Pirfenidone

AI+时代，汹涌而来。 随着人工智能领域的5位科学家在2024年斩获两项诺奖，尤其是诺贝尔化学奖颁给AlphaFold2发明人Demis Hassabis和John Jumper及蛋白质从头生成先驱David Baker，AI制药赛道刷新热度巅峰。 数据来看，2024年以来，AI制药赛道依然保持着火热势头。截至10月底，今年已有近10家公司完成超1亿美元的融资（含IPO），其中由David Baker共同创立的Xaira Therapeutics更是创造了单轮融资超10亿美元的罕见纪录。巨头交易方面，2024年，AI制药依然是MNC关注的“焦点”，目前已公布20项左右交易，礼来、诺华、默克、BMS、辉瑞、AZ、BI、强生等巨头在AI制药领域继续加码。 管线方面，近期也迎来好消息。11月13日，英矽智能宣布全球首个由生成式AI赋能靶点发现和分子设计且进入II期临床的候选药物INS018_055 IIa期研究获得积极顶线数据。研究显示，ISM001-055在特发性肺纤维化（IPF）患者中具有良好的安全性和耐受性，患者在接受12周治疗后观测到了用力肺活量（FVC）等指标改善，显现出具有前景的治疗潜力。 药效验证是AI药物的一道门槛，先前多款分子折戟于此。ISM001-055在IIa期临床取得积极结果对AI制药行业而言也是一个值得振奋的消息，代表了AI药物在临床开发上再攀新高峰。正如英矽智能联合首席执行官兼首席科学官任峰博士所言：“对于AI制药领域来说，目前迫切需要推动AI药物在临床阶段获得验证，为疾病治疗带来切实改善或变革。” 全球首创：新一代IPF药物 ISM001-055是英矽智能自主研发的全球首创TNIK小分子抑制剂，开创了生成式AI加速创新药研发的先例。此次公布数据的IIa期临床研究（NCT05938920）在中国21个临床研究中心招募了71名IPF患者。患者被随机分配接受安慰剂、每日一次30mg、每日两次30mg或每日一次60mg ISM001-055，持续12周的用药观察。根据最新公布的顶线数据，安全性方面，ISM001-055 在所有剂量水平上均表现出良好的耐受性，与药物相关的不良事件大多为轻度或中度。 疗效方面，在为期12周的试验中，在接受ISM001-055治疗的患者中观察到剂量依赖性的肺功能改善。在每日一次60mg的最高用药剂量组中，患者的 FVC 与基线水平相比，平均提高98.4毫升，而安慰剂组患者的FVC与基线水平相比，平均下降62.3毫升。 此外，在接受ISM001-055治疗的患者中，预测用力肺活量百分比（ppFVC）也呈现出类似的剂量依赖性趋势。在每日一次60mg的最高用药剂量组中，ppFVC与基线水平相比，平均提高3.05%，而安慰剂组患者的ppFVC 与基线水平相比，平均下降1.84%。这些积极结果意味着ISM001-05有阻止甚至逆转疾病进程的可能，因此有望为IPF治疗带来变革。 特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性瘢痕性肺部疾病，特点是肺功能进行性和不可逆的下降，随着肺部失去弹性，呼吸会变得越来越困难。据统计，每年新增IPF病例数不断增加，该疾病已累计影响全球约500万人（预计2025年新增61.1万例，2030年新增66.5万例）。由于发病、进展较为隐秘，多数IPF患者确诊时病情已发展到中晚期，预后较差，中位生存期仅为3至4年。现有药物可以减缓疾病进展但无法停止或逆转疾病进程。  IPF巨大的未满足临床需求吸引了全球多家药企的目光。据医药魔方NextPharma®数据库，目前全球有近300款IPF候选药物在研，多款分子进入临床开发阶段，BI、罗氏、诺华、BMS、AZ、强生等制药巨头在该领域均有加码或布局。 从靶点来看，目前IPF药物靶点多样，而ISM001-055是全球唯一一款已经进入II期临床的以TNIK为靶点的IPF候选药物。据任峰博士介绍，从生物学机制上来讲，第一代IPF药物以抗炎为主，而TNIK是一个“上游”靶点，调控了多个与纤维化相关的信号通路，包括TGF-β、NF-kB、WNT等。从疗效上来看，一代药物发挥的功能是减缓用力肺活量（FVC）的下降，也即减缓肺功能恶化的速度，而ISM001-055在给药3个月后就观察到患者用力肺活量（FVC）的上升，这意味着患者肺功能的改善。 “与减缓疾病进展的一代药物相比，包括ISM001-055在内的二代IPF药物，主要以停止甚至逆转疾病进展为目标。对于IPF患者来说，这具有重大意义，同时有望改变IPF的治疗格局。”任峰博士说道。 截至目前，全球范围仅有吡非尼酮（罗氏）及尼达尼布（BI，小分子酪氨酸激酶抑制剂）获批用于治疗IPF。其中，尼达尼布自2014年获批上市以来，销售额逐年攀升，2023年年销售额达37.57亿美元，过去5年累计创造了超140亿美元的销售收入。根据弗若斯特沙利文报告，未来几年，受发病率和诊断率不断增加、更多创新药物有望获批、患者对药物认知及认可度提升等多重因素影响，全球IPF药物市场规模将持续增长。 任峰博士表示：“关于IPF药物研发，业界的一个共识是，只有足够长的治疗时间，才能在治疗组和对照组之间观察到差异，两款已上市药物的III期试验都做了52周。ISM001-055的IIa期研究只给药了12周，但非常惊喜的是，研究不仅达到了安全性的主要终点，在有效性次要终点上也拿到了超出预期的数据。与一些处于临床开发后期的在研IPF新药（如PDE4B抑制剂、αvβ1/αvβ6抑制剂、Hedgehog抑制剂）相比，ISM001-055也展现出了潜力优势。因此，接下来，在积极推进IIb期临床的同时，公司也会尝试与监管机构沟通，寻求加速上市的可能。作为一款有望逆转IPF的创新药，期待ISM001-055成功上市，为IPF患者带来增益。” 值得一提的是，除IPF外，临床前研究显示，ISM001-055还在临床前实验中减轻了皮肤、肾、肝纤维化，表现出了泛纤维化抑制效用。据招股书，英矽智能计划于2025年上半年就治疗肾纤维化提交IND申请。适应症的拓展有望为ISM001-055打开更大的市场空间。 挑战first-in-class，勇气来自AI ISM001-055的研发始于2019年，这一年，利用隶属英矽智能Pharma.AI平台的靶点发现引擎PandaOmics，TNIK被推荐为治疗IPF的first-in-class靶点。之后，团队又借助生成化学平台Chemistry42，从立项到ISM001-055被提名为临床前候选化合物（PCC）仅耗时18个月，相较行业平均水平，AI的应用不仅将从早期靶点发现到确定PCC的时间缩短了2/3，研发成本更是降低至行业平均水平的1/10。 在PCC提名9个月后，英矽智能启动ISM001-055的首次微剂量组人体试验（ACTRN12621001541897），首次将AI发现的全新候选药物推进到临床验证阶段。之后，在新西兰及中国开展的的两项I期临床研究（NCT05154240、CTR20221542）均显示，ISM001-055具有良好的安全性、耐受性、口服生物利用度和药代动力学特征。 2023年2月，INS018_055获得美国FDA孤儿药认定，同年4月和6月在中美两地获得许可开展II期临床试验，首次开启AI药物在患者群体中的关键临床验证。 回首ISM001-055的研发历程，任峰博士表示：“这个项目给我们的最大体会是，AI给了我们大胆尝试的勇气。ISM001-055是英矽智能的第一个项目，一般很少有制药公司或biotech的首个项目会选择做first-in-class的药物。英矽智能之所以敢于挑战这样的项目，很大程度得益于公司的AI平台在靶点发现、研发提速和节约成本等方面确实发挥了巨大的作用。 但具体到临床的开展，相比临床前研究，AI所能起到的作用（如提升临床开发速度）仍非常有限。基于这一现状，公司AI战略的重心确定为赋能早期研发。 另外，由于在ISM001-055研发早期，英矽智能尚未建立药物研发团队，药物研发也由AI团队主导，因此也走了一些弯路（在化合物的选择，药效模型的选择等）。这一点也对应了业界目前已形成的共识：AI制药并不能完全靠AI，药物化学家的经验在其中依然发挥着至关重要的作用。只有两者的完美融合，才能真正加速创新药研发。” 大浪淘沙后，AI制药亟需“闭环” 成立于2014年的英矽智能已经走过了第一个十年。这10年间，AI制药赛道经历了第一轮爆发浪潮，大量的资金涌入，新公司如雨后春笋，制药和科技巨头争相入场。然而，过去几年，国际上多家知名AI制药公司的明星药物在临床开发阶段折戟；今年8月，海外两家AI制药龙头公司（Recursion和Exscientia）宣布合并，强强联合的表象背后更多地传递出抱团取暖的意味；与此同时，多家代表性AI制药公司开始拓展制药之外的新增长点。失败、合并、转型、创始人“出走”……，AI制药赛道似乎正站在十字路口。 对于这样的行业现状，任峰博士表示：“AI制药的第一批公司是在2013-2015年间成立，到现在已经有10年的时间。十年周期一到，也是大家应该交答卷的时候了。两个最主要的评分标准是管线、商业化（收入）。过去两年，可以很明显地感受到，整个赛道进入胜劣汰的阶段。海外的AI制药公司显示出更快的淘汰结果，原因很简单——起步早，中国的优胜劣汰也已经开始。” 对于英矽智能而言，不管是管线，还是收入，在全球AI制药公司中都位居前列。其中，管线方面，除了进展最快的ISM001-055，同时另有其它9款化合物获批临床（ISM3312、ISM3091、ISM8207、ISM4808、ISM5411、ISM3412、ISM6331、ISM5043、ISM5939），涵盖癌症、炎症性肠病、慢性肾病等多个领域，且多款分子展现BIC、FIC潜力，因此，可以说，这方面是“既有速度，亦有宽度”。 收入方面，2023年，英矽智能实现了超5000万美元的收入，在全球AI制药公司中排名第二，仅次于薛定谔。2024年截至第三季度，收入已经超过去年全年。之所以能交出这样的成绩单，与英矽智能在管线授权这条商业路径上的成功密不可分（2023年9月与Exelixis就USP1抑制剂ISM3091达成8000万美元首付款全球独家许可协议；2024年1月与美纳里尼就KAT6A抑制剂ISM5043达成首付款1200 万美元的授权）。 据任峰博士分析，AI制药公司主要有三大商业模式：一是“卖软件”；二是“战略合作”；三是“管线授权”。其中，“卖软件”的天花板较低，薛定谔深耕了30多年，营收规模行业可见。“战略合作”时间周期较长，且受制于合作伙伴的战略，比较被动，风险也相对更高。相比之下，“管线授权”确定性较高，能快速拿到首付款，且利润率可观，后续的里程金和销售分成也将为公司带来进一步的收入。更重要的是，这种干脆的商业模式也有利于AI制药公司将精力放在AI真正已经带来显著赋能作用的早研阶段，进而源源不断地为制药界输出项目。他说：“因此，我们认为，管线授权是一个好的商业化模型，也将是英矽智能未来的核心商业模式。” 据悉，过去两年，英矽智能已经建立了强大的BD团队，人员分布在中国、美国、欧洲等。BD团队不仅是对外的窗口，也是对内的窗口，在促进管线授权的同时，也会带回全球不同制药公司的需求，进而对立项研发起到帮助。对于未来管线授权的目标，英矽智能希望4-5年内实现10个左右项目的管线授权，让里程金和销售分成成为公司发展托底的“收入来源”，实现商业化的可持续性。 “整体来看，我们的管线离成功越来越近了，商业模式也有望走通了。因此，我们会坚定在AI制药领域继续深耕，希望能够成为全球最好的一家AI制药公司。” 任峰博士说道。 谈及AI制药赛道下一个十年的风向和趋势，任峰博士总结了三点：首先，AI制药赛道当前处于一个泡沫过后的阵痛期，优胜劣汰的趋势仍将持续，而在这一轮大浪淘沙之后，行业会从过度追求速度，回到追求同时追求速度和质量的正轨；其次，相比以前“拼”AI技术，未来会越来越注重落地场景，在制药领域，如果做不出来药，一切技术优势只是空谈；第三，AI制药公司与大模型的结合会越来越紧密，尤其是预训练大模型，以解决很多场景数据量有限的问题。 十年激荡起伏，AI制药赛道的黎明已在不远处。未来5-10年，将是真正优质的公司、项目出结果的关键时期。行业也亟需有AI药物获批上市，使得AI制药的整个逻辑形成闭环。而在AI制药的逻辑获得验证后，整个赛道有望迎来下一轮爆发。  -上下滑动查看参考资料 -  [1]https://www.boehringer-ingelheim.cn/press-releases/quan-qiu-shou-ge-qie-mu-qian-wei-yi-huo-pi-yong-yu-zhi-liao-ying-pi-bing-xiang-guan-jian-zhi-xing-fei-ji-bing-de-yao-wu-zai-hua-huo-pi [2]https://www.globenewswire.com/news-release/2024/08/08/2926843/0/en/Recursion-and-Exscientia-Enter-Definitive-Agreement-to-Create-a-Global-Technology-Enabled-Drug-Discovery-Leader-with-End-to-End-Capabilities.html [3]https://www.benevolent.com/news-and-media/press-releases-and-in-media/benevolentai-announces-top-line-phase-iia-results-its-topical-pan-trk-inhibitor-ben-2293-1-mild-moderate-atopic-dermatitis/ [4]英矽智能招股书 Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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Insilico Medicine is offering up a closer look at mid-stage results for its AI-developed idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) drug candidate, ISM001-055, which demonstrated improved lung capacity in patients — positioning it as a potential competitor in the challenging IPF space.The small molecule targeting TNIK achieved the primary safety endpoint as well as key secondary efficacy goals, according to a barebones topline readout in September.On Tuesday, Insilico said patients in a Phase IIa trial who received the highest dose of 60 mg daily showed a mean 98.4 mL improvement from baseline in forced vital capacity (FVC) at 12 weeks, while the placebo group experienced a 62.3 mL decline. The treatment group also saw a 3.05% improvement in percent predicted FVC from baseline, compared to a 1.84% decline in the placebo arm."We aim to set industry benchmarks for drug discovery and development using generative AI and commit to pioneering innovative solutions for complex medical challenges," said CEO Alex Zhavoronkov.The 71-patient trial, conducted in China, also revealed improvements in quality of life, with patients on the highest dose experiencing a meaningful 2-point improvement on the Leicester Cough Questionnaire.Safety data showed the drug was well-tolerated across all dosing groups. The most common side effects were diarrhoea and abnormal liver function, each occurring in 14.8% of treated patients, with all adverse events rated as mild or moderate.Eyeing pivotal trialInsilico says talks with regulatory bodies are up next, as well as the possible pursuit of a pivotal trial of ISM001-055 in IPF patients.Bearing in mind the shortcomings of cross-trial comparisons, the Phase IIa results appear competitive with existing IPF treatments. Roche's approved drug Esbriet (pirfenidone) showed treatment differences of 157-193 mL in FVC decline over 52-72 weeks in two Phase III trials, while a third study showed no significant difference. Boehringer Ingelheim's Ofev (nintedanib) demonstrated differences of 94-131 mL versus placebo in annual FVC decline across three clinical trials.Slow IPF progressThe IPF space has been riddled by setbacks. Companies like FibroGen and Galecto have terminated key IPF programmes and proceeded to trim their respective workforces due to study failures. Novartis also recently shut down mid-stage lung disease trials involving its SMURF1 inhibitor LTP001, including for IPF, although it hasn't yet shared detailed clinical results.However, the field received a boost when Boehringer announced its oral PDE4B inhibitor nerandomilast succeeded in Phase III testing—the first IPF drug trial to meet its primary endpoint in over a decade. The company said in September that it planned to submit regulatory applications in the US and other markets.Insilico plans to present detailed results from its Phase IIa study at an upcoming medical conference.