Nintedanib esylate

来自复旦大学“生命健康"领域最新的科研进展。面向世界科技前沿，践行行业使命感，助力基础研究，推广科技成果。服务行业，造福社会！ 特发性肺纤维化(IPF)是一种病因不明，发病机制尚不明确的慢性、进行性、间质性肺疾病，以肺间质炎症及胶原纤维的过度沉积为病理特征。IPF患者5年生存率低于大多数肿瘤患者，被称为是一种“类肿瘤疾病”，严重威胁公众健康。尤其是继新冠疫情爆发之后，IPF的发病率和患病率逐渐增加，进一步增加了健康负担。尽管吡非尼酮和尼达尼布被批准用于IPF的治疗，但二者只能延缓却无法逆转纤维化。发现针对IPF治疗的潜在靶点并阐明其生物学功能，有望助力于IPF的新药研发。 近期，复旦大学朱棣团队联合中国科学院上海药物研究所宫丽崑团队、上海交通大学医学院王炳顺团队，于期刊 American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 发表题为“von Willebrand Factor Deficiency Inhibits Endothelial-to-Mesenchymal Transition to Attenuate Pulmonary Fibrosis”的论文。该研究首次阐明了内皮细胞损伤标志物血管性血友病因子(von Willebrand factor, VWF)在特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)进展中的核心机制，为考虑将VWF作为IPF潜在治疗靶点提供了有力证据。 该研究通过对IPF患者公共基因表达数据的再分析，发现IPF进展伴随着严重的内皮功能障碍，揭示了VWF与IPF的体内相关性。在培养的人肺微血管内皮细胞中，通过小干扰RNA(siRNA)沉默VWF基因可降低博来霉素诱导的WNT1、WNT4、WNT9A以及平滑肌肌动蛋白α2(ACTA2)的表达，并抑制内皮-间质转化(EndoMT)。在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，Vwf基因敲除小鼠表现出更高的存活率，肺纤维化程度减轻，肺部EndoMT、肺血管重塑及肺泡巨噬细胞聚集均显著减少。 图1. 血管性血友病因子(VWF)在肺纤维化中的关键作用 此外，Vwf基因敲除小鼠的β-连环蛋白(β-catenin)和Wnt配体表达也有所降低。该研究在机制突破上阐明，VWF缺失/敲低可通过抑制内皮细胞获得间质样表型，维持其内皮特性、调控IPF期间的血管异常、改善内皮屏障的通透性和减少巨噬细胞浸润等途径减轻肺纤维化，该过程部分依赖于Wnt信号。研究首次提出VWF或成IPF治疗新靶点，为目前无法逆转的肺纤维化疾病提供了潜在干预方向。 作为American Thoracic Society(ATS)的官方期刊，AJRCMB专注于发表关于肺部生物学的原创研究，是呼吸系统科学领域最具影响力的权威期刊之一。针对该研究，期刊特配发了专题评述(Editorial)指出，该研究“为抗纤维化疗法开辟了新时代”，彰显其学术价值。 上海药物所-复旦大学联合培养博士生王雯婕(现为上海交通大学临床医学研究院在站博士后)、上海药物所陈诗依、上海药物所-南京中医药大学联合培养硕士研究生席朱一为论文的共同第一作者。中国科学院上海药物研究所宫丽崑研究员和陈静研究员、复旦大学朱棣教授、上海交通大学王炳顺教授为论文的共同通讯作者。 注：文中插图源于  American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 原文链接： https://doi.org/10.1165/rcmb.2024-0527OC 来    源    复旦大学基础医学院 近期活动 近期进展 ● 关键致病通路与精准靶向药物！Cell系列｜复旦大学王继扬与饶佳校友：合作发现激活型IgG2c亚类通过FcyR与补体驱动致命狼疮性肾炎 ● 全新解释“人类为何在进化中丧失维C合成能力”！PNAS｜复旦大学王吉鹏：揭示维生素C缺乏可保护机体免受寄生虫感染的病理损害 ● “反向钓靶”-靶标发现精度突破！JMC｜复旦大学王任小：发展多元组合式机器学习框架实现靶标的高精度排序 ● 破解“最毒乳腺癌”困局！BMJ｜复旦大学邵志敏：临床研究成果提升“最毒乳腺癌”高危患者疗效，为全球患者提供“中国方案” ● 关键驱动因子与预后标志物！CDD｜复旦大学李继喜：首次确立程序性坏死与胶质瘤恶性程度的强关联，为治疗该疾病开辟新途径 ● 揭示早期肺癌进展机制！CTM｜复旦大学杨达伟：PLVAP介导的肿瘤血管重塑揭示早期肺腺癌进展的新机制 ● 超分辨率活细胞成像！Nature系列｜复旦大学刘妍君：开发生物友好型高精度长时程活细胞超分辨成像 ● “男性不育”新疗法！STTT｜复旦大学黄荷凤院士/张晨：利用牛奶来源的细胞外囊泡，恢复精子活力和形态 ● 揭秘肿瘤细胞的“能量密码”！Mol Cell｜复旦大学李福明：揭示肿瘤线粒体谷氨酰胺转运维持电子传递链完整性的新功能 ● 细胞替换技术系统总结！Cell系列｜复旦大学彭勃/饶艳霞：系统总结小胶质细胞替换从动物模型实现到临床治疗的发展历程 关于光华 “复旦大学光华生命健康校友会”是复旦大学校友总会正式注册成立的，唯一的跨学科、跨界别、跨地域，覆盖生命健康领域的行业校友会。 光华校友会致力于推动生命科学与医疗健康领域的前沿研究、产业转化和临床应用的有机结合，通过汇聚国内外知名的学术精英、医界专家、行业领袖、投资大咖的顶尖力量，搭建高水平的交流合作平台，共同推进生命健康领域的行业发展。 光华校友会立足上海、辐射全国，会员以复旦生命科学、医学、药学、附属医院校友为基础，涵盖化学、材料、人工智能、金融、管理等泛生命健康相关学科，囊括产业、学术、科研、医疗、政府、资本等界别的优秀校友。 欢迎“生命健康”领域校友，加入光华“宝藏”校友会。

药物发现与设计是药化专家、生物学专家等主角的舞台，或许定量药理专家可以作为灯光师。当然AI自己可能不这么认为（开个玩笑）。 *注AI在这个阶段具有极为重要的作用，但不在本文覆盖范围内。1. 前言 模型引导的药物研发在ICH M15 等国际指南的指导下正在由经验性决策向定量、可追溯的证据体系转变。如果在分子设计阶段引入定量药理学，目标产品特性（TPP/QTPP）会更为自洽且系统化，可以提升靶点选择、制剂开发、转化研究、临床开发等各阶段开发成功率与整体研发效率。 本文适用于治疗性小分子药物、部分大分子药物及新型治疗方式（如 RNA 药物、细胞与基因治疗等）。所述内容主要为一般性科学建议，读者在具体应用时，可结合药物特性、适应证特点及现有数据基础进行综合判断。2. 核心概念目标产品特性（Target Product Profile，TPP） 目标产品特性是以拟定说明书为蓝本、在药物研发早期形成的规划性文件，通常包括拟定适应证、目标人群、给药途径与给药方案、关键疗效终点、安全性和风险管理要点等。TPP 的本质是“以终为始”的开发设想，用于对齐临床、注册及商业各方的合理预期。质量目标产品特性（Quality Target Product Profile，QTPP） 质量目标产品特性是 ICH Q8(R2) 所提出的概念，是对拟上市制剂及其质量特性的前瞻性总结。QTPP 通常包括剂型、剂量强度、释放特征、给药途径、稳定性与贮存条件、关键质量属性（critical quality attributes，CQAs）等，为处方工艺开发和质量控制策略提供总体框架。定量药理学对分子与产品设计理念的赋能 定量药理学可以在药物分子和产品的构思早期阶段，对候选靶点、作用机制、剂型/制剂形式、给药方案以及预期临床获益–风险进行定量论证和迭代优化，并将相关证据清晰映射至 TPP 与 QTPP 的过程进行赋能。潜在以下方面应用：定量重构疾病特征与未满足医疗需求；支持干预方式（作用机制与给药/制剂形式）的选择；从机制层面评估“可成药性”；期望的患者用药体验转化为具体的药代/药效（PK/PD）约束条件；相对于标准治疗和竞争品开展定量化对标；生物标志物与人群选择策略前移并嵌入 TPP；处方与工艺设计（QTPP）与临床性能目标相衔接。3. 定量模型从“分析数据”到“塑造概念”的关键作用定量重构疾病特征与未满足医疗需求 概念和 TPP/QTPP 形成阶段，首先应基于疾病进展模型、流行病学模型及真实世界数据，对目标疾病的自然病程、现有标准治疗（standard of care，SoC）的疗效与局限，以及临床上被认为具有临床意义的改善幅度进行定量刻画。通过此类模型，可将“优于标准治疗”等笼统表述转化为具体的定量目标，例如：在现有降脂治疗基础上，实现低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）谷浓度额外降低 ≥50%–60%，并在预定随访期间将主要不良心血管事件风险降低至风险比（hazard ratio）≤0.75；在特发性肺纤维化（IPF）中，相对于现有抗纤维化药物，在 52 周随访中额外保留 ≥200 mL 肺活量等。此类分析结果宜以“疾病与未满足医疗需求定量分析报告”的形式记录，并与临床和商业团队共同确认其在 TPP 中的体现方式。支持干预方式（作用机制及治疗方式）的选择 确定干预方式时，定量系统药理学（quantitative systems pharmacology，QSP）/网络模型、多组学数据以及遗传学证据，可以对潜在靶点及其所在通路进行系统性评估。QSP 模型可整合靶点上下游通路、反馈调节、冗余机制以及多靶点联合调控等信息，预测不同作用位点、单靶点与多靶点干预对关键终点的影响。基于定量药理学分析，可回答的问题示例如下：在脂质代谢领域，应优先聚焦 PCSK9 抑制、CETP 抑制，还是其他通路？在肿瘤免疫治疗中，是单一检查点抑制剂更具优势，还是多靶点双特异抗体或多价 T 细胞连接器更为合理？在纤维化疾病中，是针对单一生长因子/细胞因子，还是针对上游信号网络更有可能获得可持续的抗纤维化效应？从机制层面界定“可成药性” 药物发现阶段，不仅应确认靶点本身与疾病的因果关联，还应基于模型评估在可行的暴露范围内是否有望达到足够的药效。PK/PD，PBPK，QSP、机制模型等，可用于定量回答如下问题：若在人体可耐受的暴露范围内可实现 X% 的靶点抑制，是否有望转化为 Y% 的临床终点改善；若模型提示须达到 90%–95% 的靶点占有率方可获得临床获益，而毒性在 70%–80% 占有率时已不可接受，则该 TPP 的可行性较低，相关开发概念应谨慎推进。将期望的患者用药体验转化为 PK/PD 约束条件 在开发早期，TPP 中常包含“每日一次口服”“半年一次皮下注射”等用药设想。通过PK/PD、PBPK模型，可将这些设想转化为定量约束条件，如：所需的口服生物利用度、消除半衰期、暴露波动程度、组织分布特征，以及支持缓释制剂或长效注射剂所需的体内释放动力学特征等。以长效 siRNA 降脂药物为例，相关PK/PD模型表明，虽然血浆中 siRNA 暴露时间较短，但通过对肝脏靶 mRNA 的持续抑制，可维持 PCSK9 以及 LDL-C 的长期降低，从而支持每 6 个月给药一次的给药方案。这类模型分析结果可在 TPP 中直接体现为“每 6 个月给药一次”的目标用药体验，并成为后续剂型选择和临床方案设计的基础。相对于标准治疗和竞争品开展定量化对标 MBMA可以将已上市药物及临床后期在研品种的Dose–Exposure–Response关系进行统一建模，形成可量化的竞争标准。通过 MBMA 可预测在特定适应证和人群中，标准治疗及主要竞争品在关键终点上随时间变化情况，并评估不同水平效应增量的临床意义。基于MBMA，药物发现阶段即可明确新机制药物的“获胜标准”，如：在 IPF 中，相对于 nintedanib/pirfenidone，52 周随访时需额外保留 ≥50–200 mL 肺活量；在RA中，相对于甲氨蝶呤等标准治疗需实现预设的 ACR50 或 DAS28 改善幅度；在肿瘤治疗中，需在客观缓解率（ORR）或无进展生存期（PFS）上达到相对于主要竞争品的差异等。生物标志物与人群选择策略前移至 TPP 定量模型可帮助明确哪些生物标志物的改变与临床获益存在因果联系，哪些患者亚群更可能从治疗中获益。QSP、ER和Disease Progression模型可用于识别关键生物标志物（如 LDL-C、hsCRP、IL‑6、遗传或分子分型指标等），并量化其改变幅度与临床终点之间的关系。在此基础上，TPP 不再仅以“适用于全部患者”为表述，而可进一步细化为“适用于符合特定生物标志物阈值、疾病活动度或分子亚型的患者”。同时，可提前明确早期临床研究中应重点收集和分析的生物标志物，从而提高概念验证研究的成功概率。处方与工艺设计（QTPP）与临床性能目标相衔接 QbD 框架下，处方工艺开发不应视为与临床开发相独立的活动。生理生物药剂学模型（physiologically based biopharmaceutics modeling，PBBM）、溶出–吸收相关模型以及过程模拟，可在早期阶段评估不同剂型、粒径分布、释药机制和工艺参数对体内暴露的影响，并据此设定 QTPP 中的关键质量属性和设计空间。例如，对于溶解度较差的口服制剂，可通过 PBBM 将体外溶出曲线与体内吸收过程相联，定义“临床相关的溶出条件”和“安全空间”，从而在保证体内暴露可接受的前提下，合理放宽体外溶出限度。这类分析直接影响处方开发、工艺控制策略以及上市后变更的可行性。4. 定量药理学对分子与产品设计理念赋能的三大工具 从“分析数据”到“塑造概念”的转变过程中，以下三类定量药理学工具具有特别重要的支撑作用：定量系统药理学（QSP）：机制–获益与风险 QSP通过将药代动力学、靶点结合、信号通路调控、生理网络及临床终点整合在统一框架中，帮助在机制层面评估不同干预策略的获益–风险。QSP 可以定义达到预期临床获益所需的暴露和靶点占有率范围，识别补偿性路径和潜在耐药机制，并在早期即判断某一 TPP 是否在生物学上可实现。PBPK/PBBM：TPP/QTPP支撑 PBPK可定量描述药物在不同器官和组织中的吸收、分布、代谢和排泄过程，在药物–药物相互作用（drug–drug interaction，DDI）、特殊人群用药和多疾病共病场景中具有重要作用。PBBM和工艺过程模型，可在早期阶段即规划能够满足临床 TPP 的剂型和工艺路线，并评估通过体外/体内相关性（IVIVC）和 PBBM 支撑的溶出限度、工艺参数调整及上市后变更方案等。MBMA与临床试验模拟Clinical Trial Simulation（PK/PD，Disease Progression）：合成对照与制定“获胜标准” MBMA通过整合内部和公开临床试验数据，建立Dose-Exposure-Response与Time–Response模型，为疾病进展、疗效和安全性提供基线信息。MBMA可构建合成对照组或临床试验模拟（CTS）可在开发早期给出明确的“获胜标准”（如：绝对应答率增量、肺功能或疾病评分改善幅度），并用于判断在现实资源和样本量限制下，TPP 是否具备可执行性。5. 代表性的案例【此部分不公开】6. 项目实施中的工作要点【此部分不公开】7. 结语 定量药理学赋能分子与产品设计理念是ICH M15 等 MIDD 框架基础上的前移与细化，旨在在药物最早期阶段通过系统的定量推理，将靶点选择、剂型设计、患者分层和临床获胜标准整合为一套自洽的目标产品特性（TPP/QTPP）。在实践中，期有望带来以下潜在获益：更早识别在生物学或技术上难以实现的开发概念，避免后期高成本失败；合理的风险–收益平衡下设定更具竞争力和差异化的开发目标；促使临床、非临床、CMC 和商业等多学科围绕统一的定量目标协同工作；提高首次人体试验（FIH）及概念验证（PoC）阶段的成功率。8. 参考文献【略】