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题目：ERS/EULAR clinical practice guidelines for connective tissue disease-associated interstitial lung disease 杂志：European Respiratory Journal 发表时间：2026.01.22 影响因子：23.8摘要 背景：间质性肺疾病（ILD）是结缔组织病（CTD）的常见表现，并与高患病率和死亡率相关。为规范CTD-ILD的筛查、诊断、治疗和随访而制定临床实践指南，对于优化患者照护具有重要意义。 方法：欧洲呼吸学会和欧洲风湿病协会联盟成立的工作组委员会由呼吸科医师、风湿科医师、病理学家、放射科医师、方法学专家和患者代表组成。该委员会基于PICO（患者、干预、比较、结局）问题，按照GRADE（推荐分级、评估、制定与评价）方法学对证据进行分级，并结合两个学会共同认可的补充叙述性问题制定推荐意见。对于PICO问题和叙述性问题，均采用“从证据到决策”框架来形成推荐意见。 结果：工作组委员会最终针对25个PICO问题和28个叙述性问题提出了推荐意见，内容涉及系统性硬化症、类风湿关节炎（RA）、特发性炎性肌病、干燥综合征（SjD）、系统性红斑狼疮（SLE）和混合性结缔组织病（MCTD）背景下的ILD。对于4个叙述性问题——即MCTD、SjD和SLE中ILD进展风险的筛查与评估——以及1个PICO问题——即RA-ILD以外CTD-ILD中吡非尼酮的应用——工作组因证据不足而无法提出推荐意见。基于这些推荐意见和常规临床实践，制定了筛查、诊断、监测和治疗算法。 结论：我们为各类CTD提供了基于证据的推荐意见，以向临床医生提供实用指导。在许多情况下，证据确定性较低或缺乏证据，因此我们鼓励进一步研究以填补这些空白。引言 间质性肺疾病（ILD）是结缔组织病（CTDs）最常见的表现之一，并与高患病率和死亡率相关。包括患者研究合作伙伴在内的呼吸病学和风湿病学学会开展国际合作，对于制定循证指南以指导CTD中ILD的筛查、诊断、监测和治疗、从而优化临床实践中的管理具有重要意义[1–3]。欧洲呼吸学会（ERS）与欧洲风湿病协会联盟（EULAR）的合作促成了一个工作组的成立，旨在制定临床实践指南，以解决CTD-ILD这些关键临床问题。方法工作组组成 该工作组经两个学会（ERS和EULAR）批准成立，由4位专家担任主席（每个学会各2位），成员包括9位资深呼吸科医师、9位风湿科医师、1位放射科医师、1位组织病理学家，以及3位青年成员/研究员（补充文件1）。两位患者代表作为工作组正式成员参与指南制定，并参与了所有步骤和会议。另外还有两位青年研究人员参与了系统评价。两位ERS方法学专家和一位EULAR方法学专家对指南制定过程进行监督。工作组成员被分为4个工作小组，分别负责筛查、诊断/严重程度评估、监测和治疗。所有潜在利益冲突均由工作组成员进行披露，并按照学会政策进行管理，其合规性由主席监督。专家组多次以线下和线上形式召开会议。该指南依据GRADE（推荐分级、评估、制定与评价）方法制定，遵循ERS与EULAR双方协商并签署的“谅解备忘录”中的规定。问题的制定以及结局指标及其重要性的选择 由于CTD是一组异质性疾病，我们针对4类疾病分别评估每个问题：系统性硬化症（SSc）、特发性炎性肌病（IIM），以及其他CTD，包括干燥综合征（SjD）、系统性红斑狼疮（SLE）和混合性结缔组织病（MCTD）。在本指南中，我们将类风湿关节炎（RA）纳入CTD这一总称之下。所有工作组成员均制定了PICO（患者、干预、比较、结局）问题（表1a和1b）以及叙述性问题（表1a和1c）[4]，分别涵盖上述4类预先定义疾病组中的关键问题。对于PICO问题，所有工作组成员（包括患者代表）通过匿名在线投票的方式，将结局指标评定为对临床决策“关键”“重要”或“不重要”[5]。同时还制定了研究优先事项（表1d）。我们仅评估“关键”或“重要”的结局指标。 文献综述 针对所有问题均进行了系统性文献检索。一位信息学专家设计并在多个数据库（PubMed、Cochrane Library和ClinicalTrials.gov）中实施了文献检索，覆盖截至2022年的研究（补充文件1）。工作组成员还筛查了相关系统综述和Meta分析的参考文献列表，以寻找相关研究，并纳入了一些补充研究。由于工作量过大，未对检索进行更新，但纳入了截至2024年12月工作组成员认为重要的文献。对于每个问题，已识别研究的筛选由两位工作组成员完成；如有分歧，由第三位成员解决。筛选分两个阶段进行（标题和摘要筛选，以及全文筛选）。每个问题的纳入和排除标准，以及PRISMA流程图[6]，均见补充文件1。对于PICO问题，在可获得的情况下，随机对照试验（RCT）为主要证据来源；如无RCT，则选择观察性研究。在缺乏直接证据（RCT和观察性研究）的情况下，如有可能，则采用间接证据来形成推荐意见，具体解释见补充文件1。如工作组成员认为适当，还可将某一种CTD中的证据外推至另一种CTD，以支持推荐意见的制定。对于治疗相关PICO问题，工作组一致同意不在不同疾病之间进行外推。证据综合与证据确定性的评估 PICO问题通过完整的系统评价进行评估，包括偏倚风险评估和证据分级[7]。叙述性问题则通过系统文献检索和证据的叙述性综述进行评估[4]。如适当，采用RevMan 5.4软件[8]进行Meta分析。证据确定性采用GRADE方法进行评级。对于每一个PICO问题，均使用GRADEpro工具（www.gradepro.org/）制定GRADE证据概况表（补充文件2）[7]。每个问题的最终证据确定性被评定为高、中、低或极低。形成推荐意见 所有PICO问题和叙述性问题均由全体工作组成员共同表述。对于PICO问题和叙述性问题，均采用“从证据到决策”（EtD）框架，以透明地记录推荐意见制定过程（补充文件2）。表2以及治疗部分给出了PICO问题和叙述性问题的概览、解释、考量因素和备注。推荐意见分为强推荐或有条件推荐[9–11]。EtD表格以及推荐意见的内容、强度和方向均在专家组会议中进行了讨论，并达成共识。强推荐使用“recommend”和“should”表述，有条件推荐使用“suggest”和“could”表述。我们基于PICO问题和叙述性问题，并结合常规临床实践，制定了涵盖筛查、诊断、监测和治疗的算法。主席起草了手稿，随后经所有共同作者审阅并批准。 CTD中的ILD筛查总体考虑 ILD是CTD中的常见表现，并与较高的患病率和死亡率相关。在本指南中，我们将RA纳入CTD这一总称之下。筛查对于ILD的早期诊断十分重要，有助于实现早期干预。明确最佳筛查工具以及患者应多长时间筛查一次的指导意见也十分重要。PICO问题1–4 对于诊断为SSc、RA、IIM或其他CTD-ILD的患者，在ILD筛查中，是否应使用肺功能检查（PFTs）（用力肺活量（FVC）、肺一氧化碳弥散量（DLCO））替代高分辨率计算机断层扫描（HRCT）？推荐意见 我们建议不要以肺功能检查替代HRCT用于SSc、RA、IIM及其他CTD患者的ILD筛查（强烈不推荐；SSc、RA和IIM的证据确定性为低，其他CTD的证据确定性为极低［未纳入研究］）。证据总结 对于SSc：在9项观察性研究[12–20]中，共纳入1696例合并ILD的SSc患者和1495例未合并ILD的患者，敏感性范围为34%至92%，特异性范围为38%至96%。在若干研究中，PFTs准确性不足，漏诊ILD患者的比例为6%至88%。在假设检前概率为50%的情况下，每1000名接受检测的患者中，正确识别的病例数（真阳性）为190至480例。漏诊的ILD病例（假阴性）为每1000名患者20至310例。正确识别的非病例数（真阴性）为每1000名患者170至460例，而假阳性病例数为每1000名患者40至330例。由于存在偏倚风险和结果不一致性，整体证据确定性评定为低。 对于RA：在4篇基于观察性队列的入选文章[21–24]中，共纳入96例合并ILD的患者和191例未合并ILD的患者，敏感性范围为58%至99%，特异性范围为48%至96%。在检前概率为7%时，每1000名患者中正确识别的病例数（真阳性）为41至69例；在检前概率为33%时，每1000名患者中正确识别的病例数为191至327例。漏诊的ILD病例（假阴性）在检前概率为7%时为每1000名患者1至29例，在检前概率为33%时为每1000名患者3至139例。正确识别的非病例数（真阴性）在检前概率为7%时为每1000名患者446至893例，在检前概率为33%时为每1000名患者322至643例。此外，假阳性病例在检前概率为7%时为每1000名患者37至484例，在检前概率为33%时为每1000名患者27至348例。由于存在偏倚风险和结果不一致性，整体证据确定性为低。 对于IIM：在2项观察性研究[25,26]中，共纳入23例合并ILD的患者和74例未合并ILD的患者，敏感性范围为69%至100%，特异性范围为67%至99%。在检前概率为20%时，每1000名患者中正确识别的病例数（真阳性）为138至200例；在检前概率为86%时，每1000名患者中正确识别的病例数为593至860例。漏诊的ILD病例（假阴性）在检前概率为20%时为每1000名患者0至62例，在检前概率为86%时为每1000名患者0至267例。正确识别的非病例数（真阴性）在检前概率为20%时为每1000名患者536至792例，在检前概率为86%时为每1000名患者94至139例。假阳性病例在检前概率为20%时为每1000名患者8至264例，在检前概率为86%时为每1000名患者1至46例。由于存在间接性和不精确性，整体证据确定性为低。 对于其他CTD：未发现评估PFTs在其他CTD患者ILD筛查中作用的研究。我们采用了间接证据，并参考SSc-ILD、RA-ILD和IIM-ILD的外推结果来形成推荐意见。间接证据包括2项观察性研究[27,28]，其中纳入了不同CTD诊断的患者，包括其他CTD-ILD患者；结果显示，在所有CTD-ILD患者中，敏感性范围为55%至96%，特异性范围为36%至78.5%。但未对任何其他CTD-ILD进行亚组分析。推荐理由 我们建议在SSc、RA、IIM及其他CTD患者的ILD筛查中，不应以PFTs替代HRCT，因为PFTs无法以足够的准确性识别有无ILD的患者。对于SSc、RA和IIM，证据确定性为低；对于其他CTD，由于证据来源于间接数据和外推，证据确定性为极低，但之所以作出强烈推荐，是基于如果仅将PFTs作为筛查工具，则极有可能漏诊ILD。CTD患者漏诊ILD将导致失去干预机会，并增加死亡率和患病率。鉴于ILD在SSc和IIM中的患病率较高，且未被诊断的ILD与显著更高的患病率和死亡率相关，漏诊风险过高，因此不足以支持仅采用PFTs进行筛查。对于RA及其他CTD患者，漏诊ILD同样会导致失去干预机会，并增加死亡率和患病率。与此相比，使用HRCT带来的不良影响（如辐射暴露）被认为低于早期且准确发现ILD所带来的益处。PICO问题5–11 对于诊断为SSc、RA、IIM或其他CTD的患者，在ILD筛查中，是否应使用肺部超声（LUS）替代HRCT？推荐意见 我们建议不要以LUS替代HRCT用于SSc、RA、IIM及其他CTD患者的ILD筛查（有条件不推荐；对于SSc、RA、IIM及其他CTD中任何LUS的证据确定性均为低；对于全部CTD和SSc中的短程方案证据确定性为低；对于全部CTD和SSc中的延长方案证据确定性为极低）。证据总结 纳入研究采用了不同的超声扫描方案以及不同的LUS阳性判定标准。因此，我们展示所有研究结果，并按较短方案和延长方案进行分类，采用18条B线作为截断值。在12项观察性队列研究（n=971）[18,29–39]中，LUS检测ILD的敏感性为94%（95% CI 0.87–0.97），特异性为86%（95% CI 0.75–0.93）。纳入患者中相当一部分无呼吸道症状，但并非所有研究都提供了详细信息。若仅采用LUS进行筛查，将有一部分ILD诊断被漏掉，表现为假阴性（971例中49例），或被误诊为ILD，表现为假阳性（971例中71例）。由于存在严重偏倚风险和间接性，整体证据确定性评定为低。在12项比较LUS与HRCT用于CTD患者ILD筛查的队列研究中，有5项采用了延长方案。这些研究（n=545）[18,29,30,33,35]显示，LUS检测ILD的敏感性为97%（95% CI 0.87–0.99），特异性为82%（95% CI 0.43–0.96）。其中存在假阴性（545例中17例）和假阳性（545例中51例）。由于存在严重偏倚风险、间接性和不精确性，整体证据确定性评定为极低。在12项比较LUS与HRCT用于CTD患者ILD筛查的队列研究中，有8项采用了短程方案。这些研究（n=495）[31–34,36–39]显示，LUS检测ILD的敏感性为90%（95% CI 0.80–0.95），特异性为88%（95% CI 0.83–0.92）。其中存在假阴性（495例中28例）和假阳性（495例中37例）。由于存在严重偏倚风险和间接性，整体证据确定性评定为低。在8项比较LUS与HRCT用于SSc患者ILD筛查的队列研究中，有4项采用了延长方案。这些研究（n=369）[18,29,33,35]显示，LUS检测ILD的敏感性为98%（95% CI 0.88–1.00），特异性为64%（95% CI 0.38–0.84）。其中存在假阴性（369例中16例）和假阳性（369例中50例）。由于存在严重偏倚风险、间接性和不精确性，整体证据确定性评定为极低。在8项比较LUS与HRCT用于SSc患者ILD筛查的队列研究中，有5项采用了短程LUS方案。这些研究（n=295）[31,33,37–39]显示，LUS检测ILD的敏感性为91%（95% CI 0.78–0.97），特异性为85%（95% CI 0.77–0.91）。其中存在假阴性（295例中17例）和假阳性（295例中24例）。由于存在严重偏倚风险和间接性，整体证据确定性评定为低。有2项观察性队列研究比较了LUS与HRCT用于RA患者ILD筛查的效果。在这些研究（n=138）[34,36]中，LUS检测ILD的敏感性和特异性均为93%（敏感性95% CI 0.81–0.98；特异性95% CI 0.85–0.96）。其中存在假阴性（138例中3例）和假阳性（138例中7例）。在纳入研究中，采用的是短程LUS方案，无法与延长LUS方案进行比较。由于存在严重偏倚风险和间接性，整体证据确定性评定为低。有2项观察性队列研究比较了LUS与HRCT用于其他CTD患者 pooled 人群（包括SjD、IIM和SLE）的ILD筛查效果。在这些研究中（n=238，纳入多种系统性自身免疫疾病患者，其中包括47例SjD、19例IIM和25例SLE）[30,32]，LUS检测ILD的敏感性为91%（95% CI 0.74–0.97），特异性为95%（95% CI 0.86–0.98）。其中存在假阴性（238例中11例）和假阳性（238例中5例）。纳入研究中，一项采用短程LUS方案，另一项采用延长LUS方案，因此无法比较这两种LUS方案。由于存在严重偏倚风险和间接性，整体证据确定性评定为低。推荐理由 由于存在假阴性结果的可能性，这会导致患者延迟开始推荐治疗；也存在假阳性结果的可能性，这会使患者接受不必要的检查和/或治疗；同时证据确定性极低，因此我们建议不要以LUS替代HRCT用于CTD患者的ILD筛查。目前，将LUS广泛应用于临床实践本身仍面临诸多挑战。叙述性问题1 哪些SSc患者应接受ILD筛查？推荐意见 我们建议所有SSc患者均应使用HRCT进行ILD筛查（强推荐，证据确定性低，来源于叙述性综述）。证据总结 对26项观察性研究[13,14,19,40–62]的综述评估了SSc中ILD的危险因素，共纳入8898例患者。弥漫性皮肤型SSc在12项研究中的10项中被认为是ILD的危险因素[19,40,42,46,52,53,55–58,60,61]。皮肤受累，尤其是改良Rodnan皮肤评分（mRSS），在合并ILD的患者中高于未合并ILD者。自身抗体，包括抗着丝点抗体（ACA）、抗拓扑异构酶I抗体（ATA-I）和抗RNA聚合酶III抗体，均显示与ILD显著相关，其中ATA-I在11项研究中持续与ILD相关[19,40,41,47–49,51–53,56,62]，而ACA在9项研究中与ILD呈负相关[13,19,40,48,53,56,57,60,62]。推荐理由 我们建议所有SSc患者均使用HRCT进行ILD筛查，因为HRCT的风险（如辐射暴露）很小，而且HRCT是患者更倾向选择的方法。尽管证据确定性较低，但之所以作出强推荐，是因为如果仅对具有某些危险因素的患者进行HRCT筛查，则极有可能漏诊ILD；而ILD在SSc中的患病率较高，且目前没有任何危险因素能够明确与ILD的存在或不存在直接对应。若仅限于对部分患者进行筛查，将会漏掉相当数量的ILD病例，从而增加患病率和死亡率。叙述性问题2 哪些RA患者应接受ILD筛查？推荐意见 我们建议，对具有ILD危险因素的RA患者，包括年龄较大、吸烟史、类风湿因子（RF）升高、抗环瓜氨酸肽（anti-CCP）抗体阳性、炎症标志物升高、男性及关节疾病活动度高者，可考虑使用HRCT进行ILD筛查（有条件推荐，证据确定性低，来源于叙述性综述）。备注与考虑 临床实践经验提示，具有多个危险因素的患者应考虑使用HRCT进行ILD筛查。对每一位RA患者评估是否存在ILD危险因素具有重要意义。证据总结 共15项观察性研究[63–77]评估了RA中ILD的危险因素，或比较了合并与未合并ILD亚组（或健康对照）之间的差异，共纳入4012例RA患者和45名健康对照。关于病程长短，证据存在冲突：一项研究指出ILD患者的RA病程更长[64]，而另一项研究提示ILD的发生与较短的RA病程（<5年）相关[72]。6项研究报道RA发病年龄较大与RA中的ILD显著相关[64,66,70–72,75]。2项研究确定男性是RA中ILD的独立危险因素[70,72]，4项研究显示吸烟与ILD显著相关[63,65,74,75]。4项研究发现关节疾病活动性增加与RA-ILD相关，包括更高的疾病活动度评分、肿胀关节计数和浆膜炎[64,66,70,74]。6项研究[66,67,69,72,76,77]和4项研究[68,75–77]分别将RF和anti-CCP抗体确定为ILD的危险因素。3项研究[67,70,71]报道RA-ILD患者的红细胞沉降率（ESR）高于未合并ILD的RA患者。推荐理由 我们建议，对有发生ILD风险的RA患者，可使用HRCT进行ILD筛查。由于证据确定性较低，且ILD在RA中的总体患病率较低，因此该推荐为有条件推荐。然而，对于有风险的RA患者若不使用HRCT进行筛查，可能会漏掉相当数量的ILD病例，从而增加患病率和死亡率。HRCT相关风险（如辐射暴露）较小，而且HRCT通常也是患者更倾向选择的检查方式。叙述性问题3 哪些IIM患者应接受ILD筛查？推荐意见1 我们建议，具有ILD危险因素的IIM患者，包括抗合成酶综合征、临床无肌病性皮肌炎（CADM）、存在机械手、关节炎，以及某些肌炎相关自身抗体（抗合成酶抗体、抗黑色素瘤分化相关基因5抗体〔anti-MDA-5〕和抗Ro52抗体）阳性的患者，应使用HRCT进行ILD筛查（强推荐，证据确定性低，来源于叙述性综述）。推荐意见2 我们建议，大多数无危险因素的IIM患者也可使用HRCT进行ILD筛查，但包涵体肌炎患者除外（有条件推荐，证据确定性低，来源于叙述性综述）。证据总结 我们纳入了20项观察性研究[25,78–96]和1项系统综述及Meta分析[97]，用于评估IIM患者发生ILD的危险因素。这些研究共纳入4591例IIM患者和12名健康对照；Meta分析纳入2079例受试者（834例患者和1245名对照）。CADM和抗合成酶综合征与较高的ILD患病率相关，但ILD也见于其他类型的皮肌炎和多发性肌炎。IIM病程与ILD的相关性报道较少。Meta分析显示，IIM诊断年龄较大与ILD风险升高相关，而性别对ILD患病率无明显影响[97]。皮肤受累、关节炎/关节痛及发热被认为是ILD的危险因素。抗RNA合成酶自身抗体，尤其是抗Jo-1抗体，以及anti-MDA-5自身抗体，在各研究中均持续与ILD相关，并在Meta分析中得到证实。此外，抗Ro52抗体也与ILD相关[25,78–97]。3项研究[81,84,90]及Meta分析[97]一致显示，红细胞沉降率（ESR）和C反应蛋白（CRP）升高与ILD相关。推荐理由 我们建议，对有发生ILD风险的IIM患者，应使用HRCT进行ILD筛查。尽管证据确定性较低，但我们仍作出强推荐，因为HRCT相关风险（如辐射暴露）较小，而且HRCT是患者更倾向选择的方法。若不对有ILD风险的IIM患者使用HRCT进行筛查，将会漏掉相当数量的ILD病例，从而可能增加患病率和死亡率。 我们建议，在未发现危险因素的情况下，除包涵体肌炎患者外，所有IIM患者均可使用HRCT进行ILD筛查。由于证据确定性较低，且无危险因素的IIM患者以及包涵体肌炎患者中ILD的患病率较低，因此该推荐为有条件推荐。然而，HRCT相关风险（如辐射暴露）较小，而且目前没有任何危险因素能够明确与ILD的存在或不存在直接对应。因此，如不进行筛查，可能会漏诊ILD病例，从而增加患病率和死亡率。 需要指出的是，我们还检索了其他CTD的相关证据，共发现12项研究。由于纳入患者人群不同，我们决定将其分开处理，并按照不同基础疾病的其他CTD分别报告（叙述性问题4–6）。叙述性问题4 哪些MCTD患者应接受ILD筛查？推荐意见 我们建议所有MCTD患者均应使用HRCT进行ILD筛查（强推荐，证据确定性低，来源于叙述性综述）。证据总结 关于MCTD的2项观察性研究[98,99]共纳入277例患者，其中130例合并ILD。一项研究确定CRP水平、抗核糖核蛋白（U1RNP）抗体、呼吸困难和心动过速是ILD的危险因素[98]，另一项研究则聚焦于抗Ro52抗体[99]。推荐理由 我们建议所有MCTD患者均使用HRCT进行ILD筛查，因为其风险（如辐射暴露）较小，而且HRCT通常也是患者更倾向选择的检查方式。尽管证据确定性较低，但作出这一强推荐的原因在于，如果仅限于对具有特定危险因素的患者进行筛查，则极有可能漏诊ILD。MCTD中ILD的患病率较高，且目前没有任何危险因素能够明确与ILD的存在或不存在直接对应。此外，还考虑到其与SSc在表型上的相似性。若仅对部分患者进行筛查，很可能会漏掉相当数量的ILD病例，从而增加患病率和死亡率。叙述性问题5 哪些SjD患者应接受ILD筛查？推荐意见 我们建议，对具有ILD危险因素的SjD患者，包括年龄较大、男性、存在活动性肺外器官受累以及炎症标志物升高者，可使用HRCT进行ILD筛查（有条件推荐，证据确定性低，来源于叙述性综述）。证据总结 7项观察性研究共纳入2608例SjD患者，其中764例合并ILD；另有1项Meta分析纳入23项研究和6157例SjD患者[100–107]，用于评估SjD中ILD的危险因素。2项研究确定抗Ro52自身抗体是危险因素[100,101]，另有1项研究发现乳酸脱氢酶水平升高是ILD的危险因素[101]。年龄较大持续与ILD相关。其他因素，如雷诺现象、淋巴细胞减少、严重龋齿、食管受累、多器官疾病、绝经状态、白蛋白水平低和吸烟，在个别研究中与ILD相关[100–103,105–107]。Meta分析确定年龄较大、男性及CRP水平较高与ILD相关[104]。推荐理由 我们建议，对有发生ILD风险的SjD患者，可使用HRCT进行ILD筛查。由于证据确定性较低，且ILD在SjD中的总体患病率较低，因此该推荐为有条件推荐。然而，对于有风险的SjD患者若不使用HRCT进行筛查，可能会漏掉相当数量的ILD病例，从而增加患病率和死亡率。HRCT相关风险（如辐射暴露）较小，而且HRCT通常也是患者更倾向选择的检查方式。叙述性问题6 哪些SLE患者应接受ILD筛查？推荐意见 由于缺乏关于SLE中ILD危险因素的证据，SLE中ILD的患病率极低，且临床经验有限，我们无法就哪些SLE患者应接受HRCT进行ILD筛查提出推荐意见。证据总结 关于SLE中ILD潜在危险因素的2项观察性研究[108,109]共纳入170例患者。尽管这些研究并未对ILD作出精确定义，但在其中各有1项研究发现，年龄和抗中性粒细胞胞浆抗体与SLE中的间质性受累相关。然而，这些关联的具体性质及其与ILD之间关系的重要性尚不明确[108,109]。叙述性问题7 CTD患者应多久进行一次ILD筛查？推荐意见 鉴于SSc相关证据的确定性极低，且SSc病程中ILD的新发发生率明显降低，同时其他CTD缺乏相关证据，我们无法就CTD患者应多长时间进行一次ILD筛查提出建议。证据总结 共识别出3项观察性研究[13,58,61]，共纳入1454例SSc患者。基线时有674例（46%）存在ILD，在12个月随访期间又有39例新发ILD。一项研究发现，所有患者均在SSc诊断时检测出ILD[13]；另一项研究显示，在初筛阴性的SSc患者中，仅有很小一部分随后发生新发ILD[58]。第三项研究指出，不同中心之间HRCT筛查实践存在差异[61]。所有研究中均未显示其他CTD筛查频率的相关证据。筛查算法 基于PICO问题1–11和叙述性问题1–7，制定了一个基于危险因素识别（表3）的CTD中ILD筛查算法（图1）。 CTD中的ILD诊断总体考虑 在CTD患者确诊ILD时，评估疾病严重程度和进展风险对于实现个体化管理非常重要。以下叙述性问题对此进行了阐述。叙述性问题8 对于SSc患者，基线应如何评估以判断ILD进展或死亡风险？推荐意见 我们建议对所有ILD进展危险因素进行全面评估，包括HRCT、PFTs（FVC和DLCO）、自身抗体、皮肤受累（范围及进展）以及炎症标志物（CRP和/或ESR），以识别发生ILD进展和死亡风险较高的SSc-ILD患者（有条件推荐，证据确定性低，来源于叙述性综述）。证据总结 共纳入14项观察性研究（n=5268），评估SSc-ILD进展或死亡的预测因素[13,61,110–121]。其中，7项研究（n=4085）评估了SSc中ILD的进展[13,61,113–116,120]，8项研究（n=1488）评估了死亡[13,110–112,117–119,121]。被确定为进展预测因素和/或与死亡率升高相关的因素包括男性、年龄较大、更广泛的皮肤纤维化（mRSS）、更高的炎症标志物（CRP、ESR）、较低的FVC、较低的DLCO，以及HRCT上更广泛的ILD受累。与不良结局最常相关的因素包括更广泛的ILD受累（3项进展研究和4项死亡研究）、年龄较大（3项进展研究和4项死亡研究）、较低的FVC（5项死亡研究）以及较低的DLCO（4项死亡研究）[13,61,110–121]。推荐理由 我们建议对SSc-ILD进展的所有危险因素进行全面评估，以判断ILD恶化或死亡风险，因为若漏判ILD进展，其不良后果较大，而风险评估本身的危害可忽略不计。由于证据确定性较低且部分数据存在不一致，因此该推荐为有条件推荐。叙述性问题9 对于RA患者，基线应如何评估以判断ILD进展或死亡风险？推荐意见 我们建议对所有ILD进展危险因素进行全面评估，包括HRCT上的普通型间质性肺炎（UIP）模式及ILD受累范围，以及PFTs（FVC和DLCO），以识别发生ILD进展和死亡风险较高的RA-ILD患者（有条件推荐，证据确定性低，来源于叙述性综述）。证据总结 共回顾了25项研究（多为横断面研究和队列研究，n=7587）[63,122–145]，用于评估RA-ILD进展和死亡的危险因素。在8项研究（n=1068）中，较高的RA-ILD死亡率与UIP及可能UIP的影像学或组织病理学模式、HRCT上ILD受累范围更广，以及较低的基线PFTs（较低的FVC/DLCO）相关[122–127,143,146]。较高的关节疾病活动度与ILD严重程度之间的关系尚不明确[128,129,131]。多项研究显示，RA发病年龄较大是RA-ILD进展的危险因素[122,125–127,130,131,134,137]。5项研究[124,130,132,134,140]发现男性是RA-ILD进展的独立危险因素。多种生物标志物被报道可能与RA-ILD严重程度相关，其中anti-CCP和RF阳性是最常与不良结局相关的因素[125,132,134–136,138]。推荐理由 我们建议对RA-ILD进展的所有危险因素进行全面评估，以判断ILD恶化或死亡风险，因为若漏判ILD进展，其不良后果较大，而风险评估本身的危害可忽略不计。由于证据确定性较低且部分数据存在不一致，因此该推荐为有条件推荐。叙述性问题10 对于IIM患者，基线应如何评估以判断ILD进展或死亡风险？推荐意见 我们建议对所有ILD进展危险因素进行全面评估，包括HRCT、PFTs（FVC和DLCO）以及自身抗体谱（抗MDA-5抗体、抗合成酶抗体、抗Ro52抗体），以识别发生ILD进展和死亡高风险的IIM-ILD患者（有条件推荐，证据确定性低，来源于叙述性综述）。证据总结 关于IIM-ILD进展，共纳入21项队列研究、横断面研究或病例对照研究（n=1985）[147–167]，其中17项来自亚洲，4项来自欧洲和美国。抗MDA-5自身抗体阳性、铁蛋白水平升高（>1600 ng·mL−1）、HRCT上ILD受累范围更广及某些特定影像模式均与死亡相关。在抗MDA-5阳性患者中，男性、年龄较大、CRP升高、作为巨噬细胞活化综合征一部分的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、需要氧疗、肺泡-动脉氧分压差增大，以及FVC <50%或无法完成肺功能检查，均与高死亡率相关[147–167]。与快速进展性ILD风险升高相关的因素包括：2项研究[154,165]中的抗MDA-5自身抗体，以及1项研究[149]中的抗Ro52自身抗体。推荐理由 我们建议对IIM-ILD进展的所有危险因素进行全面评估，以判断ILD恶化或死亡风险，因为若漏判ILD进展，其不良后果较大，而风险评估本身的危害可忽略不计。由于证据确定性较低且部分数据存在不一致，因此该推荐为有条件推荐。叙述性问题11 对于其他CTD患者，基线应如何评估以判断ILD进展或死亡风险？推荐意见 由于SjD的证据极低，而SLE和MCTD没有相关证据，我们无法就其他CTD患者在基线时应如何评估以判断ILD进展或死亡风险提出推荐意见。由于危险因素具有疾病特异性，因此无法基于其他疾病实体进行外推。证据总结 仅有1项关于原发性SjD且经活检证实ILD患者的单中心回顾性研究（n=33）符合纳入标准[168]。叙述性问题12 在诊断时，支气管肺泡灌洗（BAL）在CTD-ILD患者中的作用是什么？推荐意见 我们建议，在怀疑感染或需要排除其他诊断的情况下，BAL可在CTD-ILD患者诊断时发挥作用（有条件推荐，证据确定性极低，来源于叙述性综述）。证据总结 共识别出21项研究（n=1196）[20,22,78,169–186]，探讨BAL在CTD-ILD中的作用，其中包括15项队列研究、5项病例对照研究和1项横断面研究。纳入了SSc、RA、SjD和IIM患者，报道了多种BAL标志物，但结果相互矛盾。关于炎症细胞计数或肺泡炎[171,172,185,186]、中性粒细胞增多[20,170,174,178,180,184]、CD4+/CD8+比值[173]、嗜酸性粒细胞[173,180]、白三烯[179]以及白细胞介素-2和肿瘤坏死因子（TNF）-α[184]与广泛ILD之间的相关性，均有相互冲突的结果。一项研究中，在22.7%的CTD-ILD患者BAL液中检测到病原体（包括铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌和非结核分枝杆菌），并与HRCT上病变范围更广及PFT更差相关[181]；另一项IIM患者研究中，在24.8%（28例）患者的BAL液中检测到病原体（包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和结核分枝杆菌）[176]。推荐理由 我们建议，在怀疑感染或需排除鉴别诊断的CTD-ILD患者中，BAL在诊断时可发挥作用，其依据是BAL中可检测到病原体，且这与包括ILD进展在内的较差结局相关，同时还可结合其他诊断检查用于排除鉴别诊断。由于证据确定性低且部分数据存在不一致，因此该推荐为有条件推荐。叙述性问题13 肺活检在CTD-ILD患者诊断时的作用是什么？推荐意见 我们建议肺活检在CTD-ILD患者诊断时不应发挥作用（有条件不推荐，证据确定性极低，来源于叙述性综述）。证据总结 共识别出2项队列研究（n=109）[187,188]，采用经支气管肺活检（TBLB）或外科肺活检诊断CTD-ILD；另有1项研究[176]将肺活检作为BAL的补充（总n=113，其中23例接受了TBLB）。一项研究[188]纳入18例SjD且疑似ILD的患者，这些患者接受了TBLB或外科肺活检。其中4例患者的诊断依据TBLB结果作出。总体而言，组织学模式与HRCT模式相关性良好。另一项研究[187]纳入未分类ILD患者，其中包括91例CTD-ILD患者，这些患者接受TBLB用于诊断。仅13.8%（9例）的CTD-ILD可通过TBLB识别。第三项研究[176]纳入IIM患者，但未提供关于活检指征、与HRCT诊断一致性或依据活检结果导致诊断改变的明确数据。值得注意的是，有4例患者发生气胸。推荐理由 我们建议肺活检在CTD-ILD患者诊断时没有实用价值，因为其存在潜在风险，且目前缺乏明确证据表明其能够改善或影响诊断。由于证据确定性较低，因此该推荐为有条件推荐。诊断时评估算法 基于叙述性问题8–19，制定了在HRCT上诊断ILD时对患者进行评估的算法（图2和表4）。 CTD中的ILD监测总体考虑 监测是CTD-ILD患者管理中的基础，明确随访评估工具及评估间隔时间十分重要。以下叙述性问题对此进行了阐述。叙述性问题14–17 6分钟步行试验（6MWT）在评估SSc、RA、IIM及其他CTD患者ILD严重程度和/或预后中的作用是什么？推荐意见 我们建议使用6MWT评估SSc-ILD患者的严重程度和/或预后；对于下肢关节损伤轻微或无下肢关节损伤、且无活动性滑膜炎的RA-ILD患者；对于无明显下肢肌肉受累的IIM-ILD患者；以及对于其他CTD-ILD患者，也建议使用6MWT进行评估（有条件推荐；SSc的证据确定性为低，RA-ILD、IIM-ILD及其他CTD-ILD的证据确定性为极低，来源于叙述性综述）。证据总结 我们纳入了12项关于SSc-ILD的观察性研究（n=1724，其中1314例合并ILD）[120,189–199]，包括5项前瞻性研究、1项RCT、1项系统文献综述和1项Meta分析。总体而言，这些研究报告了6分钟步行距离（6MWD）及外周血氧饱和度（SpO2）下降百分比与PFTs（FVC和DLCO）及疾病进展之间存在较弱但具有统计学意义的相关性（补充文件2）[120,189–199]。对于RA-ILD，主要证据来自2项回顾性研究（n=416）[122,200]。较低的6MWD和SpO2下降百分比与较差生存相关，而SpO2下降百分比还是急性加重和急性呼吸恶化的危险因素[122,200]。对于IIM，主要证据来自2项回顾性研究（n=91，其中87例合并ILD）[201,202]，其中1项研究显示6MWD与较低的FVC和DLCO显著相关，但与HRCT上ILD受累范围无关；另一项研究中，6MWD与FVC呈中等相关（r=0.66），而与DLCO无相关性[201,202]。对于其他CTD-ILD，证据来自3项观察性研究（n=119）[192,203,204]，包括1项关于MCTD的多中心前瞻性观察研究、1项纳入MCTD、SjD和SLE等CTD-ILD患者的研究，以及1项纳入SLE-ILD和MCTD-ILD等自身免疫性进行性纤维化ILD患者的双中心研究。病情更重的患者6MWD更低，较低的基线6MWD在未校正Cox回归中是死亡预测因素（HR 1.4，95% CI 1.1–1.7）。运动后脉搏增加是ILD快速进展的危险因素[192,203,204]。推荐理由 我们建议使用6MWT评估ILD的严重程度和/或预后，因为有证据表明，在SSc-ILD患者中，较低的6MWD和SpO2下降百分比可预测呼吸功能恶化和疾病进展；在RA-ILD患者中，可预测死亡、急性呼吸恶化和急性加重；在IIM-ILD中，6MWD与肺功能相关；在其他CTD-ILD患者中，较低的6MWD与更严重的ILD和较差预后相关。由于SSc-ILD的证据确定性较低，而RA-ILD、IIM-ILD及其他CTD-ILD的证据确定性极低，同时在某些患者亚组中的适用性仍存在一些顾虑，因此该推荐为有条件推荐。叙述性问题18和19 患者报告结局指标（PROMs）在评估SSc-ILD患者以及除SSc-ILD以外任何CTD-ILD患者的ILD严重程度和/或预后中的作用是什么？推荐意见 我们建议使用PROMs评估SSc-ILD、RA-ILD、IIM-ILD及其他CTD-ILD患者的症状负担、疾病负担和患者需求，以评估ILD的严重程度（有条件推荐；SSc的证据确定性为低，来源于叙述性综述；其他CTD-ILD的证据确定性为极低）。证据总结 关于SSc的主要证据来自6项研究（n=1268，其中1164例合并ILD）[190,205–209]，包括3项观察性研究和3项将PROMs作为次要结局的RCT。所有研究均使用了一种或多种PROMs工具，包括Mahler呼吸困难变化指数（TDI）[210]、莱斯特咳嗽问卷（LCQ）[211]、圣乔治呼吸问卷（SGRQ）[212]、慢性疾病治疗功能评估（FACIT）-呼吸困难量表[213]、呼吸视觉模拟量表（VAS）[214]、King’s简明间质性肺疾病问卷（K-BILD）[215]、医学研究委员会（MRC）量表[216]以及健康评估问卷-残疾指数（HAQ-DI）[217]。PROMs（或其组成部分）与HRCT和PFTs无相关或仅有弱相关[190,205–209]。一项研究显示，呼吸相关PROMs与FVC <70%及HRCT受累范围≥30%存在统计学显著相关，但在纵向分析中未得到证实[208]。两项研究[205,209]报告呼吸相关PROMs与FVC和DLCO存在统计学显著相关，另有一项研究显示其与6MWD相关[190]。关于其他所有疾病（包括RA、IIM及其他CTD）的主要证据来自3项研究（n=428，其中402例合并ILD）[218–220]，包括2项观察性研究和1项将PROMs作为次要结局的RCT。所有研究均使用了一种或多种工具，包括肺纤维化生活问卷[221]、LCQ[211]、SGRQ[212]、呼吸VAS[214]、改良Borg量表[222]及MRC量表[216]。PROMs与HRCT和PFTs无相关或仅有弱相关[218–220]。一项研究[218]发现PROMs与FVC、DLCO、6MWT和SpO2存在统计学显著相关，并与死亡相关。仅观察到SGRQ与Warrick评分存在统计学显著相关（r=0.531，p=0.028），但未报告任何PROMs与PFTs存在显著相关[220]。推荐理由 我们建议使用PROMs评估SSc-ILD、RA-ILD、IIM-ILD及其他CTD-ILD患者的症状负担、疾病负担和患者需求，以评估ILD严重程度，因为PROMs与其他严重程度评估工具存在相关性，属于无创评估，并可补充以患者为中心的严重程度评估维度。由于SSc-ILD的证据确定性较低，而其他所有CTD-ILD的证据确定性极低，同时研究结果存在异质性、使用的PROMs工具不一，且缺乏其与更差预后相关的数据，因此该推荐为有条件推荐。叙述性问题18和19 患者报告结局指标（PROMs）在评估SSc-ILD患者以及除SSc-ILD以外任何CTD-ILD患者的ILD严重程度和/或预后中的作用是什么？推荐意见 我们建议使用PROMs评估SSc-ILD、RA-ILD、IIM-ILD及其他CTD-ILD患者的症状负担、疾病负担和患者需求，以评估ILD的严重程度（有条件推荐；SSc的证据确定性为低，来源于叙述性综述；其他CTD-ILD的证据确定性为极低）。证据总结 关于SSc的主要证据来自6项研究（n=1268，其中1164例合并ILD）[190,205–209]，包括3项观察性研究和3项将PROMs作为次要结局的RCT。所有研究均使用了一种或多种PROMs工具，包括Mahler呼吸困难变化指数（TDI）[210]、莱斯特咳嗽问卷（LCQ）[211]、圣乔治呼吸问卷（SGRQ）[212]、慢性疾病治疗功能评估（FACIT）-呼吸困难量表[213]、呼吸视觉模拟量表（VAS）[214]、King’s简明间质性肺疾病问卷（K-BILD）[215]、医学研究委员会（MRC）量表[216]以及健康评估问卷-残疾指数（HAQ-DI）[217]。PROMs（或其组成部分）与HRCT和PFTs无相关或仅有弱相关[190,205–209]。一项研究显示，呼吸相关PROMs与FVC <70%及HRCT受累范围≥30%存在统计学显著相关，但在纵向分析中未得到证实[208]。两项研究[205,209]报告呼吸相关PROMs与FVC和DLCO存在统计学显著相关，另有一项研究显示其与6MWD相关[190]。关于其他所有疾病（包括RA、IIM及其他CTD）的主要证据来自3项研究（n=428，其中402例合并ILD）[218–220]，包括2项观察性研究和1项将PROMs作为次要结局的RCT。所有研究均使用了一种或多种工具，包括肺纤维化生活问卷[221]、LCQ[211]、SGRQ[212]、呼吸VAS[214]、改良Borg量表[222]及MRC量表[216]。PROMs与HRCT和PFTs无相关或仅有弱相关[218–220]。一项研究[218]发现PROMs与FVC、DLCO、6MWT和SpO2存在统计学显著相关，并与死亡相关。仅观察到SGRQ与Warrick评分存在统计学显著相关（r=0.531，p=0.028），但未报告任何PROMs与PFTs存在显著相关[220]。推荐理由 我们建议使用PROMs评估SSc-ILD、RA-ILD、IIM-ILD及其他CTD-ILD患者的症状负担、疾病负担和患者需求，以评估ILD严重程度，因为PROMs与其他严重程度评估工具存在相关性，属于无创评估，并可补充以患者为中心的严重程度评估维度。由于SSc-ILD的证据确定性较低，而其他所有CTD-ILD的证据确定性极低，同时研究结果存在异质性、使用的PROMs工具不一，且缺乏其与更差预后相关的数据，因此该推荐为有条件推荐。叙述性问题20 对于随访中的SSc-ILD患者，应何时重复进行PFTs检查？推荐意见 我们建议，在SSc-ILD患者随访中，于最初3–5年内每3–6个月重复进行一次PFTs（FVC和DLCO），此后至少每6–12个月一次，并在怀疑疾病进展时加做检查（有条件推荐，证据确定性低，来源于叙述性综述）。证据总结 证据主体包括47项研究（n=5386），除2项前瞻性研究和10项RCT外，其余多为回顾性研究[13,14,57,58,110,112,113,116,118,120,206,223–258]。多数研究中均进行了FVC和DLCO检测。研究显示，FVC对治疗的反应性优于DLCO。在回顾性研究中，FVC或DLCO的变化与死亡率显著相关。我们未发现关于PFTs最佳重复频率的直接证据。在近期RCT中[232,256,258,259]，在为期1年的研究期间，FVC至少每3个月检测一次。推荐理由 我们建议，在SSc-ILD患者随访中，于最初3–5年内每3–6个月重复进行一次PFTs（FVC和DLCO），此后至少每6–12个月一次，这是基于FVC和DLCO变化与治疗反应性及死亡率之间的相关性。由于证据确定性较低，且对于具体重复频率仍存在一定不确定性，因此该推荐为有条件推荐。叙述性问题21 对于随访中的RA-ILD患者，应何时重复进行PFTs检查？推荐意见 我们建议，在RA-ILD患者随访中，于最初1–2年内每3–6个月重复进行一次PFTs（FVC、DLCO，以及鉴于可能合并气道病变成分而检测的第1秒用力呼气容积［FEV1］），此后至少每6–12个月一次，并在怀疑疾病进展时加做检查（有条件推荐，证据确定性极低，来源于叙述性综述）。证据总结 主要证据包括16项研究（n=1717），其中有13项队列研究、1项非随机前瞻性试验和2项RCT[123,132,133,143,145,260–270]。其中9项研究明确说明了PFTs的检测频率：2项前瞻性研究为每3个月1次，4项研究为每6个月1次，2项研究为每12个月1次，另1项前瞻性研究为每2年1次。16项研究报告了FVC变化，11项研究报告了DLCO变化。这些研究数据显示，FVC或DLCO下降与较差预后及死亡风险增加相关[123,132,133,143,145,260–270]。推荐理由 我们建议，在RA-ILD患者随访中，于最初1–2年内每3–6个月重复进行一次PFTs（FVC和DLCO），此后至少每6–12个月一次，这是基于FVC和DLCO变化与死亡之间的相关性。由于证据确定性极低，且对于具体重复频率仍存在一定不确定性，因此该推荐为有条件推荐。叙述性问题22 对于随访中的IIM-ILD患者，应何时重复进行PFTs检查？推荐意见 我们建议，在IIM-ILD患者随访中，于最初1年内每3–6个月进行一次PFTs（FVC和DLCO），此后至少每6–12个月一次，并在怀疑疾病进展时加做检查（有条件推荐，证据确定性极低，来源于叙述性综述）。证据总结 主要证据包括16项研究（n=1176）[242–244,258,271–282]，多数用于评估治疗反应。最常采用的随访PFT时间点为0、1、3、6和12个月。FVC较其他指标（包括DLCO）使用更为频繁。在多数研究中，FVC在3个月时开始显示出显著变化；在快速进展性ILD中，则可在1个月时出现显著变化。少数研究中，DLCO在3个月时开始显示显著变化，但总体而言，其可靠性低于FVC。推荐理由 我们建议，在IIM-ILD患者随访中，于最初1年内每3–6个月进行一次PFTs（FVC和DLCO），此后至少每6–12个月一次，这是基于FVC和DLCO变化与ILD进展及治疗反应之间的相关性。由于证据确定性极低，且对于具体重复频率仍存在一定不确定性，因此该推荐为有条件推荐。叙述性问题23 对于随访中的其他CTD-ILD患者，应何时重复进行PFTs检查？推荐意见 我们建议，在SjD-ILD患者随访中，于最初1年内每3–6个月进行一次PFTs（FVC、DLCO，以及鉴于可能合并气道病变成分而检测的FEV1），此后至少每6–12个月一次，并在怀疑疾病进展时加做检查（有条件推荐，证据确定性极低，来源于叙述性综述）。由于缺乏证据，无法对SLE和MCTD提出推荐意见。证据总结 我们纳入了1项回顾性研究（n=19），该研究评估了治疗反应。根据治疗反应的不同，DLCO%和FVC%的变化斜率在最初几个月内即已出现显著差异[283]。推荐理由 我们建议，在SjD-ILD患者随访中，于最初1年内每3–6个月进行一次PFTs（FVC和DLCO，以及鉴于可能合并气道病变成分而检测的FEV1），此后至少每6–12个月一次，这是基于FVC和DLCO变化与治疗反应之间的相关性。由于证据确定性极低，且缺乏其与更差预后相关的数据，因此该推荐为有条件推荐。叙述性问题24 对于随访中的SSc-ILD患者，应何时重复进行HRCT检查？推荐意见 我们建议在SSc-ILD患者中于1–2年后定期重复进行HRCT，尤其适用于疾病进展风险较高者以及怀疑疾病进展时（有条件推荐，证据确定性极低，来源于叙述性综述）。证据总结 主要证据包括24项研究（n=4594）[13,14,57,58,110,113,116,118,223–238]。这些研究中没有关于HRCT最佳重复频率的直接证据。在一些试验中[232,256,259]，HRCT在基线时进行，并于1年或2年后重复检查。HRCT定量评估指标被发现对变化敏感，可反映治疗反应或疾病进展；而HRCT上ILD进展与生存率下降相关[226,233,234,238]。推荐理由 我们建议在1–2年后重复进行HRCT，尤其适用于疾病进展风险较高者以及怀疑疾病进展时，因为HRCT所见变化可反映治疗反应或ILD进展，且后者与生存率下降相关。由于证据确定性极低，且对于HRCT具体重复间隔仍存在一定不确定性，因此该推荐为有条件推荐。叙述性问题25 对于随访中的RA-ILD患者，应何时重复进行HRCT检查？推荐意见 我们建议在RA-ILD患者中于1–2年后定期重复进行HRCT，尤其适用于疾病进展风险较高者以及怀疑疾病进展时（有条件推荐，证据确定性极低，来源于叙述性综述）。证据总结 主要证据包括16项研究（n=1717），但这些研究均未提供关于HRCT最佳重复评估频率的直接证据[123,132,133,143,145,260–270]。其中，2项前瞻性研究在1年后进行HRCT复查[264,265]，1项前瞻性研究在2年后复查[261]，1项研究在出现症状时进行复查[260]，另1项研究在中位随访4年后复查[133]，还有1项研究在3年以上的随访期间每年进行复查[263]。仅有3项研究提供了HRCT变化的数据[133,260,261]。其中1项研究评估了少数呼吸困难和/或肺功能恶化患者的HRCT表现，发现其中50%的患者在影像学上也出现恶化[260]。2项研究显示，HRCT上ILD受累范围的进展比例为27%至38%[133,261]。推荐理由 我们建议在RA-ILD患者中于1–2年后重复进行HRCT，这是基于其他严重程度评估工具与HRCT变化之间的相关性，以及HRCT变化与较差结局相关的间接证据。由于证据确定性极低，对HRCT具体重复频率仍存在一定不确定性，且缺乏其与更差预后直接相关的数据，因此该推荐为有条件推荐。叙述性问题26 对于随访中的IIM-ILD患者，应何时重复进行HRCT检查？推荐意见 我们建议，对于有发生重症或快速进展性IIM-ILD风险的患者，应在3–6个月后重复进行HRCT；在最初2年内每年复查一次；并在怀疑疾病进展时加做检查（有条件推荐，证据确定性极低，来源于叙述性综述）。证据总结 主要证据包括13项研究（n=596）[271,273,275–282,284–286]，其中大多数用于评估治疗反应。HRCT复查间隔差异较大。对于快速进展性ILD，复查间隔为1至3个月；对于其他患者，HRCT在6–12个月后复查，或在怀疑复发/病情恶化时复查。定量评估指标而非视觉评估指标对变化更为敏感。在多项研究中，治疗效果与HRCT所见改善相关[271,273,275–282,284–286]。推荐理由 我们建议根据IIM-ILD患者的严重程度和进展风险来决定重复HRCT的时间，因为治疗反应与HRCT变化之间存在相关性，并且有间接证据提示HRCT变化与较差结局相关。由于证据确定性极低、HRCT重复间隔存在不确定性、纳入人群具有选择性，且缺乏与更差预后直接相关的数据，因此该推荐为有条件推荐。叙述性问题27 对于随访中的其他CTD-ILD患者，应何时重复进行HRCT检查？推荐意见 我们建议在其他CTD-ILD患者中于1–2年后重复进行HRCT，尤其适用于疾病进展风险较高者以及怀疑疾病进展时（有条件推荐，证据确定性极低，来源于叙述性综述）。证据总结 目前没有直接证据可用于确定其他CTD-ILD中重复HRCT的最佳时间间隔。仅有来自上述其他疾病实体研究的间接证据。推荐理由 我们建议在其他CTD-ILD患者中于1–2年后重复进行HRCT，这是基于HRCT变化与较差结局相关的间接证据。由于证据确定性极低，且这一建议依赖于来自SSc、RA和IIM-ILD重复HRCT研究的间接证据，因此该推荐为有条件推荐。监测算法 监测算法基于叙述性问题14–27（图3a–d）。 CTD中的ILD治疗总体考虑 治疗相关考量对于预防疾病进展以及改善症状、生活质量和生存具有重要意义。为回答治疗相关PICO问题，我们重点关注关键结局，包括FVC、DLCO和死亡率；同时也关注重要结局，包括肺外表现、健康相关生活质量（HRQoL）、症状负担、住院（呼吸相关及全因）、肺移植以及不良事件（包括感染）。这些结局均在每一个有关治疗的PICO问题中进行了评估。针对特定治疗方案时患者选择的关键因素，则在相关问题中进行了阐述。详细内容见补充文件2。PICO问题12 对于SSc-ILD患者，是否应使用吗替麦考酚酯（MMF）相较于对照治疗？推荐意见 我们建议在SSc-ILD患者中使用MMF（有条件推荐，证据确定性极低）。证据总结 我们纳入了2项RCT：分别比较MMF与安慰剂治疗6个月（n=42）（MYILD）[287]，以及MMF与环磷酰胺治疗2年（n=142）（SLS-II）[256]。由于对照措施不同，数据无法合并分析。在MMF与安慰剂研究中，两组均未报告死亡[287]。在MMF与环磷酰胺研究中，MMF组发生1例死亡，环磷酰胺组无死亡[256]。在6个月时，绝对FVC预计值百分比的平均差倾向于MMF优于安慰剂（平均差（MD）3.1%，95% CI −1.0至7.3）。虽然与环磷酰胺相比，MMF组在FVC预计值百分比上无显著差异（MD −0.69%，95% CI −3.1至1.72），但MMF组FVC有所改善（MD 2.19%，95% CI 0.53–3.84），且71.7%的患者FVC改善。两项研究中，DLCO预计值百分比均未显示显著差异。与安慰剂相比，MMF可显著降低mRSS（MD −3.2%）；而与环磷酰胺相比，两组mRSS均改善，组间无差异（MD 0.45，95% CI −1.7至2.6）。MMF治疗患者在HRQoL和呼吸困难方面的变化与安慰剂或环磷酰胺相当。两项研究中HRCT均未见变化。24个月后，MMF（MD −2.51，95% CI −4.9至−0.15）和环磷酰胺（MD −2.78，95% CI −5.17至−0.40）均观察到QILD评分小幅但显著改善。与安慰剂相比，MMF报告的不良事件更多；而与MMF相比，环磷酰胺不良事件在数量上更多。由于存在严重偏倚风险和极严重不精确性，整体证据确定性评定为极低。间接证据 SLS-II的亚组分析和事后分析支持MMF的有效性[230,288–291]。在SENSCIS研究的一项事后分析中，49%的研究人群将MMF作为背景治疗，校正后的FVC年下降率在使用MMF者中为66.5 mL（sd 19.3），未使用MMF者为119.3 mL（sd 19.0）。尽管与安慰剂相比，MMF与更多不良事件相关，包括胃肠道症状和疫苗接种反应降低，但发生严重不良事件的患者更少[287]。推荐理由 我们建议在SSc-ILD患者中使用MMF，因为纳入研究提示MMF可改善或稳定FVC%、HRCT上ILD范围、呼吸困难、咳嗽和生活质量，并改善皮肤评分，且不良反应可控。由于存在偏倚风险和不精确性，证据确定性极低，且缺乏其他重要结局的数据，因此该推荐为有条件推荐。PICO问题13 对于SSc-ILD患者，是否应使用托珠单抗相较于对照治疗？推荐意见 我们建议在伴有早期弥漫性皮肤型SSc且炎症标志物升高或近期皮肤纤维化进展的SSc-ILD患者中使用托珠单抗（强推荐，证据确定性为中等）。备注 托珠单抗的疗效仅在特定亚组SSc患者中进行过研究，因此该推荐仅限于炎症型、弥漫性皮肤型、早期、皮肤纤维化进展的SSc-ILD患者。证据总结 我们纳入了2项RCT：1项2期试验（n=77）（faSScinate）[248]和1项3期试验（n=210）（focuSSced）[232]。两项研究均在炎症型、弥漫性皮肤型、早期、皮肤纤维化进展的SSc-ILD患者中，将托珠单抗与安慰剂比较，治疗时间为48周。在评估相同结局时，对数据进行了合并并实施了Meta分析。每周使用托珠单抗与安慰剂组的死亡率均为2.7%（RR 1.03，95% CI 0.12–8.88）。FVC%（MD 4.06%，95% CI 2.19–5.94）、mRSS（2.2分，95% CI −4.11至−0.29）以及疲乏改善（2.56，95% CI 0.48–4.65）均倾向于托珠单抗优于安慰剂，而压痛关节数相似，硬皮病健康评估问卷VAS和患者总体VAS评分无差异（MD −0.09，95% CI −0.22至0.04）。托珠单抗在呼吸道症状负担改善方面表现出更大获益（MD −2.1，95% CI −6.0至1.7）。试验的探索性分析显示，托珠单抗在肺纤维化定量指标和QILD评分方面有数值上的改善。每周托珠单抗组不良事件发生比例高于安慰剂组（89.1% vs 81.3%；RR 1.09，95% CI 1.00–1.18）。至少一个关键结局存在极严重不精确性，整体证据确定性评定为低。间接证据 在一项多中心真实世界观察性研究（EUSTAR队列）[292]中，托珠单抗未显示显著疗效。然而，预设终点（包括12±3个月时的mRSS和FVC）呈现一致趋势，提示其在更广泛SSc人群中可能具有潜在疗效，而不仅限于随机试验中评估的特定人群。两项开放标签延长期研究（focuSSced和faSScinate）[293,294]显示，托珠单抗可使FVC随时间保持稳定。具体而言，3期延长期研究显示，mRSS下降，且FVC预计值百分比变化较小：安慰剂-托珠单抗组为0.9（95% CI −0.8至2.7），持续托珠单抗组为−0.4（95% CI −2.3至1.5）；两组严重不良事件发生率相当。推荐理由 我们建议，对于伴有早期弥漫性皮肤型SSc、炎症标志物升高或近期皮肤纤维化进展的SSc-ILD患者，应使用托珠单抗。托珠单抗已显示出可稳定FVC、改善肺外表现（如皮肤纤维化和疲乏），且不良反应总体可耐受。基于不精确性，证据确定性为中等。然而，由于托珠单抗组FVC显著稳定，而安慰剂组则出现明显进展，因此该推荐为强推荐。在这类重症和快速进展性ILD高风险人群中，这些获益超过了相关风险。PICO问题14 对于SSc-ILD患者，是否应使用利妥昔单抗相较于对照治疗？推荐意见 我们建议在SSc-ILD患者中使用利妥昔单抗（有条件推荐，证据确定性极低）。证据总结 我们纳入了2项RCT：1项在24周时比较利妥昔单抗（每周静脉注射1次，共4次）与安慰剂（n=56）（DESIRES）[295]；另1项比较利妥昔单抗与环磷酰胺（静脉注射利妥昔单抗 vs 每月静脉注射环磷酰胺）（n=60）[296]。由于对照措施不同，数据无法合并分析。在利妥昔单抗与安慰剂比较的研究中，未记录到死亡。在利妥昔单抗与环磷酰胺比较中，两组死亡率均为30例中1例（3.3%）。FVC预计值百分比方面，利妥昔单抗相较于安慰剂的平均差（MD）为2.96%（95% CI 0.08–5.84），相较于环磷酰胺的MD为9.46%（95% CI 3.15–15.77）。DLCO预计值百分比方面，利妥昔单抗相较于安慰剂的MD为2.24%（95% CI −2.47至6.94）。肺外器官表现方面，以mRSS评估，两项研究中均显示改善（相较于环磷酰胺和安慰剂的MD分别为−6.23，95% CI −10.78至−1.68；以及−8.44，95% CI −11.00至−5.88）。生活质量方面，以HAQ-DI评估，与安慰剂相比有所改善（MD −0.03，95% CI −0.20至0.15）。环磷酰胺组有1例患者因肺炎需要住院，而利妥昔单抗组无。与环磷酰胺相比，利妥昔单抗发生的不良事件更少（OR 0.18，95% CI 0.06–0.55）。利妥昔单抗组所有患者以及安慰剂组88%的患者均报告了至少1项不良事件，其中以上呼吸道感染最常见。至少一个关键结局存在严重偏倚风险和极严重不精确性。整体证据确定性评定为极低。间接证据 利妥昔单抗在改善6分钟步行距离（6MWD）（60.46 m；p=0.001）和降低Medsger严重程度量表评估的疾病活动度（−1.3；p=0.036）方面优于环磷酰胺[296]。一项针对早期SSc患者、为期24个月的小型试验显示，利妥昔单抗与安慰剂在mRSS方面无显著差异，但利妥昔单抗在FVC和HRCT上肺受累方面有轻微但不显著的改善[297]。其他非随机研究报告了其对肺功能和皮肤受累的有益作用，而另一些研究则未见此结果[229,298]。在一项纳入51例SSc-ILD患者的前瞻性研究中[299]，利妥昔单抗治疗与FVC和mRSS改善相关。在纳入SSc-ILD患者的RECITAL研究中[258]，发现利妥昔单抗在FVC方面与环磷酰胺疗效相当，同时可改善HRQoL和医师评估的总体疾病活动度评分。EVER-ILD试验[300]显示，在包括CTD-ILD患者在内的总体研究人群中，利妥昔单抗联合MMF较安慰剂联合MMF对FVC预计值百分比有积极影响。与安慰剂相比，利妥昔单抗组的不良事件和严重不良事件并未显著增加[297]。在RECITAL试验中[258]，与环磷酰胺相比，利妥昔单抗治疗显示出更少的不良事件。在EVER-ILD试验中[300]，两组严重不良事件相当，但利妥昔单抗联合MMF组感染更多。对于接受利妥昔单抗治疗的患者，还存在疫苗应答减弱和疾病过程更差的担忧[300]。推荐理由 我们建议在SSc-ILD中使用利妥昔单抗，因为其可改善或稳定FVC预计值百分比，并对皮肤病变具有治疗效果，同时其他研究的累积间接证据也支持其疗效，且不良反应可控。由于存在偏倚风险和不精确性，证据确定性极低，且缺乏其他重要结局的数据，因此该推荐为有条件推荐。PICO问题15 对于SSc-ILD患者，是否应使用环磷酰胺相较于对照治疗？推荐意见 我们建议在SSc-ILD患者中使用环磷酰胺（有条件推荐，证据确定性低）。证据总结 我们纳入了2项RCT：1项评估口服环磷酰胺与安慰剂在158例SSc-ILD患者中的疗效（SLS-I）[259]；另1项比较静脉环磷酰胺治疗6个月并联合隔日20 mg泼尼松、随后接续硫唑嘌呤，与安慰剂在SSc-ILD患者中的疗效（n=37）（FAST）[247]。由于给药途径不同，数据未进行合并分析。在评估静脉环磷酰胺的研究中，死亡率分别为4.5%和0.0%。口服环磷酰胺组死亡率为2.5%，而安慰剂组为3.8%。与安慰剂相比，静脉环磷酰胺对FVC预计值百分比的校正平均相对效应为4.19%（95% CI −0.57至8.95），而口服环磷酰胺的校正平均绝对差为1.95%（95% CI 1.2–2.6）。接受口服环磷酰胺治疗的患者，其HRQoL较安慰剂组改善，表现为SF-36躯体成分（0.7±1.0 vs −1.9±1.2）和心理成分（2.9±1.5 vs 0.1±1.5）均更优。采用改良美国胸科协会问卷评估的呼吸困难未见显著差异，但Mahler呼吸困难转归指数（TDI）显示环磷酰胺组有临床意义的改善（+1.4±0.23），而安慰剂组则恶化（−1.5±0.43）。与安慰剂相比，环磷酰胺显著改善mRSS，平均改善3.6±0.8分，而安慰剂组恶化−0.9±1.2分（p<0.05）。环磷酰胺治疗患者不良事件更常见，包括白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、肺炎和恶心。至少一个关键结局存在极严重不精确性，整体证据确定性评定为低。间接证据 在SLS-I试验中，患者在停药后继续随访至1年（即治疗开始后2年），发现其对肺功能、皮肤评分、呼吸困难和健康状态的影响在停药后数月内持续存在或进一步改善，但这些效应在24个月时消失[255]。在SLS-II试验中，环磷酰胺的疗效与MMF相当，在24个月时与基线相比，FVC、SGRQ、mRSS和QILD评分均显著改善[230,256,288–290]。事后分析还显示，呼吸困难及咳嗽相关生活质量也得到改善[230,288,289]。多项小型非随机研究分析了环磷酰胺对SSc-ILD不同结局的影响，结果存在分歧[301]。一项比较环磷酰胺与利妥昔单抗的随机试验显示，两种药物均可改善肺功能，其中环磷酰胺与皮肤显著改善相关[296]。在RECITAL研究中，环磷酰胺在SSc-ILD患者中的疗效与利妥昔单抗相当[258]。推荐理由 我们建议在SSc-ILD中使用环磷酰胺，因为其可改善或稳定FVC预计值百分比、影像学上ILD受累范围、呼吸困难、咳嗽和生活质量，并对皮肤病变具有治疗获益。由于存在不精确性，证据确定性为低；同时考虑到其不良反应以及因累积毒性而限制治疗时长的顾虑，因此该推荐为有条件推荐。PICO问题16 对于IIM-ILD患者，是否应使用免疫抑制治疗相较于对照治疗？推荐意见 我们建议在IIM-ILD患者中使用免疫抑制治疗（强推荐，证据确定性极低）。证据总结 我们纳入了1项RCT，比较他克莫司与环孢素A[274]；以及4项观察性研究，分别比较静脉注射免疫球蛋白（IVIG）与未使用IVIG、环磷酰胺与利妥昔单抗、他克莫司与未使用他克莫司，以及糖皮质激素联合钙调神经磷酸酶抑制剂与单用糖皮质激素[302–305]。由于所用免疫抑制剂种类不同、作用机制不同，数据无法合并分析。不同治疗组之间死亡率存在显著差异（在IVIG或他克莫司治疗组中为4.2%–23%，而未使用IVIG或未使用他克莫司组为20%–53%）。接受他克莫司治疗的患者FVC预计值百分比分别较环孢素A改善9%和10%。DLCO在环磷酰胺治疗患者中改善14.7%，在利妥昔单抗治疗患者中改善9.7%（p=0.39）。肺外表现（肌肉受累）方面，与未使用他克莫司相比，他克莫司治疗在徒手肌力测试和肌酸激酶水平方面均有改善，但未报告直接组间比较。HRCT影像学变化方面，环磷酰胺较利妥昔单抗、IVIG较未使用IVIG均显示改善，但均未进行直接比较。纽约心脏协会（NYHA）分级方面，环磷酰胺组从3级改善至2级，利妥昔单抗组从3级改善至1.5级，但无直接比较。严重不良事件发生率在他克莫司治疗中为30%，在环孢素A治疗中为10.7%（p=0.30）。各研究均未发现不良事件存在显著差异。所有结局均存在严重偏倚风险和极严重不精确性，整体证据确定性评定为极低。间接证据 来自多项研究的间接证据——多数为无对照的小型回顾性研究——支持免疫抑制剂在IIM-ILD治疗中的有效性[278,279,303,306,307]。环孢素A治疗显著改善生存率，尤其在早期启动治疗时更为明显（6.3% vs 45.2%；p=0.009）[303]。他克莫司联合糖皮质激素作为初始治疗，与历史对照相比显示更好的短期死亡结局（52周生存率88%）[278]。抗MDA-5自身抗体阳性患者采用前期联合免疫抑制治疗，与采用逐步升级方案者相比，生存率显著改善（89% vs 33%和85% vs 33%；p<0.000）[279]。与延迟启动相比，前期使用免疫抑制治疗带来更好的生存结局（12个月生存率，p=0.03）[307]。RECITAL研究[258]显示，静脉环磷酰胺和利妥昔单抗治疗均可改善FVC。IVIG治疗在难治性疾病中也与FVC%和DLCO%的显著改善相关[308]。初始使用环磷酰胺、MMF和硫唑嘌呤的患者，在6个月时结局无显著差异，各组FVC和呼吸困难均有轻度改善[309]。IVIG已在皮肌炎中显示疗效[310]，但其对ILD的影响仍研究较少。IIM中的快速进展性ILD需要强化治疗以改善生存，小型无对照研究显示利妥昔单抗具有疗效[311]。推荐理由 我们建议IIM-ILD患者使用免疫抑制治疗（包括糖皮质激素），因为其已被证明可改善生存、肺功能、ILD受累范围、呼吸困难及肺外器官受累，且安全性总体可接受。尽管由于偏倚风险和不精确性，证据确定性极低，但鉴于该病通常病情严重、进展迅速、治疗窗口狭窄，且与较高的重症监护病房入住率相关，因此仍作出强推荐。免疫抑制治疗已显示出对生存和肺功能的双重改善。对于IIM-ILD患者，应考虑及时启动免疫抑制治疗，并根据每位患者ILD的严重程度和进展情况个体化选择具体药物。PICO问题17 对于RA-ILD患者，是否应使用免疫抑制治疗相较于对照治疗？推荐意见 我们建议在RA-ILD患者中使用免疫抑制治疗（有条件推荐，证据确定性极低）。证据总结 证据总结基于3项观察性研究[137,312,313]，分别评估甲氨蝶呤与未使用甲氨蝶呤、利妥昔单抗与未使用利妥昔单抗，以及Janus激酶抑制剂（JAKi）与阿巴西普的比较。由于所用免疫抑制剂不同且作用机制不同，数据无法合并分析。在一项评估死亡率的研究中[137]，甲氨蝶呤组死亡率较低（HR 0.063，95% CI 0.15–0.47）。与未使用利妥昔单抗或阿巴西普相比，使用利妥昔单抗或JAKi的患者在FVC预计值百分比和DLCO预计值百分比方面均未见显著变化[312,313]。以HAQ-DI评估的HRQoL在JAKi和阿巴西普治疗下均有所改善。JAKi和阿巴西普治疗均可改善以临床疾病活动指数评估的肺外表现。影像学评估显示纤维化评分无显著变化。Borg量表在JAKi和阿巴西普治疗后均有所改善。关于不良事件，利妥昔单抗组有2例患者出现不良事件，而未使用利妥昔单抗组的不良事件数量未报告。所有结局均存在严重偏倚风险和极严重不精确性，整体证据确定性评定为极低。间接证据 多项无对照回顾性研究提供了间接证据，显示环磷酰胺（HR 0.43）和甲氨蝶呤（HR 0.58）等治疗可改善生存率[314]。不同治疗方案之间死亡风险存在差异，使用利妥昔单抗作为首个生物制剂治疗的患者生存时间更长[315]。在RA-ILD患者中，利妥昔单抗较TNF抑制剂（TNFi）具有更低的死亡率[316]。接受利妥昔单抗治疗的RA-ILD患者，其FVC较其他治疗有所改善[269]。阿巴西普治疗后，多数患者FVC保持稳定或增加[317]，而托珠单抗在部分病例中也可使FVC稳定或改善[318]。DLCO在阿巴西普治疗下保持稳定或增加[317]，托珠单抗结果不一，而硫唑嘌呤、MMF和利妥昔单抗等其他治疗较未治疗12个月的预期反应显示出DLCO改善[145]。HRCT表现方面，阿巴西普和托珠单抗治疗后多保持稳定或改善[317,318]，而抗TNF治疗则显示HRCT上ILD进展更多[319]。未控制的关节疾病和FVC受损与死亡风险增加相关，强调了优化RA疾病管理的重要性[128]。阿巴西普治疗在帮助RA患者达到缓解或低疾病活动度方面有效，并可改善呼吸困难[317,320]。一项系统综述显示环磷酰胺和硫唑嘌呤对关节疾病有效[321,322]。关于RA-ILD中免疫抑制治疗不良事件的数据有限。多种药物（包括甲氨蝶呤和TNFi）均有急性肺炎样反应的报道，这在临床实践中一直令人担忧。然而，近期研究显示，接受甲氨蝶呤治疗的患者生存改善，且ILD发生率并未增加[137,323]。阿巴西普因不良事件或关节疗效不足而停药的比例为62例（23.6%）[320]。一项纳入9项研究的文献综述未发现意外的不良事件[324]。关于感染，风险最高的是每日泼尼松使用剂量>10 mg·day−1的患者，而不同治疗方案之间严重感染发生率无显著差异[325]。推荐理由 我们建议在RA-ILD中使用免疫抑制治疗，因为其可稳定肺功能和肺纤维化范围，并改善呼吸困难、生活质量和关节炎，且不良事件总体可接受。由于存在偏倚风险和不精确性，证据确定性极低，因此该推荐为有条件推荐。PICO问题18 对于其他CTD-ILD患者，是否应使用免疫抑制治疗相较于对照治疗？推荐意见 我们建议在SjD、MCTD和SLE-ILD患者中使用免疫抑制治疗（有条件推荐，证据确定性极低；未纳入直接研究）。证据总结 我们未发现任何采用对照设计、专门评估SjD-ILD、MCTD-ILD或SLE-ILD等特定CTD-ILD患者中免疫抑制治疗应用的研究。间接证据 有限的间接证据来自一些关于免疫抑制剂治疗ILD的研究，这些研究纳入了部分SjD-ILD、MCTD-ILD或SLE-ILD患者，但未对这些患者亚组进行单独分析。因此，我们决定将纳入上述特定CTD的CTD-ILD混合人群研究作为间接证据。其他CTD-ILD患者被纳入了如RECITAL[258]和EVER-ILD[300]等RCT。在RECITAL研究中，101例CTD-ILD患者中包括16例MCTD患者，24周时环磷酰胺和利妥昔单抗治疗均可使FVC升高，并带来具有临床意义的HRQoL改善。在EVER-ILD试验中，共纳入43例CTD-ILD患者，利妥昔单抗联合MMF较单用MMF更具优势，FVC改善分别为+1.53%和−2.04%。回顾性无对照研究对不同药物的FVC%结果报道不一[326–328]。关于不良事件，在RECITAL研究中，胃肠道疾病、全身性疾病、给药部位反应和神经系统疾病在环磷酰胺组较利妥昔单抗组更常见。两组感染率相似，但未进行亚组分析[258]。在EVER-ILD试验中，MMF联合利妥昔单抗组的感染在数量上高于MMF联合安慰剂组，但未进行疾病特异性分析[300]。在CTD-ILD患者中，硫唑嘌呤与MMF的不良事件发生率相近，而接受利妥昔单抗治疗的患者中，27%在治疗1年内至少记录到1次感染[328,329]。推荐理由 我们建议在其他CTD-ILD中使用免疫抑制治疗，这是基于间接证据提示其可能改善或稳定FVC%和DLCO%，且安全性总体可接受。由于证据确定性极低，且缺乏针对SjD-ILD、MCTD-ILD或SLE-ILD患者的专门临床试验，因此该推荐为有条件推荐。目前可获得的数据来自纳入更广泛人群的研究，而非专门聚焦这些特定CTD-ILD亚组。PICO问题19 对于SSc-ILD患者，是否应使用尼达尼布相较于对照治疗？推荐意见 我们建议在SSc-ILD患者中使用尼达尼布（有条件推荐，证据确定性为中等）。证据总结 我们纳入了1项研究（SENSCIS）[246]，比较在52周内口服每日2次、每次150 mg尼达尼布（n=264）与安慰剂（n=275）对SSc-ILD患者的影响。与安慰剂相比，使用尼达尼布的患者FVC平均绝对差为41 mL（95% CI 2.9–79），两组之间DLCO无差异。尼达尼布与安慰剂在死亡率、mRSS、SGRQ评估的症状负担、FACIT-呼吸困难量表、HAQ-DI评估的HRQoL或指端溃疡净负担方面均未观察到显著差异。尼达尼布组不良事件发生率高于安慰剂组，OR为2.46（95% CI 0.86–7.08），即每1000例患者多24例事件，但该差异无统计学意义。腹泻常见，且尼达尼布组高于安慰剂组（75.7% vs 31.6%）。因不良反应停药的比例在尼达尼布组也高于安慰剂组（16.0% vs 8.7%）。关键结局存在严重不精确性，整体证据确定性评定为中等。间接证据 SENSCIS试验的一项事后分析[208]显示，在52周内FVC改善或恶化（FVC >10%或<10%）的患者，其SGRQ评估的症状负担也出现相应变化。事后分析提示，治疗在所有亚组中均有效[245,330]。开放标签延长期研究SENSCIS-ON[239,331]的长期数据提示，尼达尼布对肺功能的作用可持续3年，尽管与安慰剂相比，尼达尼布因不良事件停药的比例更高（7.3%）。亚组分析提示不良事件存在差异：肝脏相关事件在亚洲女性中更常见，而严重不良事件在男性中更常见[332,333]。推荐理由 我们建议在SSc-ILD患者中使用尼达尼布，因为其可减少纤维化范围>10%的SSc-ILD患者FVC下降。该推荐为有条件推荐，基于中等确定性的证据。主要原因在于其获益主要体现在FVC，而未在其他重要结局（如肺外器官受累、其他肺部结局、生活质量和症状负担）方面显示出明确效果，且结果存在不精确性。PICO问题20 对于任何CTD-ILD患者，是否应使用尼达尼布相较于对照治疗？推荐意见 我们建议在任何合并进行性肺纤维化的CTD-ILD患者中使用尼达尼布（有条件推荐，证据确定性低）。证据总结 我们识别出1项RCT（INBUILD）[243]，纳入了不同亚组的进行性ILD患者，包括89例RA-ILD、39例SSc-ILD、19例MCTD-ILD，以及23例其他自身免疫病相关ILD，其中7例为SjD，并比较了尼达尼布与安慰剂。按每日2次、每次150 mg剂量使用尼达尼布，在平均52周随访期间较安慰剂减缓了FVC下降，在总体研究人群中的平均差为107 mL（95% CI 104.66–109.34）。两组总体人群的死亡率无显著差异。K-BILD评分在两组间无差异。尼达尼布组不良事件更常见，332例中317例（95.5%）患者发生不良事件，而安慰剂组为331例中296例（89.4%）（OR 2.50，95% CI 1.34–4.67）。关键结局存在严重间接性和严重不精确性，整体证据确定性评定为低。间接证据 在上述评估尼达尼布用于进行性ILD患者试验中所纳入的CTD-ILD亚组患者中，死亡率无显著差异（HR 0.80，95% CI 0.32–1.98；p=0.62）[267]。在Liang等人报道的一项回顾性研究中[285]，36例接受联合免疫抑制治疗和尼达尼布的患者，与115例仅接受免疫抑制剂治疗的患者相比，生存更好且疾病进展更少。尼达尼布组腹泻发生率为44.4%。在CTD-ILD患者中，恶心、呕吐、肝酶升高、减量和治疗中断等不良事件在女性患者中较男性患者更常见[332]。推荐理由 我们建议，对于任何CTD-ILD患者，包括RA-ILD，如在充分治疗后仍出现进行性肺纤维化，可使用尼达尼布，因为其已被证明可减缓FVC下降。该推荐为有条件推荐，因为证据确定性较低（基于不精确性和间接性），因为数据来源于进行性CTD-ILD患者的一个亚组，而且缺乏关于肺外器官受累及其他肺部效应等重要结局的数据。PICO问题21 对于RA-ILD患者，是否应使用吡非尼酮相较于对照治疗？推荐意见 我们建议在具有UIP模式的RA-ILD患者中使用吡非尼酮（有条件推荐，证据确定性极低）。证据总结 有1项多中心2期RCT（TRAIL-1）[264]评估了口服2403 mg吡非尼酮治疗RA-ILD相较于安慰剂的疗效（n=123）。该试验效能不足，并因无效趋势而提前终止。两组死亡率无差异（OR 0.62，95% CI 0.10–3.87）。吡非尼酮与安慰剂相比，FVC年变化量的平均差为80 mL（95% CI 22–138），且在UIP模式患者中疗效最为明显。两组在住院率和症状负担方面无差异。吡非尼酮组不良事件更常见（98.4%），高于安慰剂组（93.3%）。关键结局存在严重偏倚风险和极严重不精确性，整体证据确定性评定为极低。间接证据 RELIEF研究[334]是一项RCT，评估吡非尼酮在特发性肺纤维化（IPF）以外的进行性纤维化ILD患者中的疗效，其中纳入了17例（46%）RA患者。尽管该研究因入组缓慢而提前终止，但吡非尼酮在总体患者人群中显著减缓了FVC下降。按诊断分组（包括CTD-ILD）后，这一显著性仍然存在。吡非尼酮组与安慰剂组的不良事件相似。推荐理由 我们建议在RA-ILD患者中使用吡非尼酮，因为其可减缓FVC下降，尤其是在UIP模式患者中。该推荐为有条件推荐，主要由于证据确定性极低，原因包括偏倚风险和不精确性，同时其对症状负担无明显作用，且缺乏关于肺外器官受累和生活质量等其他重要结局的信息。PICO问题22 对于RA-ILD以外的任何CTD-ILD患者，是否应使用吡非尼酮相较于对照治疗？推荐意见 由于证据匮乏，我们无法就RA-ILD以外任何CTD-ILD患者使用吡非尼酮提出推荐意见。证据总结 未识别到相关研究。间接证据 RELIEF研究[334]是一项RCT，评估吡非尼酮在IPF以外进行性纤维化ILD患者中的疗效，其中纳入17例（46%）RA患者、8例（22%）SSc患者、5例（14%）SjD和IIM患者、3例（8%）MCTD患者，以及4例（11%）重叠综合征患者。吡非尼酮在总体患者人群中显著减缓了FVC下降。按诊断分层后，包括CTD-ILD在内，这一显著性仍然存在。吡非尼酮组与安慰剂组的不良事件分布相近。PICO问题23 对于SSc-ILD患者，是否应使用尼达尼布联合MMF治疗相较于对照治疗？推荐意见 我们建议在SSc-ILD患者中使用尼达尼布联合MMF治疗（有条件推荐，证据确定性低）。备注 在SENSCIS研究中，患者均接受稳定剂量的背景MMF治疗。因此，目前证据来源于在稳定MMF治疗基础上加用尼达尼布。证据总结 我们识别出1项评估联合治疗的RCT（SENSCIS）[335]。在该试验中，288例患者中有139例（48%）接受尼达尼布联合MMF治疗，而52%仅使用尼达尼布，另有140例（49%）仅使用MMF。图2显示了尼达尼布联合MMF与安慰剂的比较，而MMF在52周时与FVC的平均差（MD）为26.3 mL（95% CI 27.9–80.5）。尼达尼布联合MMF组与安慰剂联合MMF组的死亡率无差异。以mRSS评估的肺外表现和以SGRQ评估的症状负担在两组之间均无显著差异。与安慰剂联合基础MMF组相比，尼达尼布联合基础MMF组不良事件更常见，但与单用尼达尼布组相比则无此差异。关键结局存在极严重不精确性，整体证据确定性评定为低。间接证据 在INBUILD试验[267]的亚组分析中，纳入了39例SSc-ILD患者，结果显示尼达尼布对FVC下降的影响在使用和未使用改善病情抗风湿药及/或糖皮质激素的亚组中是一致的。SSc-ILD的观察性研究还探索了如利妥昔单抗联合糖皮质激素或其他改善病情抗风湿药等组合方案，但缺乏直接疗效比较[251,292,336]。推荐理由 我们建议在SSc-ILD患者中使用尼达尼布联合MMF治疗，因为其可在具有代表性的SSc-ILD人群中减少FVC下降，且与单药治疗相比并未增加危害。然而，该推荐为有条件推荐，因为证据确定性较低。这主要是由于存在间接性、不精确性，以及在其他重要结局如肺外器官受累、其他肺部结局、生活质量和症状负担方面未显示效果。PICO问题24 对于IIM-ILD患者，是否应使用联合治疗相较于对照治疗？推荐意见 我们建议在IIM-ILD患者中使用包括糖皮质激素在内的免疫抑制剂联合治疗（有条件推荐，证据确定性极低）。备注 我们建议对于IIM-ILD患者考虑及时进行联合治疗干预，免疫抑制剂的强度和组合应取决于ILD进展和/或发展为重症ILD的风险。联合治疗也可能有助于避免长期使用糖皮质激素。证据总结 共识别出3项回顾性研究[302–304]。第一项研究在新诊断的MDA-5阳性IIM-ILD患者中，在免疫抑制治疗基础上加用IVIG，并与单纯免疫抑制治疗进行比较[302]。第二项研究评估了在皮肌炎和多发性肌炎患者中，于常规治疗基础上加用他克莫司，与单纯常规治疗相比的效果[304]。第三项研究比较了钙调神经磷酸酶抑制剂联合大剂量糖皮质激素与单用大剂量糖皮质激素在皮肌炎和多发性肌炎患者中的效果[303]。不同治疗组之间死亡率存在显著差异（在免疫抑制治疗基础上加用IVIG或他克莫司时为4.2%–23%，而单纯免疫抑制治疗为20%–53%；p=0.008–0.033）。两组FVC预计值百分比均有所改善。DLCO预计值百分比仅有轻微变化。肌肉力量徒手评估和肌酸激酶水平方面观察到肺外改善，但无直接比较。两组影像学所见均有改善，但也无直接比较。关键结局存在严重偏倚风险和极严重不精确性，整体证据确定性评定为极低。间接证据 关于IIM-ILD联合治疗的研究显示，他克莫司或环孢素A联合糖皮质激素可带来生存、肺功能（FVC和DLCO）及肺外受累方面的获益[274]。糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗也可改善肺功能结局[278,279,306,307]。此外，托法替布联合糖皮质激素可改善生存、FVC以及HRCT上ILD的影像学表现[272]。研究还提示，在其他免疫抑制治疗和糖皮质激素基础上加用托法替布，可改善MDA-5阳性IIM-ILD患者的生存。在EVER-ILD试验中，ILD患者在MMF基础上接受利妥昔单抗或安慰剂治疗，结果显示联合治疗在FVC预计值百分比变化方面更优[300]。但未报告针对CTD-ILD患者的特异性亚组分析。推荐理由 我们建议在IIM-ILD患者中使用免疫抑制剂联合治疗——如钙调神经磷酸酶抑制剂、大剂量糖皮质激素和/或IVIG联合标准免疫抑制治疗——因为其已显示可改善FVC和DLCO，并可能降低死亡率、减少HRCT上的肺部阴影以及减轻肺外器官受累，且未见危害增加。由于存在偏倚风险和不精确性、已研究的联合治疗方案种类有限，以及缺乏生活质量和症状负担等重要结局的报告，因此该推荐为有条件推荐。PICO问题25 对于任何CTD-ILD患者，是否应使用联合治疗相较于对照治疗？推荐意见 我们建议，对于任何CTD-ILD患者，可采用免疫抑制剂联合治疗；若存在进行性肺纤维化，则可采用免疫抑制剂联合尼达尼布治疗（有条件推荐，证据确定性极低；未纳入相关研究）。证据总结 我们未识别到相关研究。该推荐基于下述间接证据。间接证据 在EVER-ILD试验[300]中，纳入了CTD-ILD患者，ILD患者在MMF基础上接受利妥昔单抗或安慰剂治疗，结果显示联合治疗在FVC预计值百分比变化方面更优。但未报告CTD-ILD患者的亚组分析。同样，在INBUILD试验[267]中，根据基线是否使用改善病情抗风湿药、糖皮质激素和尼达尼布进行亚组分析时，尼达尼布相较于安慰剂对FVC年下降率的影响不存在异质性。SSc-ILD的观察性研究也探索了如利妥昔单抗、托珠单抗及其他生物或传统改善病情抗风湿药的联合治疗[251,292,336]。在INBUILD试验[267]中，自身免疫性ILD患者之间的不良事件谱相似。在EVER-ILD试验[300]中，接受利妥昔单抗联合MMF治疗的ILD患者感染发生率高于单用MMF者，但未报告CTD-ILD患者的亚组分析。在RA-ILD中，回顾性分析提示，在免疫抑制治疗基础上加用尼达尼布或吡非尼酮耐受性良好[272]。推荐理由 我们建议，对于任何具有高进展风险的CTD-ILD患者，可采用免疫抑制剂联合治疗；若存在进行性肺纤维化，则可采用免疫抑制剂联合尼达尼布治疗，因为相关数据提示其在稳定FVC方面有效。然而，该推荐为有条件推荐，因为证据确定性极低，主要基于间接数据、已研究的联合治疗方案数量有限，以及利妥昔单抗联合MMF治疗显示不良事件增加。此外，生活质量和症状负担等重要结局也未得到充分评估。叙述性问题28 关键因素能否用于CTD-ILD治疗方案的选择？推荐意见 我们建议在CTD-ILD治疗决策中，可使用RCT的纳入标准作为指导（有条件推荐，证据确定性极低）。证据总结 我们未识别到相关研究。该推荐基于下述间接证据。间接证据 工作组未发现直接证据。因此，我们的推荐基于间接证据。在临床实践中，采用干预性RCT的纳入标准可能有助于识别适合某一特定治疗方案的患者。然而，应当认识到，该领域的试验有限，而且试验标准往往不能涵盖真实世界中遇到的全部疾病表现谱，因此可能会排除一些本可获益的患者。例如，托珠单抗的疗效是在一项2期和一项3期试验中评估的，纳入的是炎症型、弥漫性皮肤型、早期、皮肤纤维化进展的SSc-ILD患者。随后，在PICO问题13间接证据中所述的多项研究中，又根据这些纳入标准对托珠单抗疗效进行了评估。那些采用与FocuSSced试验标准相似纳入条件的研究，显示出与试验安慰剂组相似的FVC变化表现；而另一项未使用这些纳入标准的研究则未能证实托珠单抗在SSc患者中的治疗效果[114,232,248,292]。另一个例子是INBUILD试验。所有纳入患者均存在进行性肺纤维化，其定义为：FVC%相对下降≥10%；FVC%相对下降≥5%至<10%并伴呼吸系统症状加重；FVC%相对下降≥5%至<10%并伴HRCT上纤维化范围增加；或呼吸系统症状加重并伴HRCT上纤维化范围增加[267]。该研究显示，尼达尼布在这一研究人群中可显著减缓FVC下降。推荐理由 我们建议在有相关证据时，使用RCT的纳入标准来指导CTD-ILD的治疗决策，因为已证实的疗效是在特定选择的CTD-ILD人群中观察到的，未必能够推广至其他人群。该推荐为有条件推荐，因为证据确定性极低，基于间接数据，且影响治疗选择的关键因素尚未得到直接评估。治疗算法 工作组提出了一些总体治疗原则。首先，高度专业化和超说明书治疗，即未获批准的治疗，应在专家中心或具备ILD和CTD专长的中心开具。其次，建议进行包括呼吸科医师和风湿科医师在内的多学科讨论。最后，在选择治疗方案时，还需考虑各国的报销情况、药物可及性和适应证标注，以及患者偏好。治疗算法完全基于本指南PICO问题和叙述性问题中识别出的治疗选择，并将这些方案作为并列备选项呈现，不设等级顺序，因为我们未纳入关于治疗层级的叙述性问题，也未识别到头对头临床试验。在有相关证据时，RCT应指导治疗决策；在明确关键因素并获得更多数据之前，也可在有条件时应用试验的纳入标准，为个体患者选择合适的治疗药物（叙述性问题28）。此外，治疗选择还应考虑肺外器官受累、潜在危害如不良反应，以及利用不良结局危险因素评估进行性ILD风险（叙述性问题8–11及PICO问题12–25）。对于有进行性ILD风险或有发展为重症ILD风险的患者，以及具有多个危险因素或特定指标（如抗MDA-5自身抗体）的患者，建议早期和/或强化治疗（叙述性问题8–11）。如果已有针对肺外器官受累的其他治疗指南，也应予以参考，包括EULAR关于RA[337]和SSc[338]的治疗推荐。对于RA-ILD患者，同时存在活动性关节炎还是关节炎控制良好，将决定可考虑哪些治疗方案。对于TNFi等可能加重既有ILD的药物，在获得更全面的潜在获益与危害数据之前，建议逐例讨论是否启动。越来越多的证据表明，甲氨蝶呤虽然在少数情况下可能诱发急性肺炎，但对RA-ILD患者是有益的[137,323]。指南执行摘要 本指南为临床医生和患者提供了全面支持，涵盖了CTD-ILD患者的筛查、诊断、监测和治疗策略。许多预先设定的管理领域均针对其基础风湿性疾病进行了具体阐述，这一点十分重要，因为不同疾病之间本身存在固有差异。 我们建议在诊断时，所有SSc和MCTD患者，以及具有危险因素的IIM患者，均应使用HRCT进行筛查。我们建议，大多数无危险因素的IIM患者（包涵体肌炎除外），以及具有ILD危险因素的RA和SjD患者，也应使用HRCT进行ILD筛查。我们建议肺活检在CTD-ILD的诊断中不发挥作用，但如果考虑存在其他诊断，可在多学科团队讨论中酌情考虑[339]。在可能存在其他诊断或合并疾病的情况下，可结合其他评估考虑使用BAL以排除鉴别诊断，但BAL并不常规用于CTD中ILD的诊断。我们建议，在ILD诊断时，所有患者都应通过进行危险因素评估以及PFTs、HRCT、6MWT和PROMs来评估疾病严重程度和进展风险。 对于所有CTD-ILD患者的监测，我们建议在每次就诊时进行全面评估，以识别预后不良、ILD进展和疾病严重程度的高风险或低风险个体。临床危险因素可用于识别进展高风险或低风险患者。对于高风险患者，建议在疾病早期每3–6个月进行一次肺功能检查，此后每6–12个月一次。建议在12个月后常规进行一次HRCT复查，此后如有临床指征可每年复查HRCT。对于无身体活动受限的患者，建议在常规临床实践中每6–12个月进行一次6MWT和PROMs评估。PROMs可从患者视角提供有价值的信息，以经过验证和标准化的方式捕捉呼吸系统症状，并评估疾病对日常生活和患者福祉的影响，从而有助于全面评估疾病严重程度和治疗效果。对于低风险患者，建议采用相同的评估方式，但评估间隔可适当延长。 治疗推荐内容全面，并按疾病分别进行了总结，提供的治疗算法中还纳入了治疗选择的关键因素。总的来说，治疗选择应考虑患者特异性危险因素、肺外器官受累、潜在不良反应，以及发生进行性或重症ILD的风险。对于有进行性或重症ILD风险的患者，尤其是具有多个危险因素或特定指标（如抗MDA-5自身抗体）的患者，建议尽早和/或强化治疗。具体而言，对于SSc-ILD，建议使用MMF、利妥昔单抗和环磷酰胺。对于以炎症标志物升高或近期皮肤纤维化进展为特征的早期弥漫性皮肤型SSc，推荐使用托珠单抗。对于SSc-ILD患者，还建议使用尼达尼布，以及尼达尼布联合MMF治疗（图4a）。对于RA-ILD，建议使用免疫抑制治疗；对于呈UIP模式的患者，建议使用吡非尼酮（图4b）。对于IIM-ILD，推荐使用免疫抑制治疗。此外，还建议使用免疫抑制剂联合糖皮质激素的联合治疗（图4c）。对于其他CTD-ILD，包括SjD-ILD、MCTD-ILD和SLE-ILD，建议使用免疫抑制治疗。对于任何表现为进行性肺纤维化的CTD-ILD患者，建议使用尼达尼布和联合治疗（图4d）。除药物治疗外，我们还建议在遵循本ILD特异性指南的同时，遵循非药物治疗措施以及现有针对特定风湿性疾病的相关推荐，以确保实现优化和整体性的疾病管理[340,341]。 本指南存在一些局限性。首先，本指南主要建立在低和极低确定性证据的基础之上。这是罕见疾病研究中的常见挑战，原因在于患者人群有限，以及缺乏具备足够样本量、能够达到高等级证据水平的随机对照试验。因此，大多数推荐意见均为有条件推荐。正因如此，我们认为本指南提出的研究议程具有重要意义，并倡导开展相关研究以填补这些空白。其次，采用两个学会共同认可的GRADE方法学，使我们无法记录一致性水平，这也是未报告该内容的原因。最后，本指南仅针对成年患者制定，儿童人群中的某些方面可能会有所不同。

白屈菜碱通过NF − κB/TGF − β/Smad/STAT信号通路抑制肺纤维化  章榕文1, 赵润杨2 （1. 河南省中医院（河南中医药大学第二附属医院），河南郑州， 450003; 2. 河南省中医院，肺病科，河南 郑州，450003） DOI：10.3969/j.issn.1672-8513. 摘 要本文探讨白屈菜碱（Chelidonine，Che）对博来霉素诱导的大鼠肺纤维化的作用及机制. 将30只雄性SD大鼠随机分为对照组、模型组、Che低/高剂量组（5/10 mg/kg/d）和吡非尼酮组（150 mg/kg/d），经气管注射博来霉素（5 mg/kg）建立肺纤维化模型. 干预21天后，Che高剂量组显著降低肺系数（p < 0.001），改善肺泡结构破坏和炎细胞浸润. ELISA检测显示，Che高剂量组显著降低HYP、TGF − β、IL − 6和TNF − α（p < 0.01, p < 0.05）水平，同时提升IL − 10水平（p < 0.01）. Western blot结果表明，Che可有效抑制Collagen I、α − SMA、Smad2和STAT3磷酸化（p < 0.01, p < 0.001）表达，回升E − Cadherin（p < 0.001），并抑制NF − κB活化（p < 0.01）. 白屈菜碱可通过协同调控NF − κB、TGF − β/Smad和STAT3通路，减轻炎症、胶原沉积与上皮 − 间质转化，缓解肺纤维化，为天然药物抗肺纤维化研究提供依据.  关键词 白屈菜碱; 肺纤维化; NF − κB信号通路; TGF − β/Smad/STAT信号通路  特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）是一种慢性、进展性、致命性的肺间质性疾病，其特征为肺泡上皮细胞异常修复、成纤维细胞灶形成以及细胞外基质（extracellular matrix, ECM）过度沉积，最终导致肺组织结构重构和不可逆性肺功能衰竭[1]. 尽管IPF的确切病因尚不明确，但吸烟、职业暴露、病毒感染和遗传易感性等因素被认为与其发病密切相关[2]. 转化生长因子 − β（transforming growth factor − β, TGF − β）/Smad信号通路在IPF的发病机制中起着关键作用，过度激活的TGF − β促进上皮 − 间质转化（epithelial − mesenchymal transition, EMT）、成纤维细胞异常分化及大量胶原蛋白合成，是导致肺纤维化的重要机制[3, 4]. 目前，最新流行病学数据显示，IPF的发病率和患病率随年龄增长而显著上升，65岁以上人群的年发病率可达35.4/10万，而50岁以下人群则罕见（< 0.5/10万）[5]. 全球患病率估算为63.2/10万，且存在显著地域差异，北美和欧洲的患病率较亚洲地区高出约40%[6]. IPF的确切病因尚不明确，但越来越多的研究表明，该疾病的发生与多种因素密切相关，包括遗传、衰老、吸烟、环境污染、病原体等[7]. 这些因素可能通过导致肺脏的持续损伤，激发机体异常的炎症反应和损伤修复过程，进一步破坏肺泡上皮细胞，并促进成纤维细胞的激活及ECM沉积[8]. TGF − β/Smad信号通路在这一过程中扮演着关键角色，研究表明，TGF − β的过度激活促进了上皮 − 间质转化（EMT）、成纤维细胞的异常分化及大量胶原蛋白合成，是导致肺纤维化的重要机制[9, 10]. 尽管当前已有一些药物，如吡非尼酮和尼达尼布，能够延缓IPF的进程，但其疗效仍有限且副作用较大[11]. 因此，亟需开发更加安全且有效的新型治疗策略. 中医药凭借其多成分、多靶点、整体调控的特点，在肺纤维化的治疗中展现出广阔的前景[12]. 白屈菜碱是一种从传统中药材白屈菜中提取的生物碱，现代药理研究表明，白屈菜碱在抗炎、抗氧化和免疫调节方面具有显著活性[13−14]. 然而，关于其在肺纤维化中的作用机制，尤其是对NF − κB、TGF − β/Smad及JAK/STAT等关键信号通路的调控作用，尚缺乏系统研究. 此外，值得注意的是，白屈菜碱具有一定毒性，尤其对肝脏存在潜在损害，因此其使用需严格控制剂量并在专业指导下进行. 本文旨在通过博来霉素诱导的肺纤维化大鼠模型，系统探讨白屈菜碱对上述关键信号通路的调节作用，为其在肺纤维化防治中的潜在应用及新药研发提供理论依据. 1 材料与方法 1.1 试剂与材料 博来霉素（北京索莱宝科技有限公司，Lot.20201207）、白屈菜碱（MCE公司，HY − N2369）、阳性对照药吡非尼酮（MCE公司，HY − B0673）、H&E及Masson染色试剂盒、BCA蛋白定量试剂盒均购自上海碧云天科技股份有限公司（货号：C0105M，C0189M，P0010S）. Collagen I，α − SMA，E − Cadherin，p − NF − κB，NF − κB，IκBα，p − Smad2，Smad2，p − STAT3，STAT3，GAPDH抗体均购于Abcam公司（货号：ab138492，ab5694，ab314063，ab288751，ab141406，ab317379，ab2808888，ab40855，ab76315，ab267373，ab8245），稀释体积比例为1∶1000. 本文采用30只8周龄、体重200～220 g的雄性SD大鼠（成都达硕实验有限公司，批号SYXK(川) 2020 — 030）. 大鼠均在SPF级环境下饲养，温度21～25℃、相对湿度40%～60%，12小时昼夜交替，适应性饲养1周后开始实验. 实验方案已获河南省中医院实验动物伦理委员会批准（P2 − HUSSYY − 2024 − 007）. 1.2 动物实验 1.2.1 模型建立与分组 随机将适应性饲养1周的SD大鼠分为博来霉素模型组（24只）和生理盐水对照组（6只）. 实验流程如图1所示，采用质量分数1%戊巴比妥钠（40 mg/kg）腹腔注射进行麻醉. 充分麻醉后，行气管切开插管，博来霉素模型组缓慢注入博来霉素溶液（5 mg/kg，溶解于生理盐水，给药体积为0.25 mL/200 g），对照组给予等体积生理盐水. 给药后迅速将大鼠置于直立位并左右旋转，以使药液在肺内均匀分布. 造模后单笼饲养，密切观察大鼠一般状态. 模型成功的评判以造模后7 d起大鼠出现体重下降、呼吸急促、毛发粗乱及活动减少等典型表现，并于实验终点进行肺组织H&E和Masson染色病理确认. 模型组不予药物干预；参考文献[15]设置白屈菜碱给药剂量，药物干预组分别予白屈菜碱低剂量（5 mg/kg/d）、高剂量（10 mg/kg/d），阳性对照组统一给予吡非尼酮（150 mg/kg/d）. 各组均于造模次日起每日灌胃给药一次，连续干预21 d. 图1 实验流程图 1.2.2 一般状态与组织学检测 每天观察记录大鼠精神状态、饮食、毛发光泽等，并且计算肺系数，计算方法如公式（1）所示，以反映肺脏的相对重量变化，用于评估肺部水肿或组织病变的严重程度. H&E染色：取左肺固定于体积分数4%的多聚甲醛，经石蜡包埋、切片后进行HE染色，观察肺泡结构及炎症细胞浸润情况. Masson染色用于评估肺组织胶原沉积，染色后在光学显微镜下观察，并使用ImageJ软件定量分析. HYP含量测定采用碱水解法测定部分肺组织中羟脯氨酸含量，反映胶原沉积程度. 1.2.3 Western Blot检测 取右肺组织，用RIPA裂解液匀浆、离心后测定蛋白浓度（BCA法），等量蛋白进行SDS − PAGE，转膜至PVDF膜后分别孵育Collagen I、α − SMA、p − NF − κB、IκBα等一抗，以GAPDH为内参，后续HRP标记二抗孵育并化学发光显影. 利用ImageJ定量各蛋白相对表达水平. 1.2.4 数据统计 所有数据以Mean ± SD表示，采用GraphPad Prism软件进行单因素方差分析（one − way ANOVA），组间比较采用Tukey法，P < 0.05视为具有统计学意义. 2 结果 2.1 一般状态 博来霉素造模后，模型组大鼠出现呼吸急促、毛发粗乱及活动减少等肺纤维化典型临床表现. 与对照组相比，模型组大鼠肺组织H&E染色显示肺泡结构明显破坏、间隔增厚及大量炎细胞浸润；Masson染色可见大量胶原纤维沉积（如图3所示），明确表明肺纤维化模型复制成功. 为评估白屈菜碱对博来霉素诱导的肺纤维化大鼠肺部损伤的干预效果，检测了各组大鼠的肺系数. 为评估白屈菜碱对白来霉素诱导的肺纤维化所致肺部损伤的干预效果，本文检测了各组大鼠的肺系数（肺重/体重比）. 如图1所示，对照组肺系数为 0.25 ± 0.02%；模型组显著升高至 0.70 ± 0.05%（P < 0.0001），提示肺组织发生明显水肿与纤维化. 干预后，阳性对照吡非尼酮组肺系数降至 0.45 ± 0.04%（P < 0.01 vs. 模型组），白屈菜碱低剂量组为 0.47 ± 0.03%（P < 0.01 vs. 模型组），高剂量组进一步下降至 0.38 ± 0.03%（P < 0.001 vs. 模型组）. 上述结果表明，白屈菜碱可有效缓解肺纤维化引起的肺重比升高. 图2 白屈菜碱处理对肺系数的影响. 对照组对比 2.2 组织学研究 H&E染色结果表明，如图3a黑色圆圈所示，对照组肺泡结构完整、间隔清晰，无炎性细胞浸润；模型组则出现明显肺泡结构破坏、间隔增厚、大量炎细胞浸润及部分肺泡塌陷. 阳性对照组以及白屈菜碱低剂量（5 mg/kg）和高剂量（10 mg/kg）处理组均可不同程度改善上述病理改变. 如图3c所示，Masson染色结果进一步验证了肺部结构改变. 对照组胶原纤维染色稀疏，肺泡结构正常；模型组则表现出大量胶原沉积和肺纤维化程度加重. 阳性药物和白屈菜碱处理组均可显著减少胶原沉积，改善肺组织结构. 图3b和图3d中半定量分析显示，模型组H&E评分和Masson评分分别为 11.5 ± 0.5 和 7.2 ± 0.4，均显著高于对照组（P < 0.001）. 阳性对照组H&E和Masson评分分别降至 6.5 ± 0.4 和 4.8 ± 0.3（P < 0.05）；白屈菜碱5 mg/kg组评分分别为 5.5 ± 0.3 和 4.3 ± 0.3（P < 0.05），10 mg/kg组进一步下降至 5.0 ± 0.3 和 3.5 ± 0.3（P < 0.01），显示白屈菜碱在改善肺组织病理损伤和减少纤维沉积方面具有良好的改善作用. 图3 白屈菜碱处理对肺组织形态变化的影响 2.3 纤维化及炎症因子检测 与对照组比较，模型组 HYP、TGF − β、IL − 6 和 TNF − α 均显著升高，而 IL − 10 明显下降（P < 0.001）；与模型组比较，阳性对照显著纠正上述异常（P < 0.01，P < 0.0001）；白屈菜碱低剂量对多数指标呈改善趋势，高剂量组则显著降低 HYP、TGF − β、IL − 6、TNF − α 水平并上调 IL − 10（p < 0.05，p < 0.01）（见图4）. 2.4 Western Blot检测 如图5所示，模型组肺组织中Collagen I和α − SMA表达显著升高（p < 0.001, p < 0.05），而E − Cadherin表达降低（p < 0.01），提示存在明显EMT现象. 阳性对照及白屈菜碱低、高剂量组可部分逆转上述变化（p < 0.01, p < 0.05，p < 0.001）. 模型组肺组织p − NF − κB/NF − κB比值明显升高（p < 0.001），IκBα表达下降（p < 0.05），提示NF − κB通路过度激活. 经阳性药物及白屈菜碱处理后，p − NF − κB/NF − κB比值显著降低（p < 0.01），IκBα表达上调（p < 0.05, p < 0.01）（图6）. 如图7所示，模型组肺组织中p − Smad2/Smad2和p − STAT3/STAT3比值均显著升高（p < 0.001或p < 0.01）；阳性对照及白屈菜碱各剂量组均能下调其异常升高（p < 0.01, p < 0.05）. 总体来看，白屈菜碱提取物可明显改善博来霉素诱导的肺纤维化，减轻炎症反应、阻断胶原沉积和EMT过程，其分子机制主要涉及NF − κB、TGF − β/Smad及STAT等信号通路的调控. 图4 白屈菜碱处理对炎症因子水平的影响 图5 白屈菜碱对上皮间质转化蛋白的影响. 图6 白屈菜碱对NF − κB的影响 图7 白屈菜碱对Smad及STAT3蛋白的影响. 3 讨论 本文通过动物实验探讨了白屈菜碱在博来霉素诱导的大鼠肺纤维化模型中的抗纤维化作用. 结果显示，经白屈菜碱干预后，肺组织病理损伤显著改善，肺系数与羟脯氨酸（HYP）水平降低，并有效调控了胶原蛋白I（Collagen I）、α − 平滑肌肌动蛋白（α − SMA）及E − 钙黏蛋白（E − Cadherin）等纤维化相关标志物的表达. 这表明白屈菜碱可通过抑制细胞外基质（ECM）过度沉积干预纤维化进程. 在机制层面，Western Blot分析显示，白屈菜碱能够降低磷酸化NF − κB（p − NF − κB）水平并上调IκB表达，从而抑制NF − κB信号通路的异常激活，减轻肺组织炎症反应与纤维化程度. 此外，白屈菜碱还可下调磷酸化Smad2与Smad2的比值（p − Smad2/Smad2），抑制TGF − β/Smad信号通路，进而减少上皮 − 间质转化（EMT）及成纤维细胞活化，缓解ECM的积累. 同时，该化合物亦通过调节磷酸化STAT3与STAT3的比值（p − STAT3/STAT3），抑制JAK/STAT信号通路的过度激活，从而在肺纤维化进程中发挥保护作用. 尽管本文揭示了白屈菜碱的抗肺纤维化潜力，但仍存在若干局限. 首先，其体内药代动力学特征，包括生物利用度与组织分布，尚不明确，可能影响对药效的准确评估. 其次，博来霉素诱导的肺纤维化模型与临床特发性肺纤维化在病理进程及分子特征上存在差异，尤其在EMT与免疫微环境调控方面未能完全模拟疾病表现. 此外，白屈菜碱所涉多条信号通路间的时空动态交互作用尚未完全阐明. 未来研究可结合基因编辑、单细胞测序及空间转录组学等技术，进一步解析其在NF − κB、TGF − β/Smad及JAK/STAT等通路中的关键作用节点，为肺纤维化的靶向治疗提供更深入的实验依据. 图8 白屈菜碱抗肺纤维化机制图 参 考 文 献: 温时媛, 卫兵艳, 陈燕燕. 基于网络药理学挖掘板蓝根预防新型冠状病毒肺炎的机制研究[J]. 云南民族大学学报(自然科学版), 2023, 32(6): 736 − 744. DING P, PEI S, QU Z, et al. Single − cell sequencing unveils mitophagy − related prognostic model for triple − negative breast cancer[J]. Frontiers in Immunology, 2024, 15: 1489444. ZHOU Y, LING T, SHI W. Current state of signaling pathways associated with the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Respiratory research, 2024, 25(1): 245. 周立晓, 黄薇, 张雅婷, 等. 苞叶大黄的化学成分研究[J]. 云南民族大学学报: 自然科学版, 2022, 31(1): 1 − 7. PERGOLIZZI J V, JR. , LEQUANG J A, VARRASSI M, et al. What Do We Need to Know About Rising Rates of Idiopathic Pulmonary Fibrosis? A Narrative Review and Update[J]. Advances in Therapy, 2023, 40(4): 1334 − 1346. JIN S, LIU Z, XIANG P, et al. Activation of the cGMP/PKG/ERK signaling pathway associated with PDE5Is inhibits fibroblast activation by downregulating autophagy in early progressive benign prostatic hyperplasia[J]. World Journal of Urology, 2024, 42(1): 333. BONELLA F, SPAGNOLO P, RYERSON C. Current and Future Treatment Landscape for Idiopathic Pulmonary Fibrosis[J]. Drugs, 2023, 83(17): 1581 − 1593. TRACHALAKI A, SULTANA N, WELLS A U. An update on current and emerging drug treatments for idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2023, 24(10): 1125 − 1142. 赵晓远. IL − 27调控TGF − β/Smad, JAK/STAT通路在博来霉素诱导肺纤维化中的作用 [D]; 昆明医科大学, 2016. ZHAO B, YU X, SHI J, et al. A stepwise mode of TGFβ − SMAD signaling and DNA methylation regulates naïve − to − primed pluripotency and differentiation[J]. Nature Communications, 2024, 15(1): 101 − 123. CORTE T J, BEHR J, COTTIN V, et al. Efficacy and Safety of Admilparant, an LPA(1) Antagonist, in Pulmonary Fibrosis: A Phase 2 Randomized Clinical Trial[J]. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2025, 211(2): 230 − 238. 张格知, 万田豪, 曹增, 等. 基于网络药理学和分子对接探讨白屈菜生物碱治疗功能性腹痛的作用机制[J]. 辽宁中医杂志, 2023, 50(9): 5 − 10. 秦善博, 谭鹏, 郝露, 等. 基于空间代谢组学探究川贝母抗肺纤维化的作用机制(Ⅱ)[J]. 中草药, 2024, 55(2): 479 − 488. 莫佳荣, 陆伟峰, 张偌益, 等. 基于转录组学测序研究白屈菜碱缓解H_2O_2诱导IPEC − J2细胞炎症损伤的作用机制[J]. 中国兽医学报, 2025, (1). 代琪 马, 叶俏波, 雷蕾, 等. 不同基源川贝母化学成分和药理作用研究进展[J]. 亚太传统医药, 2024, 20(6): 239 − 243. ZHAO K, NIE H, TANG Z, et al. Paroxetine protects against bleomycin − induced pulmonary fibrosis by blocking GRK2/Smad3 pathway[J]. Aging (Albany NY), 2023, 15(19): 10524 − 39. MASSAGUÉ J, SHEPPARD D. TGF − β signaling in health and disease[J]. Cell, 2023, 186(19): 4007 − 4037. KIM B G, LEE P H, HONG J, et al. Analyzing the Impact of Diesel Exhaust Particles on Lung Fibrosis Using Dual PCR Array and Proteomics: YWHAZ Signaling[J]. Toxics, 2023, 11(10): 859. LIU J, WANG F, LUO F. The Role of JAK/STAT Pathway in Fibrotic Diseases: Molecular and Cellular Mechanisms[J]. Biomolecules, 2023, 13(1): 119. CZIRAKI A, NEMETH Z, SZABADOS S, et al. Morphological and Functional Remodeling of the Ischemic Heart Correlates with Homocysteine Levels[J]. Journal of Cardiovascular Development and Disease, 2023, 10(3): 122. ||| ARTICLE META ||| Chelidonine-mediated inhibition of pulmonary fibrosis through the NF-κB/TGF-β/Smad/STAT signaling pathway  ZHANG Rong-wen1, ZHAO Run-yang2 （1. Henan Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine (Second Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou  450003, China; 2. Department of Pulmonary Medicine, Henan Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Zhengzhou  450003, China） Abstract: This study investigated the protective effect and mechanism of chelidonine (Che) against bleomycin − induced pulmonary fibrosis in rats. Male SD rats were randomized into control, model, Che low/high − dose (5/10 mg/kg/d), and pirfenidone (150 mg/kg/d) groups. The fibrosis model was established via intratracheal bleomycin (5 mg/kg) instillation. After 21 days of intervention, the high − dose Che group showed a significantly decreased lung index (p < 0.001) and ameliorated alveolar destruction and inflammatory infiltration. ELISA results indicated that high − dose Che markedly reduced levels of HYP, TGF − β, IL − 6, and TNF − α (p < 0.01 or p < 0.05), while elevating IL − 10 (p < 0.01). Western blot analysis demonstrated that Che effectively suppressed the expression of Collagen I, α − SMA, and phosphorylation of Smad2 and STAT3 (p < 0.01 or p < 0.001), restored E − Cadherin expression (p < 0.001), and inhibited NF − κB pathway activation (p < 0.01). These findings suggest that chelidonine alleviates pulmonary fibrosis by attenuating inflammation, collagen deposition, and epithelial − mesenchymal transition, likely through coordinated modulation of the NF − κB, TGF − β/Smad, and STAT3 signaling pathways, providing a theoretical basis for its potential application as a natural anti − fibrotic agent. Keywords:Chelidonine; pulmonary fibrosis; NF − κB signaling pathway; TGF − β/Smad/STAT signaling pathway  ||| ABOUT ||| 引用本文：章榕文, 赵润杨.白屈菜碱通过NF − κB/TGF − β/Smad/STAT信号通路抑制肺纤维化[J].云南民族大学学报（自然科学版）2026，35（2）：1-8.(ZHANG Rong-wen, ZHAO Run-yang.Chelidonine-mediated inhibition of pulmonary fibrosis through the NF-κB/TGF-β/Smad/STAT signaling pathway[J].Journal of Yunnan Minzu University(Natural Sciences Edition)2026, 35(2): 1-8.) 作者简介：章榕文，（1997 − ），女，硕士研究生，主要从事中西医结合呼吸方向研究.   通讯作者：赵润杨，（1981 − ），女，硕士，副主任中医师. 主要从事中西医结合治疗呼吸系统疾病的研究. E-mail：15890005257@163.com. 基金信息：河南省卫生健康委国家中医临床研究基地科研专项课题( No. 2021JDZX2049).  中图分类号：R285.5  文献标识码：A  收稿日期：2025-04-18