Guselkumab

2025 年诺贝尔生理学或医学奖的揭晓，将全球目光聚焦于免疫系统的「维和警察」——调节性 T 细胞（Treg）。三位科学家 Mary E. Brunkow、Fred Ramsdell 与 Simon Sakaguchi 因揭示外周免疫耐受机制而获奖[1]，他们的研究解答了免疫系统如何避免「敌我不分」的根本问题，也开启了银屑病等自身免疫性疾病精准治疗的新纪元。 近年来，白细胞介素-23（IL-23）被证实可通过抑制 Treg 破坏外周免疫耐受[2]，从而打破免疫平衡。银屑病作为一种常见的慢性自身免疫性疾病[3]，IL-23/Th17 轴在银屑病发病机制中起关键作用，且 IL-23 在银屑病致病通路的核心上游处于重要的中枢调控地位[4]。本文将结合 2025 年诺奖成果，从 Treg 介导的外周免疫耐受机制切入，解析 IL-23 抑制剂如何瓦解这一防线，并阐述靶向 IL-23 在银屑病治疗中的应用价值。 回顾 30 年来外周免疫耐受研究突破，洞悉免疫失衡破局要点 我们的身体里藏着一支「免疫防卫军团」，平时负责对抗细菌、病毒等「外敌」，但银屑病患者的这支军团却频频「内讧」——错把自身皮肤等健康组织当成敌人，反复攻击，导致红斑、鳞屑和或其他的系统受累。2025 年诺奖的核心发现，就是找到了军团里维持秩序的「调解员」——Treg。 免疫「调解员」的发现 早在上世纪 70 年代，免疫学界就猜测有「抑制性 T 细胞」能阻止免疫「内讧」，但因缺乏证据一度被质疑[1,5]。直到 1995 年，Simon Sakaguchi 教授做了一个关键实验：他给免疫紊乱的小鼠注射了一种表面带着「CD4+CD25+」标记的 T 细胞，原本疯狂攻击自身组织的「免疫军团」竟慢慢平静下来，这种 T 细胞就是后来被命名的「调节性 T 细胞（Treg）」[1,5,6]，就像军团里的「调解员」，专门劝停「误打友军」的免疫细胞。 FOXP3 基因——免疫「调解员」的「指挥手册」 如果说 Treg 是免疫「调解员」，那 FOXP3 基因就是它的「指挥手册」。2001 年，Mary E. Brunkow 教授与 Fred Ramsdell 教授通过研究 scurfy 小鼠（皮肤呈鳞屑状并脱屑，脾脏和淋巴结极度肿大）和人类 IPEX 综合征（X 连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征），率先揭示了 FOXP3 基因突变在自身免疫性疾病中的重要作用[1]。 两年后，Simon Sakaguchi 教授以及随后多位研究者，有力地证实了 FOXP3 基因控制 Tregs 发育[1,7]。作为 Tregs 发育和功能的关键调控因子，FOXP3 的稳定表达对于 Tregs 的分化、维持其抑制功能以及免疫稳态的建立均至关重要[7-10]。 免疫「调解员」的具体职责 Mary Brunkow、Fred Ramsdell 与 Simon Sakaguchi 三位教授的伟大发现，为人类揭示了免疫系统如何被调控与维持平衡的基本机制，激发了研究者们对 FOXP3 和 Tregs 机制研究的热情。现如今，Treg 的机制进一步明晰： 正常情况下，Treg「调解员」会通过两种方式维持秩序，一是直接拉住「失控的免疫细胞」，不让它们攻击皮肤等正常器官与组织；二是分泌抑炎信号（如 IL-10、TGF-β），给亢奋的免疫军团「降温」[11]。 然而，在银屑病患者体内，Treg 功能往往受损，无法完全抑制效应 T 细胞的增殖及功能[12]，导致「免疫军团」持续攻击自身皮肤甚至其他内脏器官，形成皮损和或系统受累。因此，寻找引发免疫内讧的「搅局者」并针对性阻断其对 Treg 功能的破坏，成为逆转银屑病免疫失衡的关键。 IL-23——逼疯「调解员」、引发免疫内讧的关键「搅局者」 如果说 Treg「调解员」功能受损是银屑病的「内因」，那 IL-23 就是直接逼疯 「调解员」的「外部搅局者」。与健康人群相比，银屑病患者血清中 IL-23 含量明显更高[13]。IL-23 通过两种方式打破免疫平衡，让皮肤陷入「反复炎症」： 直接「劝退」调解员，让 Treg 失去工作能力：IL-23 会像「干扰信号」一样，通过 Treg 表面的 IL-23 受体传递错误指令，一方面降低 FOXP3 的表达，相当于撕毁「调解员的指挥手册」，让 Treg 不知道该怎么「劝停」免疫细胞；另一方面减少 IL-10 的分泌，减供「调解员的降温信号」，免疫军团只能越闹越凶 [14]。原本能平息「内讧」的 Treg，在 IL-23 的干扰下开始「被迫躺平」。 煽动「激进分子」，让 Th17 细胞疯狂攻击：免疫军团里还有一群「激进分子」——Th17 细胞，如果「激进分子」越多，「调解员」越少，「免疫军团」就会冲突不断[11]。IL-23 会促进 Th17 细胞的增殖，还会让它们分泌大量促炎信号（如 IL-17A、IL-22），导致炎症性损伤[11,15,16]。同时，IL-23 还可通过诱导 IL-10 的下调（参与 Treg 细胞功能），破坏免疫平衡，进而通过 Th17 细胞分化导致组织炎症，且在 IL-6 的存在下，Treg 的分化被抑制，而向 Th17 细胞分化[17]。此外，传统 T 细胞中，IL 21 可通过降低 IL-2 的可及性，间接损害 Treg 的稳态[16,18]。 值得一提的是，银屑病患者血清中 IL-23 的含量与疾病严重程度存在显著关联[19]。更关键的是，IL-23 还会激活组织驻留记忆 T 细胞（TRM），促使斑块复发[20]。因此，靶向清除 IL-23 这个「搅局者」，有助于恢复银屑病患者免疫平衡，减少斑块形成与复发。 靶向 IL-23，重塑平衡的科学方案 古塞奇尤单抗是一种人源单克隆 IgG1λ 抗体，可选择性结合 IL-23 的 p19 亚基并抑制其与 IL-23 受体的相互作用[21]，从而精准抑制 IL-23 信号通路，为恢复银屑病免疫平衡提供科学方案。 相较于阻断银屑病致病通路的下游因子（如 IL-17），古塞奇尤单抗靶向上游核心 IL-23，可能产生更持久的作用，有利于维持长期应答和预防复发[22,23]。且古塞奇尤单抗可阻断由Th17 细胞分泌的 IL-17，而不影响其他细胞来源的 IL-17 发挥正常生理功能，减少炎症性肠病及真菌感染的发生[23,24]。一项基于 ECLPSE 试验的临床研究，分别在治疗前及治疗过程中，对接受 IL-23 抑制剂古塞奇尤单抗及 IL-17 抑制剂治疗的患者，进行同一皮损区域中的单核吞噬细胞和 T 细胞监测以及细胞亚群检测，结果显示，古塞奇尤单抗可有效降低 TRM 细胞水平，同时维持 Treg 细胞水平，从而促进免疫平衡的恢复；而IL-17 抑制剂则未显著改变 TRM 细胞水平，并伴随 Treg 细胞水平的下降，提示其免疫调节机制存在差异[24,25]。 多项研究结果显示，古塞奇尤单抗治疗银屑病具有多重获益。 深度皮损清除：VOYAGE 1 研究结果显示，古塞奇尤单抗治疗成人中重度斑块状银屑病，从第 2 周开始，患者的 PASI 即可快速改善；治疗 252 周（5 年）时，达到 PASI 90 的患者比例高达 84.1%，超过一半患者实现皮损完全清除（PASI 100）[23,26,27]。此外，在第 16、24、48 周时，古塞奇尤单抗组患者、头皮、甲和生殖器等特殊部位银屑病的改善也较为明显[23]。除了传统认为的特殊部位外，下肢是最常见的皮损残留部位[28]，也是中国银屑病患者最常累及的部位[29]。ECLIPSE 研究亚组分析发现，第 48 周时，古塞奇尤单抗组下肢 PASI 评分达到 90 和 100 的患者比例分别为 81.1%、74.9%[30]。 长期停药缓解：GUIDE 研究结果显示，病程 < 15 个月的超短病程患者使用古塞奇尤单抗，成为超级应答者（第 20～28 周 PASI 100）后，持续治疗 60 周，停药后维持 PASI ≤ 5 的中位时间是 456 天[31]。这印证了古塞奇尤单抗重塑免疫平衡、实现「疾病修饰」的潜力。 共病预防潜力：银屑病共病不仅影响患者的银屑病进程及严重程度，同时影响患者的治疗选择和效果。其中，银屑病关节炎最为常见，中国银屑病人群患病率约为 4.9%[32]。已有研究显示，古塞奇尤单抗能降低银屑病关节炎的发生率[33,34]。 安全性良好：VOYAGE 1 & 2 研究五年安全性分析结果显示，在连续 5 年的古塞奇尤单抗治疗银屑病期间，安全性良好[23,35]；中国多项真实世界研究提示古塞奇尤单抗未增加结核、肝炎再激活风险[36-38]。 基于此，在银屑病治疗中，古塞奇尤单抗已成为欧洲指南一线推荐、美国指南 A 级推荐、法国专家共识最高推荐的生物制剂[39-41]。 专家点评：诺奖指引方向，精准治疗让银屑病临床治愈不再遥远 作为长期深耕银屑病研究的临床专家，浙江大学医学院附属第二医院皮肤科主任满孝勇教授，从临床与科研双重视角，解读了 2025 诺奖成果与 IL-23 靶向治疗的意义： 2025 年诺贝尔奖将调节性 T 细胞（Treg）推到了聚光灯下，这不仅是基础免疫学的里程碑，更对银屑病的临床治疗实践产生了深远影响。它让我们从「免疫平衡」这一根本层面，重新审视疾病的本质与治疗的目标。 近年来，随着对银屑病免疫机制的深入理解，治疗模式正从传统的「控制症状」向「诱导免疫稳态、追求临床治愈」转型（临床治愈定义为停止治疗后至少 5 年无复发）[42]。这意味着治疗不仅要清除皮损，更要着眼于长期修复免疫失衡，延缓甚至预防共病发生，最终帮助患者实现高质量、长周期的无治疗缓解。诺奖揭示的 Treg 机制，恰恰为这一目标提供了理论基石和实现路径。 从临床实践来看， IL-23 抑制剂这类单抗的出现，正是诺奖理论的临床落地。它的优势很明确：一是精准，只针对 IL-23 这个「搅局者」，不影响正常免疫，尤其适合 IgE 高的过敏体质患者；二是深度，对小腿、头皮等难愈部位的清除率高[22,29]，很多患者治疗后能实现穿短裤、露头皮的生活，这是对患者生活质量的极大提升；三是持久，GUIDE 研究显示的 456 天停药缓解[30]，让「临床治愈」从概念变成了可触及的目标，甚至能预防银屑病关节炎，实现「治未病」的价值。 诚然，银屑病是一种复杂的疾病，我们对其发病机制中自身抗原、基因、表观遗传学和免疫之间的相互作用理解仍然不足，临床治愈具有一定难度。但我相信，随着对 Treg 细胞调控机制的不断深入以及规范的个体化治疗策略的实施，现有疗法和疾病管理模式会不断进步，银屑病可以从「终身不愈的顽疾」变成可精准控制、甚至临床治愈的疾病。 小结 2025 年诺贝尔生理学或医学奖对 Treg 的肯定，为我们理解免疫平衡提供了核心理论基石。Treg 细胞介导的外周免疫耐受是维持免疫平衡的核心，其功能异常易诱发自身免疫病。而 IL-23 通过抑制 Treg 功能、驱动 Th17 细胞活化失衡，成为打破免疫平衡的关键，更是银屑病等疾病的重要驱动因素。古塞奇尤单抗精准靶向 IL-23 p19 亚基，凭高皮损清除率、长期停药缓解及共病预防潜力，获多国指南推荐，为重建免疫平衡提供科学方案。 专家简介： 满孝勇 教授 浙江大学医学院附属第二医院皮肤科主任 • 浙江省医学会皮肤性病学分会主任委员 • 中华医学会皮肤性病学分会第十六届常务委员兼实验学组组长 • 国际银屑病理事会（IPC）理事 • 亚洲银屑病学会理事 • 中国研究型医院学会皮肤科学专业委员会副主任委员 • 中国康复学会皮肤康复专业委员会副主任委员兼银屑病学组组长 • 中国人体健康科技促进会皮肤病专业委员会副主任委员 • 中国中西医结合学会皮肤专业委员会常务委员兼银屑病学组顾问 • 中国医师协会皮肤科医师分会委员 • 中国医院协会健康医疗大数据应用管理专业委员会委员 • 中国医疗保健国际交流促进会皮肤科分会常务委员 • 一直从事银屑病的研究，主持国家自然科学基金项目 6 项，浙江省杰出青年科学基金 1 项发表 SCI 收录期刊论文 80 余篇 （上下滑动查看更多） ✩ 仅供医疗卫生专业人士参考/阅读 内容策划：于艳 项目审核：陈诺 题图来源：图虫创意 参考文献： [1] https://www.nobelprizemedicine.org/wp-content/uploads/2025/10/2025_NP_popular_information_eng.pdf [2] Izcue A, Hue S, Buonocore S, et al. 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银屑病治疗药物临床试验设计的科学考虑 韵文萍,钱思源,赵  聪,翟  云,葛玉梅,杨靖怡,谢松梅 (国家药品监督管理局药品审评中心,北京 100076) [作者简介]  韵文萍,女,主治医师,主要从事新药临床技术审评。E-mail: yunwp@ cde. org. cn。 [通讯作者]  谢松梅,女,主任药师,主要从事新药临床技术审评。E-mail: xiesm@ cde. org. cn。 [摘要]   目的:探讨寻常型斑块状银屑病治疗药物临床试验设计的关键技术要素。  方法:通过检索国内外相关文献,结合我国研发和审评实践,梳理、总结并提出该疾病领域创新药物临床试验设计的科学考虑。 结果和结论:寻常型斑块状银屑病治疗药物临床试验总体设计应基于疾病病理生理及药物作用机制等特点,合理选择对照、试验人群,设计试验周期、疗效和安全性指标。 为全面评价药物的有效性及安全性,应在评价药物治疗后银屑病症状、体征改善的同时,关注患者生活质量的改善、停药后复发或反弹、长期用药等。 [ 关键词]   银屑病;治疗;临床试验设计;科学考虑 银屑病是一种免疫介导的慢性、复发性、炎症性皮肤病。典型的临床表现为鳞屑性红斑、斑块，可累及皮肤、指（趾）甲、关节，局限或广泛分布。银屑病可以合并其他系统异常，如伴内脏及关节损害。关节病型银屑病严重者可导致骨关节功能障碍，甚至致残。银屑病皮损的疼痛、瘙痒、反复发作以及对身体外观的影响等常导致患者自卑、焦虑、抑郁、社交障碍，甚至明显增加了患者的自杀率及死亡率[1]，严重影响患者生存质量，给患者身体、心理和社会生活都造成了沉重的负担。 银屑病发病由遗传和环境因素共同影响，其流行病学特征与地区、种族、年龄、性别等因素相关。欧洲和美国的流行病学资料显示欧洲和美国银屑病患病率为2.60% ~5.10%[2 - 3]。国内部分地区流行病学调查显示我国银屑病患病率为0.123% ~0.5%[4 - 5]。除遗传因素外，银屑病的发生还与环境因素（如感染、外伤、饮酒、精神紧张等因素）有关。 银屑病的分型主要包括寻常型、脓疱型、红皮病型及关节病型银屑病和银屑病共病。寻常型银屑病分为点滴状和斑块状银屑病，其中斑块状银屑病约占银屑病的80% ~90%,是银屑病最常见的表现形式[6]。寻常型斑块状银屑病常用的治疗方法包括局部治疗药物( 外用) 、物理治疗、系统治疗等。 近年来,随着该领域药物研发的不断创新,部分抗体类治疗用生物制品逐步上市,为临床提供了新的治疗选择。该类药物因其良好的有效性和可接受的安全性得到了临床医生和患者的肯定,但在疗效、给药方式、给药周期、安全性等诸多方面仍有进一步提高、改善的空间,银屑病的治疗仍存在巨大的未被满足的临床需求。 对于诸多新靶点、新作用机制药物,如何设计高效、高质量的临床试验,以达到更好的疗效、更方便的给药方式、更长的给药周期及更好的安全性等,存在诸多挑战。 因此,本文将根据寻常型斑块状银屑病近年来国内外的上市新药进展,针对寻常型斑块状银屑病药物临床试验设计的关键要素进行讨论,其他分型银屑病治疗药物的临床试验设计不在本文的讨论范围之内。 1  近年来国内外上市新药进展 目前治疗银屑病已上市的化学药物主要有维生素 D 受体(VDR)、维甲酸受体(RARs/ RXRs)、磷酸二酯酶 4(PDE4)抑制剂、Janus 激酶(JAK)抑制剂、芳香烃受体(AHR)调节剂等[7]。 已上市的生物制剂主要有:肿瘤坏死因子 α(TNF-α)抑制剂,如依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗;白细胞介素( IL) -12/23 抑制剂,如乌司奴单抗;IL-17 抑制剂,如司库奇尤单抗、依奇珠单抗;IL-23 抑制剂,如古塞奇尤单抗等。 近年来,国内外陆续批准了 4 款寻常型银屑病治疗用新药。 包括本维莫德乳膏[8] 、司库奇尤单抗注射液[9] 、依奇珠单抗注射液[10] 、古塞奇尤单抗注射液[11] 。 4 款药物的确证性临床试验设计各有特点,在疗效评价指标方面,总体均采用医生总体评估(physician’s global assessment,PGA) 及银屑病皮损面积和严重程度指数( psoriasis area and severity in-dex,PASI)作为共同终点,在此基础上关注不同程度、不同随访时间点的疾病改善情况以及患者生活质量改善情况。 并且,随着药物( 古塞奇尤单抗注射液)药效的不断提高,临床试验中选择了更高的疗效终点。 具体见表 1。 2  临床试验设计的科学考虑 2. 1  早期探索性临床试验 早期探索性试验为初步的临床药理学及人体安全性评价,目的是研究人体对于新药的耐受程度和药动学特点,以提供初步的给药方案。 试验通常包括健康受试者的单/ 多次给药剂量递增队列。 建议在药物研发早期同时观察药效学指标,初步建立药物暴露-效应关系,为后期临床试验剂量选择提供支持。 有文献认为,银屑病患者中观察到的表皮过度增殖和真皮炎性反应,是由于皮肤免疫反应引起持久性 T 细胞活化和产生多种致炎细胞因子造成的。因此,为了进行免疫调节治疗,需进行淋巴细胞亚群循环水平的药效学研究或有关细胞因子应答的其他相关研究。 另外,如果预期要联合治疗,应对试验药物和银屑病其他治疗之间的相互作用进行评价。 也应考虑到试验药物与其他药物之间潜在的药效学相互作用[12] 。 在目标银屑病患者中开展探索性试验可为疗效确证性试验的设计和给药方案提供数据支持。 应进行充分的剂量和给药频率探索,并可使用定量药理学分析等辅助手段确定给药方案。 外用药物在安全耐受性研究和剂量递增设计时应考虑药物浓度和给药面积的递增设计,并鼓励考察系统药动学的同时对局部药动学进行探索。 试验中应对局部反应和系统反应进行观察。 对于系统治疗药物,应至少使用3 个剂量组以确定与安慰剂相比的最佳剂量[12] 。 2. 2  关键性临床试验 关键性临床试验的主要目的是确证研究药物减轻皮损严重程度,缩小皮损面积,缓解症状,减少病情复发,提高患者生活质量;以及充分估计起效时间、最大疗效( 缓解) 时间、治疗停止后的缓解 / 疗效持续时间。 总体设计应采用多中心、随机、双盲、安慰剂或阳性药物平行对照试验。 选择安慰剂对照应采用优效性设计,选择阳性对照可采用优效性设计或非劣效设计。 对于系统治疗药物,应首先确证单药治疗疗效。 如需联合治疗,应考虑开展联合用药的设计。 2. 2. 1  对照药物选择   在伦理可接受的前提下,应探讨试验药物与安慰剂相比的优效性。 在已有经批准的疗效和安全性较好的阳性药物情况下,建议根据试验药物和阳性对照药物的作用方式和起效速度采用阳性药物对照,以充分评估试验药物在当下治疗现状中的临床价值和地位。 建议开展包括试验药物、安慰剂 \ 赋形剂和阳性对照药物 3 个试验组的平行对照试验[12] 。 根据历史数据、文献及相关指导原则预先定义非劣效性界值。 2. 2. 2  试验人群   应根据临床需求和药物特点确定试验目标人群。 建议在关键性临床试验中入组同质性人群:如外用药物临床试验入组轻度至中度银屑病患者,系统治疗药物临床试验入组中度至重度银屑病患者。 在入选标准中,为了确保同质性,还需描述病程、范围/ 严重程度评价、既往治疗情况(类型、数量、疗程) 等。 通常建议对患有银屑病至少 12个月的患者进行研究[12] 。 为了体现受试者的真实基线疾病水平,对于既往接受过治疗的患者,应考虑设置洗脱期。 洗脱期的时间长短应考虑原治疗药物的药动学和药效学性质;此外,还需避免不必要的病情反弹。 受试患者的严重程度可分为[12] : 1 轻度至中度银屑病:银屑病严重程度 PGA 分类为“ 轻度至中度”。 体表受累面积(BSA)累及<10%或PASI<10。 2 中度银屑病:局部治疗仍可以控制病情。PGA分类为“中度”。 BSA累及>10%或PASI≥10。3 中度至重度银屑病: 局部治疗未能控制病情。PGA分类为“中度至重度”。BSA累及>10%或PASI评分在10至20之间。 “难治”区域(如掌跖)有较厚的病损时也应考虑。 4 重度银屑病:需要全身治疗以控制疾病。 PGA 分类为“重度”。 BSA 累及>20%或 PASI 评分 >20。 当 BSA 累及 >10%,有非常显著的局部体征以及特别厚的病损时,也可以考虑。 对于银屑病严重程度的评价,除了以 PGA,PASI和病变累及的 BSA 等评估方法外,如果患者面部、手掌、足底、生殖器等特殊部位有受累,有时即使这些特殊部位的受累面积不大,却会严重影响患者的生活质量。 故科学的评估方法应该是既考虑患者的皮损特征和面积,还要考虑患者的症状(疼痛、瘙痒)及体征,另外还要考虑患者的生活质量改善情况,如皮肤病生活质量指数( dermatology life qualityindex,DLQI) ,这样才能更全面和准确地评估银屑病的严重程度。 另外,根据研究药物的临床定位,可对试验人群按照年龄、体重、BSA、受累部位、基线疾病严重程度、国家或地区等进行分层设计。 2. 2. 3  试验周期及随访时间点 试验周期将取决于疾病特点、药物的药效学性质和起效速度、疗效维持情况等。 除了起效慢的药品需要较长的试验周期外,一般情况下,8 ~ 12 周的试验周期( 强效局部用皮质类固醇需要 4 周时间) 足以显示短期的疗效。 如果适用,应至少预先设定 0,4,8 和 12 周作为评价的时间点。 此外,鼓励对疗效的起效速度进行测量。 在至少一项疗效确证试验中,初步研究期之后可进行至少 2 个月的疗效观察期,在此期间,将治疗有效者随机分配至活性药物组或安慰剂组治疗,以探讨出现缓解/应答的持续时间、反弹和复发的时间[12] 。 另外,鉴于银屑病的慢性复发性特征,建议进行至少为期 52 周的间歇性或连续用药的安全性和有效性研究。 2. 2. 4  主要疗效指标 应根据研发药物的作用机制、治疗目的等特点设计药物疗效评价指标。 在确证性临床试验中,通常建议选择 PGA 量表评分为 0分或1分(即PGA0/1),及PASI相对于基线改善≥75% (即 PASI75)作为共同主要终点。 若试验主要疗效指标为单一终点,需同时设置关键次要终点。 例如:将 PGA 0 / 1 设置为主要疗效终点时,还需设置 PASI75 作为关键次要终点。 2. 2. 5  次要疗效指标 次要疗效指标应对临床症状、体征、疾病长期控制和生活质量等指标进行全面评估,以支持疗效评价,包括但不限于不同访视时间点 PASI50,PASI75 或 PASI90,PASI100 应答者比例、PASI 评分较基线的变化、BSA 百分比较基线的变化和 DLQI 评分变化等。 根据银屑病的疾病特点,可考虑设置补救治疗情况、停药后复发或再治疗的情况作为疗效评价终点,以综合评估试验药物起效速度、疗效维持、患者复发及反弹的情况。 此外,还应关注评估临床终点的合适时间。 2. 2. 6  疗效评估的其他考虑   目前,银屑病治疗往往以 PASI75 作为公认的疗效评价指标,如 TNF-α抑制剂的用药 12 周 PASI75 应答率接近 50% ,IL-12/23 抑制剂在 80% 左右,IL-17A 抑制剂接近90%。  但随着药物研发不断进展,新的 IL-12/23,IL-17A 等生物制剂在银屑病的临床试验与实际应用中已经不再仅仅满足于以 PASI75 作为疗效评价指标,而开始追求 PASI90 甚至是 PASI100 等更高的目标,如治疗 12 周时,TNF-α 抑制剂的 PASI90 与PASI100 仅为 20% 左右及不到 10% ;而 IL-12 / 23 抑制剂的 PASI90 与 PASI100 分别约为 40% 和 15% ;IL-17A 抑制剂的 PASI90 与 PASI100 约为 70% 和 35% 以上,而应用 16 周 IL-17A 抑制剂依奇珠单抗后,PASI90 可达 85% 以上,PASI100 最高可达 40% [13] 。故随着银屑病新型治疗药物药效强度的不断提升,可针对性考虑体现更佳疗效的指标来评估药物的临床价值,例如:前期研究数据提示药物疗效显著时,可选择 PASI90 甚至 PASI100 应答者比例作为主要疗效评价指标。 2. 3  常用有效性指标的评估方法 银屑病治疗药物的常用有效性指标包括:PGA,PASI,BSA 和 DLQI 等。 PGA:PGA 是一种医生根据红斑、鳞屑、浸润严重程度进行整体性评估的方法,而并非以个别症状和体征作为基础。 PGA 法评价银屑病严重程度的尺度从 0 分[ 无银屑病的体征( 可能表现为炎症后的色素沉着) ] ~ 5 分( 非常明显的斑块型增厚、鳞屑和/ 或红斑),可表示某一特定时间点时疾病的状态,也可动态提示疾病的变化情况。 该评估方法简便、易操作、整体性强。 PASI:PASI 评分系统采用头、上肢、躯干、下肢 4个部位红斑、鳞屑、浸润、受累面积等指标的等级评分。 总积分分值为 0 ~ 72 分,分数越高提示患者病情越重。 该评估方法分值较细化、评分相对准确、全面。 BSA:BSA 计算通常采用九分法,以患者手掌面积相当于 BSA 的 1% 进行计算,头颈部占 9% 、躯干占36%、上肢占 18%、下肢占 36%、生殖器区占1%。 受累 BSA < 5% 为轻度,5% ~ 10% 为中度,>10%为重度。 DLQI:DLQI 是一种常用的生活质量(quality of life,QOL)评分,DLQI 共设计了 10 个问题[瘙痒或疼痛、感觉窘迫、日常活动、穿着、社会活动、运动、工作和( 或) 学习、与家人或朋友的关系、性生活障碍、治疗造成的影响],每项 0 ~ 3 分,使用简单的勾号回答。 DLQI 计分结果如下:0 ~ 1 分,对生活没有影响;2 ~ 5 分,轻度影响;6 ~ 10 分,中度影响;11 ~ 20分,较大影响;21 ~ 30 分,极大影响[14] 。 DLQI 是一个复合概念,不但关注患者的躯体症状,还包含社会、心理等多方面状态。 但上述诸多评估方法仍存在一定的缺陷: PGA不包含疼痛、瘙痒等症状评估, PASI 需由经过培训的专业人员进行,评估时间较长,评分结果受评测人员的主观因素影响,会造成银屑病皮损面积测算值波动[15] ;研究显示,对比计算机图像分析结果,BSA的百分比变异很大,其受累皮损面积常被过高估算[16] ;DLQI 不包含皮损体征的评估等。 故目前尚无业界广泛认可的单一评估方法能对银屑病作出客观、全面的评价,临床试验中需结合不同的评估方法对银屑病作出完整、系统的评估。 2. 4  伴随治疗及皮肤护理 银屑病临床试验期间可继续施用的其他治疗, 应在试验方案中进行明确定义,并充分评估伴随治疗对疗效的影响,如抗组胺药、非银屑病治疗目的的生物制剂及小分子药物、外用药物、抗生素和抗病毒药等。 如经评估伴随治疗药物不适合在试验期间使用,则应详细列出药物清单及相应的洗脱时间。入组前治疗的合并疾病在入组后也应允许治疗并记录。 对可能影响疗效评价的疾病及治疗应进行评估。 良好的皮肤护理可改善银屑病的症状及体征。应在临床试验中使用标准皮肤护理,包括不具备药理活性的润肤霜、皮肤清洁以及避免触发疾病。 探索性试验中皮肤护理的同质化比较重要,而确证性试验为了反映临床实践中的差异,无需进行同质化处理,但试验期间的皮肤护理方式不应改变。 2. 5  补救治疗 对于纳入中重度银屑病患者的试验,基于伦理考虑,方案中应设计补救治疗。 应结合药物的作用机制、前期探索性临床试验数据等控制补救治疗的开始标准及时机,避免不必要的补救治疗影响试验药物疗效评估。 2. 6  安全性考量 研发期间应采集尽可能多的安全性数据,包括系统安全性以及局部安全性信息(针对外用药物)。银屑病的慢性病程特征可能使患者需要长期用药治疗,因此在临床试验中需关注长期安全性,药物总体暴露量和研究时间应符合 ICH E1《用于评估长期治疗非危及生命性疾病的药物临床安全性的人群暴露程度》 及其他指导原则的相关要求。 临床试验中除常规关注的安全性事件以外,还需特别关注:药物是否会加重或增加银屑病合并症及共病的风险;影响免疫系统药物的潜在安全性问题,包括皮肤恶性肿瘤、淋巴细胞增生性疾病、潜在光毒性、潜在感染、体液和细胞免疫应答抑制;抑郁和自杀倾向;局部用药需对系统吸收程度、潜在的系统作用及局部不良反应( 包括皮肤萎缩) 进行评价。生物制品在临床试验中应同时检测免疫原性,评价抗体形成情况,并分析对药物疗效和安全性的影响。 3  结语 银屑病是一种复杂的多因素疾病,存在慢性、复发性、难治性的特征,患病部位的外观和慢性性质都会对患者、家庭造成沉重的心理负担。 加之银屑病的慢性、复发性特征,对可长期使用用于维持疾病控制的安全有效的治疗方法仍存在高度未被满足的临床需求[17] 。 本文通过分析寻常型斑块状银屑病近年来的上市新药进展,结合我国审评实践,对于寻常型斑块状银屑病治疗药物临床试验关键技术要素,尤其对照和试验人群、试验周期、疗效评价指标以及安全性考量等进行探讨,总结形成寻常型斑块状银屑病治疗药物临床试验设计的科学考虑。 目前,我国寻常型斑块状银屑病治疗药物的临床研发仍存在一些不足:如早期探索性临床试验不充分、外用药物缺乏局部药动学研究数据、确证性临床试验设计依据的支持性不足等,期待本文能为寻常型斑块状银屑病治疗药物的临床研发提供一些支持。 期望未来随着药物研发的不断深入,进一步规范寻常型斑块状银屑病治疗药物的临床试验设计,不断完善疗效评价标准,以期逐渐形成寻常型斑块状银屑病临床试验设计技术标准,指导药物技术研发。 [  参 考文献  ] [1]  LESNER K, REICH A, SZEPIETOWSKI JC, et al. 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