Nintedanib esylate

点击蓝字  关注我们 在传统药物研发中，从靶点识别到先导化合物优化往往需要数年时间和数十亿美元的投入。尽管转录组学已被广泛用于疾病表征，但其在从头药物发现中的潜力一直未被充分挖掘。核心挑战在于：如何在缺乏实验数据的情况下，仅凭化学结构预测化合物对细胞转录组的全局调控效应？这一空白使得大规模虚拟筛选和先导优化难以实现真正意义上的"转录组驱动"。 密歇根州立大学Bin Chen团队联合斯坦福大学Mei-Sze Chua团队、密歇根大学Jiayu Zhou团队的相关研究论文以"Deep-learning-based de novo discovery and design of therapeutics that reverse disease-associated transcriptional phenotypes"为题，已发表在期刊《Cell》。 该研究构建了一个基于深度学习的药物发现平台GPS（Gene expression Profile predictor on chemical Structures），实现了从化学结构预测转录组特征、虚拟筛选化合物库、到先导优化的全流程自动化。 【1】图1. GPS平台技术架构：展示了从化学结构预测转录组特征的核心流程，包括模型训练、化合物评分和先导优化的完整工作流 01 突破性架构：从化学结构到转录组特征的精准映射 GPS平台的核心突破在于开发了一种鲁棒协同学习（RCL）模型，能够仅从化合物的化学指纹结构预测其对2198个基因的表达调控效应。该模型通过创新性的多网络协同机制，有效克服了高通量转录组数据中的技术噪声和生物学变异问题。研究团队利用LINCS数据库中超过100万条化合物-基因表达记录进行训练，模型在"未见化合物"测试集上的表现显著优于传统机器学习和深度学习方法。 在特征工程层面，GPS采用ECFP4指纹编码化学结构，并创新性地引入1107个GO功能术语作为基因特征，实现了对全转录组的扩展预测。验证结果表明，模型预测的转录组特征与实验测定的RNA-seq数据具有高度一致性，为后续的虚拟筛选奠定了坚实基础。 02 Z-RGES评分：疾病特征逆转能力的量化标尺 为了在虚拟筛选中准确评估化合物"逆转疾病转录组特征"的能力，研究团队开发了改进的评分函数Z-RGES（Z-transformed Reverse Gene Expression Score）。相比传统的RGES评分，Z-RGES通过对基因数量进行归一化校正，消除了不同化合物间因调控基因数量差异带来的评分偏差。 在Cancer Therapeutics Response Portal（CTRP）的HepG2药物敏感性数据集中，Z-RGES实现了0.768的AU-ROC和40%的Top命中率，显著优于原始RGES方法。更重要的是，Z-RGES评分与化合物的抗癌细胞活性呈现显著负相关（Spearman R = -0.554, p = 0.0049），证明了其作为药物疗效预测指标的有效性。 【2】图2. Z-RGES评分方法验证：展示了评分方法与抗癌活性的相关性，以及在CTRP数据集中的预测性能 03 HCC药物发现：从七百万化合物到纳米级活性分子 以肝细胞癌（HCC）为验证场景，研究团队将GPS平台应用于ZINC数据库中近700万药物样化合物的虚拟筛选。通过HCC疾病特征匹配和结构多样性筛选，最终提名18个候选化合物进行实验验证。其中，化合物PB56874852在三个HCC细胞系中均展现出约4μM的IC50，且对正常原代肝细胞无显著毒性，表现出优于传统药物niclosamide的选择性。 研究团队进一步开发了MolSearch树搜索算法进行先导优化，成功设计了活性更高的衍生物MSU45302。在Huh7异种移植小鼠模型中，瘤内注射MSU45302（每3天1μg，持续2周）显著抑制了肿瘤生长，验证了GPS平台在先导优化中的应用价值。 【3】图3. HCC虚拟筛选与先导优化：展示了从ZINC库筛选候选药物的过程，以及优化后化合物在体内外模型中的抗肿瘤效果 04 结构-基因-活性关系分析：揭示药物作用机制的创新视角 GPS平台的另一重要贡献在于提出了结构-基因-活性关系（SGAR）分析框架。通过整合化合物结构特征、预测的转录组特征和实验活性数据，研究团队能够识别与药物活性显著相关的"响应基因"。 在HCC研究中，SGAR分析揭示了UHRF1基因是候选化合物的关键作用靶点。siRNA敲低实验证实，UHRF1敲除显著降低了HepG2细胞的存活率，与化合物处理的效果一致。这一发现展示了GPS平台不仅能够发现新药，还能通过丰富的转录组特征揭示潜在的作用机制。 05 IPF药物发现：单细胞转录组驱动的精准治疗策略 研究团队进一步将GPS平台应用于特发性肺纤维化（IPF）的药物发现。通过整合bulk RNA-seq和单细胞RNA-seq数据，研究团队构建了针对不同细胞类型（内皮细胞、上皮细胞、免疫细胞、间质细胞）的疾病特征，实现了对IPF病理进程中多细胞群体的系统性表征。 在OCTAD再利用管线中，pyrithyldione被识别为潜在的抗纤维化候选药物。在人源肺切片（PCLS）模型中，pyrithyldione能够有效抑制多种促纤维化标志物的表达，效果与FDA批准药物nintedanib相当。在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，为期2周的pyrithyldione治疗显著减轻了肺组织纤维化程度。 06 审慎展望：从计算预测到临床转化的挑战与机遇 GPS平台代表了"转录组驱动药物发现"领域的重要突破，首次实现了从化学结构预测、大规模虚拟筛选到先导优化的完整闭环。与传统基于靶点的对接筛选相比，GPS利用高维转录组特征捕捉化合物的多靶点效应；与表型筛选相比，丰富的转录组数据为作用机制研究提供了线索。 然而，从计算预测到临床转化仍面临诸多挑战。首先，模型对长时程、低浓度条件下的转录组响应预测能力有待验证。其次，虽然小鼠模型和PCLS模型展示了初步疗效，但真实人体环境中的药代动力学特性和耐药机制仍需深入研究。此外，药物在肺部微环境中的渗透效率可能成为限制疗效的关键因素，吸入给药策略或许是提升局部药物浓度的有效途径。随着多模态大模型和单细胞技术的进一步发展，GPS平台有望成为精准药物发现的基础设施，为缺乏有效治疗手段的疾病带来新的希望。 文末福利 AI写作工具《慧科研》现已上线！ “慧科研”帮你写出原创性的医学文章 综述、论著、标书 扫描下方二维码，参加助力活动 免费领取AI科研写作卡！！ 快来试试吧！！！ 如有疑问，联系企业微信 更多内容 关注我们

01 IPF，未竟之役！ 特发性肺纤维化IPF，是一种慢性、进行性且预后不良的间质性肺病，因其不可逆转的肺部病变和功能恶化，长期来被视为医学界一大挑战。 尽管尼达尼布和吡非尼酮的上市为患者带来了延缓疾病进展的希望，但有限的疗效、显著的副作用，使得IPF领域仍存在巨大未满足临床需求。 流行病学数据显示，全球IPF患者群体庞大，仅美国就约有13万人，而更广泛的进行性纤维化型ILD（PF-ILD）患者更是超过30万人。 这一庞大的患者基数，结合市场分析揭示的峰值超过40亿美元的品牌药市场规模，凸显了IPF领域诱人的商业前景与亟待填补的治疗空白。 在这样背景下，全球各大生物医药公司正以前所未有的投入，加速布局IPF创新疗法，一场以2026年为关键节点的研发竞赛，已进入白热化阶段。 02 专利悬崖与市场变迁 IPF药物市场在过去十年间经历了显著的结构性变迁。 早期的销售主要由Ofev与Esbriet占据主要位置。尤其是Ofev，作为酪氨酸激酶抑制剂，通过多靶点作用于成纤维细胞增殖和胶原沉积，长期占据市场主导地位，贡献了大部分销售额，并持续展现出强劲的增长势头。 而吡非尼酮原研药Esbriet在2022年中期面临仿制药竞争，销售额和处方量出现了断崖式下跌，市场份额被迅速侵蚀。 有意思的是，尽管面临仿制药竞争，Ofev的月度处方量依然保持稳健增长，其领先地位并未受到根本动摇，这不仅彰显了其卓越的临床价值和医生/患者的认可度，也体现了其在市场教育和渠道建设方面的深厚基础。 尽管存在仿制药的替代效应，但未满足的治疗需求和疾病认知度的提高，仍在推动整个IPF治疗市场的扩容。 03 2026，关键时间点！ 对于IPF在研管线分析显示，多款处于II期、III期临床试验的创新疗法，其顶线数据发布时间集中在2026年前后。 这预示着该领域即将迎来一波重要的催化剂事件，这些数据的公布将直接决定未来IPF治疗格局的走向。 United Therapeutics的Tyvaso (Treprostinil) 是一种合成的前列环素类似物，通过激活前列环素受体（IP受体），发挥血管扩张、抑制血小板聚集和潜在的抗纤维化作用。 ADVANCE临床研究（Phase III）旨在评估吸入式Treprostinil对IPF患者的疗效和安全性。 尽管QID（每日四次）的给药频率对依从性构成挑战，但其在肺血管重塑和潜在抗纤维化方面的独特作用机制，使其仍具备竞争力。主要催化剂预计在2026年上半年。 BMS的Admilparant靶向溶血磷脂酸1型受体（LPA1R）。LPA1R在肺纤维化过程中扮演关键角色，其激活可介导成纤维细胞增殖、迁移、分化为肌成纤维细胞以及胶原沉积。 抑制LPA1R有望阻断纤维化进程。作为口服小分子药物，Admilparant在便利性上具有优势。Phase III正在评估Admilparant在IPF患者中的疗效，催化剂预计在2026年下半年。 Insmed的TPIP是treprostinil的一种吸入性前药，通过优化药物递送和药代动力学，改善吸入式treprostinil的依从性。 相比Tyvaso的QID，TPIP的每日一次（QD）吸入方案具有显著的患者依从性优势。如果在抗纤维化或症状改善方面能达到甚至优于现有treprostinil疗法，将有望成为该类药物的新一代标准。 Insmed的INSPIRE临床研究（Phase 3）将是关键。催化剂预计在2026年下半年。 Endeavor BioMedicines的Taladegib是一款Hedgehog信号通路抑制剂。Hedgehog信号通路异常激活与多种纤维化疾病（包括IPF）的发生有关，通过调控成纤维细胞的活化和胶原合成。 作为一种口服小分子抑制剂，Taladegib代表了IPF治疗中一个相对新颖的靶点。其IIb期临床研究的结果将提供该机制在IPF中的概念验证，如果成功，Hedgehog抑制剂有望为对现有疗法不耐受或应答不佳的患者提供全新的治疗选择。催化剂预计在2026年下半年。 Vicore Pharma的Buloxibutid是血管紧张素II 2型受体（AT2R）激动剂。AT2R在肾素-血管紧张素系统中具有抗纤维化、抗炎和血管扩张作用，激活AT2R有望抑制IPF的病理进程。 作为口服小分子药物，Buloxibutid通过独特的作用机制介入IPF病理生理学。其IIb期COMPANION临床研究的数据将为AT2R激动剂在IPF领域的应用提供重要依据。催化剂预计在2027年中期。 Cellea Therapeutics的LYT-100是吡非尼酮的氘代衍生物。在不改变药效学的同时，改变药物的代谢稳定性，从而改善药物的药代动力学特征，提升耐受性和安全性。 LYT-100旨在提供一种比现有吡非尼酮更优的替代品，特别是在降低胃肠道副作用方面。如能证明其在疗效不降低的前提下，显著提升患者的耐受性和依从性，即使面临仿制药竞争，LYT-100仍有望在市场中占据一席之地。 Contineum Therapeutics的PIPE-791与Admilparant类似也是一款LPA1R拮抗剂。其竞争优势将取决于临床试验是否能展现出优于其他同类或现有药物的疗效、安全性或药代动力学特性。其Phase 2结果预计在2028年公布。 谁能抢占下一波市场红利？ 在当前的IPF市场格局下，新入者若想抢占市场红利，必须在以下几个维度展现出卓越的竞争力： 1、能否在肺功能下降速率（如FVC下降）或疾病进展风险上显著优于现有标准疗法，甚至展现出逆转纤维化的潜力。 2、减轻现有药物的常见副作用，从而提高患者依从性，扩大受益人群。 3、针对对现有药物无效、不耐受或有禁忌症的患者群体，提供独特解决方案。 4、创新作用机制，避免与现有疗法或仿制药形成直接的Me-too竞争。如Hedgehog抑制剂和AT2R激动剂等新靶点，一旦验证成功，将带来巨大的竞争优势。 5、便捷的给药方案，口服或更低频率的吸入式给药，将显著提升患者的生活质量和依从性，这对慢性疾病患者尤为重要。 欢迎加入胖猫的知识星球，在这里胖猫为您提供“地下生物医药战略智库和私人智囊团”，不盲目的信息堆砌，只提供经过战略清洗的黄金真相和观点！ 还为大家提供专业资料、自制工作工具，还能和胖猫及众多的行业小伙伴问答互动！我们一起慢慢变优秀，直到财富自由～