Nerandomilast

题目：Developments and Challenges in Treating Rheumatoid Arthritis-Related Interstitial Lung Disease: From Pathogenesis to Treatment Opportunities 杂志：Drugs 发表时间：2026.01.29 影响因子：14.4 中科院分区（2025年）：1区TOP摘要 间质性肺疾病（ILD）是类风湿关节炎（RA）最严重的关节外表现，也是RA患者最常见的死亡原因之一。RA-ILD 的治疗在风湿科医生和呼吸科医生中仍存在争议，且面临诸多挑战。理想的治疗目标应包括控制基础的关节疾病活动、预防 ILD 的发生，或减缓肺损伤，尤其是纤维化改变的进展。改善病情抗风湿药（DMARDs）在临床实践中广泛用于治疗关节受累，但其在 ILD 中的疗效尚未得到证实，尽管对系统性疾病的良好控制可能改善患者预后。然而，通常推荐用于自身免疫性风湿病相关 ILD 治疗的免疫抑制剂，往往对 RA 的炎性关节表现疗效有限。此外，DMARDs 可能存在的肺毒性风险进一步增加了治疗决策的复杂性。因此，通常需要包括至少风湿科医生、呼吸科医生、病理科医生及胸部影像科医生在内的多学科讨论，以为个体患者制定最佳治疗策略。本文将综述目前可用于 RA-ILD 治疗的各种选择，并结合对 RA-ILD 发病机制及其临床演变的现有认识，重点讨论其潜在应用。1 引言 类风湿关节炎（RA）是一种慢性炎症性疾病，全球约 0.4% 的成年人受其影响 [1]。该疾病以炎性关节受累为特征，并可伴随多种关节外表现，临床上在超过 20% 的患者中可见 [1,2,3]。其中，间质性肺疾病（ILD）因其高发病率和高死亡率而成为最为严重的关节外表现；事实上，RA 患者约 10–20% 的死亡可直接归因于肺部受累 [4,5]。     尽管近年来 RA 的管理水平有所提高，但 RA-ILD 患者的全因死亡风险仍然是无肺部受累 RA 患者的 3–10 倍 [6,7]。     值得注意的是，在 RA-ILD 患者中，超过 75% 的死亡原因直接与 RA 的系统性或肺部表现相关，这进一步证实了 RA-ILD 在治疗和管理方面所面临的困难 [5,6]。     因此，在 RA-ILD 患者中，治疗策略不仅应依据关节疾病活动度 [8]，还应基于对高分辨率计算机断层扫描（HRCT）上 ILD 受累范围及影像学模式的全面评估，并结合对肺功能和临床症状随时间变化的动态监测 [9,10,11,12]。     在 RA-ILD 中，已明确两种主要的影像学及组织病理学模式。最常见的是普通型间质性肺炎（UIP），其次为非特异性间质性肺炎（NSIP）；而机化性肺炎（OP）及淋巴细胞性间质性肺炎则较为少见 [2,13,14]。     RA-ILD 的治疗在风湿科医生和呼吸科医生中仍存在较大争议，且具有显著挑战性。这种挑战不仅源于缺乏针对 DMARDs 和免疫抑制剂的随机对照试验，还受到多种因素影响，包括 RA-ILD 临床表现的异质性、疾病进展速度的差异，以及患者合并症情况和对治疗反应的不同。因此，目前的管理策略多为个体化制定，主要依据有限的证据、专家经验以及临床判断。理想情况下，治疗应以控制基础的关节疾病活动并减缓肺部损伤的进展为目标，尤其是抑制纤维化改变的发展 [9,10,15,16]。进一步增加治疗复杂性的是，用于控制关节受累的治疗并未被证实对 ILD 具有明确疗效，尽管部分研究提示，系统性疾病活动度的良好控制可能有助于改善 ILD 患者的生存结局 [14,17,18]。然而，通常用于自身免疫性风湿病相关间质性肺疾病（ARDs）治疗的免疫抑制剂，如环磷酰胺、硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯，在许多情况下对关节炎的疗效有限。尽管已有部分证据支持环磷酰胺和硫唑嘌呤对 RA 具有一定疗效，但由于与其他传统合成型改善病情抗风湿药（conventional synthetic DMARDs）相比，其风险–获益比不佳，这两种药物已不再被推荐作为一线治疗选择 [8,19,20]。最后，对 DMARDs 相关潜在肺毒性的认识（如甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子抑制剂〔TNFi〕或来氟米特）进一步加剧了 RA-ILD 治疗决策的复杂性 [10,16,21,22]。     因此，治疗方案的选择应源于多学科讨论，至少应包括风湿科医生、呼吸科医生和影像科医生。最佳治疗策略的制定主要基于 ILD 的严重程度及其进展情况、影像学模式，以及患者的个体特征（包括年龄和合并症）和关节炎的临床特征。药物治疗应辅以综合干预措施，如戒烟支持计划、感染预防、肺康复、氧疗，以及在适当情况下考虑肺移植 [2,23]。     目前，仅有西班牙和意大利指南 [10,11] 对 RA-ILD 患者关节受累与肺部受累的治疗同时提出了相关建议；而欧洲风湿病学会联盟（EULAR）–欧洲呼吸学会（ERS）联合指南 [12] 以及 2023 年美国风湿病学会/美国胸科医师学会（CHEST）关于风湿性疾病相关 ILD 管理的指南 [9]，仅就自身免疫性风湿病（ARDs）患者的 ILD 治疗提出了建议。尤其是最新的该指南强调了在 RA-ILD 患者中使用传统合成型和生物制剂 DMARDs 可能存在的安全性风险。然而，这些指南并未涉及这些药物单独使用或与其他免疫抑制剂或抗纤维化药物联合，用于治疗 RA 合并关节受累时的应用策略 [9]。     在本叙述性综述中，我们旨在基于当前对 RA-ILD 发病机制的认识，系统阐述其可用的治疗选择。2 类风湿关节炎相关间质性肺疾病（RA-ILD）的发病机制 RA-ILD 的发病机制目前仍不清楚，普遍认为遗传、免疫及环境因素共同参与其中 [24]。与特发性肺纤维化（IPF）不同，RA-ILD 发生于全身性炎症和自身免疫背景下，提示免疫系统在肺组织重塑及纤维化形成中可能发挥重要作用 [25]。对 RA 相关 ILD 发病机制的深入理解，有助于促进更具针对性的治疗策略的开发（表 1）。     目前对纤维化型 ILD 的发病模型认为，在具有遗传易感性的个体中，肺泡及气道上皮反复受损，可导致促纤维化通路的持续激活、肌成纤维细胞形成、干细胞耗竭以及细胞衰老 [24,26]。与 IPF 相比，在 RA-UIP 中可检测到更多的 CD4⁺ 淋巴细胞、B 淋巴细胞及树突状细胞。此外，与 IPF 相比，RA-ILD 患者肺组织中诱导性支气管相关淋巴组织的表达明显增高 [27]。     一种仍存在争议的 RA-ILD 发病机制假说认为，类似非特异性间质性肺炎（NSIP）的炎症模式可能先于并最终进展为类似普通型间质性肺炎（UIP）的纤维化改变 [28]。在该模型中，炎症性细胞因子可上调肺血管内皮细胞上黏附分子的表达，导致循环白细胞向肺内募集，并形成类似细胞性 NSIP 的淋巴滤泡结构 [28]。在此基础上，可能发生“第二次打击”，由巨噬细胞和树突状细胞介导的局部抗原呈递被触发，进而激活适应性免疫反应，引起组织损伤并释放促纤维化因子，尤其是转化生长因子（TGF）-β，随后激活成纤维细胞 [28,29]。     第二次打击可由外部环境因素（如吸烟）以及遗传/表观遗传因素所触发，这些因素可导致新抗原的产生、细胞衰老以及促纤维化介质的持续性生成。异常且长期激活的成纤维细胞以失调的方式合成细胞外基质蛋白，造成胶原沉积并推动肺部纤维化的发生与进展，最终发展为不可逆的纤维化性肺疾病，如普通型间质性肺炎（UIP）[28,29]。     在纤维化型 ILD 中，巨噬细胞是一类发挥关键作用的细胞类型。肺损伤发生后，巨噬细胞向促炎表型转变，从而诱导肌成纤维细胞的分化与激活。经典观点认为，在 IPF 中，活化的 M1 型巨噬细胞具有抗纤维化作用；相反，替代性激活的 M2 型巨噬细胞被认为具有促纤维化和抗炎特性，参与血管生成、组织重塑及创伤修复过程 [30,31]。目前，关于 RA-ILD 中巨噬细胞作用的研究资料仍然有限 [32]。     最后，越来越多的研究正在探讨遗传因素在 RA-ILD 发生风险中的作用。MUC5B rs35705950 启动子功能性变异是 IPF 最重要的遗传危险因素 [33]，已被证实同样是 RA-UIP 的风险因素，但与 UIP 以外类型的 ILD 并无相关性 [34]。然而，一项大型多中心研究显示，rs35705950 启动子变异的存在并不影响 RA-ILD 患者的生存结局或肺功能下降情况 [35]。     端粒相关基因的致病性变异已被证实与肺纤维化发生风险增加相关，尤其是在家族性肺纤维化中 [35]。与健康对照相比，RA-ILD 患者中观察到端粒相关基因（TERT、RTEL1 和 PARN）罕见有害变异的发生率更高 [36]。     此外，与无肺部受累的 RA 患者相比，RA-ILD 患者的端粒长度更短，这一特征与基线时肺部疾病严重程度更高以及 12 个月内肺功能加速下降相关。然而，近期一项研究未能证实端粒相关基因变异与 RA 发病风险增加之间存在关联 [37]。在图 1 中，我们展示了 RA-ILD 的假定发病模型以及当前可用治疗手段的可能作用机制。 3 糖皮质激素 在许多情况下，糖皮质激素（GCs）治疗仍是治疗策略的基石，尤其是在胸部高分辨率 CT（HRCT）提示可能为炎症性 ILD 模式（如 NSIP 和 OP）时 [9,10,16]。GCs 在不少病例中具有改善症状的作用，即便在肺部疾病较为进展的阶段亦是如此，但其在自身免疫性风湿病（ARD）相关 ILD 的长期治疗中的地位仍存在争议。根据最新的 RA 治疗建议，国际及国家指南均建议将 GCs 的使用限制在最低有效剂量并尽可能缩短使用时间 [8,9,10,38]；而大剂量静脉注射 GCs 目前主要限用于急性加重或快速进展型 ILD 的治疗。然而，GCs 的治疗疗程、减量时机及方式尚无明确共识，往往因医生经验不同而存在差异 [9,12,39]。     近期，丹麦一项研究分析了 101 例 RA-ILD 患者在接受或未接受 GCs 治疗情况下的肺功能变化轨迹。尽管该研究尚不足以得出确定性结论，但作者观察到，无论 ILD 的影像学分型如何，GCs 均未能改变 RA-ILD 患者肺功能下降的趋势 [40]。4 甲氨蝶呤与 RA-ILD 甲氨蝶呤（MTX）仍是 RA 的一线治疗药物，也是多种联合治疗方案中的基石用药 [8]。多年来，MTX 被认为可能与 RA 患者 ILD 的发生、进展以及毒性肺炎的出现相关 [16,21,41,42]。然而，一项纳入 8000 余例接受 MTX 治疗 RA 患者的荟萃分析对 MTX 诱发急性肺炎的发生频率及其一致性提出了质疑 [43]。更值得注意的是，自 2001 年以来的对照临床试验中，未再记录到 MTX 相关的急性肺炎事件 [44]。     在“心血管炎症降低试验”（Cardiovascular Inflammation Reduction Trial）中，研究评估了低剂量口服 MTX 在既往缺血性心脏病、糖尿病或代谢综合征患者中预防心血管事件的潜在疗效，结果显示肺炎发生率仅为 0.25% [45]。     与既往普遍观点不同，研究发现 MTX 的使用与 RA-ILD 患者生存率改善相关 [18]。此外，两项独立研究表明，MTX 不仅能够降低 RA-ILD 的发生风险，还可延缓其发生时间 [46,47]。     现有指南在 MTX 的应用方面仍存在分歧。意大利、西班牙及美国风湿病学会（ACR）指南均有条件地建议，在未怀疑存在肺毒性的情况下，可在 RA-ILD 患者中继续使用 MTX [9,10,11,12]；而 2023 年 ACR/CHEST 指南则有条件地不推荐将 MTX 用于 ILD 的治疗 [9]。尽管临床医生应警惕 MTX 诱发肺炎的风险，但即便在 RA-ILD 患者中，控制关节炎症仍应被视为首要治疗目标 [10,11,42]。因此，在 ILD 稳定的患者，或在病情控制良好且长期稳定使用 MTX 治疗的 RA 患者中偶然发现 ILD 时，不应将 MTX 视为禁忌。MTX 引入治疗的时间与 ILD 诊断或进展之间的时间关系，是决定是否继续用药的关键因素。因此，当出现肺部疾病进展或其他肺部并发症时，应启动多学科团队评估 MTX 的潜在致病作用，并综合判断是否有必要停用该药物 [2,9,10,11]。5 生物制剂 DMARDs 与 RA-ILD5.1 肿瘤坏死因子α抑制剂 肿瘤坏死因子α抑制剂（TNFi）是首批获批用于治疗 RA 的生物制剂 DMARDs，通常在 MTX 治疗失败后作为首选生物制剂应用，且在许多情况下与 MTX 联合使用 [8,38,48]。在实验模型中，TNF 同时表现出抗纤维化和促纤维化作用，在具有易感性的个体中可能产生相反的效应，既可能触发纤维化，也可能稳定 ILD [49,50]。在转基因小鼠中，TNF-α 的过度表达与类似 IPF 的间质性肺炎发生相关。TNF-α 可在体内外模型中上调转化生长因子 β1（TGF-β1）的合成，从而导致慢性炎症和肺纤维化 [50]。然而，在 TNF-α 缺乏的小鼠中，补充 TNF-α 可改善博来霉素诱导的肺纤维化模型中肺实质的结构和肺功能 [49]。     自 21 世纪初 TNFi 被引入用于 RA 治疗以来，无论是随机对照研究、观察性研究还是回顾性研究，均未证实该类药物在治疗 RA-ILD 患者肺部受累方面具有明确疗效。相反，已有大量病例报告和病例系列提示，在接受 TNFi 治疗的 RA 患者中，急性 ILD 加重的发生率较高。尤其是 2000 年代初建立、用于监测生物制剂安全性的 BIOGEAS 项目，报告了 100 余例 RA 患者在 TNFi 治疗过程中出现疑似肺毒性及 ILD 急性加重（acute exacerbation，AE）的病例 [51]。然而，近年来一项大型回顾性研究显示，在用于 RA 治疗的不同生物制剂 DMARDs 之间（包括 TNFi），新发 ILD 诊断的发生率并无显著差异 [52]。此外，英国风湿病学会生物制剂登记系统的一项回顾性研究表明，在接受 TNFi 或利妥昔单抗治疗的 RA-ILD 患者中，死亡率及死亡原因并不存在差异 [53]。     尽管现有研究结果存在相互矛盾之处，但关于在 RA-ILD 患者中使用 TNFi 的诸多顾虑仍然存在 [42]。无论是否联合 MTX 治疗，在合并 ILD 的 RA 患者中，TNFi 均应谨慎使用 [54,55]。目前，对于新诊断 ILD 的患者是否应停用 TNFi 尚无统一共识。因此，相关建议并不主张在关节症状控制良好、仅偶然发现 ILD 的 RA 患者中常规停用 TNFi。然而，对于存在症状性 ILD 或 ILD 进展的患者，则应考虑停用 TNFi [9,10,11,56]。5.2 阿巴西普（Abatacept） 目前，阿巴西普和利妥昔单抗被认为是治疗 RA-ILD 最为安全的选择；在存在禁忌证或疗效不足的情况下，可考虑使用 IL-6 拮抗剂或靶向合成型 DMARDs [9,10,11,12,16,56]。     在一项 ILD 小鼠模型中，阿巴西普显示出显著降低促纤维化标志物水平、抑制 T 细胞增殖以及减少肺内 M1/M2 型巨噬细胞浸润的能力 [57,58]。同时，阿巴西普还能改善组织学评估中的纤维化评分，并降低 HRCT 上的肺密度 [58]。     近几年，多项回顾性研究证实了阿巴西普在 RA-ILD 中的安全性 [59,60,61]。一项纳入 9 项研究的荟萃分析显示，与 TNFi 相比，阿巴西普相关的 ILD 加重发生率显著更低；在 24 个月随访期内，与 TNFi 和传统合成型 DMARDs（csDMARDs）相比，阿巴西普可使 ILD 恶化的相对风险降低约 90% [62]。     总体而言，无论 ILD 的影像学分型如何，超过 85% 的患者表现为 ILD 稳定或改善。根据该荟萃分析结果，阿巴西普与 MTX 联合应用可减少糖皮质激素（GC）用量，但并未改变 ILD 的进展速度 [62]。5.3 利妥昔单抗（Rituximab） 利妥昔单抗是一种针对 B 细胞表面抗原 CD20 的嵌合型单克隆抗体，获批用于与 MTX 联合治疗 RA [63]。与阿巴西普不同，专门针对 RA-ILD 应用利妥昔单抗的研究仍然较少，且多为小样本研究 [56,64,65]。因此，许多相关治疗建议主要来源于对自身免疫性风湿病（ARDs）相关 ILD 的研究，包括 RA-ILD、系统性硬化症以及炎性特发性肌病等 [16,66,67]。B 细胞清除在 ILD 治疗中的潜在作用已在博来霉素诱导的系统性硬化症小鼠模型中得到证实，其中 B 细胞耗竭可抑制纤维化的发生，提示 B 细胞清除在其他 ARDs 中亦可能具有治疗价值 [68,69,70]。     在一项近期的荟萃分析中，纳入了 15 项研究共 314 例患者，结果显示，大多数 RA-ILD 患者在接受利妥昔单抗治疗后病情稳定或改善，平均比例达 88%（95% 置信区间 [CI]：76–96%）[71]。     此外，一项基于英国登记系统、纳入 290 例患者的研究显示，与接受 TNFi 治疗的 RA-ILD 患者相比，利妥昔单抗治疗可使全因死亡风险降低 48% [7]。在另一项研究中，对 31 例在过去 2 年内肺功能下降超过 10% 的 RA-ILD 患者进行分析发现，利妥昔单抗可在相当比例的患者中逆转肺功能检查指标的下降趋势，且这一效果不受 ILD 影像学分型的影响 [72]。然而，关于利妥昔单抗的不良反应，尤其是感染风险，仍需保持警惕 [73]。5.4 Janus 激酶抑制剂 Janus 激酶（JAK）是一类细胞内酪氨酸激酶，参与多种膜受体介导信号的转导过程 [74]。在博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型中，JAK1 在炎症细胞和上皮细胞中呈过度表达 [75]。此外，对 IPF 患者肺组织样本的组织学分析显示，JAK2 主要分布于增生的肺泡Ⅱ型上皮细胞、成纤维细胞以及血管内膜，同时也存在于小肺动脉的中层 [76,77]。在不同的 JAK/STAT 亚型中，JAK2/STAT3 似乎占据主导地位，促进了 ILD 中所观察到的多种细胞学改变。     JAK/STAT 通路可被多种促纤维化和促炎性细胞因子激活，如 IL-6、IL-11 和 IL-13，这些因子在不同的 ILD 模型中均呈升高状态 [24,78]。JAK2 可介导 IL-17 诱导的成纤维细胞反应，从而促进细胞增殖、成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，并增加Ⅰ型胶原和纤维连接蛋白在人体肺成纤维细胞模型中的产生 [24,77,79,80]。     目前，关于 Janus 激酶抑制剂（JAKi）在 RA-ILD 中应用的数据仍较为有限，其中巴瑞替尼（baricitinib）和托法替布（tofacitinib）作为该类药物中最早获批的两种，拥有相对较多的证据支持。近期一项来自西班牙的回顾性研究纳入了 72 例接受巴瑞替尼治疗的 RA-ILD 患者，其结果证实了此前两项意大利研究（分别纳入 31 例和 43 例、使用不同 JAKi 治疗）的结论 [81,82,83]。总体来看，约 10–20% 的患者在 HRCT 或用力肺活量（FVC）评估中出现 ILD 恶化，而大多数患者的肺功能保持稳定；此外，约 10% 的病例观察到肺部病变的改善 [81,84,85]。 一项纳入 10 项研究、共 318 例 RA-ILD 患者的荟萃分析进一步证实了上述结果，甚至显示 JAK 抑制剂（JAKi）在 RA-ILD 中的潜在获益与阿巴西普相当 [85]。尽管现有证据主要集中于巴瑞替尼和托法替布，但一些小规模病例系列提示，乌帕替尼（upadacitinib）和非戈替尼（filgotinib）在 RA-ILD 中可能同样具有相似的安全性和有效性 [86,87,88]。     然而，关于 JAKi 的安全性仍存在一定担忧。ORAL Surveillance 研究显示，与 TNFi 相比，接受托法替布治疗的 RA 患者发生肿瘤和心血管事件的风险增加 [89]。在缺乏针对不同单一分子进行直接比较的对照研究之前，欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）和美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已针对所有 JAKi 发出安全性警示，特别是用于老年患者、吸烟者以及具有较高心血管风险的患者，而这一警示与是否合并 ILD 无关 [8]。     这一结果近期也被 Shih 等人在 RA-ILD 患者人群中所证实。该研究对 1624 例接受 JAK 抑制剂（JAKi）或 TNFi 治疗的 RA-ILD 患者的死亡数据进行了回顾性分析，发现 JAKi 治疗队列的全因死亡风险较 TNFi 队列高出约 50% [90]。然而，死亡风险的增加主要见于既往存在心血管疾病史的患者，而在无心血管风险的亚组中并未观察到该现象。敏感性分析进一步显示，在年龄 ≥65 岁的患者中，JAKi 治疗队列的全因死亡风险显著高于 TNFi 队列 [90]。因此，在获得更加一致和可靠的数据之前，对于年龄超过 65 岁或具有较高心血管风险的 RA-ILD 患者，在处方 JAK 抑制剂时应格外谨慎。5.5 白细胞介素-6 抑制剂 白细胞介素-6（IL-6）在 RA-ILD 患者的肺组织样本及实验模型中均呈升高状态 [80]，因此 IL-6 抑制剂（IL-6i）可能有助于治疗纤维化发生之前的炎症性改变 [91,92]。来自系统性硬化症临床试验的经验似乎支持这一假设 [93,94]。     目前，仅有一项病例系列评估了沙利鲁单抗（sarilumab）在 RA-ILD 中的应用 [95]，而针对托珠单抗（tocilizumab）则已有一些回顾性研究 [96,97]。由于可用数据有限，IL-6 抑制剂通常被视为 RA-ILD 治疗的二线选择 [9,10,11,12]。在一项纳入 28 例患者的意大利研究中，托珠单抗在约 75% 的 RA-ILD 病例中显示出疗效；而在一项日本纵向研究中，随访期间观察到 Krebs von den Lungen-6 及基质金属蛋白酶-3 水平的下降 [96,97]。然而，随着时间推移，患者死亡风险及 ILD 急性加重（AE-ILD）的发生率有所增加，3 年死亡率达 32.4% [96]。     近期，Frideres 等人采用“目标试验模拟（Target Trial Emulation）”框架，模拟了三项比较阿巴西普、托珠单抗和托法替布与利妥昔单抗的研究，结果显示，在包括死亡和住院在内的复合结局指标方面，各药物之间未观察到显著差异 [56]。6 免疫抑制剂 美国风湿病学会/美国胸科医师学会（ACR/CHEST）指南将免疫抑制剂列为一线治疗选择 [9]。相关证据主要来源于结缔组织病相关间质性肺疾病（CTD-ILD）的临床经验，尤其是系统性硬化症 [9,67,98]。尽管部分免疫抑制剂（如环磷酰胺和硫唑嘌呤）在 RA 关节受累的治疗中显示出一定疗效，但需强调的是，由于其相较于其他传统合成型 DMARDs 具有不利的风险–获益比，这类药物已不再被推荐作为一线治疗方案 [8,19,20]。因此，免疫抑制剂仅应考虑用于关节炎已得到良好控制的患者，或作为与传统合成型 DMARDs 或生物制剂 DMARDs 联合治疗的组成部分 [9,10,11,12]。     在一项真实世界回顾性研究中，对 212 例 RA-ILD 患者进行分析发现，与治疗前肺功能变化趋势相比，接受免疫抑制剂（包括利妥昔单抗）治疗的患者其用力肺活量（forced vital capacity，FVC）和一氧化碳弥散量（diffusion capacity for carbon monoxide，DLCO）轨迹均有所改善 [64]。然而，在同一队列中，约 70% 的患者为治疗关节炎同时接受了传统合成型 DMARDs 和/或生物制剂 DMARDs 联合治疗，且 67.9% 的患者还合并使用泼尼松，平均日剂量超过 10 mg。该研究并未提供关节炎结局的相关数据 [64]。     无论采用何种免疫调节治疗，ILD、支气管扩张及气道疾病本身均会增加患者的感染风险 [24]。具体而言，在 RA-ILD 患者中，糖皮质激素（GCs）与生物制剂及传统合成型 DMARDs 的联合应用与最高的感染风险相关 [99,100]。因此，在启动免疫抑制治疗之前，应向所有患者建议并落实相应的疫苗接种及感染预防策略 [2,16]。7 抗纤维化治疗 INBUILD 试验表明，尼达尼布（nintedanib）能够有效减缓非 IPF 的进行性肺纤维化（PPF）患者的用力肺活量（FVC）下降，其中包括大量自身免疫性风湿病（ARDs）患者 [101]。尽管该药物在具有 UIP 样影像学模式的患者中疗效更为显著，但在其他纤维化影像学模式的患者中，尼达尼布同样能够减缓肺功能下降 [101]。INBUILD 研究之后，越来越多的纤维化进展型 ARDs（包括 RA）患者开始接受抗纤维化治疗 [102–108]。     另一种目前可用的抗纤维化药物吡非尼酮（pirfenidone）在 TRAIL1 试验中得到评估。该试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期研究，纳入了具有纤维化型 ILD 的 RA 患者，而不论其疾病是否进展 [109]。由于 2019 冠状病毒病（COVID-19）疫情的影响，在仅完成约一半预期入组后，该研究被提前终止。尽管主要终点未达到，但研究结果显示，吡非尼酮可减缓治疗组 FVC 的下降，尤其在 UIP 模式患者中效果更为明显；基于这些结果，吡非尼酮已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗纤维化型 RA-ILD，但目前尚未在欧洲获批 [9,109]。     由于 INBUILD 研究中仅纳入了 89 例 RA-ILD 患者，2023 年 ACR/CHEST 指南有条件地推荐尼达尼布用于治疗 RA 相关的进行性肺纤维化（PPF），而吡非尼酮仅建议用于具有 UIP 影像学模式的特定患者 [9]。     尼达尼布和吡非尼酮均不具有已知的免疫调节活性，因此，在 RA-ILD 患者中，为实现对疾病的整体管理，往往需要与 DMARDs 联合应用 [9,10,24]。鉴于在随机对照试验中仅有少数患者接受了抗纤维化药物与 DMARDs 的联合治疗 [101,109]，人们仍对抗纤维化药物在合并多种共病患者中以及与其他抗风湿药物联合使用时的安全性存在一定顾虑。     在这方面，近期的真实世界研究显示，尼达尼布与 DMARDs 联合使用并不会影响其治疗维持率（retention rate）[103,105]。在两项分别纳入 74 例和 65 例 RA 患者的回顾性观察性研究中，尼达尼布 1 年维持率分别为 78.4% 和 76.7%，且在约 80% 患者接受传统合成型 DMARDs 或生物制剂 DMARDs 联合治疗的情况下，该维持率并未受到影响 [103,105]。     胃肠道不良反应最为常见，且在首年内停药的患者比例低于 20%，其中大多数停药发生在治疗的前 6 个月内 [105]。目前尚无针对吡非尼酮的专项研究，因此，仅建议在患者不能耐受尼达尼布时考虑使用该药物。     近期，一种新的抗纤维化药物 nerandomilast 在两项Ⅲ期、双盲、随机对照试验中被用于评估其在特发性肺纤维化（IPF）和进行性肺纤维化（PPF）患者中的疗效 [110,111]。在研究纳入的 325 例自身免疫性风湿病（ARDs）患者中，有 119 例为 RA-ILD 患者 [110]。值得注意的是，入组患者可继续接受尼达尼布和/或免疫抑制剂作为背景治疗，但排除了环磷酰胺、托珠单抗、吗替麦考酚酯和利妥昔单抗。在 52 周的随访期内，nerandomilast 能够减缓 PPF 患者肺纤维化的进展，且不良事件发生率较低。与尼达尼布和吡非尼酮不同，nerandomilast 在“至死亡时间”这一结局指标上显示出显著获益，尤其是在每日两次（bid）18 mg 剂量下 [110,111]。     如前所述，转化生长因子 β1（TGF-β1）在人类 IPF 发病机制中的作用已得到充分证实 [24]。TGF-β1 活性的增强不仅影响活化的成纤维细胞，还可作用于其他细胞类型，直接参与肺纤维化进展 [112]。nerandomilast 可能通过调节生长因子和细胞因子的活性，减弱异常信号通路，从而诱导肺纤维化患者肺功能的稳定 [113]。该药物通过抑制磷酸二酯酶 4B，可能产生抗纤维化和免疫调节作用，而其对血管内皮细胞的潜在作用仍有待进一步研究 [113]。因此，nerandomilast 的作用机制在 ARDs 患者 ILD 的治疗中显示出尤为重要的研究价值。正如前文所述，在这些患者中，UIP 肺组织内常可见炎性细胞及三级淋巴样结构的过度存在，提示 nerandomilast 可能同时作用于免疫介导通路和纤维化通路，对炎症与纤维化共同参与的肺部疾病发病机制产生双重调控效应 [24,25]。8 急性加重的治疗 ILD 急性加重（AE-ILD）是 RA-ILD 最严重的并发症，也是这些患者最常见的死亡原因之一，与肿瘤和感染并列 [4,5,6,114]。AE 是一种急性、具有临床意义的呼吸功能恶化，其特征为出现新的广泛性肺泡异常，最早在 IPF 中被描述，但同样可发生于具有纤维化型 ILD 的风湿性疾病患者 [114,115]。尽管缺乏针对性的纵向研究，ARDs 患者中 AE-ILD 的发生率估计为每 100 人年 3.19–5.77 例 [2,114,116]。     RA-ILD 急性加重的短期死亡率仍然较高，介于 30.0%–58.3% 之间 [114,116]。一项来自日本的研究显示，RA-ILD 患者发生 AE 时的死亡率与 AE-IPF 患者相当；其中，具有 UIP 影像学模式的 RA-ILD 患者预后明显差于非 UIP 模式患者 [117]。     AE-RA-ILD 的最佳治疗策略目前仍不明确，临床处理主要借鉴 AE-IPF 的管理经验 [98]。RA 患者与 IPF 患者的一个主要差异在于，RA-ILD 患者在发生 AE 时通常已接受免疫调节治疗，因此在制定治疗方案前需重点考虑若干问题。尤其需要首先排除 DMARDs 的潜在致病作用，并评估是否存在感染因素 [98]。为降低药物相关肺毒性的风险，在确诊 AE-ILD 后，往往会暂时停用正在使用的 DMARDs；同时，通常给予广谱抗生素治疗 [98]。然而，RA 及其他 ARDs 所具有的更明显的炎症性病理生理特点，又提示免疫调节治疗在 AE 处理中可能具有一定必要性 [98,114]。     尽管缺乏关于最佳药物种类、剂量及疗程的明确推荐，大剂量静脉注射糖皮质激素（GCs）仍被广泛应用。包括环磷酰胺、环孢素和利妥昔单抗在内的多种治疗方案，单独或联合血浆置换及静脉注射免疫球蛋白，已被用于 AE-ARD-ILD 患者，但迄今尚无确凿证据证实其疗效 [98]。 在一项大型日本回顾性研究中，静脉环磷酰胺联合糖皮质激素（GCs）治疗与单用 GCs 相比并未显示出任何优势 [118]。     近年来，多位研究者报道利妥昔单抗在非 IPF 类型 AE-ILD 治疗中可能具有一定疗效，但其在 AE-RA-ILD 中的应用经验仍然十分有限 [119,120]。9 未满足的需求与未来研究重点 RA-ILD 的管理仍有诸多方面亟待进一步研究。由于缺乏可靠的生物标志物以及统一的 ILD 筛查指征，该疾病的自然病程在很大程度上仍不清楚。目前，尼达尼布的处方仅限于符合 INBUILD 试验入组标准的患者。因此，只有疾病已呈进行性、且往往处于较晚期肺部受累阶段的患者才能从抗纤维化治疗中获益，而关于早期即启动治疗（upfront therapy）潜在优势的研究尚未开展。通过生物标志物、影像组学或基于机器学习的软件手段，对进行性 ILD 进行早期识别，可能有助于优化治疗策略，从而提示更为严格的随访方案及更积极的治疗干预。     此外，目前在欧洲尚无其他可用于RA-ILD 的替代性抗纤维化药物，而美国食品药品监督管理局（FDA）已在北美批准吡非尼酮用于治疗 RA-ILD，但仅限于具有 UIP 影像学模式的患者。尽管如此，迄今仍缺乏大型真实世界研究来证实该药物在临床实践中的有效性。     最后，目前尚无确凿证据表明，通过 DMARDs 或免疫抑制剂控制全身性炎症能够减缓 ILD 的进展，亦无证据证明 DMARDs 与尼达尼布的联合治疗较单用尼达尼布更为有效。     除新型抗纤维化药物外，其他治疗策略也正在积极探索中。其中，嵌合抗原受体（CAR）T 细胞治疗已成为血液系统恶性肿瘤治疗领域的重大突破 [121]。目前，已有多项研究正在评估 CAR-T 细胞治疗在自身免疫性风湿病（ARDs）中的应用价值，包括重度 RA 以及以严重 ILD 为特征的系统性硬化症和特发性炎性肌病等 [122,123]。若探索性研究能够证实 T-CAR 细胞治疗在 ARD-ILD 中的初步疗效结果，未来其有望成为治疗重症及快速进展型 RA-ILD 的一种潜在选择。10 结论 RA-ILD 的治疗在很大程度上仍依赖专家共识，而循证医学证据相对匮乏甚至缺失。治疗策略应源于多学科讨论，至少包括风湿科和呼吸科，并需同时综合考虑关节疾病活动度及肺部疾病的特征 [2,9,10,23]。     在等待针对 RA-ILD 患者的特异性对照试验结果期间，阿巴西普和利妥昔单抗仍是治疗关节炎的首选药物，部分情况下也可考虑使用 JAK 抑制剂；但肺部受累的治疗方案需由多学科团队根据个体情况逐例评估 [2,9,10]。因此，对于这类复杂患者，应考虑将 RA-ILD 患者转诊至具备丰富风湿科与呼吸科经验的专科中心进行管理。