Tulmimetostat

本文约900字 阅读约3分钟 9月4日，Radix药引新增收录 45条 药物研发动态（较9月3日净新增，含默示许可30条）。经 Radix药引评分 精选 20条 重点（含CDE临床试验登记7条、BE试验5条、新药申报2条、默示许可6条），其余18个受理号合并概述（涉及12个品种，含已报道品种的后续受理）。 君实生物 注射用JS203 Ⅲ期 - 弥漫大B细胞淋巴瘤（CDE临床试验登记） 恒瑞医药（山东盛迪） HRS-1597片 Ⅰ期 - 肥胖及代谢性疾病（CDE临床试验登记） 悦康科创 YKYY018雾化吸入剂 Ⅱ期 - RSV感染的治疗（CDE临床试验登记） 药捷安康 TT-01488片 Ⅱ期 - 初治套细胞淋巴瘤（CDE临床试验登记） 江苏新元素医药 ABP-671片 Ⅰ期 - 痛风（CDE临床试验登记） 江苏先声卫科 冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞） Ⅳ期 - 狂犬病预防（CDE临床试验登记） 山东亦度生物 20价肺炎球菌多糖结合疫苗 Ⅰ期 - 预防20种血清型肺炎球菌引起的侵袭性疾病（CDE临床试验登记） 阿斯利康 AZD6234注射液 获默示许可 - 肥胖或超重伴体重相关合并症成人的长期体重管理（4个受理号） 辉瑞 PF-08653944注射液 获默示许可 - 肥胖或超重伴体重相关合并症成人的长期体重管理（4个受理号） 石药集团 SYH9087注射液 获默示许可 - 帕金森病（北京抗创联/石药欧意申报） 恒瑞医药 氟[18F]美他酚注射液 获默示许可 - 阿尔茨海默病及其他认知障碍患者脑内β-淀粉样蛋白斑块PET成像辅助诊断 深圳市茵冠生物 人脐带间充质干细胞注射液 获默示许可 - 缺血性卒中 智飞绿竹 重组轮状病毒亚单位疫苗（大肠杆菌） 获默示许可 - 预防轮状病毒感染引起的急性胃肠炎 舶望制药 BW-20507-2注射液 申报上市（CDE在审） - 小核酸药物 应世生物 IN10018片 申报上市（CDE在审） - 2个受理号 BE试验申报（5条）：布洛芬缓释胶囊（江西铜鼓仁和）、非奈利酮片（东北制药、江苏正大清江 2家）、伊布替尼片（北京康立生）、美阿沙坦钾片（山东益康）。本日共5个受理号申报BE试验，均为仿制药一致性评价类。 其余申报与默示许可（概述） 另有18个受理号涉及12个品种：诺华 DZR123片（前列腺癌，临床试验期间药学变更）、先声药业 乐德奇拜单抗注射液（季节性过敏性鼻炎，9月3日已报道品种的后续受理）、杭州德睿智药 MDR-001片（高血压合并超重/肥胖）、凌科药业 LNK01004软膏（慢性手部湿疹）、上海览屹 EA5注射液皮下制剂（造血干细胞移植相关血栓性微血管病）、北京伟德杰 注射用VDJ010（肌萎缩侧索硬化）、武汉康复得 OX-1胶囊（继发性高草酸尿症及泌尿系结石）、安徽三之健 SZJ0107片（脊髓小脑性共济失调）、上海瀚辰星泰 HCXT-2001片（炎症性肠病，2个受理号）、浙江萃泽 CZ028（哮喘）、扬子江系 YZJ-4729酒石酸盐注射液（急性疼痛，2个受理号）、89bio Pegozafermin注射液（MASH合并肝纤维化及代偿期肝硬化，2个受理号）。 注：临床试验默示许可，指药品申报即获准开展临床试验（CDE三十日内未否定视为许可）。 Radix药引 — 医药政策智能知识库 本文由 Radix药引 编辑团队整理。

聊砌块，说化学 从药物化学视角系统梳理了 2015-2025 年抗癌药物的研发、临床应用及发展趋势，涵盖药物分类、获批/在研/退市药物解析、核心技术创新、挑战与未来方向等维度，是抗癌药物化学领域的综合性研究成果。 涵盖20余种药物的构效关系（SAR）分析； 围绕FDA 获批药物、临床试验研究药物、退市/终止研发药物三大类； 分类解析了传统细胞毒性药物、靶向治疗等九大类抗癌药物的作用机制、构效关系（SAR）等； 单抗药物及ADC药物在此不做描述，需要请点击文末-阅读原文。 关键词：FDA 获批药物、SAR分析 DOI：10.1039/d5ra05472a 抗癌药物的进化之路 抗癌药物按作用机制、分子靶点和化学结构分为 9 大类，涵盖传统细胞毒性药物、靶向治疗、靶向蛋白降解剂、生物制剂与 ADCs、小分子免疫调节剂、金属基药物、激素治疗、先进给药系统、放射性药物，各类药物反映了癌症治疗的不同创新阶段。 FDA 获批药物（2015-2025） 过去十年，FDA 批准了多款具有里程碑意义的抗癌药物，这些药物的成功均离不开药物化学对结构-活性关系（SAR）的精准优化。 靶向治疗—酪氨酸激酶抑制剂（TKIs） 奥希替尼（Osimertinib，2015 年获批） 第三代 EGFR TKI，专为 EGFR 敏感突变（如 19 外显子缺失、L858R）和 T790M 耐药突变设计，用于非小细胞肺癌（NSCLC）治疗。 SAR 特征：丙烯酰胺弹头与 EGFR 的 Cys797 残基共价结合，甲氧基确保对 T790M 突变的选择性，间位取代苯胺减少 CYP3A4 介导的代谢降解。 替沃扎尼（Tivozanib，2021 年获批） 高选择性 VEGFR-1/2/3 抑制剂，用于复发或难治性肾细胞癌。 SAR 特征：其骨架通过脲键与 VEGFR-2 铰链区形成双重氢键，氯苯基增强疏水相互作用，极性侧链优化选择性与水溶性。 维塞替尼（Vimseltinib，2025 年获批） 选择性 CSF-1R 抑制剂，用于腱鞘巨细胞瘤（TGCT）。 SAR 特征：酰胺连接子确保与靶点铰链区的稳定结合，极性侧链平衡选择性与水溶性，将二甲基氨基替换为二乙基氨基可进一步提升 CSF-1R 抑制活性。 靶向治疗—激酶抑制剂 帕博西尼（Palbociclib，2015 年获批） 选择性 CDK4/6 抑制剂，用于 HR+/HER2-晚期乳腺癌。 SAR 特征：哌嗪环提升水溶性与口服生物利用度，吡啶氮原子确保 CDK4 选择性结合，环戊烷基团填充 CDK6 的疏水口袋。 阿贝西利（Abemaciclib，2017 年获批） 另一款 CDK4/6 抑制剂，更强的脂溶性使其能透过血脑屏障，适合中枢神经系统转移患者，且中性粒细胞减少发生率更低。 SAR 特征：NH 基团与激酶形成关键氢键，丙基取代通过空间位阻提升对脱靶激酶的选择性；在苯并[d]咪唑系列中，N1-异丙基取代相比甲基/乙基或大体积基团活性最优。 米尔达替尼（Mirdametinib，2025 年获批） MEK1/2 抑制剂，首个获批用于 1 型神经纤维瘤病相关的丛状神经纤维瘤，成人与儿科患者均可使用。 SAR 特征：其结构中的关键氢键供体与 MEK1 铰链区结合，芳香环卤素取代增强结合疗效与药效学效果。 联合治疗方案：克服单药耐药 索托拉西布+帕尼单抗（2025 年获批） KRAS G12C 抑制剂与 EGFR 单克隆抗体联合，用于 KRAS G12C 突变结直肠癌，通过阻断 EGFR 反馈激活克服索托拉西布单药耐药。 SAR 特征：丙烯酰胺弹头与 KRAS G12C 的 Cys12 共价结合，脂溶性尾巴提升细胞渗透性。 恩考芬尼+西妥昔单抗+mFOLFOX6（2024 年获批） BRAF V600E 抑制剂+EGFR 抗体+化疗的三联方案，用于 BRAF V600E 突变结直肠癌。 SAR 特征：关键在于避免 MAPK 悖论性激活：磺酰胺基团占据 BRAF V600E ATP 结合口袋，二甲基吡唑基团抑制悖论性激活，卤素取代优化溶解性。 阿卡替尼+苯达莫司汀+利妥昔单抗（2025 年获批） 用于不适合自体干细胞移植的初治套细胞淋巴瘤。 SAR 特征：丙烯酰胺弹头与 BTK 的 Cys481 共价结合，甲基取代减少脱靶活性，吡唑和嘧啶核心提升铰链结合特异性。 其他重要获批药物 曲奥舒凡（Treosulfan，2025 年获批） 双功能烷化剂，与氟达拉滨联合用于 AML/MDS 患者的造血干细胞移植预处理。 SAR 特征：二醇基团显著提升水溶性，非酶促激活生成双功能环氧化物，增强骨髓消融效果 艾沃美替尼+地法替尼联合方案（2025 年获批） MEK1/2 抑制剂与 FAK 抑制剂联合，用于 KRAS 突变复发性低级别浆液性卵巢癌，双通路抑制同时靶向肿瘤信号与肿瘤微环境。 艾沃美替尼的 SAR 特征：色原酮核心为基础，嘧啶氧基取代与 MEK 形成氢键，氟吡啶环提升代谢稳定性，甲基磺酰胺基改善溶解性，色原酮甲基实现 MEK/RAF 双抑制； 地法替尼的 SAR 特征：吡啶核心介导氢键与平面性，对氟苯基填充疏水口袋，叔胺链接子优化药代动力学。 临床试验中的在研药物 除已获批药物外，多款处于临床阶段的在研药物展现出巨大潜力，为未被满足的临床需求提供解决方案。 靶向小分子药物 Divarasib（GDC-6036） 共价 KRAS G12C 抑制剂，Phase I/II 试验中，NSCLC 患者客观缓解率（ORR）达 53%，结直肠癌患者 ORR 为 29%。 SAR 特征：C7 位三氟甲基吡啶基团增强口袋结合，定向丙烯酰胺弹头与 Cys12 共价结合；C2 位取代耐受性高，空间位阻影响小。 Glecirasib（JAB-21822） 不可逆 KRAS G12C 抑制剂，Phase IIb 试验 ORR 为 48%，疾病控制率（DCR）86%，对 G12C/R68S、G12C/H95D/Q 等耐药突变仍有效。 SAR 特征：1,8-萘啶-3-甲腈骨架锚定 KRAS 开关 II 口袋，精准定位的弹头实现 Cys12 选择性共价结合。 表观遗传抑制剂 PRT543 选择性 PRMT5 抑制剂，Phase I/II 试验中实现卵巢癌完全缓解，通过与 Phe327 的 π-π 相互作用增强选择性。 SAR 特征：与 PRMT5 活性位点 Glu392、Leu319 等残基形成氢键与静电作用，通过与 Phe327 的 π-π 相互作用增强选择性；碱性胺基修饰平衡选择性与稳定性。 Tulmimetostat（CPI-0209） 双 EZH1/EZH2 抑制剂，用于 ARID1A 突变癌症，Phase I/II 试验部分缓解率约 25%，避免 EZH1 代偿性激活。 SAR 特征：中央芳香骨架增强甲基转移酶结构域结合，外周修饰提升渗透性与口服生物利用度。 放射性药物与 PROTACs 225Ac-PSMA-R2 α 发射体放射性药物，用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），47% 患者 PSA 下降≥50%。 SAR 特征：脲基 PSMA 配体确保高肿瘤亲和力与低脱靶摄取；DOTA 螯合剂稳定结合 225Ac；定制链接子通过长度与亲水性调控药代动力学，优化肿瘤靶向与辐射递送。 Gridegalutamide 雄激素受体（AR）降解型 PROTAC，Phase I 试验中实现显著 PSA 下降，连接子刚性与 AR 结合域结构优化提升降解效率。 SAR 特征：高亲和力 AR 配体确保靶蛋白结合，CRBN/VHL E3 连接酶招募剂介导泛素化，刚性链接子优化长度与极性，促进 AR 降解与雄激素信号阻断；链接子长度与柔性是关键参数，影响降解动力学与脱靶效应。 其他潜力方向 Pegargiminase（ADI-PEG20） 聚乙二醇化精氨酸脱亚胺酶，用于 ASS1 缺陷肿瘤，Phase I 试验稳定疾病率 41-50%。 SAR 特征：PEGylation 延长半衰期并降低免疫原性。 退市 / 终止研发药物 抗癌药物研发具有高风险性，部分药物因疗效不足或毒性问题退市，为后续研发提供了宝贵经验。 激酶抑制剂 莫博替尼（Mobocertinib） 2024 年退市，用于 EGFR 20 外显子插入突变 NSCLC。 SAR 缺陷：未能完全平衡突变选择性与正常组织耐受性：丙烯酰胺弹头与 EGFR Cys797 共价结合，但苯胺/喹唑啉环修饰不足，导致脱靶 EGFR 抑制，引发腹泻、QT 间期延长等毒性；对 EGFR 20 外显子插入突变的选择性不够精准，临床疗效未优于化疗。 英菲格拉替尼（Infigratinib） 2024 年退市，FGFR1-3 抑制剂用于 FGFR2 融合胆管癌，无进展生存期未优于化疗。 SAR 缺陷：亚型选择性与毒性控制失衡：二芳基脲骨架虽通过哌嗪侧链增强 FGFR2 结合，但 FGFR 选择性不足，导致类相关毒性（高磷血症、指甲毒性）；铰链结合与溶解性优化未能转化为临床获益，凸显激酶抑制剂亚型选择性设计的重要性。 其他类别 美法仑氟芬酰胺（Melphalan flufenamide） 2024 年退市，肽-药物偶联物用于复发多发性骨髓瘤，总生存期反而缩短（19.8 vs 25.0 个月），提示化学结构优化需结合长期临床获益验证。 药物化学的核心创新 ▼ 推荐阅读 ▼ KRAS G12C 双靶点抑制剂 | 共价弹头实现GDP/GTP 双态抑制，能解决耐药难题吗？ 2026-02-07 综述 | CK2 抑制剂从基础到临床的转化之旅，2 个活性分子进入临床阶段 2026-02-05 综述｜杂螺环全解析：从合成路线到哌嗪/吗啉生物等排体的药物潜力 2026-01-27 综述 | 目前临床的KRAS G12D 靶向药物的 SAR 优化思路揭秘 2026-01-13 氰基 CN-| 5 年 17 款 FDA 批准新药带氰基 2026-01-09 总结 | 特殊元素及官能团，在药物设计中的不可忽视的作用，值得收藏 2026-01-01 岁暖备年，藏尽烟火欢喜