Nintedanib esylate

特发性肺纤维化（IPF）是一种原因不明、慢性进行性纤维化性间质性肺炎，主要影响中老年人。患者确诊后的中位生存期仅2-4年，比许多癌症的预后还要差。长期以来，IPF治疗领域一直处于“有药可用但选择有限”的局面。 然而，这一格局正在被打破。 十年新药终获批：那米司特加入战局 2025年10月，勃林格殷格翰宣布其口服磷酸二酯酶 4B（PDE4B）抑制剂那米司特（Nerandomilast）在中国获批上市，用于治疗成人IPF。 这是十年来首个在 III 期临床试验中达到主要终点并成功获批的 IPF 治疗药物，打破了该领域十余年无新药获批的僵局。值得一提的是，中国实现了该药的全球同步研发、同步注册、同步获批，仅在美国获批后2周内就在中国上市，真正实现了零时差惠及中国患者。 那米司特的获批，与已有的吡非尼酮、尼达尼布一起，正式构建了IPF治疗的 “三驾马车”格局。 “三驾马车”各有千秋 吡非尼酮：老牌抗纤维化药物 作为最早获批的IPF药物之一，吡非尼酮有着超过10年的真实世界使用数据。它是一种低分子量化合物，具有抗纤维化、抗炎和抗氧化活性。 其确切机制尚不完全清楚，但一般认为它能抑制TGF-β和其他纤维化介质的合成。基于CAPACITY和ASCEND临床试验的积极结果——显著减少IPF患者的用力肺活量下降——吡非尼酮先后在日本、欧洲、美国获批上市。 主要副作用：光敏反应、恶心、消化不良、肝酶升高。 尼达尼布：多靶点酪氨酸激酶抑制剂 尼达尼布是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，靶向参与肺纤维化发生的VEGF、FGF和PDGF受体。 INPULSIS试验显示，尼达尼布可显著减少IPF患者FVC的年下降率。随后的INBUILD试验更令人振奋：在非IPF进行性纤维化间质性肺疾病患者中，尼达尼布相比安慰剂使FVC年下降率降低了57%。基于此，尼达尼布被批准用于IPF和进行性肺纤维化。 主要副作用：腹泻（非常常见）、恶心、肝毒性，以及老年患者心血管事件风险增加。 那米司特：新机制带来新选择 那米司特通过选择性抑制PDE4B酶发挥作用，该酶在肺部高度表达，与纤维化和炎症过程密切相关。它展现了抗纤维化和抗炎的双重效果。 关键III期临床试验FIBRONEER™-IPF结果显示，那米司特在延缓FVC下降幅度上不劣于尼达尼布/吡非尼酮。具体数据如下： 值得注意的是，那米司特在降低全因死亡率上有独特优势。近期一项网络荟萃分析（Network Meta-Analysis, NMA）更显示，在改善FVC方面，那米司特在所有干预措施中效果排名第一。 核心优势：那米司特的问世，为肺纤维化患者（尤其是IPF、PPF）提供了联合或单药治疗的新选择，疗效不受联用尼达尼布影响，填补了抗肺纤维化药物研发长期停滞的空白。 主要不足：在减少急性加重和住院风险上，弱于尼达尼布和吡非尼酮。 AI制药新星冉冉升起 如果说“三驾马车”是当下IPF治疗的主力，那么AI驱动的药物研发则代表着未来的希望。 ISM001-055：全球首个AI发现药物的临床验证 英矽智能借助生成式AI平台Pharma.AI发现和设计的ISM001-055（Rentosertib），是全球首个由AI发现靶点并设计分子、且进入临床试验的药物。它靶向TNIK（Traf2-和NCK相互作用激酶），这是一种在肺纤维化发病机制中起关键作用的蛋白。 2025年6月，IIa期临床试验成果发表于国际顶级医学期刊《自然·医学》。这项在中国22个中心开展的试验共纳入71例IPF患者。 惊艳的疗效数据：在为期12周的试验中，每日一次60mg最高剂量组患者的FVC与基线相比平均提高98.4毫升，而安慰剂组患者平均下降62.3毫升。 机制验证：血清蛋白分析显示，高剂量组中COL1A1、MMP10和FAP等促纤维化蛋白显著降低，抗炎标志物IL-10升高。这些变化与FVC改善相关，有力验证了AI发现靶点的生物学机制。 安全性：各治疗组中治疗相关不良事件发生率相似，大多为轻度或中度，停药后可恢复。最常见不良事件为腹泻（14.8%）和肝功能异常（14.8%）。 英矽智能已与监管部门展开沟通，推动在更大患者队列中对Rentosertib进行前瞻性评估。 GRI-0621：靶向自然杀伤T细胞的创新疗法 GRI Bio公司开发的GRI-0621是一种口服RARβγ激动剂，通过抑制I型不变自然杀伤T细胞的活性发挥作用，这些细胞在炎症和纤维化过程中起关键作用。 2026年初公布的IIa期试验数据显示： 生物标志物改善：治疗组患者胶原合成标志物Pro-C6降低3%，胶原降解标志物C6M增加12%。同时，IV型胶原合成标志物PRO-C4平均增加9%（安慰剂组下降2%），IV型胶原降解标志物C4Ma3增加10%（安慰剂组增加24%）。 临床意义：这些变化提示GRI-0621可能逆转纤维化、修复受损肺组织，帮助重建肺泡基底膜。 肺功能改善：39%的GRI-0621治疗患者FVC增加，而80%的安慰剂组患者FVC下降。 安全性：最常见不良事件为皮肤干燥、嘴唇干裂、肌肉关节痛。值得注意的是，治疗组咳嗽发生率（0% vs 25%）和腹泻发生率（13% vs 33%）均低于安慰剂组。 未来展望：更多在研新药蓄势待发 目前，IPF领域有超过100种药物正处于不同阶段的临床评估中，这体现了该领域研究的活跃度和患者需求的迫切性。 从吡非尼酮、尼达尼布的传统机制，到那米司特的PDE4B抑制，再到AI驱动的ISM001-055和靶向免疫的GRI-0621，IPF治疗正在经历从“延缓进展”到“可能逆转”、从“经验驱动”到“数据驱动”的深刻变革。 对于患者而言，这意味着更多选择、更好耐受性、更有希望的治疗前景。尽管目前这些药物仍以延缓疾病进展为主，但随着基础研究的深入和新型疗法的涌现，我们有理由期待——在不远的将来，肺纤维化患者能够拥有更长的生存时间和更好的生活质量。

间质性肺疾病（ILD）领域在2025年至2026年初迎来了多个里程碑式的进展， 从疾病概念的革新、国际指南的更新，到创新药物的突破， 都为这一预后恶劣的疾病领域带来了新的希望。 特别是对于"进展性肺纤维化（PPF）"这一表型的认识深化和管理突破，正深刻改变着临床实践。 间质性肺疾病（ILD）最新诊疗进展综述 一、 进展性肺纤维化的不良预后：临床未满足之需 在进行性纤维化性间质性肺疾病（PF-ILD，近年来临床更常采用进行性肺纤维化（PPF）这一术语指代特发性肺纤维化（IPF）以外的纤维化进展表型）领域， 其恶劣的预后是推动所有诊疗创新的核心驱动力。 以特发性肺纤维化（IPF） 为例，作为该疾病的典型代表，其中位生存期仅为2.8年，5年生存率不足40% ，甚至低于许多恶性肿瘤，临床疾病负担极为沉重。而对于其他非IPF的PPF患者，尽管原发病各异，一旦出现进行性纤维化表型，其肺功能将不可逆下降，呼吸症状持续恶化，整体预后同样不容乐观。尽管现有口服抗纤维化药物（如尼达尼布、吡非尼酮）可在一定程度上延缓疾病进展，但真实世界研究提示，其存在生存获益有限、不良反应负担重（如胃肠道事件、肝损伤）等问题，导致治疗中断或依从性下降，临床亟需在疗效与安全性之间取得更优平衡的新疗法。 二、 诊断技术的革新：精准医疗的基石 精准诊断是有效治疗的前提。在病理获取这一关键环节，经支气管镜冷冻肺活检技术正在改变ILD的诊断困境。 传统支气管镜活检获取的组织标本量小、结构破坏严重，难以满足病理诊断要求；而外科肺活检虽诊断率高，但创伤大、风险高。冷冻肺活检通过冷冻探头在病变部位形成"冰球"，能够粘附并获取更大、结构更完整的肺组织标本。根据国内顶尖医院的实践，该技术对弥漫性肺间质病变的诊断准确率可达80%以上，且具有微创、出血风险可控、术后恢复快等优势，为难治性ILD患者的明确诊断和后续精准治疗提供了关键技术支持。 三、 药物研发新突破：新靶点与新剂型 针对现有疗法的局限性，全球范围内多个创新药物正处于临床验证的关键阶段。 新一代口服药物（AK3280）： 上海爱科百发研发的AK3280是一款优化设计的小分子广谱抗纤维化创新药。在中国完成的II期研究中，AK3280在改善肺功能（FVC）方面显示出积极的临床信号，且整体安全性和耐受性良好，未观察到现有药物常见的明显胃肠道不良反应。目前该药已获美国FDA批准，直接开展IPF患者的II期临床试验，有望成为"同类最佳"的潜在药物。 首创吸入制剂（ICF004）： 长风药业自主研发的吸入粉雾剂ICF004的新药临床试验（IND）申请已获中国NMPA受理，拟用于治疗PF-ILD。该药的研发逻辑在于通过吸入给药，将药物直接递送至肺部病灶，以提高肺部局部暴露、降低全身暴露，从而在疗效与安全性之间争取更优平衡，解决当前口服药"疗效-耐受性"的临床矛盾。这是全球首创机制在该领域的重要探索。 生物制剂（重组人Pentraxin-2）： 由UW Medicine主导的II期临床试验显示，静脉注射重组人Pentraxin-2能够稳定IPF患者的肺功能下降，并维持患者的六分钟步行距离。这一药物通过调节肺部炎症和瘢痕形成过程发挥作用，从患者生活质量角度提供了有意义的临床获益。 四、 治疗策略的变革：早期联合治疗 对于PPF患者，传统治疗策略通常是逐步推进，但往往启动抗纤维化治疗时，患者肺功能损害已较严重。日本的TOP-ILD II期研究挑战了这一模式，提出了早期" upfront"联合治疗的概念。 该研究纳入未经治疗的PPF患者（包括类风湿关节炎相关ILD、纤维化过敏性肺炎等），在治疗初期即联合使用抗炎药物（他克莫司+泼尼松龙）和抗纤维化药物（尼达尼布）。结果显示，这一方案使患者的年用力肺活量（FVC）下降斜率从治疗前的 -20.9% 逆转至治疗后的 +11.2% ，意味着肺功能不仅没有下降，反而有所改善。这一结果提示，对于同时存在炎症和纤维化病理特征的PPF患者，早期强化干预可能带来颠覆性的治疗效果，但该结论仍需更大规模的随机对照试验验证。 五、 分类与指南更新：走向精细化 2026年初，ILD的分类体系和临床管理指南均迎来重大更新。 分类变革： 美国胸科学会（ATS）与欧洲呼吸学会（ERS）联合发布新的共识声明，提出了更新的ILD分类法，并引入了新的术语，如"细支气管中心性间质性肺炎"等，旨在更精确地定义和区分不同的疾病实体，推动精准医疗。 CTD-ILD指南： ERS与欧洲风湿病联盟（EULAR）共同发布了首部针对结缔组织病相关间质性肺疾病（CTD-ILD） 的临床实践指南。指南针对系统性硬化症、类风湿关节炎等六种CTD的ILD筛查、诊断、治疗和随访提出了基于证据的推荐意见。值得注意的是，在部分问题上（如混合性结缔组织病的进展风险评估、吡非尼酮在非RA-ILD中的应用），专家组认为证据不足，无法形成推荐，这恰恰指出了未来研究的方向。 六、 技术应用：AI影像进入临床试验终点 数字化和人工智能（AI）正在重塑ILD的临床试验设计。勃林格殷格翰在针对新型药物nerandomilast的III期DROP-FPF研究中，首次采用Brainomix的AI影像平台e-Lung作为共同主要终点。这意味着，除了传统的肺功能指标，AI对高分辨率CT影像的定量分析结果将直接决定试验的成败。AI能够客观地量化纤维化 extent 的变化，在患者临床症状和肺功能恶化前捕捉到细微但有意义的疾病进展或治疗反应，从而提高临床试验的敏感性和效率。 七、 总结与评析 纵观近期的各项进展，间质性肺疾病的诊疗正经历着一场深刻的范式转移： 概念上： 从关注单一的疾病诊断，转向关注"进展性肺纤维化（PPF）"这一共同的恶性表型，并针对这一表型进行干预。 治疗上： 从"逐步治疗"转向"早期联合"，从单纯的"延缓下降"追求"功能改善"；从口服药的全身暴露，转向吸入制剂的靶向递送，试图突破疗效与毒性的天花板。 技术上： AI影像和冷冻活检等工具的应用，使得诊断更精准，疗效评估更敏感，为药物研发和个体化治疗提供了更强有力的工具。 指南上： 多学科合作愈加紧密（如ERS/EULAR联合指南），推动风湿免疫与呼吸领域的深度融合。 尽管新药研发如火如荼，但目前大部分进展仍处于临床研究阶段。 真正落地到临床、改变患者命运的，短期内仍将是基于现有药物的策略优化（如早期联合治疗）和剂型改良。 未来五年，ILD领域的竞争焦点将是：谁能在疗效、安全性和患者依从性之间取得最优解。 随着AI影像作为替代终点被监管机构接受，ILD的临床试验周期可能缩短，有望加速更多创新药物的上市，最终改善这一"不是癌症的癌症"的患者预后。