Nintedanib esylate

VOLUME 394 | ISSUE 6824 | 5 Nov 2026  摘要  内容摘自：https://www.science.org/toc/science/current 点击左下角“阅读原文”，可查看网页版期刊内容 封面故事：胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂是治疗肥胖和代谢疾病最有效的药物之一。随着广泛应用，人们发现其作用远不止于传统代谢疾病，还影响多个器官系统，尤其是大脑。研究也正从 GLP-1 受体单一靶点扩展，开发更多新药与联合用药方案。 本期专题Special Issue: GLP-1 and Beyond 从手术到药物：肥胖治疗的转折 过去，肥胖患者被期望靠饮食和运动控制体重；药物多为治疗糖尿病、心血管病等共病开发，减重效果有限或副作用难以忍受。 最可靠的手段一直是减重手术，但因手术风险及终身副作用，仅用于重症患者。 GLP-1 的崛起与隐忧 以胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂为代表的代谢靶向药物改变了局面——最初为糖尿病研发，随后广泛用于肥胖治疗。 如今使用者已从肥胖及代谢疾病患者，扩展到单纯想变瘦的人。 但这类药物并非万能药： 有人当"生活方式药物"使用； 有人饱受严重副作用之苦； 还有人担心需长期依赖药物以防体重反弹。 本专题关注的三条主线 基础生物学：深入了解脂肪组织重塑的机制——无论用药与否，并开发新机制、副作用更少的新药。 意外效应：新证据提示 GLP-1 类药物可能对神经和精神疾病（如神经退行性变、成瘾）乃至癌症预防有意外作用，但仍有许多未知。 公平与可及性：这些药物日益广泛的关注，引发了患者个人乃至整个国家在获取与公平性上的疑问。 Perspectives（观点） GLP-1 receptor agonists in addiction therapy GLP-1受体激动剂用于成瘾治疗 💡 核心观点 GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）已彻底改变肥胖和糖尿病治疗，越来越多证据表明，它们还可能降低对 酒精、尼古丁、阿片类、兴奋剂 的渴求。 但把作用只理解为"调节大脑多巴胺奖赏系统"可能太窄——其效应来自 脑与全身生理的复杂交互，这为用"全人健康"视角重新审视成瘾提供了契机。 ⚠️ 成瘾治疗的现状困境 成瘾的传统模型：奖赏、应激、自控失调，长期用药改变神经环路，导致强迫性觅药。 几十年研究下来，只有阿片类、酒精、烟草有有效药物，且并非人人受益。医学最大的挑战之一是开发 能治多种疾病 的药物。 🔬 GLP-1的作用机制 GLP-1是肠道L细胞分泌的激素，受体遍布胰、胃、肠神经系统及大脑（下丘脑、脑干最密集）。 关键机制：GLP-1受体存在于调控多巴胺神经元的GABA能神经元上——GLP-1RA选择性 削弱奖赏相关的多巴胺尖峰，而维持正常运动、动机所需的基础（紧张性）多巴胺信号。 🐭 动物实验：削弱药物诱发的多巴胺升高、减少自我给药、抑制线索诱导的复吸；缰核中的GLP-1信号促进尼古丁回避。 👥 人类证据（初步但日益有说服力） 电子病历回顾、小型临床试验、患者报告均提示：GLP-1RA减少多种物质的用量和渴求。 ✅ 随机对照试验已证实：显著减少酒精使用障碍患者的重度饮酒（无论是否主动求治），并减少吸烟。 🔄 多项单独使用或与现有成瘾药物联用的临床试验正在进行。 🌍 全身视角：为什么GLP-1能跨界 慢性成瘾会扰乱自主神经、内分泌代谢、炎症免疫、肠道菌群、睡眠节律等多个系统，且各系统与大脑 双向影响。 GLP-1正是这些系统的"信使"，协调能量平衡、炎症与应激适应。 现实中大多数成瘾患者至少共患一种慢性病（心血管病、糖尿病、肝病等）——若GLP-1RA被证实对成瘾有效，可 同时治疗成瘾与共病，迈向患者中心医疗。 ⚠️ 潜在风险与未解之谜 与多数成瘾药物不同，GLP-1RA 本身不产生奖赏效应，滥用风险低；但对有进食障碍或营养不良风险者，食欲抑制可能有害。 ❓ 待解问题： 对不同毒品的疗效是否不同？（酒精有热量属性，尼古丁、兴奋剂没有） 停药后是否复吸？（类似减重后的体重反弹） 是否只受益于代谢异常者？（早期试验如此，但新证据指向更广泛人群；对正常体重/营养不良者的风险不明——已有酒精使用障碍+硫胺素缺乏患者出现韦尼克脑病的报告） 儿童青少年、老年人的安全性？对生育、妊娠、激素的影响？ 🌟 意义 即使GLP-1RA最终疗效有限，它也提示了一个更大的生物学框架：脑、身体、行为深度互联。"全人健康"框架（健康是生物-行为-社会-环境系统动态交互的产物）有望加速个体化干预、改善成瘾共病管理、推动成瘾治疗融入主流医疗，并减少对成瘾的污名化。 GLP-1 therapies and cancer risk GLP-1疗法与癌症风险 ❓ 核心问题 GLP-1受体激动剂从专科用药迅速走向大众，长期影响仍不清楚—— 癌症风险 是最重要的问题之一。 早期担心的胰腺癌风险在人群层面未得到证实；甲状腺髓样癌因过于罕见，现有证据不足以排除风险轻度升高的可能。 GLP-1类药物是否 降低 癌症风险？现有研究能说明什么、不能说明什么？ ⚖️ 因果解读的关键：起始治疗 ≠ 分子本身 "开始用GLP-1药减肥的因果效应"不同于"分子本身的孤立效应"。观察性研究测量的是 开始治疗后的综合后果。 肥胖是工业化国家第二大致癌可改变因素，GLP-1通过减重降低癌症风险，应视为 药物通过预期机制产生的因果效应，而非干扰因素。 同理，若药物减少烟酒使用、促使健康饮食和运动，由此带来的癌症风险下降也应归因于药物。 🧬 直接作用于肿瘤的复杂性 第二代双靶点药物（如替尔泊肽）同时激活GLP-1和GIP受体，两类受体在脑癌、乳腺癌、前列腺癌中均有表达——可能直接影响肿瘤生长。 但不同组织效应相反（有的抑癌、有的促癌），且受体检测困难—— 不应把所有癌症类型汇总分析，保护性信号和有害信号可能相互抵消。 🚫 证据人群的三大局限 研究对象多为糖尿病人群 —— 糖尿病本身通过高胰岛素血症、高血糖增加癌症风险；对比药物的选择也影响结论（与胰岛素对比时降低10种肥胖相关癌症风险，与二甲双胍对比则无此效果——二甲双胍可能本身有抗癌作用）。 用药模式与现状不符 —— 现有证据多来自糖尿病治疗（剂量较低、减重较少）；而当今肥胖治疗多用更高剂量，且很多人数月内停药。一代药物效果明显弱于司美格鲁肽等二代药物。 随访时间太短 —— 一项针对肥胖成人的研究显示子宫内膜癌、卵巢癌、脑膜瘤风险下降，但中位随访仅约2年，且约半数受试者有糖尿病。减重手术研究显示，癌症风险下降需 持续减重十年以上 才显现。 另外：超说明书用于轻度超重或正常体重者，减重幅度不足以影响癌症风险。 📏 如何正确看待证据 没有单一研究设计能回答所有问题：临床前模型和剂量难转化；随机试验受限于时长和人群；癌症预防专设试验耗资巨大、在缺乏更强证据前难以启动。 需要 三角互证（临床前 + 随机试验 + 观察性研究交叉验证）。只在一种研究设计中出现的信号，无论多惊人，都需谨慎。 但缺乏机制解释不等于信号不成立——Bradford Hill 1965年的提醒：生物学合理性取决于当时的知识水平，流行病学信号反复先于机制理解出现。 📢 结论 随着双靶点（GLP-1/GIP）及三靶点药物临近上市，使用者将进一步扩大，即使微小的癌症风险效应也有重大公共卫生意义。 现有证据 不足以得出 GLP-1是否降低肥胖相关癌症风险的结论，亟需严谨研究；而证据如何产生和解读，将决定这个领域能否得到可靠答案。 Policy Forum（政策论坛） Expanding global access to GLP-1s: Challenges and opportunities 扩大GLP-1的全球可及性：挑战与机遇 🌍 现状 全球10亿人肥胖、5亿人患2型糖尿病，但GLP-1药集中在高收入国家；中低收入国家占全球人口80%以上，负担最重。 2026年司美格鲁肽仿制药上市，是可及性的关键窗口。 💊 药物格局 司美格鲁肽（诺和诺德）：减重药商业神话；替尔泊肽（礼来，双靶点）处方量已反超，专利要到2030年代。 2026年FDA还批准了口服小分子 orforglipron。 📜 仿制时间表：三类国家 无专利：阿根廷、沙特及多数非洲/南亚低收入国家——仿制药已上市； 核心专利2026年3月到期：巴西、印度、南非等——已启动仿制竞争，印度或成主要供应国； 专利延期中：中国、美国、西欧——大规模仿制药潮要等 2031–2032年。 ⚠️ 三大障碍 监管：多肽药处于小分子/生物制品中间地带，路径不同速度迥异（美国按小分子管，巴西曾按生物制品管）； 生产：原料短缺、多肽难造——印度Dr. Reddy's就因杂质被迫停产；未批准的"配制药房"产品泛滥威胁安全； 资金：即使药便宜，采购配送仍需大量投入，且全球卫生捐赠资金正在下降。 🚀 隐忧：市场分层 170多个下一代药物在研（三靶点、口服等），资本2026上半年已砸超140亿美元； 风险：富国用新专利药，穷国只能用旧仿制药——重蹈HIV长效PrEP获取之争的覆辙。 🤝 解决工具 药品专利池（MPP）已将替尔泊肽、orforglipron、司美格鲁肽列为优先产品； 关键是尽早、广泛授权+技术转移； 配套手段：强制许可、价格谈判、WHO基本药物目录补录肥胖适应证。 仿制药是机会，但新药专利战将至；药物治疗只是多管齐下公共健康策略的一环。 Reviews（综述） When fat adapts: From physiological remodeling to disease 当脂肪适应时：从生理重塑到疾病 🧩 总览：脂肪不只是"储能仓库" 脂肪组织通过重塑（细胞大小与数量、血管、免疫、神经、细胞外基质 ECM）适应生理需求。 协调良好的重塑维持储能缓冲、产热、内分泌功能；病理性重塑驱动肥胖并发症、衰老、癌症，乃至器官周围脂肪库的局部病变。 治疗目标应从"单纯减脂"扩展到恢复脂肪组织的功能能力。 图1 | 脂肪组织生态位重塑 ⚡ 进食与禁食中的代谢可塑性 进食后：胰岛素促进葡萄糖摄取、抑制脂解，脂蛋白脂肪酶（LPL）水解循环甘油三酯，脂质入脂肪细胞储存。 禁食时：胰岛素下降+交感神经激活，启动脂解级联（PLIN1–ABHD5–ATGL–HSL），释放脂肪酸和甘油供其他器官利用；巨噬细胞可协助缓冲脂质通量。 ❄️ 适应性重塑之一：寒冷与产热 冷暴露激活棕色/米色脂肪产热：去甲肾上腺素→β受体（啮齿类以β3为主，人棕色脂肪以β2为主）→UCP1解偶联产热；肌酸、钙、甘油三酯-脂肪酸循环提供额外耗能途径。 持续寒冷协调重塑各组分：米色脂肪新生、血管增生、交感神经分支增多、MSC产生IL-33→ILC2→嗜酸性粒细胞的2型免疫回路。 人类证据：BAT活性高与更低的糖尿病、血脂异常、高血压、冠心病风险相关；BAT随年龄和肥胖度下降；反复轻度冷暴露可改善糖脂代谢。 人类白色脂肪也保留一定产热可塑性——米色脂肪招募有治疗潜力。 🏃 适应性重塑之二：运动 运动通过"动员-再储存"反复循环改善脂肪代谢灵活性，独立于减重。 人类：运动减小脂肪细胞体积、减少巨噬细胞、增加毛细血管密度、降低纤维化、增强线粒体功能。 小鼠：把运动小鼠的脂肪移植给久坐小鼠，可改善糖耐量和胰岛素敏感性；肌肉源IL-6（受体阻断可阻止内脏脂肪减少）、meteorin-like、irisin、乳酸等是跨器官信号介质。 图2 | 营养与生理状态下的脂肪组织重塑 🍔 疾病中的重塑：肥胖——脂肪的"过载崩溃" 健康扩张靠脂肪细胞增生（hyperplasia，新增小而敏感的细胞）；病理扩张以肥大（hypertrophy）为主→胰岛素抵抗、应激、死亡→炎症、纤维化→脂质外溢至肝和肌肉。 遗传学支持：脂肪储存能力有限者（如皮下脂肪扩张受限、南亚人群较低BMI即患糖尿病）心血管代谢风险更高；脂肪萎缩症是极端例证。 关键细胞机制： MSC命运偏移：DPP4+祖细胞生成前脂肪细胞；肥胖中PDGFRα驱动CD9+促纤维化祖细胞积累、LY6C+PDGFRβ+促炎祖细胞扩增； 细胞衰老：肥胖诱导MSC和成熟脂肪细胞进入衰老样状态，分泌抑制邻近细胞分化的因子；小鼠中清除衰老细胞可恢复脂肪生成、改善代谢（临床试验进行中）； 巨噬细胞：TREM2+脂质相关巨噬细胞初期起脂质封存作用（适应性），长期转为促炎状态，甚至通过转移线粒体碎片诱导祖细胞铁死亡； 血管与神经：血管稀少化→相对缺氧（HIF-1α）→抑制脂肪生成；肥胖还削弱交感支配与脂肪细胞对儿茶酚胺的响应。 图3 | 病理状态下的脂肪组织重塑 👵 衰老：不同的轨迹 脂质向内脏和异位库重新分布——即使BMI不升，内脏/异位脂肪随年龄增加，心血管风险升高。 小鼠发现年龄特异性祖细胞驱动内脏脂肪生成；皮下脂肪和产热能力衰退：祖细胞衰老、PDGFRβ↑抑制IL-33、ILC2功能缺陷、PRDM16↓。 🎗️ 癌症：肿瘤把脂肪改造成"帮凶" 肿瘤邻近脂肪（乳腺、网膜、肠系膜、骨髓）局部重编程：脂肪细胞缩小、脂滴耗竭、获得炎症/成纤维特征，脂质被肿瘤"征用"（卵巢癌网膜转移、乳腺癌中脂肪酸转移促进生长侵袭）。 MSC在TGFβ作用下转为癌相关成纤维细胞（CAF）样细胞；人结直肠癌中发现产CXCL12和midkine的脂肪源CAF，把抗肿瘤淋巴细胞"调虎离山"进脂肪组织——打断这条信号轴可增强免疫检查点疗效。 肥胖乳腺组织中冠样结构+芳香化酶活性升高，连接脂肪功能障碍与肿瘤生物学。 🫀 器官周围脂肪：局部致病 心外膜脂肪（EAT）：与心肌无筋膜阻隔，直接对话；冠心病、心衰、房颤中扩增并炎症化、纤维化；房颤患者EAT中组织驻留记忆T细胞扰乱心肌细胞钙 handling。 血管周围脂肪（PVAT）：分泌脂肪因子舒张血管；肥胖破坏其抗收缩通路；有产热特征的PVAT可保护血管壁（PRDM16缺失→血压升高的机制涉及QSOX1）。 髌下脂肪垫（IFP）：骨关节炎中炎症化、纤维化，祖细胞从成脂转向肌成纤维细胞分化；瘦素、补体D与病情严重程度因果相关。 肠系膜脂肪：克罗恩病中"爬行脂肪"先试图包裹细菌、后促纤维化狭窄；CTHRC1+成纤维细胞和基质细胞跨界入肠壁驱动病变。 💊 治疗性重塑：四个方向 减重与肠促胰素疗法 减重逆转多数病理特征，但组织未必回到"从未肥胖"状态：纤维化较持久；小鼠减重后仍有激活态巨噬细胞、记忆样T细胞。 肥胖记忆：脂肪细胞保留转录与表观遗传"印记"（启动子/增强子状态），再次营养过剩时更快重启炎症程序——可能是减重后反弹加速的基础；体重循环比持续肥胖更伤代谢。 GLP-1/GIP的产热作用在人体意义仍不确定，临床研究中。 靶向残留的纤维化-炎症生态位（临床前阶段） nintedanib+celecoxib联合在肥胖小鼠中抑制CD9+促纤维化MSC、减少内脏脂肪纤维化——证明病理性基质状态可药物调控，但选择性是难题。 广谱抗炎在人类代谢获益有限，精准重定向免疫状态或是方向。 恢复脂质储存能力 噻唑烷二酮类（PPARγ激动剂）是先例：促分化、把脂质从肝/肌/内脏转移到皮下脂肪——人类遗传学支持"脂肪可扩张性"原则；需要更选择性的激活剂以规避增重、水肿、骨折风险。 activin E通路（INHBE罕见失活变异→ favorable 脂肪分布）：抑制该通路在小鼠中减脂，但完全阻断可致脂肪肝，需部分/组织选择性调节。 产热重塑：增加耗能 人体证据：反复轻度冷暴露激活BAT、改善胰岛素敏感性。 β3激动剂mirabegron证明人BAT可被药物招募，但有效剂量升心率血压，限制长期使用。 图4 | 脂肪组织重塑的系统性结局 🌟 结论 生理刺激（运动、冷、进食-禁食）→适应性重塑→维持稳态；慢性营养过剩、衰老、脂肪萎缩、癌症恶病质→病理性重塑→心代谢并发症。 核心命题：未来治疗要区分哪些改变可逆、哪些成为"组织记忆"、哪些直接驱动疾病——目标从"减少脂肪量"转向恢复脂肪组织能力与代谢韧性。 Obesity management medications: The way forward 肥胖管理药物：前进之路 🧠 观念转变：肥胖是慢性进展性疾病 WHO定义：由遗传、神经生物学、饮食行为、健康食品可及性、市场力量与环境复杂交互导致的"慢性、复发性疾病"。 但"肥胖=缺乏自律"的偏见（甚至在医务界）曾长期阻碍药物研发；既往药物因安全问题撤市（rimonabant、西布曲明、lorcaserin）。 进化视角：储能保脂曾是生存优势，近百年来能量过剩的环境使其变成致病因素；体内稳态机制会抵抗减重、促进复胖——这正是行为干预常难奏效、而药物/手术针对"改变生物学机制"合理的根本原因。 💊 近年进展：从及格线到超越手术门槛 2014年利拉鲁肽获批——首个肠促胰素类减重药；此后司美格鲁肽（~15%减重）、替尔泊肽（GLP-1/GIP双靶点，~20%）改变了格局；三靶点retatrutide 3期试验最高剂量近30%。 范式转变一：糖尿病治疗目标从降糖转向减重与心血管管理。 范式转变二：肥胖治疗目标从"减重数字"转向改善健康、预防疾病、实现缓解、提高生活质量。 司美格鲁肽SELECT试验：主要心血管事件降低20%；替尔泊肽改善糖尿病前期转归、睡眠呼吸暂停、肾功能等；减重手术20年平均减重>30%、延长预期寿命——但不可规模化，与药物是互补而非竞争关系（术前、术后均可用药）。 📏 诊断框架：超越BMI BMI（>30；亚洲人>25）应与腰围、腰高比、腰臀比等互补。 柳叶刀委员会框架：区分"临床前肥胖"与"临床肥胖"（后者需有器官/组织功能障碍或功能受限的证据）——概念精确。 EASO框架：更宽泛的"基于脂肪的慢性疾病"模型，纳入脂肪分布、代谢/机械/心理并发症及疾病分期——利于更早干预。 🔬 脂肪组织功能障碍：下一个靶点？ 代谢风险取决于脂肪存哪里（皮下臀股脂肪=安全储库；内脏/网膜脂肪=促炎、关联胰岛素抵抗）及库位健康扩张能力。 脂肪功能障碍（细胞肥大、免疫细胞浸润、皮下扩张受限、异位沉积）导致促炎/致糖尿病/致动脉粥样硬化信号，并可能形成"肥胖记忆"促进复胖——目前尚无直接靶向脂肪功能障碍的获批药物或在研候选；肠促胰素类药物降CRP提示部分获益或来自抗炎。 🎯 未满足需求（为什么还需要更多药） 现有药在糖尿病合并肥胖者中减重仅10–15%；疗效越高副作用越多（胃肠道反应、疲劳、瘦体重丢失）、停药率越高。 关键缺口：停药后复胖、无应答者、长期维持、肌肉保护、口服剂型、可及性与价格。 好消息：肠促素治疗的肌肉丢失可能没有最初担心的那么严重（力量保留、体成分改善的概念验证研究）。 🧪 开发趋势 在研管线主力：三靶点激动剂、胰淀素（amylin）单用或与GLP-1联用、DACRA（胰淀素/降钙素双受体激动剂）、activin II型受体拮抗剂。 口服化：口服司美格鲁肽、小分子orforglipron——免注射、免冷链、降成本。 长效化：maridebart cafraglutide（MariTide）——每月一次抗体-肽偶联物，3期在研。 联用策略：CagriSema（胰淀素+司美格鲁肽）；bimagrumab（抗activin II型受体/阻断myostatin）+司美格鲁肽：72周脂肪量降约45%而保留瘦体重。 概念性新方向（早期）： "特洛伊木马"式细胞内递送（GLP-1R/GIPR靶向递送PPARα/γ/δ激动剂，小鼠中纠正肥胖+糖尿病）； CB1R反向激动剂monlunabant（2期显示良好减重与耐受性）——为不耐受肠促素者提供替代； 产热/耗能策略：线粒体解偶联剂BAM15（临床前）、BAT激活——转化困难（成人BAT少且异质；DNP的历史教训：治疗窗窄、可致致命高热）。 ⚠️ 主要挑战 几乎所有获批药（除奥利司他）都靶向中枢食欲——而能量平衡神经环路同时控制奖赏、情绪、认知，中枢靶向有神经精神副作用风险（抑郁、焦虑、自杀意念），需在疗效与安全性间精细平衡。 动物模型（尤其食欲效应）向人类转化差；体重的生理防御机制（瘦素下降→食欲驱动增加）限制停药后维持。 🌟 结论 肠促胰素类已实现>15%减重及多重心代谢获益，但停药率高企决定仍需下一代药物。 近期主旋律是多机制联用：更高减重、更少副作用、保肌肉；口服与月制剂改善可及性。 脂肪功能障碍靶向与药物性增能是否可行尚无定论。 终极目标：不只是让患者"更轻"，而是更健康。 针对肥胖能量平衡的整合治疗策略 Obesity pharmacotherapies and cognition 肥胖药物治疗与认知 🧩 核心问题 GLP-1等肥胖/糖尿病药物是否影响认知和脑健康？证据混杂，关键挑战在于：认知效应究竟来自直接作用于神经环路，还是心代谢改善的间接后果，抑或两者兼有？ 大样本试验和观察队列提示GLP-1RA与认知障碍/痴呆风险降低相关；但阿尔茨海默病（AD）随机试验未能显示临床获益——尽管生物标志物有所变化。 图1 | 心代谢疾病与认知 🧪 肽激素与认知 GLP-1：证据基础最充分——脑干GLP-1神经元广泛投射，受体表达于海马、杏仁核、皮层、蓝斑、黑质。约200项临床前研究显示突触可塑性、LTP、BDNF/CREB信号改善；但研究间异质性大，方向不一，生物学合理性已确立，可靠的认知获益未确立。 脑暴露问题：内源性GLP-1数分钟内降解，长效激动剂主要到达无血脑屏障保护的室周器官（最后区、正中隆起）及邻近下丘脑/脑干；皮层海马暴露证据不一致。不能假设受体表达=药物到达=功能效应。 GIP：脑内作用不清晰；单细胞研究显示受体主要表达于周细胞、少突胶质细胞、血管平滑肌等非神经元细胞；GLP-1/GIP双激动剂的神经保护效应模型依赖性强。GIPR激动 vs 拮抗看似矛盾，但可能激活不同机制（激动直接招募饱食通路，拮抗去抑制厌食通路）——对认知的差异效应未知。 胰淀素（amylin）：复杂的"配体依赖"案例——聚集型人胰淀素和慢性高胰淀素血症与tau病理、记忆衰退相关；非聚集类似物（如pramlintide）在模型中改善记忆、减少Aβ病理。长效类似物（cagrilintide、eloralintide、amycretin）的效应无法从旧药推断，需直接测试。 胰高血糖素：人额叶皮层神经元检出GCGR；UK Biobank中GCGR功能减弱变异携带者某项认知测试较差；retatrutide在糖尿病大鼠中保护空间记忆——但三靶点效应无法归因于GCGR。基本属于未知领域。 图2 | 肥胖药物靶向受体在脑内的分布 📊 不同疾病状态下的认知 肥胖/2型糖尿病：与注意力、执行功能、处理速度下降最相关；肥胖的灰质萎缩空间模式部分类似AD，但独立于Aβ/tau（非淀粉样通路）。高血糖和严重低血糖都与痴呆风险相关（双向关系）。 衰老：衰老本身不是必然认知衰退，存在干预窗口。 AD：情景记忆障碍突出，突触丢失、神经元死亡、蛋白病理的约束可能使单纯代谢纠正失效——疾病阶段决定可治疗性。 📉 临床试验证据 T2D荟萃分析（5项研究，7732人）：MMSE/MoCA总体认知无明确改善。 REWIND试验（dulaglutide，中位随访5.4年）：预设认知终点阴性；事后分析提示认知障碍风险降14%。 ELAD试验（利拉鲁肽，轻中度AD，52周）：主要终点（脑葡萄糖代谢）未达，执行功能复合指标和MRI灰质损失减少为探索性信号，无功能获益。 EVOKE/EVOKE+（口服司美格鲁肽，3808名生物标志物确认的MCI/轻度AD，104周）：主要终点CDR-SB和功能指标均阴性——尽管CSF磷酸化tau和neurogranin降低约10%。 结论：生物标志物变化 ≠ 临床获益 ≠ 疾病修饰；观察性研究的低痴呆风险可能反映治疗前/早阶段的预防效应，而非对既定神经退行的治疗效应。 🔀 直接与间接机制 间接途径：减重、血糖、血压、血脂、炎症、睡眠（SURMOUNT-OSA呼吸暂停改善）、体能——但这些改善相互交织，无法分离中介因素；减重手术和FINGER/POINTER多域干预同样难以归因；Look AHEAD甚至显示代谢改善但认知获益不明确。 注意反向风险：老年人/体弱者快速减重、瘦体重丢失、营养摄入下降、胃肠副作用可能抵消获益。 直接途径：需要证明"药物到达→受体结合→认知效应"的因果链；脑渗透肽、小分子激动剂、靶向偶联物是工具；中枢与外周效应随时间耦合，严格分离在生物学上可能不可能。 ✨ 认知增强？ 精神兴奋剂可在健康人 modestly 增强认知——肥胖药能否做到？ 临床前提示GLP-1影响健康啮齿动物海马可塑性，但任务域窄、剂量不可比、非人灵长类和人类证据极少。 代谢健康者缺乏"可纠正的异常"，药物效应可能是恢复而非增强；OxSENSE等急性效应研究正在健康人中测试司美格鲁肽对奖赏、记忆、冲动的影响。 近期现实目标是保护认知，而非超越健康基线的增强。 图3 | 肥胖药物影响认知的直接、间接与交互通路 🌟 未来方向 下一代多受体药物（GIP、胰淀素、胰高血糖素）提供机制分辨的天然工具；中枢/外周暴露差异的化合物对比最具信息量。 试验设计应以认知为核心终点：预设、分域、纵向评估，结合暴露/靶点结合/系统反应的机制测量；纳入体成分、营养状态、耐受性监测。 作者判断：近期机会在于保护代谢/血管脆弱人群的认知；远期雄心是利用代谢生物学延缓衰退、修饰神经退行性疾病、延长健康认知寿命。 RESEARCH 研究RESEARCH HIGHLIGHTS 亮点In Science Journals Anthropology Psychoactive proof 精神活性物的实证 精神活性植物在当今全球被广泛使用，其药用价值的证据日益增多，在某些地区合法性也在放宽。大麻是其中使用最广泛、栽培最多的植物之一。其过去的使用（尤其是仪式用途）常被推测，但很难就其精神活性用途得出结论——大麻植株难以保存，且即使发现植物残片和种子，也可能是因其纤维、种子等许多其他有用特性而栽培。Caspari 等人在西伯利亚一座2800年前的墓葬中发现了大麻植株残片，并在墓中发现毛发上鉴定出其精神活性化合物，提示了仪式性的精神活性使用。 doi: 10.1126/science.aeg3800 Infectious Disease Targeting the mpox envelope 靶向mpox病毒包膜 猴痘病毒（MPXV）是mpox的病原体，是一个持续的公共卫生问题；天花疫苗和治疗药物提供的保护参差不齐。为寻找正痘病毒属中保守的靶点，Zhang 等人从一个30年前的样本库中分离出单克隆抗体——这些样本来自当年可能常规接种过保护力持久的天花疫苗Dryvax的人群。结构和功能研究鉴定出靶向细胞外包膜病毒（EEV）形式A35和B6蛋白上此前未表征且高度保守的表位的单抗。这些单抗的组合在小鼠中针对致死剂量的亲缘病毒 vaccinia 病毒产生了叠加的保护效果。这些发现挑战了"必须同时靶向EEV和成熟病毒形式才能获得完全保护"的传统观点，为未来疫苗和治疗药物的开发提供了关键洞见。 doi: 10.1126/sciimmunol.aee7011 Vision Science Cell loss hidden in plain sight 隐藏在眼皮底下的细胞丢失 在青光眼等视网膜退行性疾病中，早期检测对保护视力至关重要。然而常规临床检查往往要到大量细胞死亡后才能检测到病情进展。Raghavendra 等人使用高分辨率自适应光学成像，对5名青光眼患者和5名健康志愿者进行了数年的单个视网膜细胞追踪。尽管眼压得到控制、临床上看似稳定，青光眼患者的细胞丢失速度远快于健康人。该成像方法比常规视网膜扫描提前约9个月、比视野检查提前约18个月检测到进展。细胞成像因此能发现标准青光眼监测所遗漏的损伤。 doi: 10.1126/sciadv.aef3222 Drug Discovery Searching for protein interaction modulators 寻找蛋白质相互作用调节剂 细胞内的调控机制通常调节两个或多个蛋白质之间的相互作用。如果能筛选出改变这类相互作用的小分子，就提供了药物发现的机会。Hansen 等人开发了一种利用DNA纳米开关的方法，监测超大蛋白质文库中蛋白质相互作用的效应。该方法成功检测出既结合人β2肾上腺素能受体、又促进G蛋白信号的配体；同样，研究者从一个4亿个化合物的文库中筛选出结合核受体PPARγ并增强其与转录共激活因子结合的配体。快速高通量筛选与功能评估相结合，显示出加速药物发现的潜力。 doi: 10.1126/science.adt7185 Cancer Hijacked hematopoiesis fuels metastasis 被劫持的造血助燃转移 胎儿发育期间，肝脏是造血（血细胞生成）的主要场所，出生后这一功能转移到骨髓。Pan 等人报告：肝转移灶重新激活了胎儿样的造血程序以抑制抗肿瘤免疫。转移肝脏发出的信号将造血干祖细胞从骨髓吸引至门静脉周围微环境，在那里被改造为转移相关造血干祖细胞。这些被改变的干祖细胞优先产生髓系细胞——包括抑制T细胞和自然杀伤细胞防御功能、促进转移进展的未成熟中性粒细胞。阻断这条肿瘤诱导的造血通路，可能成为治疗肝转移的契机。 doi: 10.1126/science.aea3046 Metabolism Androgen erasers 雄激素清除剂 多内分泌代谢性卵巢综合征（PMOS）是一种常见疾病，表现为激素改变（最显著的是雄激素过多）、代谢异常、月经不调和生育力受损。部分症状可用口服避孕药等现有激素干预治疗，但这些方法无法解决根本问题和相关的生育问题。Qi 等人的一项临床研究表明，膳食纤维可为PMOS患者提供安全有效的干预。后续的体外实验和小鼠研究确定：膳食纤维促进特定肠道细菌生长，这些细菌将雄激素代谢为无活性化合物——这为临床获益提供了机制解释。 doi: 10.1126/science.aed8952 Language Learning Model children 语言学习模拟儿童 大语言模型通常需要先在海量文本上训练才能产出语言，随后便能写出复杂的文字。相比之下，人类婴儿从少得多的语言输入中学习，先一次说几个词，再逐步加速。为模拟儿童的真实体验，Raviv 等人用单个婴儿实际听到的词语的纵向密集录音训练机器学习模型——白天输入相当于一个孩子一天听到的内容，夜间重放截至当时的全部累积输入。采用这种训练方式，每个儿童的模型学习速率与该儿童本人大致相同，支持了这种建模方法的现实相关性。 doi: 10.1126/science.aeh9311 Immunology Making an unlikely cytokine 制造一种"不太可能"的细胞因子 细胞因子白介素-39（IL-39）是由IL-23α和EBI3亚基组成的异二聚体，与小鼠的炎症相关。虽然人体能产生IL-23α和EBI3，但人类是否存在IL-39仍有争议。Bergmann 等人发现，人类细胞并不轻易产生IL-39，但可以对亚基进行改造使其作为异二聚体分泌。改造形式的人IL-39在培养细胞中激活了IL-23α和EBI3的受体，并在原代人免疫细胞中刺激炎症信号。这些发现并未解决人类是否自然产生IL-39的问题，但证明了工程化改造细胞因子通过内源受体调节免疫反应的潜力。 doi: 10.1126/scisignal.adw9746 Chemical  ImagingWhere and when microplastics matter for cells 成像微塑料在何处、何时对细胞重要 微塑料和纳米塑料在生物系统中被越来越多地检出，但它们何时以及如何损伤细胞仍不清楚。Li 等人使用受激拉曼散射显微镜，对来自临床样本的活细胞中的颗粒进行可视化，追踪它们与细胞器的相互作用。颗粒摄取诱导了脂质代谢的局部改变，包括邻近脂滴中花生四烯酸的富集。令人意外的是，在胞外颗粒移除后，尽管胞内颗粒仍存在，细胞却从这些代谢改变和相关细胞毒性中恢复了。磷脂包覆保留了颗粒摄取，但减轻了代谢应激和细胞毒性。这些发现提示：驱动代谢效应的是膜相关的应激，而非单纯的胞内滞留——微塑料毒性的研究重点应转向颗粒在何处、何时与细胞相互作用。doi: 10.1126/sciadv.aee7712 In Other Journals Microbiology Bacteria on a collision course 处于碰撞航线上的细菌 细菌群落中的细胞常协调其行为以响应环境刺激，但细菌之间的物理相互作用如何塑造其集体行为仍不清楚。Le Blanc 等人发现，致病菌铜绿假单胞菌利用细胞间碰撞来决定自己的运动形式：当细菌撞上另一个细菌时，会在数秒内反转方向。密集区域的细菌碰撞频繁，会向任意方向随机运动，形成非线性轨迹；而菌落边缘的细菌则高速单向行进。这一机制既保证菌落内部有足够的运动、避免细菌被困在一个位置，又有利于菌落扩张。 doi: 10.1038/s41564-026-02505-1 RESEARCH ARTICLES  研究论文 Discovering molecular modulators with nanoswitch screening 用纳米开关筛选发现分子调节剂 编辑摘要 细胞内的调控机制通常调节两个或多个蛋白质之间的相互作用。如果能筛选出改变这类相互作用的小分子，这就为药物发现提供了机会。Hansen 等人开发了一种利用DNA纳米开关的方法，监测超大蛋白质文库中蛋白质相互作用的效应。该方法成功检测出既结合人β2肾上腺素能受体、又促进G蛋白信号的配体。同样，研究者从一个4亿个化合物的文库中筛选出结合核受体PPARγ并增强其与转录共激活因子结合的配体。快速高通量筛选与功能评估相结合，显示出加速药物发现的潜力。 结构式摘要 引言 蛋白质-蛋白质相互作用是几乎所有生物过程的核心，在疾病中发挥关键作用。通过将特定蛋白质聚集在一起或稳定有益的蛋白质构象来调节这些相互作用的分子，已成为关键的治疗手段。然而这类分子调节剂很难被发现——标准筛选方法往往缺乏通量，或无法直接检测多体相互作用。因此，把核苷酸编码文库的规模与对目标相互作用结果的直接选择相结合，可以加速针对多种疾病的治疗药物的发现。 原理： 为应对这些挑战，我们开发了FIND（基于功能相互作用的纳米开关发现）平台——用于发现诱导或增强蛋白质-蛋白质相互作用的化合物。FIND将基于DNA纳米开关的核苷酸编码文库筛选与下一代测序相结合，可在单管实验中并行超高通量筛选数十亿种不同化合物。名为"DNA纳米开关"的自组装纳米级装置，将目标蛋白质与DNA支架上的候选分子物理连接起来。当某个化合物促进或稳定蛋白质-蛋白质相互作用时，支架会从线性构象切换为环状构象。环状纳米开关在凝胶电泳中迁移速度比线性的慢，从而实现物理分离。随后通过测序其DNA条形码来鉴定与环状纳米开关相连的化合物。这种方法能够根据分子诱导特定蛋白质-蛋白质相互作用的能力进行直接选择，而不仅仅是根据它们与蛋白质的结合能力。 结果： 我们通过两个不同的应用，证明了FIND从大型文库中发现新化合物的能力。第一，我们发现了一种纳米抗体（单域抗体），它能稳定血管紧张素转化酶2（ACE2）与严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）刺突三聚体之间的相互作用。这种稳定型纳米抗体在细胞感染实验中也显示出活性。此类分子可作为有价值的研究工具，帮助理解抗体及其他结合蛋白如何影响病毒与宿主受体之间的相互作用，包括抗体依赖性增强（ADE）现象。第二个例子针对细胞内靶点的小分子发现：我们筛选了一个DNA编码的小分子文库，以发现过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的激活剂（激动剂）——PPARγ是代谢调节因子和糖尿病治疗的靶点。FIND鉴定出新型小分子，能增强PPARγ与共激活因子肽的结合。这些候选分子在生化实验中得到验证，并在细胞实验中增加了脂质积累。 结论： FIND是一个广泛适用的超高通量筛选平台，能够鉴定调节蛋白质-蛋白质相互作用的分子。通过直接选择功能相互作用的结果，FIND扩展了传统筛选工具箱的能力，实现了分子调节剂的快速发现，有望加速多种疾病的治疗开发。 FIND筛选分子调节剂的原理 DNA纳米开关将目标蛋白、其伴侣蛋白和带条形码的文库成员整合在一个DNA支架上。当文库成员促进两个目标蛋白之间的相互作用时，DNA纳米开关形成环状结构。凝胶电泳将环状与未环状的纳米开关分离，富集诱导环形成的化合物，再通过测序其DNA条形码进行鉴定。 Tumor metastasis co-opts liver hematopoiesis to promote immunosuppression 肿瘤转移"劫持"肝脏造血以促进免疫抑制 编辑摘要 胎儿发育期间，肝脏是造血（血细胞生成）的主要场所，出生后这一功能转移到骨髓。Pan等人报告：肝转移灶重新激活了胎儿样的造血程序以抑制抗肿瘤免疫。他们证明，转移肝脏发出的信号将造血干祖细胞从骨髓吸引至门静脉周围微环境，在那里被改造为转移相关造血干祖细胞。这些被改变的干祖细胞优先产生髓系细胞——包括抑制T细胞和自然杀伤细胞防御功能、促进转移进展的未成熟中性粒细胞。阻断这条肿瘤诱导的造血通路，可能成为治疗肝转移的契机。 结构式摘要 引言 肿瘤驱动的髓外造血（EMH，骨髓以外的血细胞生成）可促进全身免疫抑制和肿瘤进展。既往研究主要聚焦于脾脏髓外造血——造血干祖细胞在其中生成红细胞系和髓系群体，损害抗肿瘤免疫。然而，尽管肝脏是胎儿期的主要造血器官，癌症是否在成人体内重新激活肝脏造血仍属未知。这些观察提示：肿瘤可能利用成人肝脏中休眠的胎儿造血程序，建立免疫抑制并促进转移。 原理 我们研究了肿瘤是否"劫持"成人肝脏的造血功能以驱动免疫抑制和转移进展。通过整合跨物种单细胞和空间转录组分析、双重组酶谱系追踪以及条件性细胞清除，我们考察了肝转移灶如何响应空间组织化的肝脏信号，将骨髓来源的造血干祖细胞（BM-HSCs）招募并重编程为肝转移相关造血干祖细胞（LM-HSCs）——后者具有髓系偏向的输出。 结果 我们在多种原发肿瘤类型的转移肝中鉴定出LM-HSCs——一个独特的造血干祖细胞群体。选择性清除LM-HSCs（同时保留BM-HSCs）可恢复抗肿瘤免疫并抑制肝转移。在患者队列中，LM-HSCs丰度升高与免疫抑制特征及更差的生存相关，凸显这一造血程序的临床相关性。 机制上，转移肝脏建立了特化的造血生态位，通过Kupffer细胞依赖的C-C基序趋化因子受体1（CCR1）信号轴招募BM-HSCs。LM-HSCs优先定位于门静脉周围区域，与Kupffer细胞、内皮细胞和肝细胞紧密关联。尽管LM-HSCs保留了自我更新和多系分化潜能，它们获得了cAMP反应元件结合蛋白（CREB）依赖的髓系偏向，并优先产生膜联蛋白A1阳性（ANXA1+）未成熟中性粒细胞。这些中性粒细胞在细胞毒性淋巴细胞中激活糖皮质激素受体（GR）信号，从而建立免疫抑制造血环路。抑制LM-HSCs的招募或逆转其谱系偏向，可恢复免疫监视并减少转移负荷。 结论 肝转移通过Kupffer细胞依赖的CCR1信号和门静脉周围肝脏信号，重新激活胎儿样的肝脏造血程序。这一过程将BM-HSCs招募并重编程为髓系偏向的LM-HSCs，后者产生ANXA1+未成熟中性粒细胞，从而抑制细胞毒性淋巴细胞的活性。靶向LM-HSCs的招募或其谱系偏向，可能成为改善抗肿瘤免疫、限制肝转移的策略。 肝脏造血促进转移性肝癌的免疫抑制 转移肝生态位通过Kupffer细胞依赖的CCR1信号招募骨髓造血干祖细胞（BM-HSCs），将其重编程为门静脉周围的肝转移相关造血干祖细胞（LM-HSCs），后者产生ANXA1+未成熟中性粒细胞。这些中性粒细胞在CD8+ T细胞和自然杀伤（NK）细胞中激活糖皮质激素受体（GR）信号，诱导功能无能、某些免疫检查点蛋白的表达，并抑制抗肿瘤免疫应答。 （缩写：CCL7，C-C基序趋化因子配体7；GC，糖皮质激素；PV，门静脉；THPO，血小板生成素。）Targeting hormone conversion through dietary fiber improves polyendocrine metabolic ovarian syndrome 通过膳食纤维靶向激素转化，改善多内分泌代谢性卵巢综合征 编辑摘要 多内分泌代谢性卵巢综合征（PMOS）是一种常见疾病，表现为激素改变（最显著的是雄激素过多）、代谢异常、月经不调和生育力受损。部分症状可用口服避孕药等现有激素干预治疗，但这些方法无法解决根本问题和相关的生育问题。Qi 等人的一项临床研究表明，膳食纤维可为PMOS患者提供安全有效的干预。后续的体外实验和小鼠研究确定：膳食纤维促进特定肠道细菌的生长，这些细菌将雄激素代谢为无活性化合物——这为观察到的临床获益提供了机制解释。 结构式摘要 引言 多内分泌代谢性卵巢综合征（PMOS）是育龄女性中常见的内分泌疾病，特征为高雄激素血症、排卵功能障碍和多囊卵巢形态。饮食干预（尤其是补充膳食纤维）在缓解PMOS症状方面已显示出潜力。然而，肠道微生物群在介导膳食纤维治疗效果中的作用仍知之甚少——包括涉及哪些特定微生物类群和分子通路。 研究原理 为研究肠道微生物群在膳食纤维改善PMOS中的作用，我们在PMOS患者中开展了一项临床试验，假设膳食纤维补充将重塑肠道微生物群的组成和功能，从而降低雄激素浓度、改善代谢健康。我们对临床研究参与者的粪便样本进行了宏基因组分析，聚焦一个被膳食纤维干预富集、且与雄激素降低强相关的单一个分类单元。随后我们确定该细菌能否通过微生物酶将雄激素代谢为无活性衍生物，并在PMOS样小鼠模型中改善高雄激素血症及其他相关临床终点。 结果 我们的临床试验表明：12周的膳食纤维干预改善了PMOS患者的高雄激素血症并恢复了排卵功能。宏基因组测序显示，干预后解木聚糖拟杆菌（Bacteroides xylanisolvens）的丰度增加，与血浆雄烯二酮（A4）和睾酮（T）浓度呈负相关。在PMOS样小鼠模型中，定殖解木聚糖拟杆菌改善了高雄激素血症，同时恢复了动情周期、改善了卵巢形态、增强了胰岛素敏感性。 我们还证明解木聚糖拟杆菌可在体外降解A4。化合物分离和结构解析将降解产物鉴定为一种此前未报道的雄激素衍生物，我们将其命名为粪雄甾酮（coproandrosterone）——一种独特的细菌雄激素代谢物，特征是延长的乙基酮基侧链和显著降低的雄激素活性，可称为一种"二级激素"。我们进一步阐明了代谢通路：解木聚糖拟杆菌以雄甾二酮为中间体，将A4降解为粪雄甾酮。我们还通过基于活性的蛋白质纯化，鉴定出负责粪雄甾酮合成的两种关键细菌酶——类固醇5α-还原酶（5-AR）和粪雄甾酮合成酶（CAS），并通过基因敲除进行了验证。 进一步分析揭示：粪雄甾酮可被长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）及其他肠道细菌通过二氢粪雄甾酮合成酶（DCS）进一步还原为二氢粪雄甾酮——一种无活性的雄激素代谢物。在临床试验中，二氢粪雄甾酮浓度在膳食纤维干预组升高，并与血浆A4和T浓度呈负相关。 结论 我们的研究证明：膳食纤维通过促进解木聚糖拟杆菌的扩增来缓解PMOS症状——该菌通过微生物5-AR和CAS酶将雄激素代谢为粪雄甾酮，再经长双歧杆菌等通过DCS进一步代谢为二氢粪雄甾酮。这些发现凸显了肠道微生物群在介导膳食纤维治疗效果中的关键作用，鉴定出解木聚糖拟杆菌是PMOS治疗的潜在益生菌候选，并为靶向微生物酶和通路、开发针对PMOS高雄激素血症和代谢功能障碍的疗法奠定了基础。 膳食纤维介导的激素转化通路在PMOS中的作用 膳食纤维干预缓解PMOS患者的高雄激素血症，同时解木聚糖拟杆菌丰度增加。解木聚糖拟杆菌通过微生物5α-还原酶（5-AR）和CAS将雄烯二酮转化为无活性的粪雄甾酮，再经长双歧杆菌通过DCS进一步代谢为二氢粪雄甾酮，从而降低PMOS样小鼠模型肠道内和循环中的雄激素浓度。 The first 1000 days: Modeling language learning from individual children’s everyday speech 头1000天：基于个体儿童日常言语建模语言学习 编辑摘要 大语言模型通常需要先在海量文本上训练才能产出语言，随后便能写出复杂的文字。相比之下，人类婴儿从少得多的语言输入中学习，先一次说几个词，再逐步加速。为模拟儿童的真实体验，Raviv 等人用单个婴儿实际听到的词语的纵向密集录音训练机器学习模型——白天输入相当于一个孩子一天听到的内容，夜间重放截至当时的全部累积输入（参见 Harmon 和 Rowland 撰写的观点文章）。采用这种训练方式，每个儿童的模型学习速率与该儿童本人大致相同，支持了这种建模方法的现实相关性。 结构式摘要 引言 儿童从每天听到的语言中学会理解和产出言语，但这种日常经验如何塑造学习仍是开放问题。现代人工智能（AI）语言模型证明语言可以从数据中学习，但它们训练所用的输入量远超任何儿童所听，训练方案也与儿童的真实学习方式大相径庭。要理解儿童如何从日常经验中学习语言，需要按儿童的方式学习的计算模型——从单个儿童真实可获得的真实世界输入中学习，并在真实的发展时间尺度上进行。 原理 为检验这一想法，我们使用了"头1000天"项目（First 1000 Days）的超密集家庭录音：为8名儿童各自收集了生命头1000天中数千小时的日常言语。我们为每个儿童构建了一个独立的学习模型，不预设任何关于语音或词语的先验知识。每个模型只从该儿童可获得的言语中学习，按原本经历的顺序逐日处理。训练遵循符合发展现实的日程：随着儿童清醒时间增加，每日暴露量逐渐增加；每天结束时重放近期的言语，以近似睡眠在记忆巩固中的作用。然后我们检验：模型是否学会了区分不同的语音和词语？其学习节奏是否对应该儿童真实的发展轨迹？ 结果 以这种方式训练后，模型在大约第一个模拟年内学会了区分英语语音，进而构建了数千个词的词汇库，其增长与每个儿童实测词汇量紧密吻合。经验的两个方面尤其重要： 第一，输入密度至关重要：只获得儿童每日录音一小部分的模型学到的词少得多——原因可能是许多日常词语很罕见，需要反复暴露。 第二，夜间重放同样重要：重放很少或没有重放的模型难以学习词语，即使其每日输入很丰富。 同一建模框架无需修改即可适用于全部8名儿童。在该框架内，三个内部模型参数控制着学习节奏，捕捉了个体差异，并为"学习机制如何与经验相互作用以支持语言习得"提供了可解释的解释。 结论 总之，我们的结果表明：单个儿童日常可获得的言语，结合受生物学启发的学习与记忆过程，提供了足以支持语言学习核心方面的结构。更广泛地说，我们的方法提供了一个框架，可将"儿童如何学习"的理论转化为可直接对照儿童真实世界发展进行检验的计算模型。 从单个儿童的日常言语经验中，词汇涌现而出 模型基于儿童头1000天中逐日的言语输入进行训练，先学会区分语音，再学会词语，逐渐构建起词汇库。从出生到幼儿期，模型的词汇沿一条与各儿童实测词汇增长高度吻合的轨迹成长。 点击左下角“阅读原文”， 可查看网页版期刊内容 https://www.science.org/toc/science/current

有点数View读懂数字背后的财经真相有点数View·数字经济工作室原创编 辑 | 程 栋资本退潮后，国产AI制药的真实面目最近几年，AI制药的舆论风向来回摇摆。11月6日，AI制药概念股再度集体回调。Wind数据显示，截至当日收盘，成都先导下跌8.22%，泓博医药下跌6.76%；港股英矽智能下跌4.88%，晶泰控股下跌3.85%。而就在前一个交易日，成都先导、泓博医药还分别上涨7.61%和7.25%，晶泰控股上涨4.17%。板块的冷热切换，几乎以交易日为单位。拉长至近20个交易日，英矽智能、晶泰控股、成都先导、泓博医药仍分别下跌22.35%、14.22%、15.15%和15.90%。股价反复拉锯，也折射出市场对AI制药的矛盾心态：一方面，跨国药企合作、管线推进等进展不断；另一方面，这些进展何时能够转化为持续的业绩，仍有待验证。行情火热时，它被当成颠覆医药行业的超级风口；热度降温后，市场质疑声又四起，很多人默认国内AI制药只是概念热闹，拿不出真正落地的硬核成果。但跳出资本情绪、沉下心看产业真实进展，答案完全不同。国产AI制药已经形成四种相对成熟的落地形态：源头靶点自研造药、实验基础设施赋能、上游分子资源底座、传统CRO效率升级。四条路径几乎覆盖新药研发全链条，构成国产AI制药的完整产业版图。今天，有叔从行业发展的视角，用几段故事来讲讲国产AI制药的成长与现实。从跟风到原创，AI帮国内药企挖到全新药根长期以来，国内创新药行业有一个绕不开的痛点：跟随式创新多，全球首创（first-in-class）源头靶点挖掘难度很高。比如特发性肺纤维化是一种棘手的慢性病，现有药品吡非尼酮、尼达尼布可以延缓病情进展，但无法逆转肺部纤维化的损伤。长期以来，学界很难找到能够逆转病程的全新干预靶点，相关新药研发进展缓慢。靶点蛋白本身早已被人类认知，难点在于找到它和纤维化疾病之间明确的致病关联。正是在这样的背景下，国内企业英矽智能依托自研Pharma.AI平台，尝试用AI寻找新方向。团队没有完全沿用传统“先提出病理假设、再逐一做实验验证”的老路，让AI学习海量病理、蛋白结构、疾病机理数据，跳出过往研究的固有框架，推演并筛选出TNIK这个和纤维化高度相关的新颖靶点。靶点锁定之后，团队继续借助AI开展分子设计和成药性筛选，并结合实验验证反复迭代。按照行业常规，传统早期药物发现一般需要2.5至4年时间。而英矽智能这套AI驱动的流程，只用18个月、不到80个分子的合成验证，就筛选出候选药物Rentosertib。这款针对特发性肺纤维化的管线，目前已经推进至III期临床，IIa期临床研究结果发表于《自然》系列期刊《自然・医学》。除此之外，英矽智能还和施维雅达成最高8.88亿美元的对外授权与合作（BD），合作方向聚焦抗肿瘤领域有挑战性的靶点，成为国产AI药物研发平台对外输出能力的标志性事件。这也是一个值得留意的变化，国内AI制药，开始具备源头靶点挖掘的能力，不再只是简单跟进海外已验证靶点。攻破隐形卡点，搞定药物的关键定型难题很多人不知道，一款新药走到上市，分子骨架设计只是早期一环，晶型预测与验证，是影响药物稳定性、溶解度和规模化生产的重要环节之一。晶体结构预测属于全球学术界开放竞争的领域，谈不上完全垄断。但早些年，国内缺少成熟的配套计算工具、自动化实验体系，药企大多依靠化学家人工试错筛选晶型，试错成本高、周期漫长。不少潜力候选分子，因为找不到稳定、适合工业化的晶型，开发进程受阻。辉瑞在开发新冠口服抗病毒药Paxlovid期间，就和晶泰科技开展了合作。晶泰科技的体系依托第一性原理物理模拟、AI算法与自动化实验。在这项合作里，辉瑞确定候选分子，晶泰负责对候选晶型做大规模计算预测，再配合实验验证，确认了常温下稳定性最优的晶型。原本需要数月的验证周期，被压缩到六周左右，大幅加快了项目决策节奏。这个案例，很好体现AI在晶型环节的价值，它不是凭空创造晶型，而是用计算优先筛选，减少大量盲目、重复的实验室试错。如今晶泰科技这套晶型预测与验证能力，已经常态化服务于创新药、仿制药项目，补上了国内在药物固态研究上的一块短板。新药研发，离不开高质量的分子资源库早年国内药企的一大短板，是自有大型分子储备不足，部分项目依赖海外化合物资源或筛选服务。采购成本高、选择范围受供应商限制，研发节奏容易被外部资源牵着走。人工筛选的效率也很低，一年能够验证的分子数量有限，大量潜在活性结构很难被发掘。打个比方：借用别人的池子钓鱼，主动权不在自己手里。成都先导搭建起万亿级别的本土DNA编码化合物库（DEL），后续又推出HAILO这套“DEL+AI+自动化实验”的筛选平台，逐步建立自主的分子资源底座，降低对海外外购分子库的依赖。它早期和腾讯AI Lab合作的骨架跃迁算法GraphGMVAE，是一个很有代表性的算法验证案例。其以JAK1抑制剂乌帕替尼为参考，围绕类风湿关节炎方向，生成约3万个分子，其中97.9%具有不同于已知JAK抑制剂的新型骨架；从中挑选7个分子合成验证，其中2个分子的活性优于参考化合物。这类验证，证明AI有能力拓展全新的分子骨架，给药物化学家提供新的思路。目前，成都先导的DEL与AI能力主要服务于药物早期发现和优化，距离最终获批上市仍有很长的链条。公司虽然也在通过项目转让和自研管线向后端延伸，但这部分价值还需要后续临床进展和里程碑收入来验证。这套本土分子库搭配AI筛选的模式，既服务国内药企，也持续给海外头部药企提供分子筛选服务，成为国内新药资源体系的重要补充。重构分子设计思路，提升早期药物发现频率在药物发现阶段，设计出成药性更好、专利风险更低的分子，是一项重要工作。传统分子设计高度依赖药物化学家的经验；在跳出已知骨架、规避专利、优化分子理化性质时，通常需要经过多轮设计和实验试错。泓博医药自研的DiOrion平台，属于AI／计算机辅助药物设计（AIDD/CADD）工具，聚焦早期药物发现阶段，用来辅助分子设计、虚拟筛选、理化性质预测、专利风险分析等模块化工作，并不负责后期合成路线设计、量产工艺优化，但可以在分子诞生之初，提前预判缺陷、迭代分子结构，减少后期实验的无效投入。截至2026年上半年，这套平台累计支持116个新药研发项目，其中8个项目进入临床阶段。AI工具把很多原本靠经验试错的工作前置，帮研发团队少走弯路。但在目前，国内CRO竞争激烈、报价透明的环境下，AI带来的效率提升未必能直接转化为更高利润率。DiOrion的商业价值，还需要后续项目交付、客户复购和盈利数据来验证。正视中外差距，但国产落地已走出差异化路线放到全球坐标系里看，海外AI制药的底层模型、基础生物学机理研究积累深厚。海外科研团队持续迭代面向生物医药的专用大模型，在蛋白预测、复杂生物通路模拟、全新生物学假说探索上迭代很快；海外AI制药企业也频繁落地大额BD合作，比如阿斯利康和Insitro、Recursion和罗氏的合作，交易规模都达到数十亿美元级别，不少管线推进到临床后期。两边的差异，不在于谁有大额合作、谁没有后期管线，而在于落地路径。从以上几家公司的样本来看，国内企业更多把AI与自动化实验室、DEL库、CRO项目绑定，优先在实验端验证AI输出，工程化落地的链条更紧凑。当然，除了这四家公司，还有更多的企业走在这条路上。从整体上看，海外在底层模型和机理研究上积累更深，而国内企业的特点则是与本土实验体系结合较紧，更强调快速验证和工程化转化。国内一边要持续补齐底层模型、基础生物学的短板，一边已经在工程化转化这条路上，走出了自己的差异化路径。近期市场行情反复震荡的核心原因：AI已经证明能提升制药行业前端效率，但在提升临床成功率、转化为稳定利润方面仍有欠缺。投资人预期在“技术突破”和“商业化不确定性”之间反复摇摆，造成板块大起大落。褪去资本的炒作滤镜，国产AI制药的真实面貌，清晰且扎实。从过去更多跟随海外已验证靶点、依赖海外分子资源、固态研究工具，到如今可以自主挖掘新颖靶点、完成晶型快速验证、搭建本土DEL资源库、用AI辅助分子早期设计。这些进展，不是纸面算法，而是一个个管线、一笔笔合作、一轮轮湿实验验证堆出来的产业成果。我们无需神化AI制药的能力，也不必低估国产产业的进步。截至2026年11月，全球还没有一款由AI发现、设计的新药获批上市，走得最远的管线也仍在临床阶段。国产AI制药的管线推进速度超出不少人的固有印象，但距离成熟稳定的商业模式、持续兑现的盈利闭环，还有很长一段路要走。评价这个行业，已经不能只看论文和PPT，更要看管线数据与实验结果。头部企业正在进入必须用真实研发成果说话的阶段。所有产业的发展进程，没有一蹴而就的颠覆，只有日积月累的迭代。国产AI制药，也正在用持续的实验验证，慢慢兑现它的价值。THE END在这个浮躁的市场里，只有"有数"的人，才能拿到好结果！--有点数view作者：陈墨 编辑：程栋本文系【有点数View】原创稿件，未经许可，不能以任何形式转载。如需转载或商业合作，请私信留言，注明来意，谢谢合作。