[11C]PBR-28

题名：Radiopharmaceuticals and their applications in medicine 作者：Siqi Zhang, Xingkai Wang, Xin Gao, Xueyao Chen, Linger Li, Guoqing Li, Can Liu, Yuan Miao, Rui Wang & Kuan Hu  DOI：https://doi.org/10.1038/s41392-024-02041-6 神经疾病靶向的药物靶点 放射性药物也被广泛用于检测神经系统中异常过度表达的蛋白质。神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（AD），影响着数百万人，导致记忆和认知受损。基于分子成像的正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）为神经退行性疾病的早期诊断提供了独特的机会，有助于早期干预和控制疾病进展。其标志性发病机制包括异常蛋白质聚集、突触和神经网络功能障碍。美国食品药品监督管理局（FDA）批准的放射性药物（如[18F]氟贝他匹和[18F]氟陶西匹）在神经退行性疾病患者的临床诊断中具有巨大潜力。Aβ斑块、tau 蛋白和α-突触核蛋白聚集物是阿尔茨海默病诊断和治疗中研究较多的靶点。此外，放射性药物在神经炎症的诊断方面也得到了广泛研究。本章重点关注神经疾病放射性药物研发的当前进展，并提供了可用于临床研究的代表性候选药物，同时为相关放射性药物的未来发展和临床应用提供了展望。我们还展示了针对神经疾病靶点的临床评估放射性药物的化学结构（图8）。 图8 用于神经退行性疾病临床评估的放射性药物的化学结构。用于神经退行性疾病临床评估的代表性放射性药物。在阿尔茨海默病（AD）诊断方面，随着[18F]氟贝他匹、[18F]氟特美莫尔、[18F]氟贝他苯和[18F]氟陶西匹（针对Tau蛋白）的获批，18F 氟化放射性示踪剂越来越受到关注。尽管[11C]匹比司他主要用于阿尔茨海默病诊断，但[18F]AZD4694（针对Aβ蛋白）和[18F]PI-2620（针对 Tau 蛋白）是最有前景的获批放射性示踪剂。针对 TSPO 的诊断在脑成像方面已得到充分研究。基于[11C]PK11195，出现了许多放射性药物，[18F]GE180 已进入二期研究。对于 Sigma1/2，随着[18F]ISO-1 和其他高结合亲和力示踪剂的发现，有效的、有前景的成像结果正在开发中。红色标注：标记有氟-18 和碳-11 。 β-淀粉样蛋白（Aβ） 阿尔茨海默病（AD）被认为是常见的神经退行性疾病。大脑中 Aβ斑块的异常聚集与 AD 的进展高度相关。Aβ 的过度磷酸化会导致神经纤维退化和神经细胞凋亡。353 针对Aβ斑块开发用于早期诊断和控制疾病进展的药物是一项巨大的科学挑战。值得庆幸的是，已有三种18F 标记的Aβ靶向诊断剂获得批准。因此，基于这些已获批的候选药物，科学家们致力于开发更特异性的放射性药物，以实现对AD 的准确诊断。本节总结了已披露的Aβ靶向放射性示踪剂，并主要关注临床研究，尤其是那些有望获批的研究。 [18F]AZD4694（[18F]NAV4694）、[18F]FACT、[18F]FDDNP 和 [18F]FIBT 是用于临床实践中成像Aβ的18F 标记的小分子。[18F]AZD4694 由 Rowe 等人开发，是用于老年痴呆和痴呆人群Aβ成像的一种很有前景的放射性药物。研究人员发现，[18F]AZD4694 的标准摄取值比值与疾病有很强的相关性。在另一项临床试验中，45 名接受 [11C]PiB（Aβ成像的金标准）和 [18F]AZD4694 PET/CT 成像的患者显示出相似的成像性能。目前，[18F]AZD4694 正在美国进行 III 期临床试验。[18F]FACT 是 [11C]BF-227（下文将讨论）的类似物，能够清晰地区分阿尔茨海默病患者和正常对照组；然而，它们在体内的药代动力学和在脑内的分布模式有很大不同。[18F]FDDNP 能与Aβ和神经纤维缠结结合，能够区分老年人群中的阿尔茨海默病患者和健康对照组，并且比[18F]FDG 更能敏感地检测认知衰退。[18F]FIBT 是由 Henriksen 和 Wester 等人开发用于脑内Aβ沉积物的。这种示踪剂对Aβ具有高亲和力和特异性，对α-突触核蛋白聚集体的结合亲和力较低。它在小鼠脑部以及首次人体研究中均表现出良好的摄取效果。进一步的研究报告称，[18F]FIBT 的结果与 [11C]PiB 相当，这支持了其在更大规模的人类样本中进行进一步研究。359 Newberg等人开发的[123I]IMPY 是一种用于诊断阿尔茨海默病（AD）的123I 碘化小分子。在一项临床研究中，对 9 名年龄在 44 至 80 岁之间的患者进行了该放射性药物的测试，以评估其成像能力。结果发现，这种示踪剂对于识别阿尔茨海默病患者是有效且安全的。360 Chen等人开发的[125I]DRK092 是一种新的 125I 碘化咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物，用于Aβ成像，其结构与[123I]IMPY 相似。一项体内成像研究表明，[125I]DRK092 比[123I]IMPY 更能特异性和灵敏地检测Aβ积累。这一发现还证实了该示踪剂在富含Aβ斑块的皮质区域有更大的积累。然而，由于其在SPECT 扫描中的分辨率较低，[125I]DRK092 在临床应用中的使用受到限制。361 为了克服这一挑战，Wang等人设计了一种 18F 氟化示踪剂[18F]DRKXH1。小动物 PET/CT 研究显示，该示踪剂在Aβ斑块中具有高摄取率，并在AD 大脑中快速洗脱。[18F]DRKXH1 的分布体积比已批准的示踪剂[18F]AV45 更大。362 [11C]BF-227、[11C]AZD2184 和 [11C]SB-13 是用于对阿尔茨海默病患者大脑中密集的β淀粉样蛋白沉积进行成像的 11C 标记的 PET 示踪剂。[11C]BF-227 由 Hiroyuki Arai 首次报道，并在 11 名健康个体和 10 名阿尔茨海默病患者中进行了评估。动态 PET 图像显示，[11C]BF-227 对合成的 Aβ1-42 原纤维具有很强的亲和力。[11C]AZD2184 也能识别阿尔茨海默病患者。然而，其与白质的非特异性结合限制了其进一步的应用。[11C]SB-13 由 Kung 等人开发，其在体内的效果与 [11C]PiB 相当，可用于阿尔茨海默病患者与正常个体的明确诊断。然而，[11C]SB-13 在对照组的大脑中也表现出更高的摄取率。 针对阿尔茨海默病（AD）诊断的Aβ靶向成像示踪剂已经发展了几十年。碳-11、氟-18 和碘-123 标记的放射性药物已得到充分开发，并用于临床试验。尽管 [11C]PiB 是最常用的成像剂，但 18F 氟化示踪剂由于其合适的半衰期，在应用方面更具潜力。那些表现出高特异性、高结合亲和力以及能快速从大脑中清除的放射性示踪剂，将更有利于Aβ成像。 Tau 在阿尔茨海默病（AD）患者中，tau 蛋白聚集通常发生在Aβ斑块出现之后，且聚集量明显低于Aβ斑块。有大量证据表明，tau 是成对螺旋丝的主要成分，也是神经退行性疾病的显著标志。tau 蛋白高度磷酸化形成神经原纤维缠结，与老年斑（SPs）一起作为 AD 的病理标志。然而，在 T807 出现之前，一直没有放射性药物能显示出对 tau 蛋白的强结合亲和力和高特异性。值得注意的是，[18F]flortaucipir（原名 T807）的获批为 AD 患者的 tau 蛋白成像开辟了新天地，并在临床实践中取得了成功。希望科学家们能持续努力开发新型靶向 tau 的放射性药物，并在临床前和临床研究中都取得了重大进展。大多数靶向 tau 的放射性药物都是 18F 标记的小分子，例如 [18F]SNFT-1、[18F]PM-PBB3、[18F]THK-5351 和 [18F]MK-6240。这些分子的临床进展在此详细描述。 [18F]SNFT-1 是从咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物优化而来，能与 tau 蛋白紧密结合，具有较高的初始脑摄取率和从正常组织的快速清除率。这种示踪剂仅对 tau 蛋白具有高度选择性和亲和力，不会与任何其他蛋白质结合。368 [18F]PM-PBB3 也可用于神经退行性疾病的 PET/CT 成像。Su等人对 35 名额颞叶痴呆患者进行了[18F]PM-PBB3 的 PET/CT 研究，发现大脑皮质有轻微的 tau 蛋白沉积。369 Weng等人指出，6 个月大的小鼠大脑皮质中[18F]PM-PBB3 的摄取显著增加，9 个月大的小鼠则进一步增加。370 [18F]THK-5351 是从[18F]THK-5117（另一种针对 tau 蛋白的示踪剂）开发而来的一种脑成像剂。原田等人报告称，[18F]THK-5351 对阿尔茨海默病患者大脑海马体匀浆的结合亲和力更强，从白质组织中洗脱的速度也比[18F]THK-5117 快。因此，[18F]THK-5351 比 [18F]THK-5117 具有更高的对比度和更低的皮质下白质滞留。371 Kobayashi 等人报告称，死后大脑中反应性星形胶质细胞的数量与体内 [18F]THK-5351 的摄取量成正比。372 [18F]MK-6240 是一种很有前景的针对 tau 蛋白的放射性示踪剂，目前正在进行 III 期临床试验。Pascoal等人报告称，[18F]MK-6240 在体内显示出良好的动力学特性，具有快速的脑部输送和清除。373 霍斯特勒等人揭示，[18F]MK-6240 的分布容积迅速稳定，且具有良好的示踪剂动力学特性。在对恒河猴进行的自阻断研究中未观察到脱靶副作用。374 Hostetler等人通过一种新颖的 18F 标记方法合成了 [18F]N-甲基兰索拉唑（[18F]NML）。在对 11 名患者进行的临床研究中，作者报告称，尽管该示踪剂在体外对 tau 蛋白聚集体具有高亲和力，但在体内未产生阳性结果，并且在患有轻度认知障碍（MCI）的阿尔茨海默病患者中脑部滞留率低。375 [18F]PI-2620 是另一种强效药物，目前正在进行 III 期临床试验。一项涉及 36 名进行性核上性麻痹（PSP）患者的调查显示，通过视觉评估摄取情况，PSP 患者的识别准确率为 68%，而正常对照组的准确率为 80%。376 在阿尔茨海默病（AD）患者中，示踪剂摄取量明显高于健康个体。37 迄今为止，仅有一种获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的针对 tau 蛋白的放射性药物被开发出来，这促使制药公司致力于研发更有效的放射性药物。[18F]MK-6240 和 [18F]PI-2620 是两种新型的 18F 氟化物，能够穿透血脑屏障，具有特异性针对 tau 蛋白的脑部成像剂，可将阿尔茨海默病患者与正常人区分开来。然而，它们仍存在一定程度的脱靶结合，这一点值得仔细考量。 转位蛋白（TSPO） TSPO 是一种 18 kDa的蛋白质，主要表达于线粒体膜上，参与胆固醇从线粒体外膜向内膜的转运。TSPO 还参与免疫调节、细胞凋亡、线粒体代谢、细胞氧化过程、蛋白质导入和离子转运。与静息状态下的脑小胶质细胞相比，活化的脑小胶质细胞中 TSPO 的表达增加。小胶质细胞是存在于大脑和中枢神经系统中的一种巨噬细胞，通过改变形态和分泌各种因子来监测和调节大脑微环境，以对抗感染或修复脑损伤。因此，脑小胶质细胞的活化状态与神经炎症高度相关。在阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、重度抑郁症、强迫症和其他神经系统疾病中也观察到神经炎症反应，这表明 TSPO 成像示踪剂可能是监测神经退行性炎症病理的潜在工具。 目前，已有几种针对TSPO 的放射性药物被发现并引入临床试验，以评估其在人类大脑中应用的可行性。首个开发的 TSPO 靶向成像剂 [11C]PK11195 对啮齿类动物 TSPO 的 Kd 值为 0.6 nM。然而，其对人类 TSPO 的 Kd 值在 2.3 至 28.5 nM之间。临床研究表明，[11C]PK11195 结合量增加与阿尔茨海默病患者脑内淀粉样蛋白沉积、轻度认知障碍患者脑内炎症病灶以及多种神经退行性疾病患者脑内葡萄糖代谢降低之间存在很强的相关性。尽管 [11C]PK11195 在人类研究中的积极结果已得到证实，但其临床应用受到多种限制，包括对人类 TSPO 的结合亲和力和选择性较低、碳 11 半衰期短（20 分钟）、难以穿过血脑屏障以及体内稳定性差。 近年来，人们开发出了第二代TSPO 成像示踪剂，这些示踪剂对人类 TSPO 的结合能力更强，脱靶减少，脑部摄取量增加。在此，我们对以下已在临床研究中引入的药物进行概述，重点介绍其过去两年的进展：[11C]PBR28、[11C]DPA-713、[18F]DPA-714、[18F]FEPPA 和 [18F]PBR111。与 [11C]PK11195 相比，[11C]PBR28 在恒河猴体内的结合亲和力提高了 80 倍，从而实现了高信噪比和低非特异性靶点。尽管 [11C]PBR28 已在神经退行性疾病患者中进行了临床评估，381，382 但它也被用于其他神经炎症和损伤相关疾病的 PET/CT 成像。Reval其同事首次对酒精使用障碍患者进行了 [11C]PBR28 的体内评估，并报告了神经免疫反应与酒精中毒之间的正相关性。383 [11C]PBR28 还在中风患者的脑梗死区域显示出摄取量增加。384 [18F]FEPPA 是一种新型的 18F 氟化 TSPO 靶向成像剂，是 PBR28 的氟乙氧基类似物。[18F]FEPPA 已用于评估神经精神疾病；其在阿尔茨海默病患者的白质和灰质中显示出结合增强，在强迫症患者的眶额叶皮质所涉及的皮质-纹状体-丘脑回路中摄取升高。385 [11C]DPA-713 也显示出相对较高的信噪比，并且对人类 TSPO 具有选择性结合。[11C]DPA-713 可用于检查阿尔茨海默病和帕金森病患者的微胶质细胞活化。目前，已有若干研究通过 [11C]DPA-713 确认了癫痫和认知功能障碍病理与神经炎症之间的关联。386，387 用氟-18 替代碳-11 并对 [11C]DPA-713 进行相应修改，生成了 [18F]DPA-714。近年来，[18F]DPA-714 已用于诊断多种疾病，包括中风、自身免疫性边缘性脑炎（ALE）和耐药性局灶性癫痫。388，389，390 值得注意的是，[18F]DPA-714 有可能检测与 CD8+T 细胞介导的 ALE 患者先天免疫相关的微胶质细胞活化和反应性胶质增生；这或许能为评估这些患者提供一种新颖的方式，考虑到在临床实践中诊断急性播散性脑脊髓炎（ALE）颇具挑战性。391 因此，增加[18F]DPA-714 的临床应用应是一个有前景的未来方向。[18F]PBR111 在体内条件下表现出高的代谢稳定性以及对 TSPO 蛋白的高结合能力。一项针对健康受试者的临床研究显示，[18F]PBR111 在不同年龄和遗传群体的人脑中均具有高特异性摄取，从而证明了其能够量化人类的 TSPO 表达水平。392 [18F]PBR111 还被用于评估多发性硬化症（MS）患者脑白质中的神经炎症，从而证实了[18F]PBR111 用于表征 MS 患者免疫反应的可行性。393 人类TSPO 基因的第 4 外显子存在单核苷酸多态性（rs6971），这导致了丙氨酸被苏氨酸取代。由于这一关键氨基酸的替换，rs6971 对 TSPO 靶向配体的结合能力产生了强烈影响。尽管自第二代 TSPO PET 显像剂开发以来已取得重大进展，但开发对 rs6971 多态性敏感度低的新示踪剂仍至关重要。第三代 TSPO PET 示踪剂，包括 [18F]GE180、[11C]ER176 和 [18F]SF12051，对 rs6971 多态性不敏感，因此需要临床研究来探究它们在人体大脑中的体内表现。[18F]GE180 具有与人类 TSPO 高亲和力结合的特点。除了对复发缓解型多发性硬化症和阿尔茨海默病具有理想的体内效果外，[18F]GE180 还被用于评估胶质瘤患者的 TSPO 表达和生存率，这表明 [18F]GE180 可用于确定复发性胶质瘤患者的预后。397 [11C]ER176 对所有 TSPO rs6971 多态性均表现出高结合能力，这在健康受试者的 PET/CT 成像中得到了证实，包括高亲和力结合（Ala/Ala）、混合亲和力结合（Ala/Thr）和低亲和力结合（Thr/Thr）。与第二代 TSPO PET 示踪剂 [11C]PBR28 相比，[11C]ER176 对 TSPO 的结合亲和力更强，稳定性更好，这一点在健康受试者的 PET 扫描中得到了证实。398 目前已开发出符合良好生产规范环境的 [11C]ER176 放射合成方法，这有助于增加其临床使用的产量。399 目前，一种新型的第三代 TSPO PET 示踪剂 [18F]SF12051 已问世，它对 TSPO 具有高亲和力，克服了 [11C]ER176 的局限性。在猴模型的 PET/CT 成像中表明，[18F]SF12051 可用于高选择性地量化 TSPO 表达，且可置换摄取量极低。400，401 尽管TSPO 是最有趣的炎症生物标志物之一，但迄今为止，已有几种 TSPO 放射性药物用于心血管成像，这为利用正电子发射断层扫描（PET）成像的潜力提供了新的宝贵机会。402，403 [11C]PK11195 用于动脉粥样硬化的成像，这是一种涉及炎症过程的大中型动脉慢性疾病，可导致主要的心血管疾病，如缺血性心脏病、中风和外周血管疾病。404 在 15 名患者中对 [11C]PK11195 进行了评估，通过测量其摄取量来计算，摄取量以静脉血中活性的标准化转运比（TBR）表示。结果表明，在有症状的患者中，可以观察到动脉壁中局部 [11C]PK11195 的摄取增加以及血管摄取增加（目标与背景比 2.41±1.59 对比 0.98±0.10；p = 0.001）。405 [18F]氟甲基-PBR28 和 [18F]CB251 在一项比较研究中被用于评估其对心肌炎诊断的适用性。在实验性自身免疫性心肌炎（EAM）大鼠模型中进行了比较研究。406关于靶向特异性，[18F]CB251 在扩张型心肌病大鼠心脏中的 TSPO 摄取比 [18F]氟甲基-PBR28 更具特异性（与健康对照组相比，心脏与肺的摄取比值高 1.32 倍）。这些结果表明，[18F]CB251 是一种用于无创诊断的灵敏工具。406 [18F]GE180 已用于小鼠动脉粥样硬化斑块炎症的成像。在 1 分钟时观察到最高的滞留量（标准摄取值：13±2.6），在 30 分钟时降至 2.8±0.45。407 总体而言，尽管心脏收缩力的结果存在争议，但这些研究可能有助于未来探索不同研究中采用的不同模型或药物剂量的研究。 TSPO 靶向的 PET 示踪剂在神经退行性疾病、癌症以及心血管疾病（包括心肌炎和心肌梗死）的诊断方面具有巨大潜力。我们和其他研究人员一直致力于开发新型 TSPO 靶向的 PET 示踪剂，并评估其诊断更多疾病的能力。当前第三代示踪剂的一个关键特点是它们对 rs6971 表型不敏感。然而，对于靶向配体与 TSPO 的结合模式以及与疾病相关的 TSPO 改变的有限了解，阻碍了 TSPO 靶向放射性示踪剂的临床应用。因此，尽管已经取得了重大进展，但仍需发现能够解决这些问题并符合临床标准的新型药物。 α-突触核蛋白 α-突触核蛋白是路易小体和神经突的主要成分，路易小体和神经突是多种神经退行性疾病中神经元退化所具有的病理特征。408 各种神经退行性疾病中α-突触核蛋白沉积的位置和纤维形态各不相同，突变基因也不同，因此α-突触核蛋白靶向成像剂能够对帕金森病（PD）和其他非典型帕金森综合征类型（如路易体病（LBD）和多系统萎缩（MSA））进行鉴别诊断。α-突触核蛋白沉积可能比帕金森病和路易体病中其他生物标志物的表达更早出现，这表明其在早期识别这些疾病患者方面具有潜在作用。409 目前，已开发出几种有前景的α-突触核蛋白靶向成像剂；其中仅有一种在人体临床试验中进行了评估，其余示踪剂则在非人灵长类动物中进行了测试。410 Ruben等人基于低分子量和构象特异性配体的 Morphomer® 库报道了 [18F]ACI-12589；该示踪剂对α-突触核蛋白的选择性高于对tau 蛋白和Aβ的选择性。[18F]ACI-12589 在帕金森病（PD）和多系统萎缩（MSA）患者的多种组织中对病理性的α-突触核蛋白表现出高亲和力。411 隆德大学临床记忆研究单位的 Hansson等人评估了 [18F]ACI-12589 在α-突触核蛋白相关疾病患者（包括帕金森病和多系统萎缩）中的特性。[18F]ACI-12589 在多系统萎缩患者与健康参与者以及患有其他神经退行性疾病的患者之间显示出结合差异。多系统萎缩患者的脑小脑白质和小脑中脚显示出明显的示踪剂聚集；然而，在帕金森病患者中观察到的结合有限。412 [18F]ACI-12589 的临床评估表明其在诊断多系统萎缩方面的潜力，并有助于识别新的靶向疗法。 另一种有前景的α-突触核蛋白正电子发射断层扫描（PET）示踪剂是[18F]F0502B，它能够对相关疾病中的α-突触核蛋白沉积物进行成像。413 研究人员筛选了针对α-突触核蛋白的常见分子骨架，合成了其衍生物，并分析了它们的结合能力。经过对结合亲和力的筛选、小鼠和帕金森病患者脑切片的放射自显影以及非人灵长类动物的正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）成像，研究人员发现[18F]F0502B 对α-突触核蛋白表现出独特的选择性，对tau 蛋白和β-淀粉样蛋白的结合亲和力相对较低。与示踪剂形成的复合物的原子结构进一步证实了F0502B 对α-突触核蛋白纤维的高结合亲和力。 此外，α-突触核蛋白 PET 示踪剂（d3）-[11C]MODAG-001 在注射了α-突触核蛋白预形成纤维或阿尔茨海默病患者脑匀浆的啮齿动物和猪模型中显示出高结合率。414,415 对（d3）-[11C]MODAG-001 的体内性能进行了评估，以确定其是否适合临床应用。α-突触核蛋白也已成为诊断涉及路易小体的神经退行性疾病的有前景的靶点。 尽管近年来在这一主题上取得了重大进展，但仍应开展当前PET 示踪剂（如 [18F]ACI-12589 和 [18F]F0502B）的多中心临床试验，以提供更多有关其临床价值的证据。此外，针对α-突触核蛋白的PET 示踪剂数量有限。因此，未来的研究应侧重于发现具有更高选择性的新分子，或对现有示踪剂进行进一步的化学优化。 Sigma受体 Sigma受体是癌症细胞成像中适应性很强的生物标志物。根据它们与[3H]DTG 结合过程中的结合位置，可将其分为 σ1 和 σ2 两种亚型。由于在肿瘤细胞中表达水平较高，因此已开发出大量用于 SPECT 和 PET/CT 成像的西格玛受体相关配体。自 1976 年 Gilbert 等人发现西格玛受体以来，过去 30 年中在西格玛受体靶向放射性药物的发现方面取得了重大突破。416 尽管西格玛受体配体已显示出潜在疗效，但与 SPECT 或 PET 联合使用的西格玛受体靶向治疗仍有许多潜在的治疗适应症有待发现。 σ-1 受体是一种分子伴侣蛋白，主要位于线粒体相关内质网（ER）内的细胞膜上，作为内质网和线粒体之间的介质，调节钙离子信号传导。417 Jia等人报道了直接放射合成[18F]FBFP 作为具有优良性能的 σ-1 受体放射配体，该配体由碘鎓盐前体一步合成，并首次进行了 PET/CT 成像评估。结果表明，[18F]FBFP 在食蟹猴脑内具有良好的摄取和适当的组织动力学。418 已经设计出了许多与 σ2R 结合的配体。然而，只有少数表现出对 σ2R 的强选择性和亲和力，大多数配体对 σ 受体的两种主要异构体具有相当的结合效力。与 σ2R 结合的配体可分为几种不同的亚型：吗啡烷、西拉美辛相关的吲哚类似物和苯并咪唑酮类配体。然而，尽管已有许多研究报道，但只有苯甲酰胺类的[18F]ISO-1表现出出色的体内和体外性能，但其缺点是在低增殖肿瘤（如乳腺癌）中的摄取率较低。2013 年，Dehdashti 等人首次评估了[18F]ISO-1 在人体内的安全性和相应的剂量学，并报告了[18F]ISO-1 与 Ki-67 之间的相关性。此外，高达 550 MBq 的示踪剂剂量的给药是安全的，这确保了示踪剂在正常器官中的相对安全分布。尽管有大量研究支持寻找靶向σ受体的载体，但目前还没有药物进入临床阶段。主要原因可能是σ受体配体的生物学效应尚不明确，这与σ受体在癌症的发病机制和病理生理学中的作用有关。因此，在药物设计的早期阶段解决吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性以及脱靶效应至关重要。 大麻素受体（CBRs） CBRs 是大脑中的大麻素受体，属于 G 蛋白偶联受体（GPCRs），与情绪、饥饿、自主神经张力和认知的调节密切相关。421 在最近的一项研究中，Radhakrishnan 等人使用 [11C]OMAR PET 成像技术观察健康个体的某些脑区，旨在阐明 CB1R 与性别、年龄和体重指数（BMI）之间的相关因素。他们报告称，CB1R 的可用性随着年龄的增长而降低，在男性中比女性更低，并且与 BMI 呈负相关，这种相关性在女性中存在但在男性中不存在。422 2010 年，Terry 等人报告称，CBRs 的密度可以通过使用 [11C]MePPEP（一种用于 CB1 受体的 PET 示踪剂）进行隔室模型分析来评估为分布体积（VT）。该研究显示，注射后 210 分钟，示踪剂在人脑中的摄取情况良好。423 在第二类大麻素受体中，CB2R 在生理条件下在脑中的表达量有限，与中枢神经系统中最常见的 G 蛋白偶联受体相比。CB2R 在与免疫功能相关的组织、细胞和器官中广泛表达，如脾脏、扁桃体和白细胞。2012 年，Evens 等人对 [11C]NE40 进行了临床前评估，并通过体内 PET/CT 成像证明了其作为可视化 hCB2R 的放射性示踪剂具有吸引力的特性。该研究证明了 [11C]NE40 在普通大鼠的脾脏和血液中对 CB2R 的选择性结合，并揭示了在恒河猴大脑中具有较高的示踪剂摄取量。424 为了确认 [11C]NE40（一种 CB2R-PET 示踪剂）的生物分布和辐射剂量学，Ahmad 等人对健康男性参与者进行了该示踪剂的安全性和耐受性研究；结果表明，预测的生物分布模式与淋巴组织中的示踪剂摄取一致，并且在健康人脑中具有适当的药物动力学。425 在精心设计的临床试验中利用临床前数据是 CBR 面临的一个重大问题。这些结果的可转化性可能会受到诸如信号传导失衡以及 CBR 激动剂的脱靶效应等因素的阻碍。 囊泡单胺转运蛋白2 型（VMAT2） VMAT2 是一种多巴胺突触前标记物，常用于识别黑质纹状体神经元的完整性。VMAT2 是一种定位于囊泡膜上的蛋白质，参与将单胺递质从细胞质转运至突触膜，并在人脑神经元中储存神经递质。426 名帕金森病患者脑纹状体中 VMAT2 表达减少，这使得能够基于使用 VMAT2 靶向 PET 示踪剂测定的异常 VMAT2 密度来诊断帕金森病及其他疾病。 [11C]二氢丁苯那嗪（[11C]DTBZ）是一种高效的正电子发射断层扫描（PET）示踪剂，可用于成像 VMAT2，已在阿尔茨海默病（AD）和路易体痴呆患者中成功进行了评估。427 考虑到碳-11 的半衰期较短（t1/2 = 20 分钟），已开发出具有更好临床可用性的 18F 氟化（t1/2 = 110 分钟）氟丙基类似物，即 [18F]FP-(+)-DTBZ（也称为 [18F]AV-133），用于 PET/CT 成像 VMAT2。在健康参与者中进行的 [18F]AV-133 临床研究证实了其在人体中的安全性，具有令人满意的体内生物分布和辐射剂量学。428 PET/CT 成像显示，平均年龄为 59.3 ± 6.0 岁的健康受试者的纹状体中存在 [18F]AV-133 的明显结合，这进一步证实了 [18F]AV-133 在人体中成像 VMAT2 的有用性，以及在临床实践中用于诊断帕金森病（PD）和与 VMAT2 相关的神经退行性疾病。429 对 PD 患者的 [18F]AV-133 PET/CT 成像显示，PD 患者的后部和前部壳核中 VMAT2 密度降低。430此外，在帕金森综合征诊断不明确的患者中，[18F]AV-133 显示出大脑 PET 信号的改变，并对治疗方案产生了重大影响。431 最近，一项临床研究通过 [18F]AV-133 PET/CT 成像对神经退行性疾病两年内的进展进行了监测，表明 [18F]AV-133 在症状出现前至少 3 至 6 年就能检测到帕金森病患者 VMAT2 密度的变化，从而在临床诊断中具有敏感性，这使得 [18F]AV-133 成为长期监测帕金森病进展的强大示踪剂，能够为患者带来更好的益处，包括早期诊断和干预以及更好的预后。432 VMAT2 也在产生胰岛素的β细胞群中表达。临床前研究已证实 [11C]DTBZ 在啮齿动物胰腺中的结合。在 1 型糖尿病患者中观察到 [11C]DTBZ 信号有适度下降。433 发现 [18F]AV-133 后，有关β细胞群和 1 型糖尿病患者的 PET/CT 扫描结果也已报道。与健康对照组相比，1 型糖尿病患者胰腺对[18F]AV-133 的摄取显著降低，这表明[18F]AV-133 在检测 BCM 密度方面的有效性以及该示踪剂在临床环境中诊断 1 型糖尿病的可行性。434 此外，对健康受试者和 1 型糖尿病患者进行[18F]AV-133 及其非活性对映体[18F]DTBZ 的 PET/CT 扫描，为在体内测量[18F]AV-133 和 VAMT2 结合提供了一种合适的方法。435 多项临床研究已证实[18F]AV-133 在检测 VMAT2 表达方面的实用性和有效性，使其成为诊断帕金森病和 1 型糖尿病的有前景的 PET 显像剂。进一步的研究应侧重于加快 [18F]AV-133 的 FDA 批准进程。 突触囊泡糖蛋白2A（SV2A） SV2A 是突触囊泡蛋白的一种同工型，其在所有突触中均有普遍表达。SV2A 位于神经元的分泌囊泡上，参与囊泡的运输、内吞作用和外排作用。因此，SV2A 已被用作研究突触密度的生物标志物。436 突触密度发生改变的神经退行性疾病可通过检测 SV2A 靶向的正电子发射断层扫描（PET）示踪剂的摄取情况来发现。已有多种对 SV2A 具有选择性的 PET 示踪剂在临床前模型中显示出对突触密度的高度敏感性。437，438，439，440 在人类中，[11C]UCB-J 具有良好的血脑屏障穿透能力，对 SV2A 具有高亲和力，且在脑白质中的非特异性结合较低。这种方法已被用于检测路易体痴呆、进行性核上性麻痹（PSP）、阿尔茨海默病（AD）、C9orf72 相关额颞叶痴呆、亨廷顿病（HD）以及遗忘型轻度认知障碍（aMCI）患者的突触密度损失情况，441，442，443，444，445，446 证明 [11C]UCB-J 对于早期诊断与突触损失相关的神经退行性疾病具有重要价值，并有助于疾病管理。值得注意的是，一项头对头的临床研究显示，在诊断早期阿尔茨海默病（AD）方面，[11C]UCB-J 比在临床实践中广泛使用的正电子发射断层扫描（PET）示踪剂[18F]FDG 更具敏感性。447 随后，开发出了[11C]UCB-J 的类似物，即具有更长半衰期的 18F 标记的 SV2A 靶向 PET 示踪剂。基于[18F]UCB-H 的 PET/CT 扫描揭示了行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD）患者右侧海马旁回前部的突触丢失，从而揭示了 bvFTD 患者的突触病。448 然而，[18F]UCB-H 对 SV2A 的结合亲和力低于[11C]UCB-J。另一种 18F 标记的 SV2A 靶向 PET 示踪剂[18F]UCB-J 较难放射合成，且不适用于常规自动化生产。因此，发现了单氟或双氟标记的 UCB-J 衍生物[18F]SynVesT-1（[18F]SDM-8）和[18F]SynVesT-2（[18F]SDM-2），并且已报道了它们的临床研究。[18F]SynVesT-1 的 PET/CT 扫描在健康受试者中显示出出色的药代动力学特性，具有快速的脑摄取和高体内特异性结合能力，使其成为监测 SV2A 表达和突触密度相关神经精神疾病有价值的 PET 示踪剂。449，450此外，对 [18F]SynVesT-2 的临床研究显示，其在脑部具有高特异性摄取、低非特异性摄取的特点，并且其动力学比 [18F]SynVesT-1 和 [11C]UCB-J 更快。451 由于SV2A 在所有突触中高度表达，因此可用于诊断多种神经退行性疾病。除了诸如 [18F]UCB-J 这类典型的放射性示踪剂外，包括 [18F]SynVesT-1 和 [18F]SynVesT-2 在内的新型 SV2A PET 示踪剂在人体内具有出色的药代动力学特性。因此，进一步的研究应侧重于评估这些新型示踪剂在神经精神疾病患者体内的表现，而非在健康受试者身上。 单酰甘油脂肪酶（MAGL）是一种丝氨酸水解酶，在内源性大麻素（eCB）系统中起着关键作用。内源性大麻素是一种存在于中枢和外周系统的脂质信号网络，受两种主要的大麻素受体（即CB1和CB2）调节。两种内源性配体，即花生四烯乙醇胺（AEA）和2-花生四烯酰甘油（2-AG），分别与CB1和CB2结合并激活它们。MAGL催化并水解2-AG生成花生四烯酸（AA），AA在人类大脑中占总AA的50%以上。AA及其二十碳烯酸代谢产物与神经炎症的发生密切相关，从而导致神经退行性疾病的发展，包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和亨廷顿病（HD）。因此，中枢神经系统中AA的积累表明MAGL的过度表达，这已被确定为神经退行性疾病的致病机制。此外，MAGL在人类肿瘤细胞中的高表达通过脂肪酸网络促进癌症的侵袭、迁移、进展和肿瘤发生。 [18F]T-401 是唯一一种可用于人体正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）的单胺酸甘油醇脂酶（MAGL）靶向放射性示踪剂，其与 MAGL 的结合具有可逆性，并能产生高对比度的 PET 信号。在恒河猴中进行的[18F]T-401 的 PET/CT 成像和阻断研究显示，[18F]T-401 是评估和量化健康及患病猴脑中 MAGL 的有价值示踪剂。454 在健康参与者中进行的[18F]T-401 首次人体 PET/CT 扫描表明，该示踪剂在大脑中快速摄取，且放射性配体动力学可逆。[18F]T-401 的分布容积（VT）与人脑中 MAGL 的表达模式一致，其中示踪剂在大脑皮层的摄取量最高，在丘脑和壳核有适度积累，在脑干和白质中的摄取量最低。455 这项初步临床研究证实了[18F]T-401 在监测人体中枢神经系统中 MAGL 表达方面的潜力。 除了[18F]T-401，我们和其他研究小组还报道了应用于猴类 PET/CT 成像的 MAGL PET 示踪剂，包括[11C]PF-06809247、[11C]SAR127303 和[18F]MAGL-2102。源自甘油的不可逆 MAGL PET 示踪剂[11C]PF-06809247 对 MAGL 具有很高的选择性结合亲和力，其 IC50 值为 13 nM。[11C]PF-06809247 在啮齿动物和非人灵长类动物的 PET/CT 扫描中显示出令人满意的脑部摄取、低非特异性结合以及适宜的全身分布，从而证实了其在跨物种测量脑部 MAGL 表达中的重要作用。456 [11C]SAR127303 是一种基于磺胺基的 MAGL 靶向 PET 示踪剂，其前体 SAR127303 是一种已知的 MAGL 抑制剂，IC50 值为 39.3 nM。在小鼠中的研究显示其具有适宜的体外生物分布、脑部摄取和体内清除率。在非人灵长类动物中的 PET/CT 成像进一步证明了[11C]SAR127303 在猴脑中的高特异性和渗透性。457，458 我们还报道了一种可逆的 MAGL 靶向 PET 示踪剂，即[18F]MAGL-2102，它是基于哌嗪基氮杂环丁烷骨架设计的。在啮齿动物和猴类中进行的正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）成像显示，这种示踪剂具有良好的脑部渗透性、高选择性结合能力、不均匀的放射性分布以及理想的脑部动力学特性，因此表明其在人类疾病诊断方面具有很高的应用潜力。459 鉴于已开发出具有高度临床转化潜力的MAGL 靶向 PET 示踪剂，后续研究应着重于其临床评估。对于 [18F]T-401，对神经退行性疾病患者的 PET/CT 扫描对于确定其在临床诊断中的可用性至关重要。此外，鉴于 MAGL 在癌症发病机制中的关键作用，应使用现有的放射性示踪剂对肿瘤 MAGL 进行 PET/CT 成像，以研究其在癌症诊疗中的可用性。 脂肪酸酰胺水解酶（FAAH） FAAH 位于大脑中的神经元和非神经元细胞中，在生物活性脂肪酸酰胺（如 2-花生四烯酰甘油（2-AG）和 N-花生四烯酸乙醇胺（AEA））的降解过程中发挥着关键作用。460 FAAH 与 AEA 和 2-AG 一起构成了内源性大麻素系统（ECS），该系统在调节人体中枢神经系统能量平衡和外周神经系统代谢方面具有重要作用。461 FAAH 是多种人类神经元相关疾病（包括疼痛、焦虑症、抑郁症、癫痫、精神分裂症和创伤后应激障碍（PTSD））的重要靶点。462，463，464，465，466，467 在过去几十年中，已开发出几种用于 FAAH PET 成像的放射性示踪剂，用于临床前和临床评估，468，469，470 包括不可逆示踪剂 [11C]CURB 和可逆示踪剂 [11C]MK-3168，这些示踪剂已在人体中进行了评估。471 [11C]CURB，也被称为 URB694，是首个成功用于体内 FAAH 监测的不可逆放射性示踪剂。URB694 是其近似物 URB597 的衍生物，URB597 是一种研究广泛的 FAAH 抑制剂。472 由于其理想的脑渗透能力和血浆稳定性，[11C]CURB 最近已被应用于大麻成瘾、酒精使用障碍、边缘型人格障碍和精神疾病患者的研究。471 Kolla 等人利用 [11C]CURB PET/CT 扫描研究了 16 名反社会人格障碍（ASPD）患者的 FAAH 表达水平。结果表明，ASPD 患者杏仁核中的 FAAH 密度较低，且这种降低与他们小脑和纹状体中攻击行为的发生率呈负相关。473 此外，Watts 等人通过 [11C]CURB 进行 PET/CT 成像来检测患有精神病的年轻人的 FAAH 活性，结果表明，FAAH 活性增加与海马体体积减小和海马体谷氨酸水平升高有关。474 [11C]MK-3168 是首个报道的可逆性 FAAH 靶向 PET 示踪剂，具有出色的效力和选择性、合理的亲脂性以及良好的放射性标记适应性。[11C]MK-3168 在人类和非人灵长类动物体内的表现已有报道。Postnov 等人使用 [11C]MK-3168 进行了 PET 研究，以探究单次和多次给予 JNJ-42165279（一种口服选择性 FAAH 抑制剂）后大脑中 FAAH 的占有率。结果表明，低至 10 毫克的单次剂量 JNJ-42165279 即可导致超过 95%的占有率。475 此外，Liu 等人报告称，[11C]MK-3168 在恒河猴体内表现出良好的脑渗透性和 FAAH 特异性结合。因此，[11C]MK-3168 可作为检测大脑中 FAAH 的合适 PET 示踪剂。476 作为丝氨酸水解酶，脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）参与内源性大麻素和其他脂质的生物合成与代谢。已报道了具有作为正电子发射断层扫描（PET）示踪剂开发潜力的共价和可逆的 FAAH 抑制剂。鉴于针对 FAAH 的 PET 示踪剂主要是 11C 标记的试剂，由于 18F 的半衰期比碳-11 长，允许更长的扫描时间和多样化的放射性标记程序，因此应更积极地开发 18F 氟化示踪剂。此外，这些放射性药物的数量有限，需要对这些放射性药物及其在高等物种中的近似物进行进一步研究。471 α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体（AMPAR） AMPAR 是一类离子型谷氨酸受体，能促进大脑中快速兴奋性神经传递。谷氨酸是一种兴奋性神经递质，由突触末梢释放，并作用于 AMPAR。此外，谷氨酸在重度抑郁症（MDD）中起着关键作用。477 AMPAR 水平的升高与 MDD 中的神经生物学变化有关。478 因此，为了更好地了解中枢神经系统中与 AMPAR 相关的疾病，有必要对活体中的 AMPAR 进行成像和定量。479、480、481 正电子发射断层扫描（PET）示踪剂 [11C]K-2、[11C]HMS011 和 [18F]AMPA-2109 已成功开发，并正在人类和猴子中进行评估。 [11C]K-2 是 4-[2-(苯磺酰胺基)乙硫基]-2,6-二氟苯氧基乙酰胺（PEPA）的衍生物，是首个用于可视化和量化人脑中 AMPAR 水平的放射性示踪剂。在大鼠中进行的 PET/CT 成像显示，[11C]K-2 在脑内快速摄取，标准化摄取值达 200%，并且它特异性地与 AMPAR 结合，这从不同脑区的区域差异以及与 AMPAR 表达的强正相关性中可以得到证明。[11C]K-2 在注射后 10 分钟内代谢为 [11C]K-2OH（[11C]K-2 的水解产物），并且可通过细胞间隙转运穿过血脑屏障，从而在细胞表面显示出 AMPAR 信号。对患有重度抑郁症（MDD）和双相情感障碍（BD）患者的 [11C]K-2 进行 PET/CT 成像表明，MDD 患者的小脑标准化摄取值比（SUVR）高于 BD 患者，而 BD 患者的顶叶和中央后回的 SUVR 水平更高。另一项研究表明，通过使用 [11C]K-2 对患有精神疾病的患者进行 AMPAR 的 PET/CT 成像，能够检测出患者的症状评分，这是由于患者与健康志愿者之间 AMPAR 密度存在差异。486 [11C]HMS011 是一种放射性标记的佩兰帕奈变体，佩兰帕奈是一种抗癫痫药物，通过靶向 AMPA 受体应用于活体动物成像。487 多项在大鼠、猴子和人类身上进行的活体研究已证明 [11C]HMS011 具有良好的特性。此前的一项研究显示，[11C]HMS011 在大鼠和猴子的大脑中有大量摄取。487 Takahata等人通过 [11C]HMS011 对人类进行了 PET/CT 扫描，结果显示大脑摄取迅速（标准摄取值为 2.0 - 2.9），示踪剂清除迅速，且个体差异显著（一名受试者大脑中的放射性物质保留时间比其他受试者长）。488 [18F]AMPA-2109 是另一种源自 AMPA 受体正向变构调节剂（PAM）的 PET 放射性示踪剂。陈等人通过分子对接研究和中枢神经系统 PET 多参数优化（MPO）分析开发了 [18F]AMPA-2109，其表现出出色的血脑屏障穿透能力和高脑摄取率。489 尽管在中枢神经系统成像方面已投入大量精力，但针对AMPAR受体的 PET示踪剂的开发仍处于早期阶段。由于AMPAR受体分布广泛，现有的PET示踪剂受到多种限制，包括血脑屏障渗透性低、非特异性结合高或结合潜力低，这使得它们不适合用于临床前和临床研究。此外，AMPAR受体的广泛使用会导致严重的不良反应；因此，开发针对AMPAR受体亚型选择性的激动剂或拮抗剂的PET示踪剂具有前景且意义重大。另一个关键问题是提高放射性示踪剂与脑内低密度AMPAR受体的亲和力，这将有助于更精确地进行体内AMPAR受体成像。490 REFERENCES Zhang, S., Wang, X., Gao, X. et al. Radiopharmaceuticals and their applications in medicine. Sig Transduct Target Ther 10, 1 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-024-02041-6                                END                                 译文仅供参考，欢迎批评指正。 声明：① 本公众号旨在促进核药相关人士更全面的了解国内外核素诊疗相关信息，不对任何药品和诊疗项目作推荐，如需了解具体疾病诊疗信息，请咨询当地医生。 ②免责声明：因文中相关信息产生的任何直接或间接损失，核药文献公众号不承担任何责任。 ③版权声明：文献版权归英文原版作者所有，翻译仅供学习交流，不做任何商业用途。如涉及侵权，请联系公众号管理员处理。