TAEST-16001

本次大会的主题为“砥砺深耕·笃行致远”，热情邀请全国相关领域专家、学者、科研骨干、企业代表与会交流。 2008年，在英国牛津郡米尔顿公园的一家小型实验室里，3位科学家正在埋头苦思，希望找到利用细胞疗法治疗癌症的方法。 实验室里的时间显得缓慢，实验室外，生物医药产业迅猛发展的时代却已悄然而至。3位科学家应该没有想到，几年后，他们的实验室不断扩张，发展成为一家全球公认的Biotech，在美国和英国都拥有研发设备，以及数百名员工。 又是几年后，在时代红利退去之时，这家公司率先研发出“TCR-T疗法”，给低迷的产业留下了划时代的里程碑。 克服一路的荆棘后，这家名为Adaptimmune的Biotech仍然面对着不甚明朗的未来，但无人能否认，他们或将影响细胞疗法的未来。 1 赶上时代东风 Adaptimmune脱胎于1993年成立于牛津大学的“TCR Technology”，后者于1999年变更为Avidex。2006年，Avidex被收购，Adaptimmune则从中脱离，在2008年成为一家独立的生物制药企业。 这家Biotech专注于利用细胞疗法来治疗癌症，特别是实体瘤，核心技术是特有的TCR-T技术平台——SPEAR（Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor）T细胞技术。这项技术可以增强T细胞对抗原的亲和力，使得T细胞能够更有效地识别并摧毁癌细胞。 2008年的大洋彼岸正在经历金融危机。在医药行业，兼并和重组成为国际发展的新趋势，美国政府也很看重生物医药产业发展。据公开资料，美国政府通过向NIH资助生物技术的基础性研究，仅2008年就花费了200亿美元。 在那个动荡的年代，首款TCR-T疗法正在萌芽。 GSK率先看中Adaptimmune。2014年，GSK斥资3.5亿美元开启与Adaptimmune的合作之旅。此后，Adaptimmune拿到了明星Biotech的“剧本”，融资顺利，扩张团队，并入选2014年的Fierce 15榜单。 2015年，Adaptimmune成功IPO，募资1.76亿美元。同年，Adaptimmune与安斯泰来子公司Universal Cells合作，开发基因编辑诱导多能干细胞iPSC项目。 2017年，GSK加码6100万美元，获得了当时Adaptimmune主要的在研产品——NY-ESO SPEAR T细胞疗法的独家研发和推广权，探索包括滑膜肉瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤在内的多种癌症。 Adaptimmune全力推进在研项目，4年花光近5亿美元。缺钱没关系，行业东风吹得正盛，不允许任何一家Biotech落下。 2020年，Adaptimmune增发股票，募集2.48亿美元；同年，Adaptimmune与安斯泰来达成合作，共同开发和共同商业化干细胞衍生的同种异体CAR-T和TCR-T疗法。 2021年，Adaptimmune与罗氏旗下基因泰克签订战略合作，除了5年内的3亿美元付款外，还有可能获得罗氏总价超过30亿美元的开发支持和里程碑付款。也是在这一年，Adaptimmune报告了后来首款TCR-T疗法Afami-cel的2期积极结果。 顺风顺水的剧本写到2021年戛然而止。 按照计划，孕育中的首款TCR-T疗法将在2021年申报上市，2022年获得批准。可惜，迟迟未见进展的Afami-cel渐渐消磨了资本市场的耐心。后来公布的数据中，药物疗效和副作用也不尽人意。种种因素的作用下，Adaptimmune的股价从高位的20多美元/股，在2022年跌落至不到2美元/股。 进入到2022年的Adaptimmune加入了一众艰难求生的Biotech大军。根据2022年财报，这家公司账上现金仅供维持到2023年第四季度。 2 接连退群的MNC Adaptimmune的“寒心”不止来自于资本市场，接连被MNC“退货”才是对其的重击。 先是长期合作伙伴GSK的退出。 2022年10月，GSK宣布结束8年的合作，放弃与Adaptimmune合作研发的NY-ESO TCR项目。GSK在提交给美国证券交易委员会的文件中称，在战略评估Adaptimmune治疗非小细胞肺癌的第一代lete-cel候选产品研究数据后，决定取消上述项目。 不过当时，Adaptimmune首席执行官Adrian Rawcliffe对自家产品非常有信心，表示仍然相信基于iPSC异体平台的长期潜力，且有足够的资源按计划将TCR-T疗法Afami-cel推向市场。 值得一提的是，Adaptimmune在2022年再次登上Fierce的榜单，这次被Fierce biotech列入10大并购标的之中。 2023年3月，安斯泰来也终止了与Adaptimmune关于异体TCR-T的合作，安斯泰来当时预计会因此产生47亿日元的减值损失。 “大金主”基因泰克叫停合作，更是让Adaptimmune的境况雪上加霜。与基因泰克合作终止是在今年4月，虽然这笔合作的潜在总金额超过30亿美元，但到协议宣布终止时，除了首付款1.5亿美元外，Adaptimmune只获得了3500万的里程碑付款。 为了求生，Adaptimmune也做了大多数缺钱公司会做的事，比如裁员和删减管线。“节源”之外，Adaptimmune也在积极“开流”。 除了风投的资金外，Adaptimmune采取类似“股权融资”的方法，在2023年3月宣布将和TCR² Therapeutics合并成为一家新公司。这两家公司颇有些难兄难弟报团取暖的意思，TCR² Therapeutics在2022年宣布裁员40%，并且调整公司的研发重心。 合并后的新公司将继续以Adaptimmune的代码在纳斯达克进行交易，并由Adaptimmune首席执行官Adrian Rawcliffe领导。 Adaptimmune选择的另一个融资方式并不适合所有Biotech——贷款融资。 这类交易允许公司在获得必要资金的同时保留全部控制权，但前提是公司必须有能力产生持续的收入。换句话说，公司和投资机构都得看好产品前景。 早在2019年，Adaptimmune就采取过贷款融资的方式。当时，公司同时在进行多个临床试验，资金压力巨大。Adaptimmune与Perceptive Advisors签署了一份总额达1.5亿美元的贷款协议，贷款分阶段发放。 今年5月，为了推进首款TCR-T疗法的上市，Adaptimmune与风投公司Hercules Capital签订了一笔总额1.25亿美元、为期五年的定期贷款协议。该笔贷款分成五期，第一笔的2500万美元会在交易签订时立即到账，第二笔2500万美元在产品获批上市后发放。Adaptimmune还有机会分三期获得额外的7500万美元，具体条件未披露。 Adaptimmune表示，这笔融资还将帮助其第二个候选药物letetresgene autoleucel（lete-cel）上市，这个时间预计是2026年。 3 多个“第一”，但商业化难评 2024年8月，Afami-cel终于在千呼万唤中面世，成功获得FDA加速批准，用于晚期滑膜肉瘤的治疗，商品名为Tecelra，售价72.7万美元。 支持获批的研究显示，44例患者的总缓解率（ORR）为43%，完全缓解率为4.5%，中位缓解持续时间为6个月。在有缓解的患者中，39%患者的缓解持续时间≥12个月。 肉瘤是罕见的实体肿瘤癌症，在骨骼和软组织中发展，包括脂肪、肌肉、神经和血管，通常影响年轻人。在美国，每年诊断出约13400例新发软组织肉瘤患者，其中5%-10%的病例（约670-1340例）属于滑膜肉瘤。Adaptimmune首席患者供应官John Lunger表示，除了43%的ORR外，有应答的患者两年后仍然存活的几率约有70%。 Afami-cel拥有多个“第一”的称号：第一个用于实体肿瘤的工程细胞疗法，十多年来第一个用于转移性或不可切除的滑膜肉瘤的新治疗方法，以及全球首个获批上市的TCR-T细胞疗法。这款疗法的获批，也意味着全新靶点选择空间的开辟，肿瘤治疗靶点从膜上/胞外转移至胞内。 如此里程碑的疗法，在获批当日，Adaptimmune股价没涨还跌了。之后的几天，股价一路走低。 有业内人士指出，除了当时美股大盘狂跌之外，还有原因是市场不看好Afami-cel的商业化前景。 根据Adaptimmune的说法，预计每年将会有数百例病人接受Afami-cel的治疗，其产品年销售额峰值可能达4亿美元。 患者数量少，且价格高昂，Afami-cel的商业化确实没法给与市场太多信心。 作为TCR疗法的前辈，来自Immunocore的首个T细胞受体疗法Tebentafusp（kimmtrak），同样因为价格和患者群体受限的原因销售平平。 Tebentafusp是一款靶向gp100的TCR与靶向CD3的scFv的融合蛋白，在2022年1月获批上市，用于治疗HLA-A*02:01基因型的葡萄膜黑色素瘤病人（眼科）。Tebentafusp在3期临床数据中打败了K药和CTLA-4单抗，在降低患者死亡风险和延长OS上都有明显优势。 这款产品在美国的定价为40万美元/年，首年的销售额达到1.41亿美元，次年的销售额为2.49亿美元。2024上半年，Tebentafusp净销售额为1.46亿美元。 相比之下，滑膜肉瘤更为罕见，Afami-cel定价更高，其市场规模可能也会相应缩小。但从另一个角度看，Tebentafusp的销售还是在递增的。 有意思的是，Immunocore和Adaptimmune的研发团队曾同属一家公司，也就是Avidex。根据公开资料，国内TCR-T龙头香雪生命科学的研发团队也出身这家公司。2024年7月，香雪生命科学在研产品TAEST16001注射液纳入突破性治疗品种名单，成为国内第一个IND获批开展临床试验的TCR-T细胞治疗。 4 捉襟见肘的现金与未来 根据Biopharma Dive的报道，Mizuho Securities的分析师将Afami-cel的年度销售峰值预测下调至1.74亿美元。 与其他细胞疗法一样，晚期滑膜肉瘤患者仅能在授权治疗中心得到治疗。为此，Adaptimmune已启动了首批6-10个授权治疗中心，并计划在未来两年内在美国建立大约30个授权治疗中心。与此同时，Adaptimmune已启动综合支持项目AdaptimmuneAssist，帮助患者、看护者和医疗保健提供者在整个治疗过程中得到支持。 但Adaptimmune的现金已经捉襟见肘。财报显示，截至2024年6月底，该公司持有现金约2亿美元，固定资产不到5000万美元，当期亏损约1亿美元，现金可能只够支撑到明年。为进一步扩大Afami-cel的市场，Adaptimmune将寻求欧洲监管部门的批准，同时扩展适应症。 留给Adaptimmune独占TCR-T细胞疗法的时间并不多。由于TCR-T细胞可以识别更广泛的肿瘤抗原，因而其在实体瘤中的想象力比CAR-T更大，越来越多的MNC正在研究TCR-T。 2019年8月，BMS子公司Celgene与Immatics达成战略合作，以开发过继细胞疗法（ACT），涉及3个未披露靶点的临床前TCR-T项目。 2020年1月，诺华投资专注于TCR-T细胞疗法开发的TScan。两家公司在同年4月达成合作协议，以发现并开发新型的TCR细胞疗法。 2022年11月，阿斯利康宣布以3.2亿美元收购专注于开发TCR-T疗法的公司Neogene Therapeutics。 国内部分，除了前述的香雪生命科学之外，星汉德生物、来恩生物等药企也都有TCR-T在研疗法。 除了继续开发Afami-cel的可能性外，一众后来者的追逐也将给Adaptimmune带来不少压力。未来如何，拭目以待。 参考文献： 1、Adaptimmune: The long road toward finally bringing the first TCR-T cell therapy to the market；Labiotech 2、国内20家TCR-T疗法布局企业盘点；药融圈 3、首款TCR-T获批，商业化路上如何避开CAR-T踩过的坑；动脉网 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

TIS2024第四届自免疾病细胞疗法与干细胞疗法论坛重磅来袭，点击图片查看重磅嘉宾，合作详询：王晨 180 1628 8769 （扫码立即报名获取TIS2024免费票） 肿瘤免疫治疗群雄并起，TCR疗法在实体肿瘤治疗中展现出了巨大潜力。随着TCR蛋白药Kimmtrak (tebentafusp)和TCR-T细胞药Tecelra (Afami-cel)的陆续上市，TCR疗法终于全面进入商业化阶段，开启肿瘤免疫治疗新篇章。 ——维渡纵横 作    者  |  郭维；郭允乐 来    源  |  维渡纵横 微    信  |  Yunle_G 刊    号  |  Vol.116 目   录 [向上滑动阅览]              1. TCR功能结构和工程化              2. TCR抗原筛选技术简介              3. TCR疗法的靶点分布情况              4. TCR疗法的药物形态分类              5. TCR疗法的临床研究进展              6. TCR疗法的生产工艺研究              7. TCR疗法的的产业链分析              8. TCR疗法的市场和商业化              9. TCR疗法的资本市场表现              10. 总结与展望 TCR疗法起源于1986年，巴塞尔免疫研究所Michael Steinmetz博士首次将一个T细胞的TCR基因转移到另一个T细胞中，从而赋予第二个T细胞相同的抗原特异性。2002年，Rosenberg团队率先从黑色素瘤组织中分离出肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor infiltrating lymphocyte，TIL），体外扩增回输后特异性杀伤黑色素瘤细胞，但由于TIL的提取扩增工艺等难点，科学家开始探究能否在正常外周血淋巴细胞（Peripheral blood lymphocyte，PBL）上导入已知的抗原特异性TCR基因进行治疗。2004年，Rosenberg团队首次将靶向MART-1的自体TCR-T进行回输，参与试验的17名患者中有2人出现了肿瘤缩小，证明了基因改造TCR用于肿瘤治疗的可行性(Science 2006, 314, 126)，拉开了TCR疗法的帷幕[盘点TCR-T细胞疗法, 维渡纵横, 2021]。 TCR疗法已经演变成基于peptide-MHC（pMHC）识别为主的“TCR-T细胞疗法”、“TCR蛋白药”、“TCR类抗体药”三种疗法，其中，TCR-T细胞疗法领域于2024年8月1日获批一款上市，TCR蛋白药领域于2022年1月27日获批一款上市。 Vol.1 TCR的结构和工程化   TCR是T细胞表面的特异性受体，以非共价键与CD3结合，形成TCR-CD3复合物，通过识别并结合MHC呈递的抗原，从而激活T细胞，促进T细胞的分裂与分化。MHC（Major Histocompatibility Complex，MHC）即主要组织相容性复合体，是一组编码动物主要组织相容性抗原的基因群的统称，人类的MHC被称为HLA，可将细胞内蛋白分解后的片段呈现在细胞表面，TCR通过与MHC相结合来判断靶细胞是否正常，如果T细胞发现MHC呈现出的蛋白片段是变异的，就会杀死该靶细胞。 1.1 TCR功能和信号转导 TCR是T细胞表面的特异性受体，以非共价键与CD3结合，形成TCR-CD3复合物。TCR的作用是识别抗原，是T细胞表面的特征性标志。TCR基因重排能够形成约10E18种TCR序列，形成容量庞大的TCR库，赋予个体几乎是无限的抗原识别和应答能力，保证个体在多变环境中能和外来抗原(病原体)发生有效的免疫应答。在不同个体中同一TCR能够识别相同pMHC，为TCR的通用性奠定了基础。 为了提供宿主保护，免疫系统将病原体和肿瘤等转化为短肽(抗原肽，最多24个残基)，与主要组织相容性复合体(MHC)结合形成“抗原肽-MHC分子复合物”(肽负载MHC ，pMHC)，呈递给T细胞受体（TCR）特异性识别，激活T细胞增殖并引发特定的细胞免疫应答。（注:人类的MHC被称为HLA，对应抗原肽-HLA分子复合物为pHLA） 图1. TCR-CD3与pMHC复合物 小贴士 MHC        主要组织相容性复合体(Major Histocompatibility Complex，MHC)是一组编码动物主要组织相容性抗原的基因群的统称。人类的MHC被称为HLA (Human Leukocyte Antigen，HLA)， 即人白细胞抗原，位于人6号染色体短臂上。小鼠MHC被称为H-2，位于小鼠17号染色体上。MHC分为MHC I、MHC Ⅱ、MHC Ⅲ三类。       MHCⅠ位于一般细胞表面上，提供一般细胞内部的特殊状况。比如该细胞遭受病毒感染，则将病毒外膜碎片之氨基酸链透过MHC提示在细胞外侧，可以供CD8+ T细胞等辨识以进行杀伤。       MHC Ⅱ大多位于抗原呈递细胞(APC)上，如巨噬细胞、DC等，提供细胞外部的状况，如组织中有细菌侵入，则巨噬细胞进行吞噬后，把细菌碎片利用MHC提供给辅助T细胞，启动免疫反应。        MHC Ⅲ 主要编码补体成分、肿瘤坏死因子(TNF)、热休克蛋白70(HSP70)、21羟化酶基因(CYP21A、CYP21B)等。         HLA是人类多态性最丰富的遗传系统，位于第6号染色体短臂6P21.31区，长3600kb。1999年已完成全部序列分析及基因定位，在此区域内共确认了224个基因座位，其中128个为功能性基因，其中39.8%和免疫功能相关。HLA基因根据其编码分子的分布与功能不同分为3个区，即Ⅰ类基因区，Ⅱ类基因区，Ⅲ类基因区。 TCR激活可促进许多信号转导级联反应，通过调控细胞因子产物、细胞生存、增殖和分化来最终决定细胞命运。 图2. TCR的激活过程 TCR激活的早期事件是由淋巴细胞蛋白质酪氨酸激酶 (Lck)对TCR-CD3复合体胞质一侧的免疫受体酪氨酸依赖性活化基序 (ITAMs) 的磷酸化作用。CD45受体的酪氨酸磷酸酶可调节Lck和其他Src家族酪氨酸激酶的磷酸化和激活。Zeta链相关蛋白激酶(Zap-70)受到招募，聚集至TCR-CD3复合体处并激活，从而启动对下游接头蛋白或骨架蛋白的招募和磷酸化。SLP-76被Zap-70磷酸化后促进招募Vav(一种鸟苷酸交换因子)、接头蛋白NCK和GADS以及一种可诱导T细胞激酶 (Itk)。磷脂酶Cγ1 (PLCγ1) 被Itk磷酸化后导致磷脂酰肌醇-4,5 二磷酸 (PIP2) 的水解，产生第二信使甘油二酯(DAG)和三磷酸肌醇(IP3)。DAG激活PKCθ和MAPK/Erk 通路，二者均可促进转录因子NF-κB活性。IP3触发Ca2+从ER释放, 并促使细胞外 Ca2+通过钙离子释放活化Ca2+ (CRAC)通道进入细胞。钙离子结合的钙调蛋白 (Ca2+/CaM) 激活钙调磷酸酶，后者通过转录因子NFAT促进IL-2的基因转录。取决于细胞类型和环境，这些通路中某些位点的反馈调节可得到不同结果。来自其他的细胞表面受体(如 CD28 或 LFA-1)信号的参与会进一步调控细胞反应。 图3. TCR信号转导 1.2 TCR的结构组成 根据TCR组分的不同，T细胞可被分为αβT细胞、γδT细胞 (1-5%外周血T细胞和粘膜部位的T细胞)，αβTCR和γδTCR虽然相似，但也有诸多不同。目前研究较多的是αβT细胞。 TCR分为可变区(V)和恒定区(C)，V区包括具有抗原结合位点的膜远端免疫球蛋白样结构域；C区是一个完整的基因片段，包括膜-近端免疫球蛋白样结构域、连接肽(CP)、跨膜区(TM)区、细胞质尾部 [J Leukoc Biol. 2020, 107(6):1045-1055]。TCRαβ和TCRγδ的V区表现出相似的总体结构，但C区却有很大差异。 αβTCR由α链和β链 (TCRαβ) 组成。α链和β链是跨膜糖蛋白，通过二硫键连接形成了抗原结合异二聚体 (图3, 蓝色)，即TCR；TCRαβ分为可变区(V)和恒定区(C)，V区中CDR(互补决定区)形成抗原结合位点，可进一步分为CDR1、CDR2、CDR3。TCR识别抗原的信号主要通过TCR-CD3复合体 (CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD3ζ，图3灰色) 转导，与CD3通信的β链中的FG环(FG Loop)显示为紫色。图3还标出了CD3糖基化模式和细胞内基序，如基于免疫受体的活化基序 ITAM (绿色) 、CD3ε中的富含脯氨酸的序列PRS (红色)。 γδTCR由γ链和δ链组成，形成抗原结合异二聚体 (TCRγδ，橙色) 。与αβTCR不同的是，CD3亚基排列不同、FG环短得多、配体结合亚基之间的二硫键位置不同、CD3糖基化模式也不同。 图4. 人类αβ和γδTCR的结构 αβTCR和γδTCR的配体识别涉及α、β、γ、δ链的CDR1、CDR2和CDR3，CDR3是配体结合TCR链中变化最大的区域。αβTCR的激活配体为pMHC，通常CD4+ T细胞识别MHC II类上呈递的肽，CD8+ T细胞识别MHC I类上呈递的肽。相反，大多数γδTCR无法识别MHC分子，其配体是多种多样的，缺乏共同性质，不像αβ TCR的配体那样遵循一般原则，包括脂质呈递、应激诱导的MHC样分子、其他非MHC细胞表面分子、可溶性蛋白质、小肽，导致γδTCR活化的分子机制复杂，这与大多数γδT细胞缺乏CD4和CD8表达高度相关。 图5. 人类αβ和γδTCR的激活机制 小贴士 CD4+/CD8+       T淋巴细胞分为CD4+和CD8+两大类。       CD4+ T细胞为辅助性T细胞，是免疫应答的“指挥官”，CD4+T细胞识别MHCⅡ类分子所提呈的外源性抗原肽，活化后主要分化为Th，主要通过膜表面的分子和所分泌的细胞因子与其它细胞交换信息，发号施令。       CD8+ T细胞为杀伤T细胞，CD8+ T细胞识别MHCⅠ类分子所提呈的内源性抗原肽，活化后主要分化为CTL，能够直接杀伤被微生物感染的宿主细胞，清除病原体在体内的“加工厂”和“避风港”。       CD4+ T细胞是不均一的细胞群，按其功能可包括"辅助性T细胞"和"迟发型超敏性T细胞"， 前者为调节性T细胞，后者为效应性T细胞。CD8+ T细胞也是不均一的细胞群，按其功能可包括"抑制性T细胞"和"杀伤性T细胞"，前者为调节性T细胞，后者为效应性T细胞。 αβTCR识别pMHC可能是使CD4/CD8偶联Lck靠近αβTCR所必需的，以启动信号转导。由于γδT细胞缺乏CD4和CD8，γδTCR可以形成大量游离Lck池，以诱导对任何抗原的反应信号转导。这表明，如果Lck未被CD4或CD8隔离，则可以正向选择识别除pMHC之外的抗原的αβT细胞。 图6. 野生型及嵌合型αβ/γδTCR的抗原结合异二聚体 来自αβTCR的区域以蓝色表示，来自γδTCR的区域以橙色表示。第1、3、5、6、7、8列中的TCR的天然配体是pMHC，而第2和第4列中的TCR天然配体是T22 (图5、图4)。这为TCR工程化提供了一定的设计基础。 1.3 工程化TCR技术 基于TCR的结构，利用工程化TCR的新技术有ImmTAC、TCRm、TRuCs、TAC、STAR/HIT等。 1.3.1 ImmTAC ImmTACs (免疫激动单克隆T细胞受体) 是使用工程化、可溶性、亲和增强的单克隆TCRs (mTCRs) 设计的。ImmTACs是一种新型的双特异性生物大分子，基本上是融合蛋白，结合了工程化的TCR靶向系统和单链抗体片段 (scFv) 效应器功能。Immunocore公司的核心技术就是ImmTACs，由工程化改造的TCR以及抗CD3的scFv组成，改造后的TCR显著提高亲和力，比抗原抗体亲和力高出9倍，特异性识别并结合肿瘤细胞表面的pHLA，抗CD3的scFv则能够吸引、招募T细胞至肿瘤细胞周围并激活T细胞发挥肿瘤杀伤作用。2022年美国和欧盟分别批准了Immunocore公司的全球首个TCR蛋白药物tebentafusp，用于治疗转移性葡萄膜黑色素瘤。2023年该药物销售额高达2.387亿美元(折合人民币约17.37亿元)，其中1.698亿美元来自美国，6760万美元来自欧洲，130万美元来自其它地区。 图7. 免疫激动单克隆T细胞受体(ImmTAC) 在ImmTACs的构建中， TCR能够识别来自人类白细胞抗原 (HLA) 呈递的细胞内靶点的肽。ImmTAC通过特异性靶向肿瘤细胞表面的HLA-肽复合物，并通过scFv抗体片段与CD3的相互作用促进T细胞介导的效应器功能。ImmTAC还以剂量依赖性方式激活CD8+ T细胞，并能有效地重定向和激活效应和记忆CD8+和CD4+细胞。ImmTAC通过分泌多种细胞因子表现出多功能反应，如TNF-α、IFN-γ、IL-6、MIP1α-β和IFN-γ诱导蛋白10。 选择合适的"靶抗原"是ImmTACs的关键，质谱技术、pMHC多聚体技术有助于识别合适的抗原。值得注意的是，TCR工程化T细胞也表现出非预期靶向毒性。总的来说，ImmTACs已被证明能增强TCR-T细胞的抗肿瘤反应，但其安全性有待进一步研究。 1.3.2 TCR mimic 除了ImmTACs，另一类双特异性T细胞结合蛋白称为TCR mimic（TCRm），使用两个抗体来源的单链抗体，通过多肽接头共价连接。一个scFv与癌细胞上的pHLA分子表位结合，而另一个scFv与T细胞上CD3复合体的成员结合。使用单链抗体作为抗原结合域的一个优点是，它们可以使用高通量技术如噬菌体和酵母展示文库从头产生。TCR mimic很小(~55 kDa)，使靶细胞和T细胞之间能够密切相互作用。TCR mimic的形式更多样，包括TCRm-CD3双特异性抗体形式、TCRm-ADC形式、CAR形式 [Front Oncol. 2022,12:1027548]。 TCR和TCR mimic的功能、结构和分子动力学比较表明，这两种抗原受体以不同的方式结合他们的靶标，这些差异部分归因于抗体的可变区与TCRs的取向不同。TCR通常结合pHLA复合体的广泛区域，以肽的核心为中心；许多TCR mimic偏向于HLA结合肽的末端或HLA螺旋。 图8. TCRmimic 1.3.3 TRuC TRuC (T细胞受体融合结构) 是一种与T细胞受体亚单位融合的抗体结合域，设计用于有效识别肿瘤表面抗原。TRuCs由靶向肿瘤相关抗原的特异性抗体融合到5个TCR亚基（TCRα、TCRβ、CD3ϵ、CD3γ和CD3δ）的胞外N-末端组成，为工程化T细胞提供了新的靶向特异性和HLA非依赖性靶细胞清除能力，可被相应的靶细胞激活。 图9. T细胞受体融合结构 (TRuC) 与第二代CAR-T细胞相比，该方法显示出更好的抗肿瘤效果。此外，TRuCs支配TCR复合体的全部信号机制，而CARs仅利用分离的CD3ζ胞内段的有限信号。 1.3.4 TAC TAC (T细胞抗原偶联剂) 是另一个工程化TCR细胞，以非MHC依赖性方式诱导更有效的抗肿瘤反应并降低毒性。TAC嵌合蛋白通过与CD3结构域的结合，从而形成TCR/CD3复合物并获得更多的T细胞应答。 图10. T细胞抗原偶联剂 (TAC) TAC受体的活性与CD3结合域的选择密切相关。例如，与UCHT1相比，来自OKT3（muromonab-CD3）的单链抗体具有较低的细胞因子产生和细胞毒性，这可能导致实质上不同的功能结果。与第二代CARs相比，TAC基因工程化的T细胞不仅有利于过继后在实体瘤的更大浸润，而且减少了T细胞在表达抗原的健康组织中的扩增和肿瘤外毒性。 1.3.5 STAR/HIT 合成TCR抗原受体(STAR)/HLA非依赖性TCR(HIT)是一种非HLA限制性受体，是一种异源二聚体，它用抗体的VH/VL结构域取代TCR的可变区(图11g)。由于TCR可变区与VH/VL结构域具有相似的大小和三维折叠，可以互换替换。通过保留TCR恒定域，STAR/HIT受体重新招募CD3信号分子的完整复合体。在抗原刺激后，STAR/HIT受体诱导TCR-like信号，使对抗原位点密度较低的靶细胞的反应性增强。 图11. 基于TCR疗法的分子结构汇总 Vol.2 TCR的抗原筛选技术   近年来，随着高通量测序技术、质谱流式细胞技术、计算生物学的快速发展，研究人员开发了多种TCR抗原筛选技术用于解析TCR及其特异性识别的抗原信息。 2.1 抗原筛选靶向TCR 肿瘤新抗原被不断挖掘并成为潜在靶点，目前已经开发出多种利用目的抗原来反向筛选肿瘤新抗原靶向的高特异性、高亲和力TCR [朱润棣，李贵登. 肿瘤精准靶向免疫治疗的关键：T细胞受体抗原筛选技术 [J]. 中国肿瘤生物治疗杂志. 2024, 31(1): 10-18]。 2.1.1 细胞杀伤/因子筛选法 酶联免疫斑点检测 (ELISPOT技术) 通过抗体检测T细胞受到抗原刺激后分泌的细胞因子的变化来评估TCR的抗原反应性，该方法操作简单，灵敏度高，但计数误差、抗体特异性等对筛选结构影响较大。 铬释放法是一种细胞毒测定方法，将T细胞与放射性同位素51Cr标记的靶细胞共培养，检测上清中靶细胞裂解后所释放的51Cr放射脉冲数，量化T细胞对靶细胞的特异性杀伤。该法51Cr半衰期较短，难以多次测定。 NFAT-荧光素酶筛选技术是在T细胞中表达活化T细胞核因子(NFAT)-荧光素酶报告基因，靶细胞与T细胞共培养时，抗原与特异性TCR的结合启动NFAT信号通路，激活下游荧光素酶的表达，荧光素酶催化底物的氧化反应，产生荧光，通过检测荧光强度来测定T细胞中荧光素酶活性，以此评估T细胞的抗原特异性。该法灵敏度高、结果重复性好、易于检测且相对安全。 2.1.2 基于pMHC筛选法 基于TCR-pMHC识别特异性，一系列TCR抗原筛选技术被开发出来，由于可溶性pMHC单体与TCR的亲和力较弱，通过pMHC多聚化可增强pMHC与TCR之间的结合稳定性，其中pMHC四聚体是由四个pMHC单体分子通过链霉亲和素聚合形成可溶性的四聚体，已成为鉴定抗原特异性T细胞的“金标准”，具有较高的特异性和敏感性。研究者们开发了多种携带不同标记、标签的pMHC多聚体技术用于高通量抗原特异性TCR的筛选，如荧光标记的pMHC多聚体、重金属离子标记的pMHC多聚体、DNA条形码标记的pMHC多聚体，其中DNA条形码标记的pMHC多聚体可实现高通量TCR抗原筛选。pMHC四聚体已广泛应用于疫苗研发、细胞治疗研究等，并具备诊断试剂开发潜能。但这一技术需要预先确定的抗原肽信息，需要合成多肽文库和pMHC多聚体组装。 图12. pMHC四聚体筛选法 2.1.3 微流控和单细胞测序筛选法 结合液滴微流控与单细胞测序技术，为TCR抗原筛选提供了新的策略和方向，同时获得了抗原特异性TCR的序列信息。微流控系统生成的微液滴可作为细胞反应容器，每个微液滴都是独立的反应单元，将T细胞与靶细胞包裹其中，避免细胞间相互干扰，独立地进行相互作用，再通过单细胞测序获得序列信息，大大提高了检测的灵敏度和TCR筛选通量。 2.2 TCR定向筛选抗原 单细胞测序和免疫组库测序的应用积累了大量双链配对的TCR序列数据库，如IMGT、IEDB、VDJdb等，为了获得这些TCR特异识别的肿瘤抗原信息，研究者利用噬菌体、酵母细胞、哺乳动物细胞、病毒等蛋白表达系统，构建出多种抗原表位展示文库以实现对TCR抗原的筛选，包括：酵母抗原展示系统、哺乳动物细胞展示系统、噬菌体抗原展示系统。 2.3 库对库双向筛选 个体TCR和肿瘤突变抗原的数量巨大，开发“抗原文库”对“TCR文库”的筛选技术具有重要的意义。 2.3.1 基于慢病毒感染的筛选技术 研究人员开发了一种携带荧光蛋白基因的突变型VSV-G假型慢病毒感染体系，使其失去与细胞表面低密度脂蛋白受体结合的能力，无法感染靶细胞，但保留了膜融合能力。通过在体外病毒生产过程中共表达特定表面结合蛋白的方式，将外源蛋白展示在病毒表面，成为以外源蛋白承担受体结合作用的病毒抗原展示系统。改造后的慢病毒通过其表面展示的靶蛋白与细胞膜上受体相互作用实现细胞特异性感染。将多种携带不同pMHC的突变型VSV-G病毒混合后，感染表达TCR文库的T细胞群，通过流式细胞术分离被感染的细胞并进行测序，同时获得配对的TCR和抗原的序列信息。 研究者进一步将“荧光蛋白”与“病毒结构蛋白”相融合，使得编码荧光蛋白的基因无需整合到细胞基因组中，两小时即可在被感染的细胞表面检测到荧光蛋白，缩短了筛选时间。 该法解决了仅能通过单一抗原或单一TCR筛选的局限性，实现了TCR文库与抗原文库的双向筛选。 2.3.2 YAMTAD筛选技术 酵母抗原展示系统具有较大的展示规模和筛选通量，可与流式细胞术有效结合。研究人员建立了酵母凝集介导的TCR抗原发现系统(YAMTAD)。在MATa酵母和MATα酵母中分别转入TCR-CDR3突变体-报告基因与pMHC突变体基因，同时转入交配启动的荧光报告子。将表达同源TCR与pMHC的酵母细胞共培养，经流式细胞术筛选双荧光的二倍体，通过NGS获得TCR与抗原的基因序列。该法具有更高的展示效率，并可达到10E8的筛选规模。YAMTAD系统对低亲和力相互作用的灵敏度较低，可能会遗漏部分TCR与pMHC的配对信息。 Vol.3 TCR疗法的靶点分布   上述多种TCR抗原筛选技术的升级将TCR疗法靶点选择范围进行了扩容，它不仅可以识别细胞表面抗原，同时也可以识别一些抗体、小分子难以靶向的细胞内抗原。 选择理想的抗原是提高抗肿瘤效率和降低相关毒性的关键，肿瘤特异性、免疫原性是选择抗原的首要考虑因素。人类肿瘤抗原主要分为肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen，TAA）和肿瘤特异性抗原（tumor-specific antigen，TSA）两大类。表面抗原通常是TAA，正常组织也可以表达。而近90%的实体瘤靶向依赖于TSA。尽管TCR-T可以靶向所有肿瘤抗原，但迄今为止已确定的有足够安全性和有效性的靶点数量仍然有限，通常选择在肿瘤中高表达但在正常组织中低表达的靶抗原来限制潜在的脱靶效应，导致当下可用的靶点有限，主要集中在NY-ESO-1、MAGE、KRAS、AFP、HBV、HPV、PRAME、WT1、EBV等已被证实的抗原进行开发。 维渡纵横从公开信息总结TCR疗法的靶点分布统计如下表所示。 表1. TCR疗法的靶点分布统计 Vol.4 TCR疗法的药物类型   随着研究的不断深入，TCR疗法呈现出不同的药物类型，包括TCR-T细胞疗法、TCR蛋白药、类TCR抗体药物，并逐渐成为国内外药企的热门布局方向。 4.1 TCR-T细胞疗法 肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte，TIL）治疗是最早被研究并开展临床试验的，但TIL成分复杂且来源受患者个体情况的影响较大，极大地限制了TIL治疗的应用。为了获得靶点明确、作用专一且来源容易的肿瘤杀伤T细胞，研究人员利用病毒载体或非病毒载体途径开发出TCR-T细胞，通过向外周血来源的T细胞转入特异基因就能获得肿瘤特异性杀伤细胞。 图13. TCR-T治疗流程 TCR-T细胞临床治疗肿瘤的一般流程为①抽取外周血分离T细胞；②加入CD3/CD28磁珠和IL-2活化T细胞；③通过病毒载体等途径将TCR基因转导入活化的T细胞形成TCR-T；④TCR-T细胞继续培养扩增至合适数量；⑤将足够数量的TCR-T细胞经静脉回输给患者。 2024年1月31日，Adaptimmune宣布其靶向MAGE-A4的TCR-T细胞疗法Afami-cel的上市申请获得FDA受理并获得优先审评资格，2024年8月1日，Afami-cel获得批准，成为全球首个上市的TCR-T细胞药物，也是十多年来治疗滑膜肉瘤的第一个有效疗法。 4.2 TCR蛋白药物 相对于TCR-T细胞技术而言，TCR可溶蛋白是一种新型的双特异性或多特异TCR蛋白药物，是一种T细胞重定向分子，融合了“抗原识别域”和“T细胞激活域”两个功能结构，即工程化改造的高亲和力TCR和抗CD3(或CD28、4-1BB等)的scFv组成，改造后的TCR部分负责识别肿瘤pHLA复合物，T细胞活化抗体部分负责招募并活化T细胞发挥杀伤肿瘤作用。 与双特异性抗体通过结合靶细胞表面蛋白发挥作用[双特异性抗体掀起投资热潮. 维渡纵横, 2020]不同，TCR蛋白药物则是通过特异性结合提呈到靶细胞表面的pHLA，模拟了自然的T细胞识别过程，实现T细胞向肿瘤细胞的定向攻击。 图14. T细胞重定向免疫肿瘤药物的不同平台 图15.  T细胞重定向作用机制 (A)结合细胞表面蛋白方式; (B)结合pHLA复合物方式; (C)ImmTAC分子(结合pHLA复合物方式)和BiTE分子(结合细胞表面蛋白方式)的双特异性靶向 2022年1月27日FDA批准的全球第一款治疗不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤疗法Kimmtrak（tebentafusp）就是在天然的TCR上进行亲和力优化，通过识别靶抗原gp100-pHLA并结合T细胞上的CD3募集T细胞，来实现肿瘤杀伤作用，打破了眼睛来源黑色素瘤近40年的新药空窗期。 图16. TCR蛋白药Kimmtrak (tebentafusp) 图17. 首款TCR蛋白药作用机制 4.3 TCR类抗体药物 TCR类抗体（TCR mimic antibody, TCR mAb, TCRm）主要是通过筛选出亲和力和特异性远高于TCR的抗体来替代TCR，即将TCRαβ结构域替换为抗体片段的可变域，从而做到有效靶向胞内/外抗原。TCR类抗体拥有抗体的优良成药性以及较长的半衰期，兼具TCR独有的识别细胞内抗原的特性，是近年来逐渐兴起且拥有巨大发展潜力的新型免疫治疗大分子。 图18. TCR蛋白和TCR类抗体的结构差异 不同于传统抗体，TCRm抗体模拟TCR的识别方式靶向肿瘤细胞内抗原，识别肿瘤细胞表面上的肽/MHC复合物。并且TCRm抗体的作用机制广泛，可以触发ADCC、CDC、抗体依赖性细胞吞噬(ADCP)。此外，TCRm抗体还可以转化为嵌合抗原受体(CAR)结构，通过T细胞介导肿瘤细胞的特异性识别和杀伤。 Vol.5 TCR疗法临床进展   5.1 海外TCR疗法临床进展 根据维渡纵横和医药魔方数据，截至2024年8月5日，海外地区共计2个TCR疗法获批上市，分别为Immunocore的TCR蛋白药tebentafusp和Adaptimmune的TCR-T细胞药物afamitresgene autoleucel (Afami-cel)；此外共计57个进入注册制临床试验阶段。 图19. 海外TCR疗法临床进展统计 TCR疗法的疾病领域主要聚焦在肿瘤领域、罕见病领域、血液领域。已经获批适应症分别为滑膜肉瘤、葡萄膜黑色素瘤；其余适应症处于临床试验阶段，包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、HPV相关癌症、多发性骨髓瘤、肝细胞癌、肛门癌、宫颈癌、骨髓增生异常综合征、滑膜肉瘤、急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、胃癌、结直肠癌、黏液样/圆细胞型脂肪肉瘤、胰腺癌、尿路上皮癌、乳腺癌、头颈癌、食管癌、头颈部鳞状细胞癌、子宫内膜癌等。 维渡纵横根据公开信息整理海外进入注册制临床试验的产品如下表所示。 表2. 国外进入临床试验阶段的TCR疗法 5.2 国内TCR疗法临床进展 国内TCR疗法起步较海外晚，共计15个产品进入中国注册制临床试验阶段，包括TCR-T和STAR-T类型，其中香雪制药TAEST16001进入II期临床，天科雅、可瑞生物、恒瑞源正等处于I期临床阶段。 表3. 国内进入临床试验阶段的TCR疗法 国内布局TCR蛋白药物的企业较少，进展最快的为“可瑞生物”，其次为“肽源生物(鼎成肽源)”、“镔铁生物”、“立凌生物”、“灵识质源”。对TCRm有一定布局的企业为百奥赛图。国内TCR蛋白药和TCRm均处于临床前阶段。 Vol.6 TCR疗法生产流程   6.1 TCR-T生产工艺流程 TCR-T细胞疗法是通过单采技术，从患者的外周血中收集和分选出自体淋巴细胞，再使用慢病毒载体或mRNA等基因工程手段，将特定的肿瘤抗原特异性T细胞受体(TCR)基 因导入离体T细胞的基因组(DNA)中，使得这些细胞能够一致性地在细胞膜上装载这种TCR的蛋白分子，再将这些细胞的数量经过体外扩增后回输给患者，直接杀伤肿瘤或激发机体免疫功能间接杀伤肿瘤。 图20. TCR-T生产简图 (来源:赛科成) 具体步骤如下： ① 筛选和确定肿瘤上合适的特异性抗原，以及对抗原有高度特异性的TCR αβ链序列； ② 从患者体内分离出T细胞； ③ 将TCRαβ序列包入病毒基因组，构建病毒载体； ④ 病毒转染T细胞，将目标TCR序列引入T细胞，从而获得特异性TCR-T细胞； ⑤ TCR-T细胞体外培养、大量扩增； ⑥ 将数量合适的TCR-T细胞回输患者体内。 TCR-T产品的上游研发工作是"筛选"及"亲和力优化"针对肿瘤抗原特异性的TCR，该TCR分子决定了TCR-T细胞安全有效的抗肿瘤能力；下游的TCR-T"细胞制备"和"质量控制"则决定了TCR-T终产品质量。 TCR-T制备工艺与质量研究仍处于起步阶段，国内工业界仍没有成熟的体系可以借鉴套用。建立完整的工艺及质控体系是保障TCR-T产品的有效性、稳定性和一致性的关键。TCR-T产品在生产原材料、生产工艺、过程控制、辅料、包装容器、稳定性等方面与CAR-T细胞产品有相似之处，在质量评价方面可参考相关的指导原则和考虑要点及国外如美国FDA和欧盟EMA先进疗法相关的指导原则。 6.2 TCR蛋白药生产流程 TCR蛋白药弥补了TCR-T细胞治疗的一些局限性。首先，自体TCR-T往往成本高昂，制备复杂，部分患者不适宜单采，导致这一方法可及性较差。TCR蛋白药在成本、生产、可及性、PK特性、安全性方面都更具有优势，并且能够应用到更多疾病领域。 TCR蛋白药的开发需要极高的"TCR亲和力优化"，高技术门槛限制了大部分公司进入该领域，全球只有少数几家公司如Immunocore、Immatics、可瑞生物具有TCR蛋白药管线。可瑞生物长期致力于高通量天然TCR筛选平台和SMART-TCR亲和力优化体系，是国内最早开展和进展最快的TCR蛋白药生物科技公司。 TCR蛋白药开发的核心技术是TCR亲和力优化，然后经由工程化改造的高亲和力及特异性的TCR和抗CD3的scFv组成双特异性融合蛋白分子，通过重组蛋白生产工艺即可完成，具体开发流程如下： ① 利用超灵敏质谱等手段确定样本库中最佳的肽-人类白细胞抗原(pHLA)； ② 利用专有的亲和力优化技术筛选更高特异性的TCR； ③ 利用TCR质量评估平台确保只有最佳的TCR才会进入到亲和力优化步骤； ④ 在有六个pHLA结合区域的数十亿个离散突变的TCR中利用专有的筛选技术如噬菌体展示技术等筛选亲和力高达百万倍同时特异性高的TCR； ⑤ 利用体外毒理性评价平台评估分子潜在脱靶结合或交叉反应性，以确定治疗窗口，并提供首次入人体的起始剂量； ⑥ 利用基于大肠杆菌等微生物发酵制造平台规模化生产重组蛋白，商业化推出TCR蛋白药产品。 Vol.7 产 业 链 分 析   7.1 TCR-T细胞药产业链 TCR疗法中，TCR-T为免疫细胞治疗之一，免疫细胞治疗作为一种前沿的治疗方法，从细胞的采集、存储到科研与临床应用，已经形成了一个完整的产业链。 7.1.1 上游分析 上游包括细胞资源库、仪器设备、试剂耗材、模式动物，是行业的基石，为中下游提供了必要的资源和支持。 细胞资源库的建立是免疫细胞治疗的第一步。这些库存储了大量的免疫细胞，可以在需要时迅速提供。目前，中国已有多家企业如中源协和、南京新百等在全国范围内建立了细胞资源库，为研究和治疗提供了强大的支持。  仪器设备、试剂耗材和模式动物是研究的另一大支柱。细胞治疗中使用的仪器设备和试剂耗材大多依赖进口，如生物反应器、细胞分离设备、检测设备、培养基等，国际知名品牌如通用、贝克曼、赛默飞、思拓凡、安捷伦等都在中国市场有着广泛的业务。 模式动物和类器官研究目前正实现国产化替代，国内企业包括昭衍新药、药康生物、大橡科技等。 7.1.2 中游分析 免疫细胞治疗的中游是行业的核心，直接决定了治疗的效果和前景。中国已经在全球免疫细胞治疗研究领域中占据了重要的位置，处于第一梯队。特别是基于CAR-T、TCR-T、TIL、CAR-NK、CAR-M等技术的研究，中国在这一领域的研究已经达到了国际先进水平。 CAR-T领先企业包括传奇生物、科济生物、驯鹿生物、恒润达生、合源生物、艺妙神州等； TCR-T领先企业包括香雪制药、可瑞生物、天科雅、恒瑞源正、科士华、镔铁生物、肽源生物(鼎成肽源)、呈源生物等； TIL领先企业包括沙砾生物、君赛生物、西比曼、卡替医疗、劲风生物、智瓴生物、循生生物、蓝马医疗、华赛伯曼等； CAR-NK/NK领先企业包括英百瑞、先博生物、国健呈诺、达博生物、晨泰医药、中盛溯源、启函生物、星奕昂、恒润达生、传奇生物、恩瑞恺诺、贝斯昂科、恩凯赛药、优凯瑞等； CAR-M领先企业包括赛元生物、元迈细胞、鲲石生物、巨世康济等 [巨噬细胞疗法行业研究报告. 维渡纵横, 2022]。 7.1.3 下游分析 免疫细胞治疗的下游是行业的终端即临床应用，直接关系到治疗的普及和应用。截止目前，中国市场只有CAR-T产品获批上市，其他领域尚未获批。随着政策的支持和医疗机构的参与，免疫细胞治疗在中国的临床应用也将得到更广泛的推广，不仅为患者带来了新的治疗机会，也为整个行业带来了巨大的市场潜力。 7.2 TCR蛋白/TCRm产业链 TCR蛋白即融合蛋白，TCRm即类抗体，其产业链适用于重组蛋白产业链和抗体产业链，上游包括细胞株、菌种转染试剂、培养基、耗材、仪器设备等；中游即为TCR蛋白和TCRm药物生产商，领先企业包括可瑞生物、肽源生物(鼎成肽源)、镔铁生物、灵识质源、立凌生物、百奥赛图；下游即临床应用单位。 Vol.8 市场规模和商业化   8.1 市场规模 根据沙利文公司发布的数据显示，预计全球肿瘤患者年度新增人数将从2022年的2023万增长至2030年的2445万，肿瘤药物市场将从2022年的2050亿美元增长至2023年4586亿美元，细胞与基因治疗占比将从24.5%上升到47.9%。根据Business Research Insights数据，2022年全球免疫细胞治疗市场规模为24.56亿美元 (175.39亿元人民币)，到2029年将达到171.4亿美元 (1223.98亿元人民币)，预测期内复合年增长率为74.1%。 根据医药经济报统计，中国免疫细胞治疗市场正迅速扩张，预计从2021年的13亿元增长至2030年的584亿元，年均增长率达到53%。在这一增长中，CAR-T细胞疗法市场预计将从2亿元增长至287亿元，包括TCR-T在内的其他免疫细胞治疗市场将从10亿元增长至297亿元。而根据头豹研究院2021年数据显示，单从中国TCR疗法的潜在需求来预测，2021至2025年中国TCR疗法潜在市场容量从387亿元增长至1041亿元，年复合增长率为28.1%。 8.2 TCR疗法商业化 首个获批的TCR疗法是Immunocore公司的TCR蛋白药Tebentafusp，商品名为Kimmtrak，于2022年1月获批上市，是一款靶向gp100的TCR与靶向CD3的scFv的融合蛋白，在III期临床数据中打败了K药和CTLA-4单抗，获FDA批准用于治疗HLA-A*02:01基因型、转移性或不可切除的葡萄膜黑色素瘤，美国定价为40万美元/年。2022年首年销额达1.41亿美元，2023年销售额达2.49亿美元；2024年第一季度净销售额达到7034.2万美元，同比增长36%，在获批的38个国家和地区中，美国净销售额占比71.1%，欧洲占比26.9%，欧美销售合计占比98%，是绝对主战场。 第二个获批的TCR疗法是Adaptimmune的TCR-T细胞药物Afami-cel （afamitresgene autoleucel），商品名Tecelra，FDA于2024年8月1日批准用于二线治疗既往接受过化疗治疗的不可切除或转移性滑膜肉瘤成人患者，且肿瘤表达MAGEA4，同时HLA-A*02:01P阳性、HLA-A*02:02P阳性、HLA-A*02:03P阳性、HLA-A*02:06P阳性。Tecelra定价为72.7万美元，公司预计该产品的年销售峰值可能高达4亿美元。 Vol.9 资 本 市 场 表 现   近日，香雪制药发布其TCR-T细胞疗法纳入优先评审后，在九个交易日股价涨幅超过210%；东北制药收购TCR-T细胞疗法企业肽源生物(鼎成肽源)，连续两个交易日股价涨幅21.22%。可见国内资本对TCR疗法的热度颇高。 截至目前，涉及到TCR疗法的相关公司共计10家上市公司：Immunocore (IMCR) 是一家纳斯达克上市公司，聚焦于TCR蛋白药物的开发，当前市值18.5亿美元；Immatics (IMTX) 是一家纳斯达克上市公司，具有TCR-T和TCR蛋白药双平台，当前市值12.1亿美元；东北制药 (000597) 通过并购方式进入到TCR-T和TCR蛋白药领域，当前市值62.2亿元；香雪生命是创业板上市公司香雪制药 (300147) 的控股子公司，香雪制药当前市值为53.2亿元；Lyell Immunopharma (LYEL) 是一家纳斯达克上市公司，具备TIL、CAR-T和TCR-T平台，当前市值3.7亿美元；TScan (TCRX) 是一家纳斯达克上市公司，公司对T细胞的生理靶点进行迅速和无偏倚筛选来开发治疗癌症和传染病的TCR药物，当前市值3.18亿美元；百奥赛图 (HK2315) 是一家港股上市公司，主要技术平台为抗体技术，包括TCR抗体，当前市值24.4亿港币；Adaptimmune (ADAP) 是一家纳斯达克上市公司，聚焦于TCR-T疗法，当前市值2.9亿美元；永泰生物 (HK6978) 是一家港股上市公司，主要技术平台为EAL和CAR-T疗法，同时拓展到TCR-T领域，当前市值15.9亿港币；Tevogen (TVGN) 是一家纳斯达克上市公司，主营未经基因修饰的现成T细胞治疗产品，当前市值1.1亿美元； 从2020年至2024年8月20日，共有57家TCR相关概念的公司获得多轮融资，主要地区在美国和中国，维渡纵横统计了涉及TCR概念的生物科技公司近年来的最新融资情况，如表4所示。 表4. 具备TCR疗法概念的公司融资情况 Vol.10 总 结 与 展 望   随着TCR蛋白药Kimmtrak (tebentafusp)和TCR-T细胞药Tecelra (Afami-cel)的陆续上市，TCR疗法终于全面进入商业化阶段，开启肿瘤免疫治疗新篇章。但由于TCR疗法的高技术壁垒，目前上市产品的定价颇高，这也是未来TCR疗法冲刺高销售峰值的可能障碍之一。维渡纵横更加期待国内TCR疗法的商业化和全球化，或将带来更高的性价比，期盼香雪生命科学、可瑞生物、天科雅等新锐生物科技公司给全球实体肿瘤患者带来福音。 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 TIS2024第四届免疫细胞疗法与干细胞疗法论坛重磅来袭，合作详询：王晨 180 1628 8769