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(2024)。🔭 科研选题建议 • 选题1：无创神经调节设备在儿童及青少年偏头痛中的疗效与依从性研究 • 选题依据：现有指南系统综述指出，CGRP 拮抗剂和非侵入性神经调节技术在儿科偏头痛管理中存在关键空白 Hassan et al. (2026)，且国际头痛学会指南强调儿科人群的潜在应用及依从性挑战 Yuan et al. (2025)，该领域缺乏针对性的随机对照试验数据。 • 选题2：基于肠脑轴机制的乳制品限制对偏头痛发作频率的影响：一项分层随机对照试验 • 选题依据：目前乳制品与头痛的关系充满争议，机制涉及神经炎症和肠脑相互作用，但缺乏高质量机制性调查和纵向研究 Ceren et al. (2024)，亟需通过设计严谨的 RCT 来验证特定饮食干预的疗效及亚组特征。✍️ 论文写作与设计借鉴 • 亮点：研究设计兼顾了广度与深度，如 VA/DoD 指南明确采用 GRADE 方法转化证据，并详细阐述了从关键问题设定到共识形成的完整路径，增强了临床推荐的可信度与透明度 Sico et al. (2024)。SUNRISE 试验则通过聚焦特定族裔（亚洲人群），填补了 CGRP 抑制剂在特定人口学特征中的疗效证据空白 Yu et al. (2025)。 • 不足：部分研究存在证据质量局限，例如关于无创神经调节的指南指出纳入研究样本量小、方法学问题多，导致证据质量从极低至中等不等 Yuan et al. (2025)；乳制品相关综述也强调了现有观察性研究在暴露和结局变量测量上的异质性及混杂因素控制不足的问题 Ceren et al. (2024)，提示未来研究需加强方法学严谨性。📝 原文摘要与核心数据论文 Hassan et al. (2026)：Management of migraine in children and adolescents: A systematic review of guidelines and practice recommendations. • 原文题目：儿童及青少年偏头痛的管理：指南与实践建议的系统综述 • 研究目的：通过系统综述当前的临床实践指南，识别儿童及青少年偏头痛诊断与管理中的共识、分歧及关键空白领域，为未来的更新与改进奠定基础。 • 原文摘要：背景：关于儿科偏头痛管理治疗方法的优质研究研究较少。因此，我们对儿童及青少年偏头痛诊断和管理的当前临床实践指南进行了系统综述，以找出共识与分歧领域以及关键空白，为未来的更新和改进铺平道路。方法：我们在 PubMed、WOS 和 SCOPUS 数据库中检索了近10年内发表的英文指南，重点关注儿童及青少年偏头痛的诊断和管理。结果：经过系统检索，共纳入8项符合条件的指南。这些指南由美国神经病学会（AAN）、欧洲头痛联盟/欧洲神经病学联盟（EHF/EAN）、国际头痛学会（IHS）、英国国家健康与临床优化研究所（NICE）、丹麦头痛学会以及德国偏头痛与头痛学会/德国神经病学学会制定。在将《国际头痛疾病分类第3版》（ICHD-3）作为诊断参考方面存在广泛共识。关于管理，对乙酰氨基酚和布洛芬被视为急性期管理的一线药物，舒马普坦佐米曲普坦鼻喷雾剂为二线药物。大多数指南忽视了用于急性管理的注射用药。另一方面，在目标年龄组、剂量以及预防性治疗选择方面存在变异性。各项指南均关注了多种非药物措施。值得注意的是，CGRP 拮抗剂和非侵入性神经调节技术被确定为主要的空白领域。结论：本次系统综述突出了现有儿童及青少年偏头痛管理指南之间的一致性与不一致性，强调了当前的空白与机遇，从而为未来的研究和指南提供坚实基础。论文 Sico et al. (2024)：2023 U.S. Department of Veterans Affairs and U.S. Department of Defense Clinical Practice Guideline for the Management of Headache. • 原文题目：2023年美国退伍军人事务部与国防部头痛管理临床实践指南 • 研究目的：旨在更新2020年版指南，为初级保健医生提供关于偏头痛和紧张型头痛（TTH）治疗与预防的最新循证建议。 • 原文摘要：自2020年美国退伍军人事务部（VA）和国防部（DoD）发布头痛管理临床实践指南（CPG）以来，头痛医学与治疗学的证据迅速扩展和演变。因此，该指南于2023年进行了修订，早于标准的5年周期。本文回顾了2023年版CPG中与初级保健医生相关的偏头痛和紧张型头痛（TTH）治疗及预防的建议。VA和DoD的专家制定了12个关键问题，指导了基于预设纳入和排除标准进行的系统检索。工作组在审查了2019年3月6日至2022年8月16日期间发表的5个数据库的证据后，综合考虑了证据强度与质量、患者偏好以及关键结局的获益与风险，从而达成共识建议。修订后的CPG包含52条针对 selected primary and secondary headache disorders（特定原发性和继发性头痛疾病）的评估、药物治疗、侵入性干预和非药物干预的建议。除了曲普坦类和阿司匹林-对乙酰氨基酚-咖啡因复方制剂外，较新的降钙素基因相关肽（CGRP）抑制剂（gepants）也成为急性偏头痛的治疗选择。用于预防发作性偏头痛（EM）的药物包括血管紧张素受体阻滞剂、赖诺普利、镁剂、托吡酯、丙戊酸盐、美金刚、较新的CGRP单克隆抗体以及阿托格奈坦（atogepant）。AbobotulinumtoxinA可用于慢性偏头痛的预防，但不适用于EM。不建议使用加巴喷丁预防EM。布洛芬（400 mg）和对乙酰氨基酚（1000 mg）可用于TTH的治疗，阿米替林可用于慢性TTH的预防。物理治疗或有氧运动可用于TTH和偏头痛的管理。论文 Yuan et al. (2025)：International Headache society evidence-based guidelines on the use of non-invasive neuromodulation devices for the acute and preventive treatment of migraine. • 原文题目：国际头痛学会关于无创神经调节设备用于偏头痛急性治疗和预防性治疗的循证指南 • 研究目的：制定无创神经调节设备在偏头痛急性和预防性治疗中的循证临床实践指南。 • 原文摘要：目的：制定无创神经调节设备在偏头痛急性和预防性治疗中的循证临床实践指南。方法：系统检索了1946年至2025年4月间的六个数据库。纳入评估经美国食品药品监督管理局（FDA）批准或具有欧洲合格认证（CE）标志的无创神经调节设备的随机对照试验。采用GRADE（推荐分级的评估、制定与评价）方法评估证据质量，并基于GRADE证据转化为决策框架通过共识制定推荐意见。工作组由15名资深成员和6名初级成员组成。结果：从1536条初始记录中，最终纳入15项研究用于制定循证推荐意见。证据质量范围为极低至中等。针对SAVI Dual、Cefaly、Relivion和Nerivio治疗急性偏头痛发作，以及gammaCore Sapphire、Cefaly和Nerivio预防偏头痛，发布了弱推荐意见。其他获批设备未获得推荐意见，或没有符合GRADE评估资格的研究。各项研究的主要局限性包括因样本量小而导致的精确度不足以及各种方法学问题。此外，专家共识推荐意见还针对随机对照试验未充分覆盖的设备及临床场景进行了制定，包括在儿科人群、前庭性偏头痛、慢性偏头痛、月经性偏头痛及药物过度使用性头痛中的潜在应用。结论：无创神经调节设备为偏头痛管理提供了有前景的药物替代方案。这些设备安全性良好且总体耐受性佳，不存在药物相互作用。尽管当前证据质量参差不齐，但持续的研究和技术进步显示出令人鼓舞的潜力。未来的研究应遵循国际头痛学会的神经调节设备试验指南，确保适当的假对照和盲法评估，并考虑患者使用设备时的依从性挑战。扩大保险覆盖范围将提高成本效益并提升设备可及性。这些指南为临床决策提供了框架，同时强调了需要进一步研究的领域。论文 Yu et al. (2025)：Efficacy and safety of eptinezumab in a predominantly Asian population with chronic migraine: Results of the randomized, double-blind, placebo-controlled SUNRISE trial. • 原文题目：Eptinezumab 在慢性偏头痛主要为亚洲人群中的疗效与安全性：随机、双盲、安慰剂对照 SUNRISE 试验结果 • 研究目的：评估 Eptinezumab 用于预防性治疗主要为亚洲人群的慢性偏头痛的疗效与安全性。 • 原文摘要：目的：旨在评估 Eptinezumab 用于预防性治疗慢性偏头痛在主要为亚洲人群中的疗效与安全性。方法：这项多区域、随机、双盲、安慰剂对照的 3 期 SUNRISE 试验将成年慢性偏头痛患者随机分配至接受 Eptinezumab 100 mg、300 mg 或安慰剂治疗。主要终点为第 1-12 周每月偏头痛天数（MMDs）从基线的变化。关键次要疗效终点包括：第 1-12 周 MMDs 减少 50% 的比例，第 1-4 周及第 1-12 周 MMDs 减少 75% 的比例，以及第 1 周出现偏头痛的患者百分比。结果：总体而言，978 名参与者接受了治疗，其中 621 名（63.5%）来自亚洲。两种剂量的 Eptinezumab 均达到了主要终点及所有关键次要疗效终点。第 1-12 周 MMDs 从基线的平均变化量分别为：Eptinezumab 100 mg 组为 -7.2 天，Eptinezumab 300 mg 组为 -7.5 天，安慰剂组为 -4.8 天。与安慰剂相比，Eptinezumab 100 mg 组的组间差异为 -2.4 天（p < 0.0001），Eptinezumab 300 mg 组为 -2.7 天（p < 0.0001）。所有偏头痛缓解率指标中，两种剂量的 Eptinezumab 相较于安慰剂的比值比（OR）均大于 2（p < 0.0001），且第 1 周出现偏头痛的患者百分比低于安慰剂组（p ≤ 0.01）。各治疗组的安全性结果相似。结论：与安慰剂相比，Eptinezumab 显示出统计学上显著的更大程度的 MMDs 减少，且疗效从第 1 天开始并持续至第 12 周，其耐受性良好的安全性特征与既往临床试验一致。试验注册：ClinicalTrials.gov（注册号：NCT04921384）；EudraCT（注册号：2020-001657-42）。论文 Ceren et al. (2024)：Dairy and Headaches: What is the Connection? • 原文题目：乳制品与头痛：二者有何关联？ • 研究目的：系统审查现有文献，阐明乳制品摄入与头痛之间的关系，评估方法学挑战、潜在偏倚及当前知识的空白。 • 原文摘要：头痛是一种普遍且负担沉重的健康状况，影响全球各年龄段人群。尽管饮食因素被认为与头痛的病理生理学有关，但乳制品摄入与头痛之间的关联仍具争议且知之甚少。本综述系统审视了现有文献，以阐明乳制品摄入与头痛的关系，探讨了方法学挑战、潜在偏倚及当前知识的空白。通过对电子数据库的全面检索，识别出相关观察性研究、临床试验和机制性调查，这些研究探索了乳制品摄入对头痛发病率、频率、严重程度和持续时间的影晌。研究批判性地评估了方法学考量，包括研究设计、暴露和结局变量的测量、混杂因素以及偏倚来源，以评估证据强度和发现的有效性。尽管研究间存在异质性，但新出现的证据表明，乳制品摄入与头痛之间存在复杂且多面的关系，受个体特征、饮食模式、头痛亚型和研究背景的影响。虽然部分研究报告乳制品摄入与头痛呈正相关，但也有研究指出无显著效应，或限制乳制品摄入具有潜在的治疗益处。机制性见解揭示了可能的生物学机制，包括神经炎症通路、神经递质调节、血管效应以及肠脑相互作用，这些机制可能介导了观察到的关联。未来研究方向包括纵向研究、机制性调查、分层分析、随机对照试验以及对肠道微生物群的探索，旨在进一步阐明潜在机制并为头痛管理的循证饮食建议提供依据。本整合性综述强调了跨学科合作和个性化方法的重要性，以解决饮食、头痛和整体健康之间复杂的相互作用。© 2024. The Author(s).📑 参考文献 1. Hassan Amr, Elmazny Alaa, Elgenidi Anas et al.Management of migraine in children and adolescents: A systematic review of guidelines and practice recommendations.Cephalalgia: an international journal of headache. Feb 2026. DOI: 10.1177/03331024251413283 2. Sico Jason J, Antonovich Natasha M, Ballard-Hernandez Jennifer et al.2023 U.S. Department of Veterans Affairs and U.S. Department of Defense Clinical Practice Guideline for the Management of Headache.Annals of internal medicine. Dec 2024. DOI: 10.7326/ANNALS-24-00551 3. Yuan Hsiangkuo, Orr Serena L, Al-Karagholi Mohammad A M et al.International Headache society evidence-based guidelines on the use of non-invasive neuromodulation devices for the acute and preventive treatment of migraine.Cephalalgia: an international journal of headache. Oct 2025. DOI: 10.1177/03331024251388377 4. Yu Shengyuan, Matsumori Yasuhiko, Kim Byung-Kun et al.Efficacy and safety of eptinezumab in a predominantly Asian population with chronic migraine: Results of the randomized, double-blind, placebo-controlled SUNRISE trial.Cephalalgia: an international journal of headache. Oct 2025. DOI: 10.1177/03331024251386095 5. Ceren Akgör Merve, Ekizoğlu Esme, Özge AynurDairy and Headaches: What is the Connection?Current pain and headache reports. Dec 2024. DOI: 10.1007/s11916-024-01303-w ℹ️ 本文仅供忙碌的医学人员参考，如果您觉得有帮助，请仔细阅读原文。 仅供参考，不作为依据 希望以上内容对您有所帮助。本文素材来源于网络。以上图文，贵在分享，版权归原作者及原出处所有，内容为作者观点，临床病例和故事均为模拟病例如有雷同，纯属偶然，并不代表本公众号立场。需要按照上述方法处理之前请咨询专科医师，自行按照文中方法处理，后果自负。如涉及版权等问题，请及时与我们联系！ 尊重生命  諸友安康 全科医学 医学教育 全科医学教育 用心去对待 善 念常存 多行善事 身体力行 顺其自然 欢迎转发，感谢关注。

▲ 全球首个口服PCSK9抑制剂 LIPFENDRA®（enlicitide）20 mg 每日一片，LDL-C降幅近60%：口服PCSK9抑制剂LIPFENDRA®获批，降脂治疗进入"口服时代" 新药速递 | 默沙东（MSD）| 2026年7月FDA批准 导语：2026年7月，美国FDA批准默沙东（Merck & Co., Inc.，在美国和加拿大以外称为MSD）研发的LIPFENDRA®（enlicitide，依利西肽）20 mg片剂上市，用于在饮食和运动基础上降低成人高胆固醇血症患者（包括杂合子家族性高胆固醇血症，HeFH）的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。这是全球首个获批的口服PCSK9抑制剂——在此之前，该类药物均为注射给药。01 药物速览：一张表看懂LIPFENDRA® 通用名 / 商品名 enlicitide（依利西肽）/ LIPFENDRA® 研发企业 默沙东 Merck Sharp & Dohme（研发代号 MK-0616） 药物类型 新型大环肽（macrocyclic peptide）口服PCSK9抑制剂 剂型 / 规格 薄膜衣片，20 mg（以enlicitide计） 用法用量 每日一次，每次20 mg；早晨空腹以水、黑咖啡或清茶送服，服药后至少30分钟方可进食 适应症 作为饮食和运动的辅助治疗，降低成人高胆固醇血症（含HeFH）患者的LDL-C 获批时间 / 监管路径 2026年7月FDA获批；获优先审评（Priority Review）及美国国家优先审评券（CNPV）试点资格 ▲ LIPFENDRA®（enlicitide）20 mg瓶装产品图：30片/瓶，处方药物（Rx only）02 为什么是"里程碑"？从注射到口服的关键一跃 PCSK9抑制剂是过去十年降脂领域最重要的突破之一。循证医学证据已证实：在他汀治疗基础上加用PCSK9抑制剂进一步降低LDL-C，可显著减少主要不良心血管事件（MACE）。但此前上市的PCSK9抑制剂——依洛尤单抗（evolocumab）、阿利西尤单抗（alirocumab）及英克司兰（inclisiran）——均为皮下注射或静脉给药，注射给药的不便、专科配送门槛等因素在一定程度上限制了其可及性与长期依从性。 LIPFENDRA®的突破在于：它首次证明一个以往只能靠注射生物制剂才能干预的"大分子量细胞外蛋白-蛋白相互作用"（PCSK9–LDLR），可以被口服多肽药物有效阻断。enlicitide是基于三环肽骨架的大环肽分子：研发人员先从mRNA展示库中筛选出能高亲和力阻断PCSK9–LDLR相互作用的大环肽，再经多轮优化改善其口服吸收与代谢稳定性。上市制剂采用其癸酸盐（enlicitide decanoate），并添加癸酸钠以促进吸收。 💡 临床意义：对他汀治疗后LDL-C仍不达标、不耐受他汀、或不愿接受注射治疗的患者，"每日一片"提供了与注射剂同等强度的降脂新选择，有望改善长期依从性与治疗可及性。03 作用机制：保住LDL受体，让肝脏"多清垃圾" 肝脏通过细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）清除血液中的LDL胆固醇。PCSK9是一种分泌型蛋白，它会与LDLR结合并引导受体进入溶酶体降解——相当于"拆掉"肝脏清除LDL的"抓手"。抑制PCSK9后，更多LDLR得以循环回到肝细胞表面重复利用，肝脏摄取并清除LDL-C的能力大幅增强。 ▲ PCSK9介导LDLR降解（左）与PCSK9抑制剂阻断该过程、促进LDLR循环（右）的机制示意（图源：BioVendor） ▲ enlicitide（MK-0616）大环肽与PCSK9催化结构域结合的晶体结构解析——口服多肽精准阻断PCSK9–LDLR相互作用界面的分子基础（图源：Circulation 2022;146:1483–1485）04 关键临床证据：CORALreef III期项目 FDA的批准基于两项随机、双盲、安慰剂对照的III期关键试验（共纳入3,207例受试者，均在最大耐受剂量他汀背景治疗下按2:1随机分组），主要终点均为第24周LDL-C较基线的百分比变化： 📌 CORALreef Lipids（NCT05952856） 纳入2,904例高胆固醇血症伴ASCVD病史或高风险的成人，平均基线LDL-C 96 mg/dL。结果：第24周LDL-C较安慰剂校正后降幅达56%（95% CI: -61%~-51%，P<0.001），且疗效持续至第52周。结果发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM 2026;394:529-539）。 📌 CORALreef HeFH（NCT05952869） 纳入303例杂合子家族性高胆固醇血症成人，平均基线LDL-C 119 mg/dL。结果：第24周LDL-C较安慰剂校正后降幅达59%（95% CI: -66%~-53%，P<0.001）。结果发表于《美国医学会杂志》（JAMA 2026;335:129）。 两项试验中，LIPFENDRA®还显著降低了非HDL-C、载脂蛋白B（ApoB）等动脉粥样硬化性心血管疾病风险标志物，降幅与之相当。 ▲ CORALreef关键III期疗效数据一览（安慰剂校正，第24周）05 安全性：整体与安慰剂相当CORALreef Lipids： 不良事件发生频率与安慰剂组相似，因不良反应停药的比例两组相当；CORALreef HeFH： 较安慰剂更常见的不良反应为腹泻（7% vs 2%）和头晕（9% vs 4%），因不良反应停药率两组相当；无禁忌症 ；药物相互作用研究中未对华法林、阿托伐他汀、左甲状腺素、地高辛、锂剂、赖诺普利及口服司美格鲁肽等药物的暴露量产生有临床意义的影响； 服药需注意：整片吞服，不可掰开、压碎或咀嚼；服药后至少30分钟再进食或饮用白水、黑咖啡、清茶以外的饮料。06 后续展望与待解问题 目前，评估LIPFENDRA®能否进一步降低心血管事件（心梗、卒中、心血管死亡）的大型心血管结局试验CORALreef Outcomes（NCT06008756）已完成入组，受试者超过14,500例。现有证据已确立其强效降低LDL-C的能力，但其对心血管终点事件的影响尚待该试验证实。此外，整个CORALreef项目正在评估超过19,000例受试者，扩展研究（Extension）、儿童研究（Pediatric）及联合用药研究（Combination）也在进行中。 🌍 可及性：LIPFENDRA®已在美国上市（月治疗费用标价约315美元），目前获批范围仅限美国；其在其他国家和地区的申报与可及性值得关注，中国患者短期内尚无法通过正规渠道获得。结语 从"必须注射"到"每日一片"，LIPFENDRA®的获批不仅是降脂治疗的剂型革新，更是口服多肽药物研发的标志性事件——它证明了经过精密分子工程的大环肽，可以口服、可强效干预过去只能由生物制剂覆盖的靶点。对他汀治疗后仍不达标、不耐受注射或不愿注射的患者而言，一个强效、便捷、安全性良好的口服选择，或许正是长期血脂管理中最缺失的那一块拼图。 免责声明：本文仅作医药资讯分享，不构成任何用药建议。LIPFENDRA®为处方药，是否适用请遵医嘱。文中数据来源于FDA新闻稿、默沙东官方公告及NEJM/JAMA发表的III期临床研究，心血管结局获益尚待CORALreef Outcomes试验证实。 觉得有用，欢迎点赞、在看、转发 👍 关注本公众号，获取更多前沿医药资讯