attack on tumor stroma[J]. Immunotargets Ther, 2021, 10: 313-323. [19] Jiang K, Xu L Z, Ning J Z, et al. FAP promotes clear cell renal cell carcinoma  progression via activating the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway[J]. Cancer Cell Int, 2023, 23(1): 217. [20] Ji D, Jia J, Cui X, et al. FAP promotes metastasis and chemoresistance via regulating  YAP1 and macrophages in mucinous colorectal adenocarcinoma[J]. iScience, 2023, 26(6): 106600. [21] Shahvali S, Rahiman N, Jaafari M R, et al. Targeting fibroblast activation protein (FAP): advances in CAR-T cell, antibody, and vaccine in cancer immunotherapy[J]. Drug Deliv Transl Res, 2023, 13(7): 2041-2056. [22] Zhang X L, Xiao W, Qian J P, et al. The role and application of fibroblast activating protein[J]. Curr Mol Med, 2024, 24(9): 1097-1110. [23] Xu W, Cai J, Peng T, et al. Fibroblast activation protein-targeted PET/CT with 18F-fibroblast activation protein inhibitor-74 for evaluation of gastrointestinal cancer: comparison with 18F-FDG PET/CT[J]. J Nucl Med, 2024, 65(1): 40-51. [24] Hirmas N, Hamacher R, Sraieb M, et al. Fibroblast-activation protein PET and histopathology in a single-center database of 324 patients and 21 tumor entities[J]. J Nucl Med, 2023, 64(5): 711-716. [25] Dong Y, Zhou H, Alhaskawi A, et al. The superiority of fibroblast activation protein inhibitor (FAPI) PET/CT versus FDG PET/CT in the diagnosis of various malignancies[J]. Cancers (Basel), 2023, 15(4): 1193. [26] Mona C E, Benz M R, Hikmat F, et al. Correlation of 68Ga-FAPi-46 PET biodistribution with FAP expression by immunohistochemistry in patients with solid cancers: interim analysis of a prospective translational exploratory study[J]. J Nucl Med, 2022, 63(7): 1021-1026. [27] Fonti R, Conson M, Del Vecchio S. PET/CT in radiation oncology[J]. Semin Oncol, 2019, 46(3): 202-209. [28] Díez-Villares S, Pellico J, Gómez-Lado N, et al. Biodistribution of 68/67Ga-radiolabeled sphingolipid nanoemulsions by PET and SPECT imaging[J]. Int J Nanomedicine, 2021, 16: 5923-5935. [29] Mendoza H, Nosov A, Pandit-Taskar N. Molecular imaging of sarcomas with FDG PET[J]. Skeletal Radiol, 2023, 52(3): 461-475. [30] Hu X, Wu Y, Yang P, et al. Performance of 68Ga-labeled prostate-specific membrane antigen ligand positron emission tomography/computed tomography in the diagnosis of primary prostate cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. Int Braz J Urol, 2022, 48(6): 891-902. [31] Giovacchini G, Giovannini E, Riondato M, et al. Radiophar-maceuticals for the diagnosis and therapy of neuroendocrine differentiated prostate cancer[J]. Curr Radiopharm, 2017, 10(1): 6-15. [32] Filippi L, Bagni O, Nervi C. Aptamer-based technology for radionuclide targeted imaging and therapy: a promising weapon against cancer[J]. Expert Rev Med Devices, 2020, 17(8): 751-758. [33] Filippi L, Chiaravalloti A, Schillaci O, et al. Theranostic approaches in nuclear medicine: current status and future prospects[J]. Expert Rev Med Devices, 2020, 17(4): 331-343. [34] Voss S D. SPECT/CT, PET/CT and PET/MRI: oncologic and infectious applications and protocol considerations[J]. Pediatr Radiol, 2023, 53(7): 1443-1453. [35] Gill M R, Falzone N, Du Y, et al. Targeted radionuclide therapy in combined-modality regimens[J]. Lancet Oncol, 2017, 18(7): e414-e423. [36] Öztürk A A, Flamen P. FAP-targeted PET imaging in gastrointestinal malignancies: a comprehensive review[J]. Cancer Imaging, 2023, 23(1): 79. [37] Wen X, Xu P, Shi M, et al. Evans blue-modified radiolabeled fibroblast activation protein inhibitor as long-acting cancer therapeutics[J]. Theranostics, 2022, 12(1): 422-433. [38] Borgonje P E, Andrews L M, Herder G J M, et al. Performance and prospects of [68Ga] Ga-FAPI PET/CT scans in lung cancer[J]. Cancers (Basel), 2022, 14(22): 5566. [39] Hotta M, Rieger A C, Jafarvand M G, et al. Non-oncologic incidental uptake on FAPI PET/CT imaging[J]. Br J Radiol, 2023, 96(1142): 20220463. [40] Lindner T, Giesel F L, Kratochwil C, et al. Radioligands targeting fibroblast activation protein (FAP)[J]. Cancers (Basel), 2021, 13(22): 5744. [41] Martin M, Ballal S, Yadav M P, et al. Novel generation of FAP inhibitor-based homodimers for improved application in radiotheranostics[J]. Cancers (Basel), 2023, 15(6): 1889. [42] Xiao Z, Todd L, Huang L, et al. Desmoplastic stroma restricts T cell extravasation and mediates immune exclusion and immunosuppression in solid tumors[J]. Nat Commun, 2023, 14: 5110. [43] Dong R, Guo J, Zhang Z, et al. Polyphyllin I inhibits gastric cancer cell proliferation by downregulating the expression of fibroblast activation protein alpha (FAP) and hepatocyte growth factor (HGF) in cancer-associated fibroblasts[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2018, 497(4): 1129-1134. [44] Gai K, Okondo M C, Rao S D, et al. DPP8/9 inhibitors are universal activators of functional NLRP1 alleles[J]. Cell Death Dis, 2019, 10(8): 587. [45] Zhao L, Kang F, Pang Y, et al. Fibroblast activation protein inhibitor tracers and their preclinical, translational, and clinical status in China[J]. J Nucl Med, 2024, 65(suppl 1): 4S-11S. [46] Chandekar K R, Prashanth A, Vinjamuri S, et al. FAPI PET/CT imaging-an updated review[J]. Diagnostics (Basel), 2023, 13(12): 2018. [47] Gilardi L, Airò Farulla L S, Demirci E, et al. Imaging cancer-associated fibroblasts (CAFs) with FAPi PET[J]. Biomedicines, 2022, 10(3): 523. [48] Loktev A, Lindner T, Mier W, et al. A tumor-imaging method targeting cancer-associated fibroblasts[J]. J Nucl Med, 2018, 59(9): 1423-1429. [49] Banihashemian S S, Divband G, Pirayesh E, et al. [68Ga] Ga-FAP-2286, a novel promising theragnostic approach for PET/CT imaging in patients with various type of metastatic cancers[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2024, 51(7): 1981-1988. [50] Millul J, Koepke L, Haridas G R, et al. Head-to-head comparison of different classes of FAP radioligands designed to increase tumor residence time: monomer, dimer, albumin binders, and small molecules vs peptides[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2023, 50(10): 3050-3061. [51] Zboralski D, Hoehne A, Bredenbeck A, et al. Preclinical evaluation of FAP-2286 for fibroblast activation protein targeted radionuclide imaging and therapy[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2022, 49(11): 3651-3667. [52] Fu H, Huang J, Zhao T, et al. Fibroblast activation protein-targeted radioligand therapy with 177Lu-EB-FAPI for metastatic radioiodine-refractory thyroid cancer: first-in-human, dose-escalation study[J].Clin Cancer Res, 2023, 29(23): 4740-4750. [53] Chen J, Zhou Y, Pang Y, et al. FAP-targeted radioligand therapy with 68Ga/177Lu-DOTA-2P(FAPI)2 enhance immunogenicity and synergize with PD-L1 inhibitors for improved antitumor efficacy[J]. J Immunother Cancer, 2025, 13(1): e010212. [54] Li H, Ye S, Li L, et al. 18F- or 177Lu-labeled bivalent ligand of fibroblast activation protein with high tumor uptake and retention[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2022, 49(8): 2705-2715. [55] Liu Y, Tang H, Song T, et al. Organotrifluoroborate enhances tumor targeting of fibroblast activation protein inhibitors for targeted radionuclide therapy[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2023, 50(9): 2636-2646. [56] Xu M, Chen J, Zhang P, et al. An antibody-radionuclide conjugate targets fibroblast activation protein for cancer therapy[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2023, 50(11): 3214-3224. 美编排版：童文静 感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。本文选自《药学进展》2025年第 9 期。 《药学进展》杂志由教育部主管、中国药科大学主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。 《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。 《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。 联系《药学进展》↓↓↓ 编辑部官网：pps.cpu.edu.cn； 邮箱：yxjz@163.com； 电话：025-83271227。 欢迎投稿、订阅！ 往期推荐 聚焦“第七届药学前沿学术论坛暨《药学进展》编委会会议” 聚力前沿赛道，共启学术新程：第七届药学前沿学术论坛在南京隆重启幕 承学术匠心，启时代新章：《药学进展》第七届编委会、第三届青年编委会成立大会在宁召开 聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航 我知道你在看哟

“ 点击蓝字 关注我们 何健 医学博士，2010 年于浙江大学获得博士学位。之后入职南京大学医学院附属鼓楼医院，期间前往香港大学李嘉诚医学院作为访问学者。目前担任南京大学医学院附属鼓楼医院核医学科主任医师， 核医学精准医学党支部副书记，核医学科行政副主任（主持工作） ，医学影像中心副主任，南京大学、南京医科大学、南京中医药大学、江苏大学硕士生导师。江苏省医学会核医学分会委员，江苏省医师协会核医学分会委员。主要从事消化系统影像医学与核医学人工智能及诊疗药物开发。迄今在国内外知名期刊发表中英 文论文百余篇，入选“全国影像医学相关领域专家国际论文学术影响力百强”，同时担任多种国际刊物审稿人。承担国家自然科学基金、江苏省自然科学基金等多项课题。受南京市卫生局杰出青年基金资助，入选江苏省“十三五”强卫工程青年重点人才，江苏省六大人才高峰。荣获江苏省医学科技奖、南京市科学技术奖、江苏省医学新技术引进奖等多项荣誉。 洪浩 南京大学医学院教授、博士生导师。2008 年于南京大学生命科学学院获得生物化学与分子生物学博士学位，后在美国威斯康星大学麦迪逊分校进行博士后研究，2014 年在密歇根大学放射学系担任研究助理教授。2019 年入职南京大学医学院，入选 2019 年国家人才青年项目。任中国核学会放射药物分会第二届理事会理事，中国医药质量管理协会纳米抗体质量管理专业委员会创始委员。主要从事新型医学分子影像试剂的研究，同时专注于应用新型生物医学材料作为多模态影像试剂以及疾病诊疗一体化试剂，以及研究材料-生命机体相互作用的生物学机理。获美国核医学与分子影像学会的Berson-Yalow 奖（2012&2016）等奖项。在Nat Nanotechnol, JAm Chem Soc, ACS Nano 等顶尖期刊上发表超过120篇SCI研究论文，承担国家自然科学基金、江苏省“双创人才”和企业横向课题等项目。获得中美授权专利共7项，其中多肽类靶向核素药物正在临床转化阶段。 放射性核素靶向策略在胰腺癌诊疗中的研究进展 PPS  徐珊珊 1，李晓阳 2，洪浩 2*，何健 3** （1. 江苏省肿瘤防治研究所南京医科大学附属肿瘤医院 PET/CT 中心 江苏 南京 210009；2. 南京大学医学院，江苏 南京 210093；3. 南京大学医学院附属鼓楼医院核医学科，江苏 南京 210008） [摘要]胰腺癌为恶性程度最高的消化道实体肿瘤之一 ，目前早期诊断与治疗优化面临严峻挑战。研究指出，核医学通过整合功能成像与分子靶向治疗，在早期诊断方面可突破解剖成像局限，在治疗方面能精准杀伤癌细胞，并降低正常组织损伤。回顾了既往研究及现有技术，发现仍存在鉴别良恶性病变的假阳性风险，而且大多放射性药物尚处于临床前研究阶段。通过系统探讨核医学技术在胰腺癌诊疗中的研究进展，分析表明未来发展方向应聚焦于开发新型分子靶点探针，探索放射增敏剂联合治疗方案，与多学科协作并结合基因编辑、人工智能技术，加速临床转化，最终实现胰腺癌诊疗的精准化与个性化突破。 胰腺癌是一种高度恶性的消化道肿瘤，其中95%以上为外分泌肿瘤，胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是最常见的类型 [1] 。根据美国癌症协会2025年的统计数据，胰腺癌的发病率自1970年开始每年持续增长约1%，5年生存率约为13%。目前，胰腺癌是第4大癌症死亡原因，预计到2030 年将升至第2位[2] 。由于人口基数大和老龄化问题，中国的胰腺癌死亡人数远超美国，发病率和死亡率不断上升。尽管癌症治疗技术快速发展，胰腺癌的预后仍显著低于其他恶性肿瘤[3]。 胰腺癌在临床上主要分为可切除、临界可切除、局部晚期和转移性，患者的基础状况极大程度上决定其治疗方案[4]。目前，标准治疗方式是对可切除胰腺癌进行手术切除后辅以化疗。转移性晚期胰腺癌主要进行全身化疗，常用吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇等治疗方案。临界可切除和局部晚期患者先接受新辅助全身治疗，再进行手术评估；对无法切除但无远处转移的患者进行放疗[5] 。然而，由于胰腺癌位置隐蔽且早期无明显症状，80%~90%患者确诊时已是晚期，失去手术机会。胰腺导管癌由于纤维结缔组织丰富及纤维炎性反应，导致对化疗和放疗的抵抗力增加。目前，尽管免疫疗法在实体肿瘤中表现良好，但在PDAC治疗中尚无显著进展[6]。 胰腺癌的诊断主要依赖影像、超声内镜、病理和血液生化检查，其中影像检查在初步诊断和肿瘤分期中起重要作用。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南指出，双时相胰腺方案的多层螺旋CT（multi-detector computed tomography，MDCT）血管成像是首选方式，能清晰显示原发肿瘤与肠系膜血管系统的关系。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）作为MDCT的补充选择，适用于CT图像上等密度肿瘤和造影剂过敏的患者，并能清晰显示胰胆道系统。超声内镜提高诊断准确度，引导细针穿刺获取病理结果。18F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机体层显像仪（18F-fluorode-oxyglucose positron emission tomography and computed tomography ，18F-FDG PET/ CT）能显示肿瘤代谢活性和负荷， 在评估远处转移、小胰腺癌、无法明确诊断的病灶及治疗反应上有重要意义[7]。然而，这些成像方式未能显著改善胰腺癌预后，难以早期发现病变、不易区分治疗后存活的肿瘤与纤维化间质以及难以发现微转移病灶。目前的诊断手段在特异性和精确性上仍需提高，特别是在早期诊断方面面临许多挑战。 核医学在肿瘤学中的应用日益广泛，因肿瘤微环境的代谢变化引起特异性生物标志物的上调，通过放射性化合物与分子靶标（如细胞表面受体或成纤维蛋白）结合，用不同的核素进行成像和治疗[8]（见图1）。特异性的放射性示踪剂在肿瘤早期诊断、临床分期、治疗评估、疾病再分期及术中指导方面提供了宝贵信息[9]，例如放射性碘在甲状腺癌治疗中已成熟应用，且在神经内分泌肿瘤和前列腺癌中取得重大进展[10]。近年来，特异性靶向胰腺癌的核素分子探针用于PET/CT显像已成为研究热点和临床趋势。本文系统研究了胰腺癌放射性核素诊疗的概况和最新进展，为胰腺癌新型核素药物的研究提供参考，以提高胰腺癌的生存时间和生活质量。 1 临床常规应用的肿瘤放射性示踪剂 18F-FDG 是肿瘤显像中最常用的放射性药物之一[11]。18F-FDG PET/CT可以提供分子代谢信息和全身影像，用于肿瘤的诊断、分期、评估治疗反应、鉴别肿瘤复发和纤维化以及制定放疗计划。该技术利用癌细胞的瓦尔堡效应（Warburg effect），通过检测和量化肿瘤细胞对葡萄糖的摄取来生成与肿瘤活动相关的参数。相比正常细胞，肿瘤细胞通过糖酵解大量摄取葡萄糖。FDG作为葡萄糖类似物，被葡萄糖转运体运送入细胞后无法继续糖酵解，因而在细胞内积累。PDAC对FDG有较强亲和性，而正常胰腺摄取较少。超过90%的PDAC因KRAS突变导致己糖激酶Ⅱ和葡萄糖转运体1型（glucose transporter type 1 ，GLUT1 ）过表达，以及肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblast ，CAF）高葡萄糖吸收。PDAC 中 FDG 的摄取反映了肿瘤细胞的病理特征、侵袭性、转移潜力和代谢特性及其与癌症基质的相互作用。 18F-FDG PET/CT可作为CT和MRI的补充，用于初诊PDAC时CT/MRI难以确诊的病灶，以及评估远处转移、检测肿瘤残留或复发， 最终为治疗方案提供证据[12]。但存在部分局限性，如由于特异性低（65%）导致假阳性而无法区分PDAC和局灶性胰腺炎，糖尿病患者会因高血糖水平导致准确性降低。 2 胰腺癌新型靶向放射性核素药物的进展 近年来，越来越多的研究致力于开发针对肿瘤特异性的新型分子探针，以弥补传统影像技术在胰腺癌诊疗方面的不足。这些放射性示踪剂被用于胰腺癌的早期诊断、分期、治疗反应评估和靶向核素治疗。 2.1 靶向肿瘤抗原的放射性核素药物 随着胰腺癌肿瘤抗原鉴定和特异性抗体工程技术的进步，靶向胰腺癌的放射性核素成像和治疗策略不断发展。核素标记的抗体及其片段可作为肿瘤特异性显像剂，核素偶联药物通过特异性肿瘤抗原直接靶向肿瘤进行近距离放射治疗。 2.1.1 黏蛋白 MUC 是一种多态性的高分子量糖蛋白，在胰腺导管腺癌中异常高度表达并低糖化，推动癌症的发生与发展，是评估肿瘤患者预后的重要指标，尤其是MUC1和MUC5AC[13]。 单抗C595与MUC1黏蛋白核心区域结合，目前体外研究正开发新型C595免疫结合物与多种诊断和治疗放射性核素结合，如64Cu-DOTA-C595用于诊断，177Lu-DOTA-C595用于治疗[14] 。新型213Bi- C595免疫结合物在体外选择性靶向胰腺癌细胞，90Y 放射性标记的人源化抗体结合小剂量吉西他滨的临床研究显示其对部分二线以上的转移性胰腺癌患者是可行的[15] 。然而，MUC1作为胰腺癌特异性分子靶标的研究仍处于初级阶段，需要更多研究以开发最佳的放射性示踪剂，改善PDAC的预后结果。 2.1.2 间皮素 MSLN是一种相对分子质量为40 000的细胞表面糖蛋白，通过糖基磷脂酰肌醇与细胞膜连接。在胰腺癌、恶性间皮瘤和卵巢癌等多种实体瘤中，其过度表达，而在正常组织中的表达有限，因此被视为潜在的肿瘤抗原靶标[16] 。64Cu标记的抗MSLN抗体在体外细胞和PDAC异种移植瘤小鼠中进行PET成像，显示出较高的肿瘤摄取率[17] 。近年来，以MSLN为靶点的新型放射性示踪剂进入临床试验阶段，通过核素标记抗MSLN抗体对胰腺癌患者进行PET成像，其中111In和89Z标记的抗MSLN抗体在PDAC的显像中表现优异[18]。基于MSLN作为靶点的免疫性核素治疗也在开发中，尤其在α颗粒放射性核素的靶向治疗中展现出良好潜力[19]。当前MSLN探针存在肝生理性摄取，可能干扰腹膜转移灶评估，建议开发小型化抗体变体，或采用预靶向策略降低本底噪音。 2.1.3 神经降压素和神经降压素受体 NTS 是由 13个氨基酸残基组成的神经内分泌肽，在胰腺癌等多种肿瘤中高表达。神经降压素受体（neurotensin receptor，NTSR）介导的信号通路主要促进肿瘤的发生、增殖、迁移和侵袭[20]。研究发现，胰腺癌组织中NTS和NTSR的表达显著高于慢性胰腺炎和正常胰腺组织。68Ga标记的NTS类似物DOTA-NT-20.3在动物模型的PET成像中显示出较高的肿瘤摄取率，可用于区分PDAC和胰腺炎[21]。目前相关临床研究表明，通过111I标记的NTS和NTSR类似物治疗PDAC患者后，部分患者的生存期有所改善，但其治疗可行性仍需更多临床证据评估。目前NTS和NTSR类似物的合成、受体亲和力、血清稳定性和体外内化都存在一定的困难和缺陷，希望通过不断设计和合成新衍生物，开发具有更高代谢稳定性的肽。 2.1.4 前列腺特异性膜抗原 PSMA 是一种在前列腺细胞表面高表达的跨膜蛋白，已被批准用于前列腺癌的治疗靶点。此外，PSMA还在许多胰腺癌等实体肿瘤的新生血管内皮细胞中特异性表达，而在正常胰腺组织和胰腺炎中不表达，因此也是潜在的核素诊疗靶点。放射性核素18F标记的PSMA PET成像已成功应用于前列腺癌的临床实践，能够检测更小的肿瘤并提供更准确的临床分期[22]。68Ga标记的PSMA在胰腺病变患者中的阳性预测率高于18F-FDG，但在胰腺癌成像和治疗方面仍需更多临床研究[23]。对PSMA阳性率高的胰腺癌患者，开发基于放射性核素的PSMA靶向治疗药物，为不可切除胰腺癌患者的预后带来了新的希望，但目前临床研究多停留在单中心、小样本量的阶段。 2.1.5 癌胚抗原细胞黏附分子5 CEACAM5是一种重要的癌胚抗原家族蛋白，与胰腺癌的淋巴结转移和肿瘤复发密切相关[24]。免疫组化分析显示， CEACAM5在胰腺癌组织中的表达显著高于正常胰腺组织及肿瘤相关的胰腺炎和治疗性纤维化。它是区分PDAC和周围坏死及纤维化组织，以及识别淋巴结转移的特异性生物标志物，是PDAC肿瘤特异性分子成像的潜在靶标。 NEO-201是一种IgG人源化单克隆抗体，能与CEACAM5肿瘤相关变体特异性结合，在人胰腺癌细胞中具有特异性[25]。临床研究中，放射性标记的抗CEACAM5抗体111In-IMP288已被用于评估转移性结直肠癌患者中的肿瘤靶向，为胰腺癌未来的临床试验提供了理论和数据支持[26]。截至目前， CEACAM分子在PDAC中的确切作用机制仍不完全清楚，未来需要更多的实验提供佐证以及结合核素的靶向治疗。 2.1.6 KRAS基因 KRAS基因是RAS基因家族的一员，编码膜结合型KRAS蛋白，调控细胞的生长和分化[27]。KRAS基因突变会影响信号转导通路，导致KRAS蛋白处于结构性激活状态，持续激活下游效应分子调控细胞增殖、存活和代谢，使正常细胞转化为癌细胞，超过90%的胰腺癌患者存在KRAS突变（最常见于G12位点），是胰腺癌发展的关键驱动因素之一 [28]。 近年来，KRAS基因的靶向治疗成为抗癌药物的研究热点，针对胰腺癌的治疗途径包括直接靶向KRAS、影响KRAS的翻译后修饰以及联合抑制KRAS下游通路。特别是直接靶向KRAS突变蛋白G12C的特异性抑制剂已进入临床应用阶段，研究表明，131I-ARS-1620在体外和体内试验中能够直接成像KRAS G12C 突变体，并筛选出体内的 KRAS G12C 突变体[29]。由于KRAS是胞内蛋白，传统核素载体难以有效结合及递送放射性核素至突变靶点，需要更多的后续研究靶向性及穿透性强的核素药物。 2.1.7 程 序 性 死 亡 受 体 1 及 其 配 体 PD-1是由PDCD1基因编码的Ⅰ型跨膜糖蛋白，属于CD28受体家族，主要存在于活化的T细胞、B细胞和自然杀伤T细胞等免疫细胞表面[30]。PD-L1是由CD274基因编码的Ⅰ型跨膜糖蛋白，属于B7家族的成员，广泛表达于胰腺癌、乳腺癌和肺癌等多种恶性肿瘤细胞中[31]。PD-L1与PD-1受体结合传递抑制性信号，从而抑制T细胞的活化和细胞毒性功能，帮助肿瘤实现免疫逃逸，最终促进肿瘤的转移和浸润。 PD-1/PD-L1 通路的免疫治疗和免疫分子成像已成为多种癌症研究的热点。靶向PD-1/PD-L1的免疫示踪剂在临床试验中表现出良好反应，通过标记常用核素64Cu、68Ga 和89Zr的人源化单克隆抗体，进行乳腺癌、膀胱癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌的核医学成像研究[32]。然而，在胰腺癌的免疫成像与治疗中，单独使用PD1/PD-L1免疫疗法效果不佳，目前正在开发联合其他药物的最佳示踪剂。尽管大多数免疫检查点靶向分子成像的研究仍处于临床前阶段，但免疫分子成像将成为评估免疫疗法的重要工具。 2.1.8 B7 同源性3蛋白 B7-H3是一种Ⅰ型跨膜蛋白，属于B7家族的免疫调节蛋白，在多种实体瘤及肿瘤起始细胞中高表达，是癌症免疫治疗和分子成像的重要靶点。B7-H3通过抑制肿瘤抗原特异性免疫反应，促进肿瘤免疫逃逸、迁移、侵袭、血管生成和化疗抵抗，并影响肿瘤细胞代谢。多项Ⅰ期临床试验正在评估各种B7-H3靶向治疗策略，包括阻断性抗体、双特异性单克隆抗体、嵌合抗原受体 T 细胞、小分子抑制剂和联合疗法，在乳腺癌、恶性黑色素瘤和神经母细胞瘤中取得了较好效果。一项关于抗B7-H3人源化单克隆抗体分子成像探针89Zr-DS-5573a的研究，能够无创性识别体内肿瘤分布并调整剂量进行靶向治疗，显示出B7-H3作为未来癌症免疫治疗靶点的潜力[33]。B7-H3在胰腺癌领域面临功能机制研究不足、探针穿透性差等挑战，但通过探针工程化改造（小分子化、双功能设计）及新型核素应用，有望突破当前瓶颈。 2.1.9 碳水化合物抗原19-9  CA19-9，又称唾液酸Lewis（Le）血型抗原，是一种在晚期腺癌（如结肠癌、胃癌和胰腺癌）中高度表达的四糖。特别是在PADC 中，CA19-9 过度表达，成为单克隆抗体成像和治疗的理想靶标[34]。 研究表明，全人源性抗CA19-9单抗5B1是最佳选择。目前5B1在癌症临床前模型中被用作PET显像剂和免疫放射治疗药物，分别与89Zr 和177Lu 结合使用。免疫PET放射示踪剂89Zr-5B1不仅能提高胰腺癌的诊断和小淋巴结的检测的准确性，还能对胰腺癌进行分期[35]。CA19-9是目前临床应用最广泛的胰腺癌血清肿瘤标志物，但作为核素诊疗靶点存在敏感性和特异性不足的局限性，以及血液中高水平的CA19-9会与放射性标记的抗体/配体结合形成“血池”背景，降低肿瘤/本底比值，未来需要开发更小型化、高亲和力、药代动力学优化的靶向分子以及联合治疗策略。 2.1.10 表皮生长因子受体 EGFR 是一种跨膜酪氨酸激酶受体，调控细胞的增殖、存活和凋亡，在肿瘤的发生和发展中起重要作用。作为胰腺癌治疗的重要靶点，EGFR信号通路包括抗EGFR抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂。目前，多项研究开发了各种酪氨酸激酶抑制剂的放射性示踪剂，如64Cu 和177Lu标记的西妥昔单抗，用于区分体内肿瘤的EGFR表达水平，具有临床转化前景[36]。PET成像能够可视化和定量EGFR在体内的表达，为胰腺癌的个性化治疗和临床反应预测提供重要信息。EGFR表达异质性高，胰腺癌致密间质屏障阻碍药物递送，并伴下游信号通路突变导致耐药，因此未来需设计针对耐药机制的联合策略，并进一步改良靶向核素载体的穿透能力。 2.2  靶向间质的放射性核素药物 胰腺癌的一大特征是其致密的纤维化间质组织， 其间质主要由 细胞外基质（extracellular matrix，ECM）、免疫细胞、内皮细胞和肿瘤相关CAF 组成。研究发现，间质成分在胰腺癌的发生和发展中起着重要作用，目前开发针对间质成分的成像和治疗靶点成为新的诊疗策略。 2.2.1 成纤维细胞活化蛋白 FAP是一种Ⅱ型膜结合糖蛋白，在超过90%的上皮性癌CAF中高表达，而在正常成纤维细胞中几乎不表达，因此FAP可以作为肿瘤成像和治疗的靶点[37]。近年来，已开发出多种成纤维细胞活化蛋白抑制剂（fibroblast activation protein inhibitor，FAPI）用于临床研究，其中，FAPI-04和FAPI-46具有优异的亲和力和快速的血液清除率。目前，68Ga标记的FAPI-04放射性示踪剂已用于多种实性恶性肿瘤的PET/CT成像，特别是在胰腺癌临床应用中显示出良好的肿瘤摄取和高对比度图像。最新研究表明，与18F-FDG PET/CT成像相比，68Ga-FAPI-04 PET/CT在检测胰腺原发性肿瘤、淋巴结累及和远处转移方面表现出更高的敏感性，并在临床分期方面具有优势。尽管FAP在胰腺癌治疗中的应用较少，但已有少量研究报道90Y-FAPI-04作为实性肿瘤的靶向治疗。 2.2.2 整合素 整合素是一种由异二聚体组成的跨膜细胞蛋白，广泛表达于肿瘤细胞和间质中，主要功能是介导细胞间及细胞与ECM的黏附。在胰腺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌和卵巢癌等多种癌症中，整合素的表达显著上调，是癌症预后的重要标志物。整合素αvβ6在胰腺癌中的阳性表达率超过95%，可作为PDAC成像和治疗的分子靶点。研究显示，68Ga标记环肽靶向整合素αvβ6在体外细胞和胰腺癌小鼠模型中表现出高特异性，并在健康志愿者和胰腺癌患者中进行了初步的生物分布和临床PET成像[38]。基础研究发现，肽示踪剂177Lu-DOTA-胱氨酸结肽对靶细胞和肿瘤有较高亲和力和特异性，证明了整合素αvβ6 在PDAC成像和治疗中的潜力[39]。不足的是大多数研究仍处于临床前（动物模型）或早期(Ⅰ/Ⅱ期）临床阶段，针对胰腺癌的大型、确证性Ⅲ期临床试验数据非常缺乏。 2.2.3 纤维连接蛋白 FN是一种糖蛋白，是肿瘤ECM 和新生血管的主要成分，在胰腺癌间质中过度表达，并与肿瘤的浸润、生长和转移密切相关[40]。特异性纳米体NJB2能够识别FN的剪接区域，64Cu-NJB2纳米体在PDAC小鼠模型中用于PET/CT成像。实验显示，NJB2不仅能检测PDAC肿瘤，还能检测早期胰腺病变（胰腺上皮内瘤变） ，为胰腺癌的早期诊断带来了新的希望[41]。64Cu-NJB2在诊断人体胰腺癌和继发性转移灶的能力方面缺乏足够临床的试验数据证实，有待更多的临床研究投入。 3 结语与展望 多种针对不同胰腺癌靶点治疗的特异性核素探针在诊断和治疗方面各有优势与不足，例如FAP与整合素 αvβ6探针因穿透性强，在早期诊断中优势显著；MSLN和MUC1则更适合作为治疗载体。随着核医学治疗诊断学的发展，越来越多的新型放射性示踪剂正在开发中，在胰腺癌中展示了良好的诊疗前景，但仍需更多有价值的临床研究来评估其效果。 放射性核素药物在成像和治疗方面取得了重要进展，为高侵袭性和高死亡率的胰腺癌带来了新希望。核医学在分子靶点成像和肿瘤治疗上具有显著优势，有助于提供功能和分子信息，进而提高胰腺癌患者的生存率。前沿研究专注于开发针对癌症特异性分子靶标的新型放射示踪剂，用于精确定位恶性病变和鉴别恶性病变与非恶性囊肿。目前，靶向放射性核素治疗仍处于初级阶段，其有效性有限，临床适应性需要进一步评估。未来的研究将重点放在探针设计革新、剂量分级和放射增敏剂的应用，利用人工智能技术预测最佳给药剂量，基于基因分型定制诊疗方案[42-43]。相信分子靶向的放射性核素药物在胰腺癌中的应用将是改善预后的重要方向，推动PDAC精准医疗的发展。 参考文献： [1] Stoop T F, Javed A A, Oba A, et al. Pancreatic cancer[J]. Lancet, 2025, 405(10485): 1182-1202. [2] Siegel R L, Giaquinto A N, Jemal A. Cancer statistics, 2024[J]. CA Cancer JClin, 2024, 74(1): 12-49. [3] Hu Z I, O’Reilly E M. Therapeutic developments in pancreatic cancer[J]. Nat Rev GastroenterolHepatol, 2024, 21(1): 7-24.   [4] Wagle N S, Nogueira L, Devasia T P, et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2025[J]. CA Cancer J Clin, 2025, 75(4): 308- 340. [5] Jhala N, Petersen J, Jhala D. Molecular tests in pancreatic cancer: critical role of molecular testing, expanding access, and adherence to the NCCN guidelines for pancreatic cancer[J]. JNatl Compr Canc Netw, 2024, 22(5): 360-362. [6] Ying H, Kimmelman A C, Bardeesy N, et al. Genetics and biology of pancreatic ductal adenocarcinoma[J]. Genes Dev, 2025, 39(1/2): 36- 63. [7] Hu  S, Zhang J, Zuo  C, et al. (18)F-FDG-PET/CT findings in pancreatic metastasis[J]. Radiol Med, 2015, 120(10): 887-898. [8] Ferdinandus J, Fendler W P, Morigi J J, et al. Theranostics in oncology: what radiologists want to know[J]. Eur J Radiol, 2021, 142: 109875. [9] Hu M, Zhang C, Fan D, et al. Advances in preclinical research of theranostic radiopharmaceuticals in nuclear medicine[J]. ACS Appl Mater Interfaces, 2025, 17(3): 4337-4353. [10] Bidkar A P, Wang S, Bobba K N, et al. Treatment of prostate cancer with CD46-targeted 225Ac alpha particle radioimmunotherapy[J]. Clin Cancer Res, 2023, 29(10): 1916-1928. [11] Wang J, Zhou Y J, Zhou J L, et al. Preliminary study on the ability of the machine learning models based on (18)F-FDG PET/CT to differentiate between mass-forming pancreatic lymphoma and pancreatic carcinoma[J]. Eur J Radiol, 2024, 176: 111531. [12] Carlson D M, Abdelrahman A M, Adjei Antwi S K, et al. Baseline characteristics and use of pretherapeutic 18F-fluorodeoxyglucose-PET for pancreatic cancer[J]. JAm Coll Surg, 2024, 239(1): 9-17. [13] Suh H, Pillai K, Morris D L. Mucins in pancreatic cancer: biological role, implications in carcinogenesis and applications in diagnosis and therapy[J]. Am J Cancer Res, 2017, 7(6): 1372-1383. [14]  Hull A, Hsieh W, Borysenko A, et al. Development of [225Ac] Ac-DOTA-C595 as radioimmunotherapy of pancreatic cancer: in vitro evaluation, dosimetric assessment and detector calibration[J]. EJNMMI Radiopharm Chem, 2023, 8(1): 22. [15] Picozzi V J, Ramanathan R K, Lowery MA, et al. (90)Y-clivatuzumab tetraxetan with or without low-dose gemcitabine: a phase Ib study in patients with metastatic pancreatic cancer after two or more prior therapies[J]. Eur J Cancer, 2015, 51(14): 1857-1864. [16] Liu D, Lu J, Chen C, et al. Mesothelin-associated anti-senescence through P53 in pancreatic ductal adenocarcinoma[J]. Cancers (Basel), 2025, 17(12): 2058. [17] Kobayashi K, Sasaki T, Takenaka F, et al. A novel PET imaging using 64Cu-labeled monoclonal antibody against mesothelin commonly expressed on cancer cells[J]. JImmunol Res, 2015, 2015: 268172. [18] Lu Z, Shi M S, Zheng X T, et al. Preclinical evaluation of 89Zr/177Lu- labeled amatuximab for theranostic application in pancreatic ductal adenocarcinoma[J]. Int JPharm, 2024, 667(Pt B): 124946. [19] Wang X, Ma W, Liu W, et al. Construction and preclinical evaluation of 211At labeled anti-mesothelin antibodies as potential targeted alpha therapy drugs[J]. JRadiat Res, 2020, 61(5): 684-690. [20] Hung Y H, Wang H C, Hsu S H, et al. Neuron-derived neurotensin promotes pancreatic cancer invasiveness and gemcitabine resistance via the NTSR1/Akt pathway[J]. Am J Cancer Res, 2024, 14(2): 448- 466. [21] Hodolic M, Wu W Y, Zhao Z, et al. Safety and tolerability of 68Ga- NT-20.3, a radiopharmaceutical for targeting neurotensin receptors, in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma: the first in-human use[J]. Eur JNucl Med Mol Imaging, 2021, 48(4): 1229-1234. [22] Pabst K M, Mei R, Lückerath K, et al. Detection of tumour heterogeneity in patients with advanced, metastatic castration-resistant prostate cancer on [68Ga] Ga-/ [18F] F-PSMA-11 /-1007, [68Ga] Ga- FAPI-46 and 2-[18F] FDG PET/CT: a pilot study[J]. Eur JNucl Med Mol Imaging, 2024, 52(1): 342-353. [23] Puik J R, Poels T T, Hooijer G K J, et al.18F-prostate-specific membrane antigen PET/CT imaging for potentially resectable pancreatic cancer (PANSCAN-2): a phase I/II study[J]. Cancer Imaging, 2025, 25(1): 2. [24] Aziz M H, Saida L, van Eijck C H J, et al. Overexpression of the adhesion signaling pathway is linked to short-term survival in pancreatic ductal adenocarcinoma[J]. Pancreatology, 2024, 24(1): 62-65. [25] Tsang K Y, Fantini M, Mavroukakis S A, et al. Development and characterization of an anti-cancer monoclonal antibody for treatment of human carcinomas[J]. Cancers (Basel), 2022,14(13): 3037. [26] Schoffelen R, Boerman O C, Goldenberg D M, et al. Development of an imaging-guided CEA-pretargeted radionuclide treatment of advanced colorectal cancer: first clinical results[J]. Br J Cancer, 2013, 109(4): 934-942. [27] Hitchen N, Williams S, Desai J. Recent advances in therapeutic targeting of the KRAS pathway in cancer[J]. Pharmacol Ther, 2025, 273: 108889. [28] Suyal C, Shenoy K M, Kishore A, et al. Structure-activity relationships of KRAS-G12D inhibitors for pancreatic cancer[J]. Drug Discov Today, 2025, 30(7): 104396. [29] Zhang Z, Wang X, Ye J, et al. Development and preclinical evaluation of radiolabeled covalent G12C-specific inhibitors for direct imaging of the oncogenic KRAS mutant[J]. Mol Pharm, 2021, 18(9): 3509- 3518. [30] Chen M H, Bie L, Ying J. Cancer cell-intrinsic PD-1: its role in malignant progression and immunotherapy[J]. Biomed Pharmacother, 2023,167: 115514. [31] Daunke T, Beckinger S, Rahn S, et al. Expression and role of the immune checkpoint regulator PD-L1 in the tumor-stroma interplay of pancreatic ductal adenocarcinoma[J]. Front Immunol, 2023,14: 1157397. [32] van de Donk P P, Oosting S F, Knapen D G, et al. Molecular imaging to support cancer immunotherapy[J]. JImmunother Cancer, 2022,10(8): e004949. [33] Burvenich I J G, Parakh S, Lee F T, et al. Molecular imaging ofT cell co-regulator factor B7-H3 with 89Zr-DS-5573a[J]. Theranostics, 2018, 8(15): 4199-4209. [34] Luo G P, Jin K Z, Deng S M, et al. Roles of CA19-9 in pancreatic cancer: biomarker, predictor and promoter[J]. Biochim Biophys Acta Rev Cancer, 2021, 1875(2): 188409. [35] Poty S, Mandleywala K, O’Neill E, et al. 89Zr-PET imaging of DNA double-strand breaks for the early monitoring of response following α- and β-particle radioimmunotherapy in a mouse model of pancreatic ductal adenocarcinoma[J]. Theranostics, 2020, 10(13): 5802-5814. [36] Zhu J, Li Y L, Wu X, et al. In vivo PET imaging of EGFR expression: an overview of radiolabeled EGFR TKIs[J]. Curr Top Med Chem, 2022, 22(28): 2329-2342. [37] Homedan A, Pandya D N, Schnicker N J, et al. Protein-based radiopharmaceuticals that target fibroblast activation protein alpha: a review of current progress[J]. EJNMMI Radiopharm  Chem, 2025,10(1): 32. [38] Ganguly T, Bauer N, Davis R A, et al. Preclinical evaluation of 68Ga- and 177Lu-labeled integrin αvβ6-targeting radiotheranostic peptides[J]. JNucl Med, 2023, 64(4): 639-644. [39] Sachindra S, Hellberg T, Exner S, et al. SPECT/CT imaging, biodistribution and radiation dosimetry ofa 177Lu-DOTA-Integrin αvβ6 cystine knot peptide in a pancreatic cancer xenograft model[J]. Front Oncol, 2021, 11: 684713. [40] Hu D Y, Ansari D, Zhou Q M, et al. Stromal fibronectin expression in patients with resected pancreatic ductal  adenocarcinoma[J]. World J Surg Oncol, 2019,17(1): 29. [41] Jailkhani N, Ingram J R, Rashidian M, et al. Noninvasive imaging of tumor progression, metastasis, and fibrosis using a nanobody targeting the extracellular matrix[J]. Proc Natl Acad Sci  USA, 2019, 116(28): 14181-14190. [42] 黄敏 . 靶向肿瘤代谢的新药研发 : 挑战与机遇 [J]. 药学进展, 2024, 48(12): 881-886. [43]  李顺尧 , 冯磊 , 张昕晨 , 等. 靶向肿瘤代谢酶小分子药物研究进展 [J]. 药学进展, 2024, 48(12): 887-907. 美编排版：杨书惠 感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。本文选自《药学进展》2025年第 9 期。 《药学进展》杂志由教育部主管、中国药科大学主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。 《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。 《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。 联系《药学进展》↓↓↓ 编辑部官网：pps.cpu.edu.cn； 邮箱：yxjz@163.com； 电话：025-83271227。 欢迎投稿、订阅！ 往期推荐 聚焦“第七届药学前沿学术论坛暨《药学进展》编委会会议” 聚力前沿赛道，共启学术新程：第七届药学前沿学术论坛在南京隆重启幕 承学术匠心，启时代新章：《药学进展》第七届编委会、第三届青年编委会成立大会在宁召开 聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航 我知道你在看哟