A Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind, Multi-Center Phase 3 Study of Zipalertinib Plus Adjuvant Chemotherapy Versus Placebo Plus Adjuvant Chemotherapy in Stage IB-IIIA NSCLC Patients With Uncommon EGFR Mutations Following Complete Tumor Resection (REZILIENT4)

The purpose of this study is to compare the efficacy of zipalertinib combined with adjuvant chemotherapy versus placebo combined with adjuvant chemotherapy in participants with early stage (stage IB-IIIA) resected non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring uncommon epidermal growth factor receptor mutation (EGFRmt).

开始日期2025-08-28

申办/合作机构

Taiho Oncology, Inc.

CTIS2023-503865-48-00

/ Recruiting临床2期

An Open-Label, Phase 2b, Global Multicenter Cohort Trial to Assess the Safety and Efficacy of Zipalertinib in Patients with Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer with Exon 20 Insertion and Uncommon/Single or Compound Epidermal Growth Factor Receptor Mutations - TAS6417-201

开始日期2024-02-21

申办/合作机构

Taiho Oncology, Inc.

NCT05967689

/ Recruiting临床2期

An Open-Label, Phase 2b, Global Multicenter Cohort Trial to Assess the Safety and Efficacy of Zipalertinib in Patients With Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer With Exon 20 Insertion and Uncommon/Single or Compound Epidermal Growth Factor Receptor Mutations.

The purpose of this study is to evaluate the safety, efficacy and pharmacokinetics (PK) of zipalertinib in participants with locally advanced or metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) harboring EGFR ex20ins mutations and other mutations.

开始日期2023-07-31

申办/合作机构

Taiho Oncology, Inc.

100 项与 Zipalertinib 相关的临床结果

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100 项与 Zipalertinib 相关的专利（医药）

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项与 Zipalertinib 相关的文献（医药）

2025-06-01·LUNG CANCER

Novel strategies for rare oncogenic drivers in non-small-cell lung cancer: An update from the 2024 Annual ESMO meeting

Review

作者: van der Wel, J W T ; de Langen, A J

Across the landscape of oncogene-addicted non-small-cell lung cancer (NSCLC), various tyrosine kinase inhibitors (TKIs) have been introduced in the last twenty years. During the 2024 Annual ESMO meeting new therapeutic options were presented for EGFR exon 20 insertion mutation, ALK fusion and ROS1 fusion positive advanced stage NSCLC. For EGFR exon 20 insertion mutation positive NSCLC, results from REZILIENT-1, a single arm phase II study with zipalertinib, were presented, showing an objective response rate (ORR) of 50% in patients that were pretreated with amivantamab, and 25% in patients pretreated with amivantamab and an EGFR exon 20 insertion-directed TKI. The vast majority of these patients also received platinum-doublet chemotherapy. For ALK, results from ALKOVE-1, a single arm phase I/II study with NVL-655, a next generation ALK TKI, were presented. The ORR was 35 % in patients pretreated with ≥ 2 ALK TKIs including lorlatinib and 57 % in patients pretreated with ≥ 1 ALK TKI, excluding lorlatinib. The median number of prior anticancer therapies was 3. Intracranial responses were seen in lorlatinib naïve- and lorlatinib pretreated patients and toxicity was manageable. In addition, results of the first-line randomized phase III INSPIRE study were presented, in which iruplinalkib, an ALK and ROS1 selective TKI, is being evaluated versus crizotinib. Iruplinalkib showed a superior median PFS (36.8 versus 14.55 months for crizotinib), but no difference in 36-month overall survival (OS) rate. Finally, results from ARROS-1, a single arm phase I/II study with zidesamtinib, a ROS1 selective and TRK-sparing TKI, were presented. An ORR of 73% was obtained in patients that were pretreated with crizotinib and an ORR of 38% in patients pretreated with repotrectinib. In this review, we will discuss the relevant study results presented at ESMO 2024 for these three genomic drivers and hypothesize on their respective place in the sequence of treatment options.

2025-02-19·Future Oncology

REZILIENT3: randomized phase III study of first-line zipalertinib plus chemotherapy in patients with EGFR exon 20 insertion-mutated NSCLC

Article

作者: Tan, Daniel SW. ; Heymach, John V. ; Cheng, Ying ; Besse, Benjamin ; Yu, Helena A. ; Wacheck, Volker ; Wei, Li ; Nishio, Makoto

There remains a significant unmet need for effective and tolerable treatments for patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertion (ex20ins) mutations in the first-line setting. First and later generation EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) have shown efficacy for common EGFR mutations; however, their effectiveness against ex20ins mutations is limited, and platinum-based chemotherapy remains part of the standard of care. Data suggest that combining chemotherapy with EGFR inhibitors offers promise for EGFR ex20ins-mutated NSCLC. REZILIENT3 is an ongoing phase III study evaluating the efficacy and safety of zipalertinib (an orally available, irreversible EGFR-TKI) plus first-line standard-of-care platinum-based chemotherapy with chemotherapy alone in previously untreated patients with nonsquamous NSCLC harboring EGFR ex20ins mutations.Clinical Trial Registration: NCT05973773 (ClinicalTrials.gov).

2024-11-05·PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA

Biochemical analysis of EGFR exon20 insertion variants insASV and insSVD and their inhibitor sensitivity

Article

作者: Eck, Michael J. ; Beyett, Tyler S. ; Rana, Jaimin K. ; Schaeffner, Ilse K. ; Zhao, Hanchen ; Jiang, Jie ; Santana, Jhasmer ; Jänne, Pasi A.

Somatic mutations in the epidermal growth factor receptor (EGFR) are a major cause of non–small cell lung cancer. Among these structurally diverse alterations, exon 20 insertions represent a unique subset that rarely respond to EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs). Therefore, there is a significant need to develop inhibitors that are active against this class of activating mutations. Here, we conducted biochemical analysis of the two most frequent exon 20 insertion variants, V769_D770insASV (insASV) and D770_N771insSVD (insSVD) to better understand their drug sensitivity and resistance. From kinetic studies, we found that EGFR insASV and insSVD are similarly active, but have lower K m, ATP values compared to the L858R variant, which contributes to their lack of sensitivity to 1st-3rd generation EGFR TKIs. Biochemical, structural, and cellular studies of a diverse panel of EGFR inhibitors revealed that the more recently developed compounds BAY-568, TAS6417, and TAK-788 inhibit EGFR insASV and insSVD in a mutant-selective manner, with BAY-568 being the most potent and selective versus wild-type (WT) EGFR. Cocrystal structures with WT EGFR reveal the binding modes of each of these inhibitors and of poziotinib, a potent but not mutantselective inhibitor, and together they define interactions shared by the mutant-selective agents. Collectively, our results show that these exon20 insertion variants are not inherently inhibitor resistant, rather they differ in their drug sensitivity from WT EGFR. However, they are similar to each other, indicating that a single inhibitor should be effective for several of the diverse exon 20 insertion variants.

项与 Zipalertinib 相关的新闻（医药）

2025-09-10

·BioSpace

Cullinan, Taiho’s NSCLC Hopeful Shows ‘Strong Activity,’ Clearing Road to FDA

iStock, Deagreez Cullinan Therapeutics and Taiho Oncology’s zipalertinib elicited promising response rates in two mid-stage studies of non-small cell lung cancer patients with typical and uncommon EGFR mutations. Cullinan Therapeutics and Taiho Oncology touted promising efficacy and safety data for their investigational tyrosine kinase inhibitor zipalertinib in certain types of non-small cell lung cancer, showing data in a pair of presentations Tuesday. One Phase I/II study, dubbed REZILIENT1, involved 84 patients with NSCLC who harbored exon 20 insertion mutations in the EGFR gene. Study participants had undergone a median of three previous lines of therapy, including with Johnson & Johnson’s bispecific antibody Rybrevant. Results, presented at the 2025 World Conference on Lung Cancer, revealed a 27.4% objective response rate (ORR) and 84.5% disease control rate (DCR). Median duration of response was 8.5 months. Zipalertinib appeared to be more effective as a second-line option in patients who had only been previously exposed to Rybrevant. ORR was 31.5% in that subgroup and DCR Increased to 87%. Analysts at William Blair expressed optimism about zipalertinib’s prospects. “We believe zipalertinib continues to show strong efficacy in previously treated (with both chemotherapy and Rybrevant) patients, which along with its favorable tolerability pro bode well for potential uptake in the second-line setting,” the analysts wrote in a note to investors Tuesday afternoon. Meanwhile, the second study, a Phase IIb trial called REZILIENT2, focused on patients with “uncommon” NSCLC mutations—non-exon 20 insertions in the EGFR gene—according to Tuesday’s release. Participants had likewise undergone prior lines of treatment, though Taiho and Cullinan did not specify that this had to be with Rybrevant. Zipalertinib treatment elicited a 30% ORR and a 70% DCR in this group. Median duration of response was 7.75 months. Taken together, according to the William Blair analysts, zipalertinib’s efficacy data on Tuesday point to the drug’s “strong activity” in these two NSCLC patient populations. Taiho and Cullinan are building up to a regulatory submission by the end of the year for NSCLC with EGFR exon 20 insertions, according to the analyst firm. REZILIENT2, in particular, “could support a meaningful expansion opportunity” for zipalertinib into patients harboring uncommon non-exon 20 mutations, according to William Blair. There are no submission plans for this specific population yet, as per the analysts’ note, but Taiho and Cullinan are scheduled to present findings from the study at the upcoming ESMO Congress next month. Several other biopharma players have released major lung cancer readouts in recent days. Merck and Daiichi Sankyo on Sunday announced that their antibody-drug conjugate ifinatamab deruxtecan yielded a 48.2% confirmed objective response rate in patients with extensive-stage small cell lung cancer. The partners reported three complete responses. Also on Sunday, Summit Therapeutics released data from the Phase III HARMONi study of its closely watched bispecific antibody ivonescimab in NSCLC. The biotech had already announced in May that HARMONi fell short of its overall survival bar, but Sunday’s readout additionally showed that survival outcomes appeared to be better in Asian patients than those in Western countries.

临床结果临床2期临床3期抗体药物偶联物ASCO会议

2025-08-22

·精准药物

一文读懂 EGFR-TKIs 耐药机制及四代药最新临床进展

Vol.01 -EGFR的结构基础与功能- EGFR家族成员 ErbB受体家族是一类跨膜酪氨酸激酶受体，包括EGFR(ErbB1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)，通过与EGF等配体结合或形成异源二聚体激活下游信号通路，调控细胞增殖、分化与存活。图1 ErbB受体家族的排列和同源配体 EGFR的分子结构组成 EGFR是由1210个氨基酸组成的单通道跨膜酪氨酸激酶受体，分子量约170kDa。其结构可分为以下几个功能域： ●胞外配体结合域：负责结合表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGF-α)等配体，触发受体激活。 ●跨膜α-螺旋结构域：连接胞外与胞内区域，参与受体二聚化或寡聚化过程。 ●胞内近膜结构域：调控激酶活性的开关。 ●酪氨酸激酶结构域：包含N端和C端，中间形成ATP结合裂隙，是EGFR-TKIs的主要作用靶点。 ●C端尾部(非结构化区域)：含多个酪氨酸残基，磷酸化后招募下游信号分子(如Ras、PI3K)。图2 EGFR的结构、活化和突变的示意图 EGFR的激活机制 EGFR与配体结合后，通过胞外域构象变化促进二聚化(同源或异源二聚体)，进而引发胞内激酶结构域的不对称激活： ●活性/非活性构象转变：激活环(A-loop)和αC-螺旋从“失活构象(αC-out)”转变为“激活构象(αC-in)”，形成稳定的盐桥(如Lys745-Glu762)，暴露ATP结合位点并增强催化活性。图3 EGFR在活性/非活性构象中的激酶结构域示意图 ●相关信号通路：二聚体间相互磷酸化C端酪氨酸残基，启动Ras/MAPK、PI3K/Akt/mTOR、JAK/STAT等信号通路，调控细胞增殖、存活和分化。图4 EGFR介导的信号通路调节正常细胞和癌细胞中的关键过程 ●异常激活：EGFR的异常激活会驱动细胞无限增殖，促进肿瘤侵袭，还可重塑肿瘤微环境，如促进血管内皮生长因子(VEGF)分泌，或通过PD-L1表达逃避免疫监视。 Vol.02 -EGFR突变的分布与类型- EGFR突变的分布特征 ●人群差异：亚洲人群突变率高达30%-50%，显著高于高加索人群(10%-20%)。 ●吸烟状态：从未吸烟者中EGFR突变率(58.7%)远高于吸烟者(18.4%)。 ●组织学差异：腺癌突变率最高(52.9%)，鳞状细胞癌仅14.5%，可能与腺癌的上皮起源和信号通路依赖性相关。 ●年龄与性别：年轻患者(<80岁)突变率49.6%，高于老年患者(24.1%)；女性突变率显著高于男性，可能与雌激素受体交叉信号有关。表1 EGFR突变分布 EGFR突变的主要类型 EGFR突变主要集中在激酶结构域的外显子18-21，占NSCLC患者的10%-35%，其中常见突变(19del、L858R)占90%，对TKIs敏感；罕见突变(如外显子20插入)占5%-10%，TKIs的疗效较差。图5 EGER激酶结构域的突变类型 ●激活突变(驱动肿瘤生长的核心突变)：通过降低ATP结合亲和力，增强EGFR-TKIs的竞争性结合。 ①外显子19缺失(19del)：约占EGFR突变的45%-47%，常见为ΔE746-A750，破坏β3-αC环结构，降低激酶激活能垒，促进αC-in构象，增强信号传导。对TKIs敏感性高，患者接受一线治疗的中位无进展生存期(mPFS)显著长于其他突变类型。 ②外显子21点突变(L858R)：占比约40%-41%，位于激酶结构域A-loop的L858被精氨酸取代后破坏疏水簇，稳定激活构象(αC-in)，持续驱动细胞增殖。对TKIs敏感性略低于19del，且更易伴随T790M耐药突变。 ③外显子18突变(G719X)：如G719S/A/C，占3%-5%，位于P-loop，通过逆转失活构象增强激酶活性，对第二代TKIs(如阿法替尼)响应更好。 ④外显子20突变(S768I)：占1%-2%，激活PI3K/AKT通路，常与其他突变(如G719X)形成复合突变，联合用药效果更佳。 ●耐药突变(导致TKIs治疗失败的关键突变)：通过增加ATP结合亲和力或空间位阻，削弱药物结合。 ①外显子20突变(T790M)：约50%-60%的第一代/二代TKIs耐药患者携带该突变，苏氨酸被甲硫氨酸取代后增加ATP结合亲和力，阻碍药物结合。此外，L858R突变患者更易出现该突变(较19del患者高30%)。 ②外显子20突变(C797S)：第三代TKIs(如奥希替尼)的特征性耐药突变，占比约20%，半胱氨酸被丝氨酸取代，消除药物共价结合位点，导致耐药。多与T790M共存，形成“三重突变”(如L858R/T790M/C797S)，导致治疗失败。 ③L718Q突变：与C797S共存时进一步增强耐药性。 ④EGFR基因扩增：野生型或突变型EGFR拷贝数增加，通过信号通路冗余导致耐药。 ⑤外显子20插入突变(ex20ins)：占EGFR突变的4%-10%，如D770-N771insNPG，在αC-螺旋附近插入氨基酸，形成空间位阻，对传统TKIs敏感性低，需特异性抑制剂(如莫博赛替尼)治疗。图6 EGFR激酶突变的频率 EGFR突变的致癌机制 EGFR 突变通过 “分子激活-信号传导-表型改变-微环境重塑” 的级联效应驱动癌变，其机制涉及多通路交叉调控及肿瘤异质性。 ●EGFR 突变的分子激活机制 ①激酶域突变驱动持续活化：EGFR突变导致激酶结构域构象改变，使EGFR摆脱配体依赖而持续激活。 ②配体结合域突变增强信号：部分EGFR突变通过改变胞外域结构，提高与EGF等配体的亲和力，延长信号传导时间。 ● EGFR下游信号通路的异常激活 ①PI3K/AKT/mTOR通路失控：EGFR突变激活 PI3K，促进PIP2转化为PIP3，招募AKT至细胞膜并磷酸化激活，进而抑制凋亡蛋白BAD、激活mTOR，驱动细胞周期进程(如G1/S期转换)和蛋白质合成。 ②RAS/RAF/MEK/ERK通路过度活化：突变型EGFR 通过GRB2-SOS复合体激活RAS，依次磷酸化RAF、MEK、ERK，诱导c-Fos、c-Jun等转录因子，促进细胞增殖、分化与迁移。 ③JAK/STAT通路异常激活：EGFR突变可直接或间接激活JAK2，磷酸化STAT3/5，诱导VEGF、IL-6等促炎因子表达，促进血管生成与免疫逃逸。 ● 细胞生物学行为的恶性转化 ①增殖与凋亡失衡：持续激活的EGFR信号抑制 p53、Bax等凋亡因子，同时上调Cyclin D1、c-Myc等增殖相关基因，使细胞突破接触抑制，无限增殖。 ②代谢重编程：通过mTOR调控葡萄糖转运蛋白(GLUT1)和己糖激酶2(HK2)，促进糖酵解(Warburg效应)，为肿瘤细胞提供能量与生物合成前体。 ③侵袭与转移能力获得：激活基质金属蛋白酶(MMP-2、MMP-9)降解细胞外基质，同时上调E-钙黏蛋白抑制剂(如Snail、Twist)，促进上皮-间质转化(EMT)，增强细胞迁移能力。 ●免疫抑制微环境形成图7 EGFR突变型对TME中关键成分的作用示意图 ①PD-L1表达上调：EGFR突变激活STAT3通路，促进肿瘤细胞PD-L1表达，抑制T细胞杀伤。 ②免疫抑制细胞招募：EGFR突变会促进TME中髓系抑制细胞(MDSCs)、调节性T细胞(Tregs)通过分泌TGF-β、IL-10等抑制免疫应答。 ③CD39/CD73-腺苷轴：EGFR突变激活HIF-1α，促进MDSCs和肿瘤细胞表达CD39/CD73，生成免疫抑制性腺苷，抑制NK细胞和T细胞功能。 ④MHC-I/II下调：EGFR突变通过PI3K/AKT和JAK/STAT3通路抑制MHC-I和MHC-II表达，削弱肿瘤抗原呈递能力。 ⑤促进血管生成：EGFR突变细胞分泌VEGF、FGF等因子，诱导肿瘤血管异常生成，提供营养供应并促进转移。表2 EGFR突变对TME的每个组成部分的影响 ●肿瘤突变负荷(TMB)水平：EGFR突变的TMB显著低于野生型，可能导致新抗原生成不足，免疫原性低。 ●致癌/抑癌基因表达改变：EGFR突变导致癌基因(如CCND1、BCL2)上调和抑癌基因(如BAX、CDH1)下调，同时激活负反馈调节因子(如DUSP6、SPRY2)。表3 EGFR相关基因表达变化 Vol.03 -四代EGFR-TKIs的结构与作用机制- 第一代EGFR-TKIs：可逆结合激活构象 ●代表药物：吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、埃克替尼(Icotinib)。 ● 结构特点：均为苯胺喹唑啉类化合物，通过可逆结合EGFR激酶结构域的ATP结合口袋，竞争性抑制ATP结合，阻断磷酸化信号传导。 ●临床应用 ①Gefitinib：2003年获批用于携带外显子19缺失(ΔE746-A750)或外显子21(L858R)突变的NSCLC一线治疗，无进展生存期(PFS)较化疗显著延长。 ②Erlotinib：可同时结合激活构象(αC-in/DFG-in)和Src样失活构象(αC-out/DFG-in)，但疗效与Gefitinib相似。 ●局限性：毒性较高且缺乏OS获益，约1年后因T790M突变(占50%)出现获得性耐药。第二代EGFR-TKIs：共价结合与泛HER抑制 ●代表药物：阿法替尼(Afatinib)、达可替尼(Dacomitinib)、奈拉替尼(Neratinib)。 ●结构特点：在苯胺喹唑啉核心上引入迈克尔受体基团，与激酶结构域的Cys797共价结合，不可逆抑制EGFR(及HER2、HER4)活性。 ●临床应用 ①Afatinib：于2013年获批用于一线治疗，中位PFS较化疗延长，并对罕见突变(如G719X、S768I)有效。 ②Dacomitinib：于2018年获批，对野生型EGFR抑制更强，毒性更高(如腹泻、皮疹)。 ●局限性：仍无法克服T790M耐药，且因泛HER抑制导致不良反应较第一代更严重。第三代EGFR-TKIs：突变选择性与耐药应对 ●代表药物：奥希替尼(Osimertinib)、罗西替尼(Rociletinib)、阿美替尼(Almonertinib)、伏美替尼(Furmonertinib)。 ●结构特点：以嘧啶为骨架，含共价结合基团(与Cys797结合)，对T790M突变型EGFR的亲和力较野生型高200倍。 ●临床应用： ①Osimertinib：一线治疗PFS达18.9个月，且对脑转移患者有效。 ②Rociletinib：可通过结合T790M突变型EGFR的αC-in/DFG-in构象发挥作用，但因疗效不足和高血糖等不良反应未获批准。 ●局限性：长期使用后约15%患者会出现C797S突变，导致药物与EGFR的共价结合失效，形成三重突变(如L858R/T790M/C797S)，成为当前治疗瓶颈。图8 第三代EGFR-TKIs一线治疗后获得性耐药突变的频率及潜在治疗策略第四代EGFR-TKIs：设计策略与代表药物 ●基于现有药物的结构优化 ①奥希替尼衍生物：通过添加羟基烷基链(如化合物17)或引入环化结构(如化合物18)，增强与EGFR的氢键作用，提高对C797S突变的抑制活性。例如，化合物18在体内试验中抑制肿瘤生长的TGI达70.75%。 ②布加替尼衍生物：利用其双靶点(ALK/EGFR)特性，通过修饰膦氧化物基团(如化合物26)提升对EGFR三重突变的选择性。化合物26对EGFRDel19/T790M/C797S的IC₅₀达0.20nM，并在小鼠模型中显著抑制肿瘤生长。 ●新型骨架化合物的开发 ①EAI045类变构抑制剂：通过结合EGFR的变构口袋(而非ATP结合位点)，如化合物40(EAI045)与西妥昔单抗联用，可抑制C797S突变肿瘤生长，但单药活性有限。 ②JND3229衍生物：通过高通量筛选获得的化合物51(JND3229)对C797S突变的IC₅₀为5.8nM，其衍生物52通过引入甲基提升选择性，对野生型EGFR的抑制作用显著降低。 ●混合骨架与多靶点设计 ①奥希替尼与布加替尼杂合分子：如化合物38结合两者优势，对EGFR三重突变的抑制活性优于单药，且在PC9-OR细胞中诱导凋亡的能力显著增强。 ②嘌呤类衍生物：化合物56通过磺酰基杂环取代提升对C797S的亲和力，IC₅₀达18nM，并能诱导细胞周期阻滞和凋亡。 ●进入临床试验的第四代EGFR-TKIs ①JIN-A02：Phase1/2试验显示其对EGFRDel19/T790M/C797S的IC₅₀为92.1nM，在PDC模型中TGI达95.7%，目前正在评估安全性和疗效。 ②BLU-945：早期试验中对三重突变患者的客观缓解率(ORR)达55%，但因高剂量组肝毒性问题已暂停试验。 ③BDTX-1535：具有良好的血脑屏障穿透能力，在Osimertinib耐药患者中ORR达55%，低剂量组安全性较好。 Vol.04 -EGFR-TKIs的耐药机制与新型药物开发- 细胞凋亡逃逸与应激适应网络 ●肿瘤细胞的应激适应网络 ①凋亡逃逸：EGFR-TKIs通过激活p53、上调促凋亡蛋白(如BIM、PUMA)诱导细胞凋亡，但肿瘤细胞可通过抑制BIM表达或激活NF-κB通路抵抗凋亡。 ②自噬与免疫逃逸：自噬可保护肿瘤细胞免受药物损伤；肿瘤微环境中免疫抑制细胞(如调节性T细胞)和PD-L1表达上调，促进免疫逃逸。图9 EGFR-TKIs的耐药性的应激适应网络 ●药物耐受性细胞(DTCs)：约0.3%-5%的肿瘤细胞在EGFR-TKIs压力下进入静息状态，通过表观遗传修饰存活。DTCs可激活IGF-1R、AXL、YAP-TEAD等通路，或通过上皮-间质转化(EMT)获得耐药性。图10 DTCs介导的对EGFR-TKIs的适应性耐药机制获得性耐药的分子机制 ●旁路激活相关耐药： ①MET与HER2扩增：约1%-6%的患者通过MET扩增激活PI3K-Akt通路；HER2过表达(2%-30%)可通过异源二聚化绕过EGFR抑制。 ②下游信号通路激活：PI3K/AKT(如PIK3CA突变)、RAS/MAPK(如KRAS突变)、JAK/STAT通路异常等。 ③组织学转化：NSCLC向小细胞肺癌或鳞状细胞癌转化，与RB1、TP53共突变及神经内分泌通路激活相关，预后更差。 ④上皮-间质转化(EMT)：通过激活SNAIL、SLUG等蛋白，增强肿瘤侵袭性和耐药性。 ●CNS转移相关耐药： ①血脑屏障限制药物渗透，CNS转移患者耐药后治疗困难，脑脊液(CSF)中ctDNA检测敏感性(81.5%)高于血浆(62.5%)。 ②免疫抑制微环境(如HMGB1/CALR介导的T细胞抑制)和代谢重编程(如线粒体氧化磷酸化激活)参与耐药。表4 导致EGFR激活和耐药性的复杂分子相互作用耐药机制的检测方法 ●液体活检的应用 ①ctDNA检测：敏感性69%，特异性99%，可动态监测耐药突变，但对CNS转移检测受限。 ②脑脊液分析：对CNS转移相关突变(如EGFR、TP53)检测更敏感，可指导鞘内治疗。 ③细胞外囊泡(EV)mRNA测序：可解析体细胞突变、耐药机制及肿瘤复发信号，弥补ctDNA丰度不足的局限。 ④可溶性生物标志物：如血清sCDH3水平升高与EGFR-TKI耐药及不良预后相关，可作为早期预警指标。 ●组织活检与多组学整合 ①组织活检仍是确诊耐药机制的金标准，但受限于肿瘤异质性；结合单细胞测序和空间转录组学，可解析耐药克隆的时空演化。 ②表观遗传标志物(如HOX基因高甲基化)和代谢通路异常(如谷胱甘肽合成增强)可作为耐药预测靶点。针对耐药突变的其他新型药物 ●外显子20插入突变特异性抑制剂 ①莫博赛替尼(Mobocertinib)：通过嘧啶环上的羧基异丙酯基团特异性结合外显子20插入突变型EGFR，中位缓解持续时间11.1个月。 ②CLN081(TAS6417)：独特的6-甲基-8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲哚嗪结构，适配插入突变导致的ATP口袋构象变化。 ●PROTAC降解剂：如HJM-561可降解EGFRL858R/T790M/C797S突变蛋白，在PDX模型中使肿瘤体积减少82%，为克服耐药提供新途径。 ●ADC药物 ①HER3-DXd(U3-1402)：在经治患者中ORR29%，中位OS11.9个月，脑转移患者颅内ORR33%。 ②T-DXd：在HER2突变NSCLC中mPFS8.2个月，OS17.8个月，成为后线治疗新选择。 ● 抗EGFR抗体类药物 ①西妥昔单抗(Cetuximab)：可结合EGFR胞外域，阻断生长因子结合，抑制EGFR二聚化和下游信号传导，在NSCLC治疗中，联合铂类化疗用于晚期NSCLC且EGFR过表达患者，但因临床获益小未获监管批准。 ②其他：尼妥珠单抗(Nimotuzumab)、帕尼单抗(Panitumumab)等也用于治疗EGFR过表达的实体瘤。 ●双特异性抗体 ①Amivantamab：可同时靶向EGFR和MET，抑制二者磷酸化，获批用于治疗经化疗进展的EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者，对存在MET突变的患者更有效。 ②Bafisontamab：也是一种EGFR/MET双特异性抗体，正处于测试阶段。 ●靶向EGFR蛋白互作(PPIs)：EGFR寡聚体内的PPIs(如Bb2Bb、S2S界面)是潜在靶点，变构抑制剂可通过破坏这些界面抑制激酶活性。如EAI001、EAI045等变构抑制剂，结合EGFR的别构位点，促进激酶处于非活性构象，抑制肿瘤生长，与Cetuximab联合使用效果更显著。 EGFR-TKIs的临床应用策略与联合治疗 ●疗效预测标志物 ①激活突变类型：外显子19缺失和L858R对第一代TKI敏感，外显子20插入突变对莫博赛替尼敏感。 ②ATP结合亲和力：突变导致ATP亲和力降低(如ΔE746-A750)可增强药物敏感性，而T790M突变增加ATP亲和力，导致耐药。 ●EGFR-TKI的临床应用场景 ①新辅助治疗(术前治疗)：术前用药缩小肿瘤体积、降低临床分期，提高手术切除率；清除微转移灶，改善患者生存。 ②辅助治疗(术后治疗)：降低术后复发风险，延长无病生存期(DFS)。 ③局部晚期或转移性治疗：针对不可手术或局部进展的患者，替代传统放化疗，提高疾病控制率。 ● 联合治疗策略 ①EGFR-TKI+化疗：通过化疗直接杀伤肿瘤细胞，清除耐药亚克隆并抑制血管生成，如吉非替尼联合卡铂/培美曲塞可提升客观缓解率至84%，延长无进展生存期至20.9个月。短期疗效明确，但长期OS获益不一致，且AEs(如中性粒细胞减少、肝毒性)显著，需优化化疗剂量或方案。 ②EGFR-TKI+抗血管生成药物：抑制VEGF介导的血管生成，改善药物渗透。但只能短期改善PFS，未转化为OS获益，且AEs(如高血压、蛋白尿)显著增加，长期安全性需关注。 ③EGFR-TKI+靶向耐药通路药物：针对MET扩增、HER2过表达等旁路激活，如奥希替尼联合赛沃替尼可使客观缓解率达64%，阻断PI3K-Akt通路。 ④EGFR-TKI+靶向药物耐受性细胞药物：通过表观遗传修饰剂或线粒体功能抑制剂清除静息状态细胞，如联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂逆转表观沉默，恢复药物敏感性。 ⑤EGFR-TKI+免疫治疗：降低肿瘤细胞PD-L1表达，增强T细胞杀伤。但毒性显著，如吉非替尼联合帕博利珠单抗因71.4%的肝毒性停药，需优化剂量或采用序贯治疗(如先EGFR-TKI后ICIs)降低风险。 ⑥EGFR-TKI+靶向蛋白互作药物：通过双特异性抗体靶向EGFR与MET等，如Amivantamab阻断二聚化并增强ADCC效应，获批用于外显子20插入突变患者。 ●非靶向耐药的联合治疗 ①MET扩增的靶向干预：奥希替尼联合赛沃替尼在TATTON试验中ORR达33%-67%，mPFS5.5-11.1个月。双特异性抗体Amivantamab(EGFR/MET双抗)联合化疗，使CNS转移患者颅内PFS延长至12.5个月。 ②其他旁路信号抑制：RET融合患者使用奥希替尼联合Selpercatinib，ROS1融合患者联合克唑替尼，均显示临床获益。AXL抑制剂Bemcentinib联合奥希替尼，可逆转AXL介导的耐药，但需警惕FGFR1代偿激活。 ③下游通路与细胞周期干预：PI3K/mTOR抑制剂Dactolisib联合奥希替尼，在体外模型中克服PIK3CA突变介导的耐药。CDK4/6抑制剂Palbociclib联合奥希替尼，使CDK4扩增患者PR维持超10个月。新兴技术与未来方向表5 EGFR-TKIs治疗的挑战和方向参考文献 Zhang D, Zhao J, Yang Y, Dai Q, Zhang N, Mi Z, Hu Q, Liu X. Fourth-generation EGFR-TKI to overcome C797S mutation: past, present, and future. J Enzyme Inhib Med Chem. 2025 Dec;40(1):2481392. Roberts SK, Galgadas I, Clarke DT, Zanetti-Domingues LC, Gervasio FL, Martin-Fernandez ML. Targeting mutant EGFR in non-small cell lung cancer in the context of cell adaptation and resistance. Drug Discov Today. 2025 Jun 18:104407. Wu Y, Li Y, Onzere LE, Quan W, Zhang X, Ma J. EGFR-TKI combination treatment for NSCLC with EGFR-sensitive mutation. Expert Rev Anticancer Ther. 2025 Jun 17. Tian Z, Cen L, Wei F, Dong J, Huang Y, Han Y, Wang Z, Deng J, Jiang Y. EGFR mutations in non-small cell lung cancer: Classification, characteristics and resistance to third-generation EGFR-tyrosine kinase inhibitors (Review). Oncol Lett. 2025 Jun 2;30(2):375. Li Y, Yu L, Zhou S, Zhou H, Wu Q. Multimodal omics analysis of the EGFR signaling pathway in non-small cell lung cancer and emerging therapeutic strategies. Oncol Res. 2025 May 29;33(6):1363-1376. Zhou X, Zeng L, Huang Z, Ruan Z, Yan H, Zou C, Xu S, Zhang Y. Strategies Beyond 3rd EGFR-TKI Acquired Resistance: Opportunities and Challenges. Cancer Med. 2025 May;14(9):e70921. Stanzione B, Del Conte A, Bertoli E, De Carlo E, Bortolot M, Torresan S, Spina M, Bearz A. Non-Small Cell Lung Cancer with Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Common Mutations: New Strategies. Cancers (Basel). 2025 Apr 30;17(9):1515. Feng S, Liu H, Yun C, Zhu W, Pan Y. Application of EGFR-TKIs in brain tumors, a breakthrough in future? J Transl Med. 2025 Apr 16;23(1):449. Zhu P, Li Z, Sun Y, Liu T, Yin R. Persist or resist: Immune checkpoint inhibitors in EGFR-mutated NSCLC. Cancer Sci. 2025 Mar;116(3):581-591. Lim JU, Jung J, Kim YW, Kim CY, Lee SH, Park DW, Choi SI, Ji W, Yeo CD, Lee SH. Targeting the Tumor Microenvironment in EGFR-Mutant Lung Cancer: Opportunities and Challenges. Biomedicines. 2025 Feb 14;13(2):470. Guo X, Liu X, Guo C, Miao Q, Cheng X, Hong X, Li H, Qiu X, Xiang Y, Zheng D, Zhou J, Jiang L, Xu Y, Wang M. Perioperative Treatment in EGFR-Mutant Early-Stage Non-Small Cell Lung Cancer: Current Evidence and Future Perspectives. Thorac Cancer. 2025 Feb;16(4):e70018. Spada A, Gerber-Lemaire S. Surface Functionalization of Nanocarriers with Anti-EGFR Ligands for Cancer Active Targeting. Nanomaterials (Basel). 2025 Jan 21;15(3):158. Tian J, Shi Z, Zhao L, Liu P, Sun X, Long L, Zang J, Xiao J. Revolutionizing NSCLC Treatment: Immunotherapy Strategies for EGFR-TKIs Resistance. Clin Respir J. 2024 Dec;18(12):e70037. Sha C, Lee PC. EGFR-Targeted Therapies: A Literature Review. J Clin Med. 2024 Oct 25;13(21):6391. Tawengi M, Al-Dali Y, Tawengi A, Benter IF, Akhtar S. Targeting the epidermal growth factor receptor (EGFR/ErbB) for the potential treatment of renal pathologies. Front Pharmacol. 2024 Aug 21;15:1394997. Dong Y, Khan L, Yao Y. Immunological features of EGFR-mutant non-small cell lung cancer and clinical practice: a narrative review. J Natl Cancer Cent. 2024 Jun 21;4(4):289-298. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床结果ASCO会议临床2期

2025-08-22

·靶点圈

耐药不可怕？一文读懂 EGFR-TKIs 耐药机制及四代药最新临床进展，EGFR 突变者必看！

Vol.01 -EGFR的结构基础与功能- EGFR家族成员 ErbB受体家族是一类跨膜酪氨酸激酶受体，包括EGFR(ErbB1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)，通过与EGF等配体结合或形成异源二聚体激活下游信号通路，调控细胞增殖、分化与存活。图1 ErbB受体家族的排列和同源配体 EGFR的分子结构组成 EGFR是由1210个氨基酸组成的单通道跨膜酪氨酸激酶受体，分子量约170kDa。其结构可分为以下几个功能域： ● 胞外配体结合域：负责结合表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGF-α)等配体，触发受体激活。 ● 跨膜α-螺旋结构域：连接胞外与胞内区域，参与受体二聚化或寡聚化过程。 ● 胞内近膜结构域：调控激酶活性的开关。 ● 酪氨酸激酶结构域：包含N端和C端，中间形成ATP结合裂隙，是EGFR-TKIs的主要作用靶点。 ● C端尾部(非结构化区域)：含多个酪氨酸残基，磷酸化后招募下游信号分子(如Ras、PI3K)。图2 EGFR的结构、活化和突变的示意图 EGFR的激活机制 EGFR与配体结合后，通过胞外域构象变化促进二聚化(同源或异源二聚体)，进而引发胞内激酶结构域的不对称激活： ● 活性/非活性构象转变：激活环(A-loop)和αC-螺旋从“失活构象(αC-out)”转变为“激活构象(αC-in)”，形成稳定的盐桥(如Lys745-Glu762)，暴露ATP结合位点并增强催化活性。图3 EGFR在活性/非活性构象中的激酶结构域示意图 ● 相关信号通路：二聚体间相互磷酸化C端酪氨酸残基，启动Ras/MAPK、PI3K/Akt/mTOR、JAK/STAT等信号通路，调控细胞增殖、存活和分化。图4 EGFR介导的信号通路调节正常细胞和癌细胞中的关键过程 ● 异常激活：EGFR的异常激活会驱动细胞无限增殖，促进肿瘤侵袭，还可重塑肿瘤微环境，如促进血管内皮生长因子(VEGF)分泌，或通过PD-L1表达逃避免疫监视。 Vol.02 -EGFR突变的分布与类型- EGFR突变的分布特征 ● 人群差异：亚洲人群突变率高达30%-50%，显著高于高加索人群(10%-20%)。 ● 吸烟状态：从未吸烟者中EGFR突变率(58.7%)远高于吸烟者(18.4%)。 ● 组织学差异：腺癌突变率最高(52.9%)，鳞状细胞癌仅14.5%，可能与腺癌的上皮起源和信号通路依赖性相关。 ● 年龄与性别：年轻患者(<80岁)突变率49.6%，高于老年患者(24.1%)；女性突变率显著高于男性，可能与雌激素受体交叉信号有关。表1 EGFR突变分布 EGFR突变的主要类型 EGFR突变主要集中在激酶结构域的外显子18-21，占NSCLC患者的10%-35%，其中常见突变(19del、L858R)占90%，对TKIs敏感；罕见突变(如外显子20插入)占5%-10%，TKIs的疗效较差。图5 EGER激酶结构域的突变类型 ● 激活突变(驱动肿瘤生长的核心突变)：通过降低ATP结合亲和力，增强EGFR-TKIs的竞争性结合。 ①外显子19缺失(19del)：约占EGFR突变的45%-47%，常见为ΔE746-A750，破坏β3-αC环结构，降低激酶激活能垒，促进αC-in构象，增强信号传导。对TKIs敏感性高，患者接受一线治疗的中位无进展生存期(mPFS)显著长于其他突变类型。 ②外显子21点突变(L858R)：占比约40%-41%，位于激酶结构域A-loop的L858被精氨酸取代后破坏疏水簇，稳定激活构象(αC-in)，持续驱动细胞增殖。对TKIs敏感性略低于19del，且更易伴随T790M耐药突变。 ③外显子18突变(G719X)：如G719S/A/C，占3%-5%，位于P-loop，通过逆转失活构象增强激酶活性，对第二代TKIs(如阿法替尼)响应更好。 ④外显子20突变(S768I)：占1%-2%，激活PI3K/AKT通路，常与其他突变(如G719X)形成复合突变，联合用药效果更佳。 ● 耐药突变(导致TKIs治疗失败的关键突变)：通过增加ATP结合亲和力或空间位阻，削弱药物结合。 ①外显子20突变(T790M)：约50%-60%的第一代/二代TKIs耐药患者携带该突变，苏氨酸被甲硫氨酸取代后增加ATP结合亲和力，阻碍药物结合。此外，L858R突变患者更易出现该突变(较19del患者高30%)。 ②外显子20突变(C797S)：第三代TKIs(如奥希替尼)的特征性耐药突变，占比约20%，半胱氨酸被丝氨酸取代，消除药物共价结合位点，导致耐药。多与T790M共存，形成“三重突变”(如L858R/T790M/C797S)，导致治疗失败。 ③L718Q突变：与C797S共存时进一步增强耐药性。 ④EGFR基因扩增：野生型或突变型EGFR拷贝数增加，通过信号通路冗余导致耐药。 ⑤外显子20插入突变(ex20ins)：占EGFR突变的4%-10%，如D770-N771insNPG，在αC-螺旋附近插入氨基酸，形成空间位阻，对传统TKIs敏感性低，需特异性抑制剂(如莫博赛替尼)治疗。图6 EGFR激酶突变的频率 EGFR突变的致癌机制 EGFR 突变通过 “分子激活-信号传导-表型改变-微环境重塑” 的级联效应驱动癌变，其机制涉及多通路交叉调控及肿瘤异质性。 ● EGFR 突变的分子激活机制 ①激酶域突变驱动持续活化：EGFR突变导致激酶结构域构象改变，使EGFR摆脱配体依赖而持续激活。 ②配体结合域突变增强信号：部分EGFR突变通过改变胞外域结构，提高与EGF等配体的亲和力，延长信号传导时间。 ● EGFR下游信号通路的异常激活 ①PI3K/AKT/mTOR通路失控：EGFR突变激活 PI3K，促进PIP2转化为PIP3，招募AKT至细胞膜并磷酸化激活，进而抑制凋亡蛋白BAD、激活mTOR，驱动细胞周期进程(如G1/S期转换)和蛋白质合成。 ②RAS/RAF/MEK/ERK通路过度活化：突变型EGFR 通过GRB2-SOS复合体激活RAS，依次磷酸化RAF、MEK、ERK，诱导c-Fos、c-Jun等转录因子，促进细胞增殖、分化与迁移。 ③JAK/STAT通路异常激活：EGFR突变可直接或间接激活JAK2，磷酸化STAT3/5，诱导VEGF、IL-6等促炎因子表达，促进血管生成与免疫逃逸。 ● 细胞生物学行为的恶性转化 ①增殖与凋亡失衡：持续激活的EGFR信号抑制 p53、Bax等凋亡因子，同时上调Cyclin D1、c-Myc等增殖相关基因，使细胞突破接触抑制，无限增殖。 ②代谢重编程：通过mTOR调控葡萄糖转运蛋白(GLUT1)和己糖激酶2(HK2)，促进糖酵解(Warburg效应)，为肿瘤细胞提供能量与生物合成前体。 ③侵袭与转移能力获得：激活基质金属蛋白酶(MMP-2、MMP-9)降解细胞外基质，同时上调E-钙黏蛋白抑制剂(如Snail、Twist)，促进上皮-间质转化(EMT)，增强细胞迁移能力。 ● 免疫抑制微环境形成图7 EGFR突变型对TME中关键成分的作用示意图 ①PD-L1表达上调：EGFR突变激活STAT3通路，促进肿瘤细胞PD-L1表达，抑制T细胞杀伤。 ②免疫抑制细胞招募：EGFR突变会促进TME中髓系抑制细胞(MDSCs)、调节性T细胞(Tregs)通过分泌TGF-β、IL-10等抑制免疫应答。 ③CD39/CD73-腺苷轴：EGFR突变激活HIF-1α，促进MDSCs和肿瘤细胞表达CD39/CD73，生成免疫抑制性腺苷，抑制NK细胞和T细胞功能。 ④MHC-I/II下调：EGFR突变通过PI3K/AKT和JAK/STAT3通路抑制MHC-I和MHC-II表达，削弱肿瘤抗原呈递能力。 ⑤促进血管生成：EGFR突变细胞分泌VEGF、FGF等因子，诱导肿瘤血管异常生成，提供营养供应并促进转移。表2 EGFR突变对TME的每个组成部分的影响 ● 肿瘤突变负荷(TMB)水平：EGFR突变的TMB显著低于野生型，可能导致新抗原生成不足，免疫原性低。 ● 致癌/抑癌基因表达改变：EGFR突变导致癌基因(如CCND1、BCL2)上调和抑癌基因(如BAX、CDH1)下调，同时激活负反馈调节因子(如DUSP6、SPRY2)。表3 EGFR相关基因表达变化 Vol.03 -四代EGFR-TKIs的结构与作用机制- 第一代EGFR-TKIs：可逆结合激活构象 ● 代表药物：吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、埃克替尼(Icotinib)。 ● 结构特点：均为苯胺喹唑啉类化合物，通过可逆结合EGFR激酶结构域的ATP结合口袋，竞争性抑制ATP结合，阻断磷酸化信号传导。 ● 临床应用 ①Gefitinib：2003年获批用于携带外显子19缺失(ΔE746-A750)或外显子21(L858R)突变的NSCLC一线治疗，无进展生存期(PFS)较化疗显著延长。 ②Erlotinib：可同时结合激活构象(αC-in/DFG-in)和Src样失活构象(αC-out/DFG-in)，但疗效与Gefitinib相似。 ● 局限性：毒性较高且缺乏OS获益，约1年后因T790M突变(占50%)出现获得性耐药。第二代EGFR-TKIs：共价结合与泛HER抑制 ● 代表药物：阿法替尼(Afatinib)、达可替尼(Dacomitinib)、奈拉替尼(Neratinib)。 ● 结构特点：在苯胺喹唑啉核心上引入迈克尔受体基团，与激酶结构域的Cys797共价结合，不可逆抑制EGFR(及HER2、HER4)活性。 ● 临床应用 ①Afatinib：于2013年获批用于一线治疗，中位PFS较化疗延长，并对罕见突变(如G719X、S768I)有效。 ②Dacomitinib：于2018年获批，对野生型EGFR抑制更强，毒性更高(如腹泻、皮疹)。 ● 局限性：仍无法克服T790M耐药，且因泛HER抑制导致不良反应较第一代更严重。第三代EGFR-TKIs：突变选择性与耐药应对 ● 代表药物：奥希替尼(Osimertinib)、罗西替尼(Rociletinib)、阿美替尼(Almonertinib)、伏美替尼(Furmonertinib)。 ● 结构特点：以嘧啶为骨架，含共价结合基团(与Cys797结合)，对T790M突变型EGFR的亲和力较野生型高200倍。 ● 临床应用： ①Osimertinib：一线治疗PFS达18.9个月，且对脑转移患者有效。 ②Rociletinib：可通过结合T790M突变型EGFR的αC-in/DFG-in构象发挥作用，但因疗效不足和高血糖等不良反应未获批准。 ● 局限性：长期使用后约15%患者会出现C797S突变，导致药物与EGFR的共价结合失效，形成三重突变(如L858R/T790M/C797S)，成为当前治疗瓶颈。图8 第三代EGFR-TKIs一线治疗后获得性耐药突变的频率及潜在治疗策略第四代EGFR-TKIs：设计策略与代表药物 ● 基于现有药物的结构优化 ①奥希替尼衍生物：通过添加羟基烷基链(如化合物17)或引入环化结构(如化合物18)，增强与EGFR的氢键作用，提高对C797S突变的抑制活性。例如，化合物18在体内试验中抑制肿瘤生长的TGI达70.75%。 ②布加替尼衍生物：利用其双靶点(ALK/EGFR)特性，通过修饰膦氧化物基团(如化合物26)提升对EGFR三重突变的选择性。化合物26对EGFRDel19/T790M/C797S的IC₅₀达0.20nM，并在小鼠模型中显著抑制肿瘤生长。 ● 新型骨架化合物的开发 ①EAI045类变构抑制剂：通过结合EGFR的变构口袋(而非ATP结合位点)，如化合物40(EAI045)与西妥昔单抗联用，可抑制C797S突变肿瘤生长，但单药活性有限。 ②JND3229衍生物：通过高通量筛选获得的化合物51(JND3229)对C797S突变的IC₅₀为5.8nM，其衍生物52通过引入甲基提升选择性，对野生型EGFR的抑制作用显著降低。 ● 混合骨架与多靶点设计 ①奥希替尼与布加替尼杂合分子：如化合物38结合两者优势，对EGFR三重突变的抑制活性优于单药，且在PC9-OR细胞中诱导凋亡的能力显著增强。 ②嘌呤类衍生物：化合物56通过磺酰基杂环取代提升对C797S的亲和力，IC₅₀达18nM，并能诱导细胞周期阻滞和凋亡。 ● 进入临床试验的第四代EGFR-TKIs ①JIN-A02：Phase1/2试验显示其对EGFRDel19/T790M/C797S的IC₅₀为92.1nM，在PDC模型中TGI达95.7%，目前正在评估安全性和疗效。 ②BLU-945：早期试验中对三重突变患者的客观缓解率(ORR)达55%，但因高剂量组肝毒性问题已暂停试验。 ③BDTX-1535：具有良好的血脑屏障穿透能力，在Osimertinib耐药患者中ORR达55%，低剂量组安全性较好。 Vol.04 -EGFR-TKIs的耐药机制与新型药物开发- 细胞凋亡逃逸与应激适应网络 ● 肿瘤细胞的应激适应网络 ①凋亡逃逸：EGFR-TKIs通过激活p53、上调促凋亡蛋白(如BIM、PUMA)诱导细胞凋亡，但肿瘤细胞可通过抑制BIM表达或激活NF-κB通路抵抗凋亡。 ②自噬与免疫逃逸：自噬可保护肿瘤细胞免受药物损伤；肿瘤微环境中免疫抑制细胞(如调节性T细胞)和PD-L1表达上调，促进免疫逃逸。图9 EGFR-TKIs的耐药性的应激适应网络 ● 药物耐受性细胞(DTCs)：约0.3%-5%的肿瘤细胞在EGFR-TKIs压力下进入静息状态，通过表观遗传修饰存活。DTCs可激活IGF-1R、AXL、YAP-TEAD等通路，或通过上皮-间质转化(EMT)获得耐药性。图10 DTCs介导的对EGFR-TKIs的适应性耐药机制获得性耐药的分子机制 ● 旁路激活相关耐药： ①MET与HER2扩增：约1%-6%的患者通过MET扩增激活PI3K-Akt通路；HER2过表达(2%-30%)可通过异源二聚化绕过EGFR抑制。 ②下游信号通路激活：PI3K/AKT(如PIK3CA突变)、RAS/MAPK(如KRAS突变)、JAK/STAT通路异常等。 ③组织学转化：NSCLC向小细胞肺癌或鳞状细胞癌转化，与RB1、TP53共突变及神经内分泌通路激活相关，预后更差。 ④上皮-间质转化(EMT)：通过激活SNAIL、SLUG等蛋白，增强肿瘤侵袭性和耐药性。 ● CNS转移相关耐药： ①血脑屏障限制药物渗透，CNS转移患者耐药后治疗困难，脑脊液(CSF)中ctDNA检测敏感性(81.5%)高于血浆(62.5%)。 ②免疫抑制微环境(如HMGB1/CALR介导的T细胞抑制)和代谢重编程(如线粒体氧化磷酸化激活)参与耐药。表4 导致EGFR激活和耐药性的复杂分子相互作用耐药机制的检测方法 ● 液体活检的应用 ①ctDNA检测：敏感性69%，特异性99%，可动态监测耐药突变，但对CNS转移检测受限。 ②脑脊液分析：对CNS转移相关突变(如EGFR、TP53)检测更敏感，可指导鞘内治疗。 ③细胞外囊泡(EV)mRNA测序：可解析体细胞突变、耐药机制及肿瘤复发信号，弥补ctDNA丰度不足的局限。 ④可溶性生物标志物：如血清sCDH3水平升高与EGFR-TKI耐药及不良预后相关，可作为早期预警指标。 ● 组织活检与多组学整合 ①组织活检仍是确诊耐药机制的金标准，但受限于肿瘤异质性；结合单细胞测序和空间转录组学，可解析耐药克隆的时空演化。 ②表观遗传标志物(如HOX基因高甲基化)和代谢通路异常(如谷胱甘肽合成增强)可作为耐药预测靶点。针对耐药突变的其他新型药物 ● 外显子20插入突变特异性抑制剂 ①莫博赛替尼(Mobocertinib)：通过嘧啶环上的羧基异丙酯基团特异性结合外显子20插入突变型EGFR，中位缓解持续时间11.1个月。 ②CLN081(TAS6417)：独特的6-甲基-8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲哚嗪结构，适配插入突变导致的ATP口袋构象变化。 ● PROTAC降解剂：如HJM-561可降解EGFRL858R/T790M/C797S突变蛋白，在PDX模型中使肿瘤体积减少82%，为克服耐药提供新途径。 ● ADC药物 ①HER3-DXd(U3-1402)：在经治患者中ORR29%，中位OS11.9个月，脑转移患者颅内ORR33%。 ②T-DXd：在HER2突变NSCLC中mPFS8.2个月，OS17.8个月，成为后线治疗新选择。 ● 抗EGFR抗体类药物 ①西妥昔单抗(Cetuximab)：可结合EGFR胞外域，阻断生长因子结合，抑制EGFR二聚化和下游信号传导，在NSCLC治疗中，联合铂类化疗用于晚期NSCLC且EGFR过表达患者，但因临床获益小未获监管批准。 ②其他：尼妥珠单抗(Nimotuzumab)、帕尼单抗(Panitumumab)等也用于治疗EGFR过表达的实体瘤。 ●双特异性抗体 ①Amivantamab：可同时靶向EGFR和MET，抑制二者磷酸化，获批用于治疗经化疗进展的EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者，对存在MET突变的患者更有效。 ②Bafisontamab：也是一种EGFR/MET双特异性抗体，正处于测试阶段。 ●靶向EGFR蛋白互作(PPIs)：EGFR寡聚体内的PPIs(如Bb2Bb、S2S界面)是潜在靶点，变构抑制剂可通过破坏这些界面抑制激酶活性。如EAI001、EAI045等变构抑制剂，结合EGFR的别构位点，促进激酶处于非活性构象，抑制肿瘤生长，与Cetuximab联合使用效果更显著。 EGFR-TKIs的临床应用策略与联合治疗 ●疗效预测标志物 ①激活突变类型：外显子19缺失和L858R对第一代TKI敏感，外显子20插入突变对莫博赛替尼敏感。 ②ATP结合亲和力：突变导致ATP亲和力降低(如ΔE746-A750)可增强药物敏感性，而T790M突变增加ATP亲和力，导致耐药。 ●EGFR-TKI的临床应用场景 ①新辅助治疗(术前治疗)：术前用药缩小肿瘤体积、降低临床分期，提高手术切除率；清除微转移灶，改善患者生存。 ②辅助治疗(术后治疗)：降低术后复发风险，延长无病生存期(DFS)。 ③局部晚期或转移性治疗：针对不可手术或局部进展的患者，替代传统放化疗，提高疾病控制率。 ● 联合治疗策略 ①EGFR-TKI+化疗：通过化疗直接杀伤肿瘤细胞，清除耐药亚克隆并抑制血管生成，如吉非替尼联合卡铂/培美曲塞可提升客观缓解率至84%，延长无进展生存期至20.9个月。短期疗效明确，但长期OS获益不一致，且AEs(如中性粒细胞减少、肝毒性)显著，需优化化疗剂量或方案。 ②EGFR-TKI+抗血管生成药物：抑制VEGF介导的血管生成，改善药物渗透。但只能短期改善PFS，未转化为OS获益，且AEs(如高血压、蛋白尿)显著增加，长期安全性需关注。 ③EGFR-TKI+靶向耐药通路药物：针对MET扩增、HER2过表达等旁路激活，如奥希替尼联合赛沃替尼可使客观缓解率达64%，阻断PI3K-Akt通路。 ④EGFR-TKI+靶向药物耐受性细胞药物：通过表观遗传修饰剂或线粒体功能抑制剂清除静息状态细胞，如联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂逆转表观沉默，恢复药物敏感性。 ⑤EGFR-TKI+免疫治疗：降低肿瘤细胞PD-L1表达，增强T细胞杀伤。但毒性显著，如吉非替尼联合帕博利珠单抗因71.4%的肝毒性停药，需优化剂量或采用序贯治疗(如先EGFR-TKI后ICIs)降低风险。 ⑥EGFR-TKI+靶向蛋白互作药物：通过双特异性抗体靶向EGFR与MET等，如Amivantamab阻断二聚化并增强ADCC效应，获批用于外显子20插入突变患者。 ●非靶向耐药的联合治疗 ①MET扩增的靶向干预：奥希替尼联合赛沃替尼在TATTON试验中ORR达33%-67%，mPFS5.5-11.1个月。双特异性抗体Amivantamab(EGFR/MET双抗)联合化疗，使CNS转移患者颅内PFS延长至12.5个月。 ②其他旁路信号抑制：RET融合患者使用奥希替尼联合Selpercatinib，ROS1融合患者联合克唑替尼，均显示临床获益。AXL抑制剂Bemcentinib联合奥希替尼，可逆转AXL介导的耐药，但需警惕FGFR1代偿激活。 ③下游通路与细胞周期干预：PI3K/mTOR抑制剂Dactolisib联合奥希替尼，在体外模型中克服PIK3CA突变介导的耐药。CDK4/6抑制剂Palbociclib联合奥希替尼，使CDK4扩增患者PR维持超10个月。新兴技术与未来方向表5 EGFR-TKIs治疗的挑战和方向抗体发现服务 & 产品 01 羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场 02 万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体 03 配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！ protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，小编将持续更新相关内容～参考文献 Zhang D, Zhao J, Yang Y, Dai Q, Zhang N, Mi Z, Hu Q, Liu X. 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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非小细胞肺癌IIIA期	临床3期	美国	Taiho Oncology, Inc.	2025-08-28
非小细胞肺癌IIIA期	临床3期	日本	Taiho Oncology, Inc.	2025-08-28
非小细胞肺癌IIIA期	临床3期	阿根廷	Taiho Oncology, Inc.	2025-08-28
非小细胞肺癌IIIA期	临床3期	澳大利亚	Taiho Oncology, Inc.	2025-08-28
非小细胞肺癌IIIA期	临床3期	比利时	Taiho Oncology, Inc.	2025-08-28
非小细胞肺癌IIIA期	临床3期	巴西	Taiho Oncology, Inc.	2025-08-28
非小细胞肺癌IIIA期	临床3期	加拿大	Taiho Oncology, Inc.	2025-08-28
非小细胞肺癌IIIA期	临床3期	法国	Taiho Oncology, Inc.	2025-08-28
非小细胞肺癌IIIA期	临床3期	德国	Taiho Oncology, Inc.	2025-08-28
非小细胞肺癌IIIA期	临床3期	希腊	Taiho Oncology, Inc.	2025-08-28

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05967689 (REZILIENT2，TAS6417-201, WCLC2025)	临床2期	晚期非小细胞肺癌二线 \| 一线 EGFR S768I/L861Q/G719X Mutation	80	Zipalertinib 100 mg orally twice daily	獵遞顧膚製憲膚積憲鬱(襯齋願淵艱構鹽廠願餘) = 膚鑰範憲願壓願鑰網鹹淵繭憲繭遞廠鹽獵構醖 (窪艱積廠鑰壓獵夢壓壓, 16.6 ~ 46.5) 更多	积极	2025-09-09
NCT05967689 (REZILIENT2，TAS6417-201, WCLC2025)	临床2期	晚期非小细胞肺癌二线 \| 一线 EGFR S768I/L861Q/G719X Mutation	80	Zipalertinib 100 mg orally twice daily (treatment-naïve patients)	獵遞顧膚製憲膚積憲鬱(襯齋願淵艱構鹽廠願餘) = 製憲淵鹹艱獵壓壓壓繭淵繭憲繭遞廠鹽獵構醖 (窪艱積廠鑰壓獵夢壓壓, 24.5 ~ 91.5)	积极	2025-09-09
NCT04036682 (REZILIENT1, Pubmed \| J Clin Oncol)	临床1/2期	EGFR阳性非小细胞肺癌 EGFR exon 20 insertion	244	Zipalertinib 100 mg twice daily	觸餘襯衊積鑰淵齋製選(鬱窪築膚膚範遞廠選遞) = 顧鏇製獵廠選構淵衊壓夢膚糧憲願壓鹹選築窪 (築願築壓獵觸繭艱衊餘, 28.2 ~ 42.8) 更多	积极	2025-06-01
NCT04036682 (REZILIENT1, Pubmed \| J Clin Oncol)	临床1/2期	EGFR阳性非小细胞肺癌 EGFR exon 20 insertion	244	Platinum-based chemotherapy without ex20ins-targeted therapy	觸餘襯衊積鑰淵齋製選(鬱窪築膚膚範遞廠選遞) = 遞齋衊齋廠壓顧齋網鏇夢膚糧憲願壓鹹選築窪 (築願築壓獵觸繭艱衊餘 ) 更多	积极	2025-06-01
NCT04036682 (REZILIENT1, ASCO2025) 人工标引	临床2期	EGFR 20号外显子插入突变非小细胞肺癌 EGFR Exon 20 Insertion	176	Zipalertinib 100mgZipalertinib 100mg+platinum-based chemotherapy	築襯夢夢糧選襯鑰淵遞(淵鹽艱繭鏇積憲鹹築簾) = 鹽淵繭襯願齋齋鹹壓醖鏇廠構憲窪鑰壓衊蓋鬱 (齋遞範網餘構範襯鬱繭 ) 更多	积极	2025-05-30
NCT04036682 (REZILIENT1, ASCO2025) 人工标引	临床2期	EGFR 20号外显子插入突变非小细胞肺癌 EGFR Exon 20 Insertion	176	zipalertinib 100mgzipalertinib 100mg+platinum-based chemotherapy +amivantamab	築襯夢夢糧選襯鑰淵遞(淵鹽艱繭鏇積憲鹹築簾) = 壓憲夢構齋製簾鏇襯糧鏇廠構憲窪鑰壓衊蓋鬱 (齋遞範網餘構範襯鬱繭 ) 更多	积极	2025-05-30
NCT04036682 (REZILIENT1, PRNewswire) 人工标引	临床2期	EGFR 20号外显子插入突变非小细胞肺癌二线 EGFR Exon 20 Insertion	-	Zipalertinib	夢積襯顧簾壓鬱襯壓鹽(網蓋憲網顧鏇鑰積觸願) = met its primary endpoint of overall response rate 積衊繭構顧糧蓋醖淵鹹 (鏇窪簾廠獵築觸觸鬱糧 ) 达到	积极	2025-01-28
NCT04036682 (REZILIENT1, WCLC2025 \| Pubmed \| NEWS 1 \| NEWS 2 \| NEWS 3 \| NEWS 4 \| ASCO2025)	临床2期	晚期非小细胞肺癌二线 EGFR ex20ins mutation	244	Zipalertinib 100 mg BID (prior plt-chemo with or without prior ami)	壓顧構築鬱淵糧醖襯餘(範鹽鏇餘襯鹹艱窪壓鑰) = 窪選範窪鏇積膚襯鹹糧構顧願廠觸顧積鑰廠遞 (窪壓憲窪鏇壓壓糧鏇壓, 28.2 ~ 42.8) 更多	积极	2025-01-28
	临床2期	晚期非小细胞肺癌二线 EGFR ex20ins mutation	244	Zipalertinib 100 mg BID (prior plt-chemo)	壓顧構築鬱淵糧醖襯餘(範鹽鏇餘襯鹹艱窪壓鑰) = 選觸網繭齋膚製遞糧鬱構顧願廠觸顧積鑰廠遞 (窪壓憲窪鏇壓壓糧鏇壓, 31.3 ~ 49.1) 更多	积极	2025-01-28
NCT05973773 (REZILIENT3, ESMO_ASIA2024) 人工标引	临床3期	EGFR 20号外显子插入突变非小细胞肺癌一线 EGFR exon 20 insertion	6	Zipalertinib 100 mg PO BID + Chemotherapy	網餘範願醖廠蓋艱憲鹹(醖醖衊憲觸齋窪窪糧窪) = 廠齋鬱鏇鑰夢鹹範鬱築壓遞醖醖積鬱範選廠衊 (壓壓窪鹽網廠範鏇構蓋 )	积极	2024-12-07
NCT04036682 (REZILIENT1, ESMO2024) 人工标引	临床2期	EGFR 20号外显子插入突变非小细胞肺癌二线 EGFR Exon 20 Insertion	45	Zipalertinib 100 mg oral twice daily	鹹鏇襯窪鹹夢膚壓醖簾(遞壓鏇鑰壓齋鹽糧襯繭) = 鑰醖簾鏇壓餘艱積繭鬱鏇簾觸製鏇鬱觸遞簾餘 (淵選構艱簾齋顧餘簾廠 ) 更多	积极	2024-09-14
NCT04036682 (REZILIENT1, Biospace) 人工标引	临床2期	EGFR 20号外显子插入突变非小细胞肺癌	18	Zipalertinib	觸鏇窪選鹹鑰鑰窪廠選(淵選廠築糧鑰廠顧網膚) = 製襯積艱簾繭簾窪壓獵選範艱夢廠艱網壓選憲 (夢遞積鬱蓋廠蓋簾齋顧 ) 更多	积极	2024-06-01
NCT04036682 (Pubmed)	临床1/2期	EGFR突变的非小细胞肺癌	73	Zipalertinib	淵膚窪衊窪鬱壓襯鹽鏇(鏇夢醖構齋齋築夢鹹膚) = 鏇餘積遞繭顧觸遞艱齋簾蓋蓋繭網窪鹹淵壓鏇 (願鏇淵膚願積網餘餘膚 ) 更多	-	2023-06-29
NCT04036682 (Ins20, ASCO2022) 人工标引	临床1/2期	非小细胞肺癌 EGFR Exon 20 Insertion	73	CLN-081	鏇廠夢繭衊鹹憲壓顧願(製艱蓋衊遞範遞獵鹽願) = 憲製簾膚觸積窪繭夢壓鏇衊壓鑰構齋憲襯鹹構 (艱淵齋襯齋鬱積糧製遞 ) 更多	积极	2022-06-02