Talquetamab

好文阅读： 摘要： 诊断和治疗标准的进步大大提高了恶性肿瘤患者的生存率。然而，寻求有效的策略来解决耐药性或复发性晚期肿瘤仍然是一个关键且坚定不移的目标。双特异性抗体（BsAbs）通过同时结合两个不同的靶点，从而增强特异性，最大限度地减少脱靶毒性，并协同调节抗肿瘤免疫和肿瘤微环境，开启了抗肿瘤治疗的新时代。与两种单克隆抗体的组合相比，BsAbs代表了双重特异性的物理整合，表现出优越的结合功效，降低了耐药风险，并实现了桥接肿瘤细胞和T细胞等独特的生物学功能，以实现精确的细胞毒性。然而，脱靶毒性、耐药性和免疫相关不良反应等局限性需要仔细评估和进一步优化。有必要进一步的研究来探索将BsAb与其他抗肿瘤策略相结合的潜力，平衡疗效和安全性，优化基于门诊的给药工作流程。通过跟踪最近批准的BsAb和临床试验中的BsAb候选药物的研究进展，很明显，BsAbs作为改善患者生存结果的新颖和变革性选择具有巨大的前景。 【NO.1】介绍 癌症仍然是全球最重大的公共卫生挑战之一。最近的统计数据表明，到2025年，美国将诊断出约2041910例新癌症病例，618120人将死于癌症，这表明估计发病率与死亡率约为3.3：1。尽管目前采用了传统的抗肿瘤干预措施，如手术、化疗、放疗和靶向治疗，但开发创新和有效的抗肿瘤策略已成为关键优先事项。 近年来，致力于开发使用双特异性抗体（BsAbs）的抗肿瘤疗法的研究数量大幅增加。BsAb是一种具有两个靶向结合单元的合成抗体，可以同时结合和识别同一抗原上的两种不同抗原或两个表位。BsAb表现出超越两种单克隆抗体（mAbs）叠加的特性，导致超过其各自成分总和的协同结果。与两种mAb的组合相比，BsAbs通过特异性双靶向增强靶向特异性，表现出卓越的结合功效，降低耐药风险，并实现独特的生物学功能，如桥接肿瘤细胞和T细胞，以实现精确的细胞毒性。 天然BsAb分子首先由Aalberse等人观察到，他们证明了双特异性免疫球蛋白G4（IgG4）杂化分子的随机翻译后形成。随后，IgG4抗原结合片段（Fab）臂交换的机制在特定的局部氧化还原条件下发生在体内。在单个分子中人工结合两个抗原结合位点的概念起源于Nisonoff，他使用胃蛋白酶裂解IgG分子以生成单价F（ab'）2，然后用于创建具有混合特异性的抗体。后来，Köhler和Milstein开发了杂交瘤技术，这是一种广泛采用的BsAb生成方法，称为四瘤。然而，各种重（H）链和轻（L）链的多样化组装导致所需双特异性H/L链的产量极低。因此，随后的工作集中在化学交联F（ab'）上2分子以提高产量。 由于基因工程和生物大分子重组的进步，靶向分化簇3（CD3）和上皮细胞粘附分子（EpCAM）Catumaxomab（Removab）于2009年成为第一个获批用于治疗上皮肿瘤恶性腹水的BsAb。直到2014年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了另一种靶向CD3和CD19的BsAb，用于治疗急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia，ALL）。自2021年以来，获得监管部门批准的双抗抗体数量显着增加。随着该领域的进展，保持对已批准的BsAb的最新了解并跟踪有前途的BsAb候选药物的开发对于研究人员来说至关重要。然而，关于全球批准的双胞胎抗体和新兴双胞胎抗体候选药物的全面和最新的总结仍然有限。本综述深入分析了截至2025年5月具有抗肿瘤潜力的BsAb的研究进展，涵盖作用机制、临床疗效、安全性和特定治疗适应症。 【NO.2】双抗的类别和机制 鉴于设计和格式的显着差异，BsAbs根据片段可结晶（Fc）结构域的存在大致分为两类，该结构域可以介导额外的效应子功能。几种关键的BsAb格式的经典结构和示意图如图1所示。，包括IgG样BsAb格式（有Fc区）和非IgG样BsAb片段（无Fc区）。 图1 BsAbs的分类和作用机制。从结构设计和形式变异性的角度来看，BsAbs大致可分为两种主要类型：IgG样BsAb形式（有Fc区）和非IgG样BsAb片段（无Fc区）。给出了几种关键BsAb格式的经典结构和示意图。从具体作用机制来看，BsAbs可进一步分为桥接型、抗原交联型和辅因子总和型BsAbs三类。分别说明了这三种BsAb的基本机制。缩写：CDC，补体依赖性细胞毒性;ADCC，抗体依赖性细胞介导的细胞毒性;ADCP，关于抗体依赖性细胞吞噬作用的标准 2.1 IgG样BsAb（具有Fc区域） IgG样BsAb是两种具有不同靶标的mAb的组合，发挥Fc片段提供的Fc介导的效应器功能。由于尺寸较大且新生儿Fc受体（FcRn）介导的回收过程，具有Fc区域的全长BsAb表现出更长的半衰期、更高的溶解度和更高的稳定性。从本质上讲，IgG样BsAb可能通过保留Fc介导的效应器功能（包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）来提供显着的临床治疗潜力。可以进一步改造Fc结构域以消除Fc介导的效应器功能，从而通过Fcγ受体介导的CD3交联阻止T细胞激活。 2.2 非IgG样BsAb（无Fc区） 非IgG样BsAb将多个Fab与缺乏Fc区域的分子结合，避免链交联和相关的Fc介导效应。例如，双特异性T细胞接合子（BiTE）是一类独特的BsAb，包括通过柔性肽连接子连接且缺乏Fc结构域的串联单链可变片段（scFv）。一个结合位点识别肿瘤细胞上表达的抗原，而另一个结合位点与CD3特异性相互作用。BiTEs的优点，包括体积小、组织穿透性好、柔韧性高以及效应细胞和靶细胞之间的高亲和力连接，被认为是其优异功效的原因。由于免疫原性较低，半衰期较短，并且避免了与Fc受体介导的效应功能相关的毒性，BiTEs可能表现出增强的安全性。然而，由于快速消散，蛋白质半衰期短，给治疗带来了挑战，这使得维持一致性血清水平变得复杂。的另一个特异性结构是Immunocore开发的免疫动员抗癌单克隆T细胞受体（ImmTAC），它构成了一类双特异性分子，将高亲和力TCR与抗CD3scFv整合在一起。这种设计使该分子能够靶向细胞内内源性抗原，同时招募和激活T细胞以精确消除肿瘤细胞，从而增强抗肿瘤免疫反应。 目前，在优化双抗体的结构设计以实现更安全的轮廓方面仍存在一些挑战。例如，依赖于灵活链交换的Duobody平台可能会导致受控配对减少并增加脱靶毒性。为了解决这一限制，mosunetuzumab采用了“旋钮入孔”方法，其中一个CH3结构域中的“旋钮”被设计成适合相对CH3结构域中的互补“孔”，从而确保精确的重链配对并最大限度地减少脱靶效应。卡多尼利单抗的四价结构具有4个抗原结合位点，通过增强抗原结合亲和力、最大限度地减少脱靶效应和引发更有效的免疫反应，代表了传统BsAb的重大进步。此外，BsAb的复杂结构、精确工程序列和有限的人源化成分等特征可能会共同增加免疫原性的风险。应实施逆向翻译举措，以指导有关平台和脚手架调整的决策。 根据功能机制，BsAbs可分为三类：（1）桥接免疫细胞和肿瘤细胞，招募和激活免疫细胞以消除肿瘤细胞，（2）调节多种信号通路，发挥协同作用，（3）促进蛋白质复合物形成，发挥生物效应。这三种功能类别的BsAb的机制如图1所示。 2.3 桥接型双抗抗体 桥接型BsAb通常与肿瘤和效应细胞（如T细胞和自然杀伤细胞）上的抗原结合，激活效应细胞以识别和消除肿瘤细胞。CD3是免疫细胞上常见的表面靶点，以其强大的激活和招募T细胞的能力而闻名。T细胞接合剂（TCE）是靶向CD3的BsAb，可以桥接肿瘤细胞和T细胞形成裂解免疫突触，直接激活效应T细胞，而不需要主要组织相容性复合体（MHC）介导的抗原呈递，从而诱导对肿瘤细胞的细胞毒性。例如，他奎他单抗是一种靶向G蛋白偶联受体C类5组成员D（GPRC5D）/CD3的BsAb，可与T细胞上的CD3受体和多发性骨髓瘤（MM）细胞上的GPRC5D结合。此外，与两种单克隆抗体的组合相比，双抗抗体在肿瘤微环境（TME）中独特地连接不同的靶细胞。一项研究表明，卡多尼利单抗可以诱导细胞双峰的形成，并同时结合细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）在不同的细胞上。与卡多尼木单抗一起孵育时，观察到Jurkat-PD-1细胞与中国仓鼠卵巢（CHO）-K1-CTLA-4细胞之间存在强粘附，但当纳武利尤单抗和易匹木单抗联合孵育时则没有。 2.4 抗原交联BsAb 抗原交联BsAbs可以同时结合和识别两种不同的抗原或一种抗原的两个表位，并有效抑制两种疾病相关信号通路。这种双重作用有助于避免单靶点抑制导致的耐药性，从而提供更全面、更持久的治疗效果。例如，表皮生长因子受体（EGFR）的过表达与各种上皮肿瘤的进展有关，如非小细胞肺癌（NSCLC）、卵巢癌、结直肠癌和前列腺癌。靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），如吉非替尼和厄洛替尼，在过去二十年中取得了临床成功，但也面临着耐药性的挑战。相关研究表明，间充质上皮转化（mesenchymal-epithelialtransition，MET）扩增是EGFR-TKI耐药的关键机制，而MET抑制剂可改善MET扩增患者的临床结局。因此，同时靶向EGFR和MET的BsAbs，如阿米万他单抗和EMB01，可以有效控制MET突变引起的EGFR-TKI耐药性。 2.5 辅因子模拟型BsAb 辅因子模拟型BsAb与不同分子结合形成功能复合物，从而模拟辅因子的功能，增强免疫反应。例如，emicizumab桥接激活的凝血因子IXa和凝血因子X，以替代缺失的活化因子VIII（FVIII），从而促进凝血酶的产生并降低出血风险。先前的一项研究发现，与传统的FVIII治疗相比，预防性艾米珠单抗后，血友病患者的年出血发生率降低了68%。 截至2025年5月，共有17种BsAb获批用于抗肿瘤治疗应用。表1提供了详细信息。在以下部分中，我们将系统地回顾BsAb在各种肿瘤类型（按血液恶性肿瘤和实体瘤分类）方面的研究进展。 表1 截至2025年5月获批用于肿瘤治疗的17种BsAbs的详细信息 【NO.3】血液肿瘤中的BsAb 如前所述，TCEs是一种靶向CD3和肿瘤抗原的BsAb，可以将T细胞募集到肿瘤中并诱导免疫突触的形成。当突触形成时，活化的T细胞释放穿孔素和颗粒酶，导致T细胞依赖性杀伤肿瘤细胞。血液系统癌症特别适合TCE治疗，因为恶性血细胞与T细胞一起循环，以避免物理屏障的阻碍，直接杀伤肿瘤细胞。CD3靶向TCE在R/RALL、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、多发性骨髓瘤（MM）和急性髓系白血病（AML）患者中显示出可喜的缓解率。图2显示了9种被批准用于血液肿瘤的TCE的格式和靶点。 图2 已批准的BsAb治疗血液恶性肿瘤的双靶点、形式和作用机制 3.1 B细胞前体ALL 在过去三十年中，新诊断ALL的成人患者的预后有所改善。通过强化化疗方案，85-90%的患者达到了完全缓解（completeresponse，CR），长期生存率为30-50%。然而，B细胞前体ALL（B-CELLPRECURSORALL，BCP-ALL）起源于B淋巴祖细胞，预后较差，生存结局也不太理想。在成人R/RALL患者中，即使采用积极的多药化疗，总缓解率（overallresponserate，ORR）也为18-44%，但缓解持续时间（durofreaction，DoR）通常较短。 3.2 Blinatumomab Blinatumomab（Blincyto）是第一个获批用于治疗CD19阳性R/RBCP-ALL的BsAb，于2014年12月获得FDA批准，于2015年11月获得欧洲药品管理局（EMA）批准，并于2020年12月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准。Blinatumomab是一种重组鼠蛋白，可作为CD19定向的BiTE。鉴于CD19在超过90%的BCP-ALL原始细胞表面表达，blinatumomab被认为介导肿瘤溶解并促进细胞因子的释放，从而促进T细胞活化和随后的肿瘤细胞消除。一项多中心、随机、III.期TOWER试验（NCT02013167）纳入了经过大量预处理的BCP-ALL患者，结果显示，blinatumomab组的中位总生存期（OS）显著高于化疗组的4.0个月（p=0.01）。两组之间在3级或更高级别的治疗相关不良反应（trae）方面没有显著差异，而blinatumomab导致治疗中断的频率高于化疗（12%vs.8%）。 诱导化疗后达到可测量残留病（MRD）阴性缓解的成年BCP-ALL患者比MRD阳性患者预后更好。随后一项纳入MRD阳性BCP-ALL患者的研究显示，78%的患者在接受blinatumomab治疗一个4周周期后恢复到MRD阴性状态。这些结果促使FDA于2018年3月将blinatumomab的使用范围扩大到达到初次或二次CR且MRD≥0.1%的BCP-ALL患者。然而，MRD阴性缓解的患者仍表示复发。在MRD阴性缓解成年患者的巩固化疗中使用blinatumomab可显著改善临床结局。一项III.期研究（E1910）纳入了224例诱导和强化化疗后MRD阴性的患者，这些患者接受了blinatumomab联合巩固化疗或单独巩固化疗。中位随访43个月后，blinatumomab组的3年OS显著高于化疗组（85%vs.68%，p=0.002）。该结果表明，将blinatumomab纳入巩固化疗可显着增强疗效，并维持更稳定和更深的负MRD状态，从而提高患者的长期生存率。2024年，FDA将适应症扩展至巩固化疗阶段，标志着blinatumomab从“抢救治疗”向“全疗程治疗”的演变。然而，该试验排除了无法达到CR的患者，可能高估了其现实世界的有效性。此外，需要对blinatumomab和巩固治疗后造血干细胞移植（HSCT）的必要性进行进一步分析。探索blinatumomab时代的无HSCT方案仍然是一个重要的研究领域。尽管取得了成功，blinatumomab在临床应用方面仍面临一些挑战。首先，其半衰期短，需要持续给药才能达到最佳治疗效果。其次，中枢神经系统表现出更高的复发风险。第三，据报道，blinatumomab组的神经精神事件发生率高于仅化疗组，这可能归因于免疫系统的过度激活。 目前，无化疗和无造血干细胞移植的精准治疗是关键的研究重点。Blinatumomab已被广泛用于治疗B-ALL，为对传统化疗或HSCT反应不佳的患者提供替代选择。展望未来，将blinatumomab与BCL-2抑制剂、PD-1抑制剂和其他方案联合使用有望减少移植需求。 3.3 B细胞非霍奇金淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤（FL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是两种最常见的NHL亚型。FL是一种惰性B细胞淋巴瘤，起源于滤泡生发中心。在FL患者中，30-40%最终发展为侵袭性DLBCL，这种DLBCL更难治愈，预后较差。此外，高达50%的高危DLBCL患者在接受标准一线治疗后出现疾病进展，该治疗包括环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（CHOP方案）加抗CD20单抗（利妥昔单抗）。在R/RDLBCL患者中，尽管实施了HSCT和嵌合抗原受体（CAR）-T细胞治疗，但复发率仍然显着升高。因此，对改善R/RB-NHL患者肿瘤控制和临床生存率的新疗法的需求仍未得到满足。 CD20是一种参与调节B细胞活化、增殖和分化的分子，在超过95%的B细胞恶性肿瘤中特异性表达。最近，针对CD20和CD3的BsAbs在R/RB细胞恶性肿瘤中的研究已经被研究，即使在多难治性患者中也显示出良好的活性和可控的安全性。 3.4 莫舒妥珠单抗（Mosunetuzumab） Mosunetuzumab是一种IgG1样人源化BsAb，能够同时靶向B细胞上的CD20和T细胞上的CD3抗原，从而重定向T细胞以消除恶性B细胞。Budde等人提出了一项剂量递增的Ib期研究，显示接受莫苏妥珠单抗治疗的侵袭性B-NHL患者的ORR为34.9%（19.4%CR），所有应答者的DoR分别为16.8个月和CR患者的20.4个月。此外，27.3%的患者患有细胞因子释放综合征（CRS），只有1%的患者患有3级。这些有希望的结果激发了该BsAb的进一步扩展。 一项单臂多中心II.期研究（NCT02500407）纳入了90例既往接受过2线或2线以上治疗（包括抗CD20治疗和烷化剂）的R/RFL患者。CR显著高于PI3K抑制剂对照组（60%vs.14%，p<0.0001）。CRS发生在44%的患者中，但主要是1级或2级。最常见的3级或更高级别的TRAE是中性粒细胞减少或中性粒细胞计数减少（27%）、低磷血症（17%）、高血糖（8%）和贫血（8%）。最近更新的三年随访数据显示，中位随访37.4个月后，CR和ORR率分别为60.0%和77.8%。在达到CR的54例患者中，49例在治疗结束时仍处于CR状态。估计36个月OS为82.4%，mPFS为24.0个月。未报告新的CRS事件或3级或更高级别的TRAE。因此，mosunetuzumab具有良好的CR诱导率和安全性，使其有可能用于R/RFL患者。2022年6月，EMA批准mosunetuzumab用于接受过两线或多线全身治疗的R/RFL成年患者。随后，2022年12月，mosunetuzumab也被FDA批准用于同一适应症。 3.5 依可利单抗（Epcoritamab） Epcoritamab（Tepkinly）是一种基于LGG1的人源化小鼠BsAb，使用DuoBody技术创建。作为第一个通过皮下注射治疗DLBCL的CD3×CD20TCE，epcoritamab通过独特的表位与CD20抗原结合，这与其他常见的抗CD20mAb不同。 EPCORENHL-1试验的两年随访数据强调了R/RDLBCL患者对epcoritamab单药治疗的深刻而持久的反应。估计24个月PFS和OS分别为27.8%和44.6%，24个月时ORR为63.1%，CR率为40.1%，估计24个月PFS和OS分别为27.8%和44.6%。EPCORENHL1II期扩展队列的最新数据证实了epcoritamab在R/RFL中的作用，中位随访时间为14.8个月后，ORR为82%，60%达到CR，22%达到部分缓解（PR）。最常见的TRAE为CRS（66%），且多为低级别（65%为1级或2级）。Epcoritamab最初于2023年5月获得FDA批准，并于2023年9月获得EMA批准，用于治疗接受两线或多线全身治疗的R/RDLBCL患者。随后，2024年6月，FDA批准epcoritamab用于治疗R/RFL患者，随后于2024年9月获得EMA批准。因此，epcoritamab是第一个获得R/RDLBCL和R/RFL批准的BsAb。 3.6 格洛非他单抗（Glofitamab） Glofitamab（RO7082859）是一种新型的基于IgG1的全人源化小鼠BsAb，其特征为2：1结构，即二价CD20和单价CD3结合。在一项包括不同经过大量预处理的B-NHL亚型患者的I期研究中，观察到格洛非他单抗在R/RDLBCL中具有相当大的疗效：ORR为55%（CR42.1%），mDoR为5.5a。在63例CR患者中，53例（84.1%）CR持续，观察时间最长为27.4个月。CRS发生在50.3%的患者中（3.5%，3级或4级）。这项关键的II期研究纳入了155例接受格洛非他单抗治疗的R/RDLBCL患者，结果显示持久缓解，ORR为51.6%（CR为39.4%），mDoR为12.6个月。总之，格洛非他单抗在以难治性侵袭性B-NHL为主的患者中显示出良好的活性，具有频繁而持久的CR以及可预测和可管理的安全性。III.期、随机、开放标签的STARGLO试验评估了格洛非他单抗联合化疗在接受1线或多线治疗后不符合HSCT条件的成人复发/再发DLBCL患者中的应用。入组患者被随机分为两组：格洛非他单抗加吉西他滨-奥沙利铂（Glofit-GemOx）和利妥昔单抗加GemOx（R-GemOx）。中位随访20.7个月后，Glofit-GemOx始终显示出明显长于R-GemOx组的OS（25.5个月vs12.9个月，p<0.0001）。Glofit-GemOx在安全套装中耐受性良好，安全性与每种药物的已知风险一致。这些结果支持在接受一线或多线治疗后，在不符合HSCT条件的R/RDLBCL患者中使用glofitamab。2023年6月，FDA批准Columvi（glofitamab-gxbm）用于治疗两线或多线全身治疗后的R/RDLBCL成人患者，随后于2023年11月获得NPMA批准。 3.7 奥德隆司单抗（Odronextamab） Odronextamab（Ordspono）是一种铰链稳定的、基于全人源IgG4的CD20×CD3BsAb。ELM-2研究表明，在以21天为周期接受静脉注射odronextamab的R/RFL患者中，随访20.1个月时ORR为80%，73%的患者达到CR。CR患者mDoR为25个月，mPFS为20.7个月。16%的患者因Odronextamab相关不良事件而停药。最常见的TRAE为CRS（56%）、中性粒细胞减少（39%）和发热（38%），其中大多数为1-2级。共有127名患者入组于DLBCL队列。中位随访时间为26.2个月，ORR和CR分别为52%和31%。在CR患者中，mDoR为18个月。达到24个月CR的概率为48%。由于其良好的临床疗效和可控的TRAEs，odronextamab于2024年8月被EMA批准用于治疗2线或2线以上全身治疗后的R/RFL和R/RDLBCL成人患者。 3.8 多发性骨髓瘤（MM） MM是一种恶性疾病，其特征是骨髓中单克隆浆细胞大量增殖。作为第二常见的血液系统肿瘤，MM多发生在老年人中，至今仍无法治愈。随着新药的出现和检测方法的改进，MM的诊疗不断完善。免疫调节药物（IMiD）、蛋白酶体抑制剂（PI）和抗CD38mAb已成为新诊断疾病和早期R/RMM的治疗中流砥柱。然而，三级难治性（PI/IMiD/抗CD38难治性）难治性患者的临床结局较差，mPFS为3.9个月，mOS为11.1个月。尽管这三类药物的长期结局有显著改善，但事实证明，三类难治性和五药难治性疾病（来那度胺、泊马度胺、硼替佐米、卡非佐米和抗CD38单抗）的治疗困难，治疗选择有限，生存期短。 3.9 BCMA×CD3BsAb B细胞成熟抗原（BCMA）是一种属于肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族的膜蛋白，在MM细胞中广泛表达，使其成为R/RMM患者的有前途的免疫治疗靶点。 3.10 泰利司单抗（Teclistamab） Teclistamab（Tecvayli）是一种人源化IgG4BsAb，由DuoBody技术创建，靶向CD3和BCMA。于2022年8月获得EMA、2022年10月FDA和2024年6月NMPA批准，是首个用于治疗重度预处理MM患者的BsAb。三级难治性MM患者（77.6%）入组了一项II期研究，每周皮下注射泰利司单抗。中位随访时间为14.1个月，ORR为63.0%，39.4%的患者达到CR。CR或更好的患者的MRD阴性率为46%。mDoR为18.4个月。mPFS为11.3个月。常见的TRAE包括CRS、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少症。Teclistamab治疗在三类难治性MM患者中产生了高比例的深度和持久反应。该治疗耐受性良好，血液学毒性和CRS（主要是1级或2级）是最常见的TRAE。 一项治疗模式的真实世界分析纳入了501例MM患者，这些患者在2024年7月的数据截止日之前至少接受了1个疗程的teclistamab治疗。接受teclistamab治疗的患者的中位治疗持续时间为3.9个月。泰利司单抗治疗患者的mOS为22个月。研究表明，teclistamab的剂量表现出很大的异质性，个体患者的治疗间隔从每周给药到超过每四个星期一次不等。这些发现表明，需要做出更多努力来优化给药策略，特别是通过完善剂量递增和维持治疗方案，以提高治疗效果和生活质量。 3.11 埃拉那玛单抗（Elranatamab） Elranatamab是一种靶向BCMA的TCE，是一种基于IgG2a的人源化BsAb。MagnetisMM-3（NCT04649359）是一项开放标签、多中心、单臂、II期研究，评估了elranatamab在R/RMM患者中的安全性和有效性。共入组123名患者，并在两次递增给药后接受依那他单抗QW。更新结果显示，中位随访28.4个月后，ORR为61.0%，37.4%的患者达到CR，24个月ORR为66.9%。mPFS为17.2个月，mOS延长至24.6个月。3级和4级TRAE分别报告为100%和74.8%的患者。 elranatamab（Elrexfio）具有良好的活性和可控的毒性特征，于2023年8月获得FDA批准，并于2023年12月获得EMA批准，用于治疗既往接受过至少4线治疗的成年复发/难治MM患者。 3.12 林沃赛他单抗（Linvoseltamab） Linvoseltamab（REGN5458）是一种靶向BCMA和CD3的IgG4κTCE。林伏司他单抗的II期临床试验LINKER-MMI研究纳入了既往接受过≥3线治疗的R/RMM患者。在这项研究中，接受linvoseltamab治疗的患者表现出71%的ORR，其中46%的患者在中位随访11个月时达到CR或更高。在达到CR的患者中，MRD阴性率为41%（24/58名患者）。mDoR为29个月。85%的患者经历了3级或4级TRAE。46%的患者经历过CRS，其中35%被归类为1级。与其他同类药物相比，linvoseltamab表现出相对较低的CRS发生率。74.4%的患者发生感染，其中35.9%为3级或更高级别。基于这些有希望的结果，EMA于2025年4月批准linvoseltamab（Lynozyfic）用于治疗至少三线治疗后进展的成年复发/共发MM患者。 linvoseltamab的ORR是类似疗法中观察到的最高水平之一，将其定位为一种有前途的靶向BCMA和CD3的“同类最佳”BsAb。一项开放标签、随机III期LINKER-MM3试验（NCT05730036）正在进行中，以比较linvoseltamab与elotuzumab、泊马度胺和地塞米松的组合。 3.13 GPRC5D×CD3 BsAb 鉴于BCMA靶向疗法在MM中溢出，可降低BCMA表达或导致抗原完全丢失，从而导致耐药性，因此需要额外的靶点。GPRC5D（一种孤儿G蛋白偶联受体）在MM细胞中的细胞表面表达水平显著高于正常浆细胞。而在正常组织中，GPRC5D仅在产生硬角蛋白的细胞中表达，例如毛囊，这解释了特定的靶向、肿瘤外相关不良反应，如味觉障碍、皮肤病和指甲变化。目前，两种靶向GPRC5D的双抗产品的安全性和有效性已被报道为有前途的患者的免疫治疗靶点，许多靶向药物正在临床前试验中进行研究。 3.14 塔克单抗（Talquetamab） Talquetamab（JNJ-64407564）具有脯氨酸-丙氨酸-丙氨酸支架，旨在最大限度地减少Fc受体结合，是第一个同时与GPRC5D和CD3结合以诱导杀伤表达GPRC5D的MM细胞的BsAb。Talquetamab显示出前所未有的治疗潜力，并且对既往接受过多次治疗的患者仍然非常有效。一项I/II期MonumenTAL-1研究纳入了232例R/RMM患者，发现中位随访时间为11.7个月，ORR患者比例为70%，mDoR为10.2个月。最常见的3/4级TRAE与血液学相关，包括贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少和血小板减少。最常见的非血液学TRAE是皮肤相关事件、指甲相关事件和味觉障碍，而皮肤病学事件大多为1/2级。在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上受到谴责的II期MonumenTAL1研究的最新结果表明，即使在之前接受过T细胞重定向治疗的患者中，talquetamab也能保持其疗效。在该队列中，71%的患者既往接受过CAR-T治疗，35%的患者既往接受过BsAb治疗，6%的患者接受过两种治疗。在既往接受过BsAb或CAR-T治疗的患者中，他克多单抗的中位随访11.8个月时，ORR为63%，mPFS为5.1个月。基于这些结果，FDA于2023年8月批准talquetamab-tgvs（talvetab-tgvs，TALVEY）用于治疗成年R/RMM患者。 正在进行的研究正在评估他克单抗与其他抗MM药物的联合使用，例如CD38抗体（例如达雷妥尤单抗）和其他BsAb。TRIMM-2研究的早期数据表明，在经过大量预处理的MM患者中，teclistamab可以有效地与达雷妥尤单抗联合使用，而不会产生重叠的毒性。talquetamab和teclistamab的联合治疗可以进一步增强治疗效果，最大限度地根除异质细胞群中的肿瘤，防止肿瘤抗原逃逸引起的耐药性，并延长DoR。RedirecTT-1是一项多中心、非随机、开放标签的Ib/II期临床研究，旨在评估talquetamab联合teclistamab的疗效和安全性，纳入了94例经过大量预处理的MM患者。在接受推荐II期剂量（RP2D）0.8mg/kgtalquetamab+3.0mg/kgteclistamabQ2W的44名患者中，ORR为80%。此外，34名患者（77%）达到非常好的部分缓解（VGPR），23名患者（52%）达到CR。12个月PFS为74%。值得注意的是，三名患者出现了剂量限制性毒性。这些发现表明，talquetamab和teclistamab的组合在大多数R/RMM患者中表现出强大的抗肿瘤活性，TRAE与单药治疗期间观察到的一致。一项评估talquetamab和teklistamab联合治疗接受4线治疗的R/RMM患者的疗效和安全性的III期研究正在进行中（NCT05552222）。 3.15 处于临床阶段的BsAb候选药物 几种有前途的双抗候选药物目前正在进行III期临床试验，但尚未获得监管部门的批准。因此，跟踪这些大规模关键试验的结果至关重要，因为它们可能为新的治疗范式铺平道路并改善患者的治疗效果。在以下部分中，我们将研究这些有前途的BsAb治疗血液肿瘤的具体示例，详细介绍其作用机制、适应症和研究进展。表3总结了这些BsAb候选药物。 3.16 ABBV-383 ABBV-383（Etentamig）是一种BCMAxCD3TCE，结合了二价高亲和力BCMA结合结构域和低亲和力CD3结合结构域，旨在降低CRS的风险。此外，ABBV-383还具有静音Fc尾部，旨在延长其半衰期，从而实现每4周（Q4W）一次的给药计划。该方案提高了患者的便利性，同时减少了门诊就诊的频率和总体治疗负担。 在R/RMM患者中，ABBV-383在首次人体I期研究（NCT03933735）中表现出强大的安全性和有效性。这项研究的结果表明，ABBV-383单药治疗可引起持久的反应，mPFS为13.7个月，12个月DoR为70%。值得注意的是，ORR为65%，大约53%的患者达到MRD阴性。关于ABBV-383有效性和安全性的进一步Ib期研究（NCT05650632）结果在2024年美国血液学会（ASH）年会上公布。这些数据显示，在剂量优化和扩展队列中接受ABBV-383治疗的患者（n=70）中，ORR达到69%，其中56%达到VGPR。在这项研究中，在第一个周期中引入改良的、更高剂量的地塞米松预处理成功地将任何级别CRS的发生率从71%降低到43%，只有1%的人经历了3-4级CRS。 2024年6月，启动ABBV-383（CERVINO）的III期临床试验，以全面评估每月给药ABBV-383与现有标准疗法相比，在既往接受过至少两线治疗的R/RMM患者中的疗效和安全性。CERVINO试验的进一步临床结果备受期待，因为它们有可能重新定义R/RMM患者的护理标准，并为那些需要有效且耐受性良好的治疗方案的人带来新的希望。 3.17 阿努克多单抗 Alnuctamab是一种具有2：1结构的TCE，靶向BCMA和CD3。它结合了低亲和力CD3结合结构域和修饰的Fc区域，以实现与BCMA的二价结合，从而减少所需剂量并降低CRS的风险。在一项评估皮下注射alnuctamab治疗R/RMM的I期研究（NCT03486067）中，73名可评估患者的ORR为53%，VGPR率为47%。所有剂量组的mPFS均为10.1个月，12个月PFS为53%。与静脉给药相比，皮下给药表现出更高的安全性和作便利性。然而，感染仍然是整体安全性中的一个值得注意的问题，因为59%的患者经历了感染，主要是1至2级，3/4级的发生率较低（17%）。此外，55%的患者出现CRS，均为1至2级，表明总体安全性是可控的。一项III期、随机、多中心、开放标签研究（ALUMMINATE试验）目前正在进行中，旨在评估alnuctamab与标准方案相比对R/RMM参与者的疗效和安全性，预计将为alnuctamab作为一种新型治疗选择的潜力提供重要的见解。 【NO.4】实体瘤中的BsAb 4.1 BsAbs在妇科肿瘤中的应用 子宫内膜癌、宫颈癌和卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤。这些肿瘤的主要治疗策略包括手术、化疗、放疗和靶向治疗。然而，频繁的术后复发或转移往往发生在疾病的晚期。需要新兴的治疗策略来提高晚期疾病患者的生存结果。表2和图3概述了目前可用的各种BsAb在妇科肿瘤临床研究中的研究进展。 表2 BsAbs在妇科肿瘤中的临床研究详情 图3 BsAbs在妇科癌症临床试验中的结构及作用机制 4.2 子宫颈癌 MSI-H宫颈癌（CC）患者的比例相对较低，为2.62%，而TMB-H患者的比例为14.9%。然而，PD-L1在CC中的表达量很高，范围为34.4%至96.0%，这表明免疫检查点抑制剂（ICI）可能是转移性或复发性CC的突破性治疗方法。然而，ICI单药治疗的反应率相对较低。根据KEYNOTE研究，接受帕博利珠单抗治疗的PD-L1转移性或复发性CC患者的ORR为14.3%−17.0%。此外，多项临床研究表明，纳武利尤单抗可有效治疗转移性或复发性CC，ORR范围为4.0-26.0%。因此，有必要采取针对免疫检查点的新策略来改善晚期CC患者的预后。 卡多尼利单抗（AK104） 卡多尼利单抗（AK104）是利用康希诺生物的四价抗体技术平台开发的四价双抗抗体。它具有2+2对称的IgG-scFv结构，其中靶向CTLA-4的scFv与重链的C末端融合。在不与Fc受体结合的情况下，卡多尼利单抗显示出极少的ADCC、ADCP和白细胞介素6（IL-6）/IL-8的释放，这有助于显着降低毒性。卡多尼利单抗在PD-1和CTLA-4高密度的环境中表现出更高的结合亲和力，可能增强肿瘤部位的浸润和保留。临床研究表明，与单独使用PD-1mAb相比，联合靶向CTLA-4和PD-1的ICI可显著改善临床获益。然而，其广泛应用受到毒性的限制。除了模拟抗CTLA-4和PD-1联合的生物活性外，卡多尼利单抗在高密度PD-1和CTLA-4的TME中比在低密度TME中具有更高的结合亲和力。与传统单克隆抗体不同，卡多尼利单抗对高PD-1水平具有更高的亲和力，而在低PD-1水平下表现出相对较低的结合亲和力。这一特性可能会增加卡多尼利单抗在以高PD-1表达为特征的TME中的活性，同时降低正常组织中的结合活性，从而降低与PD-1/CTLA-4阻断相关的毒性。先前的一项研究证实，与纳武利尤单抗和易普利木单抗联合使用相比，卡多尼利单抗显着降低了Fc介导的效应子功能和促炎细胞因子的释放。 AK104-201试验是一项I/II期多中心临床研究（NCT04380805）。共有111名既往铂类化疗失败的晚期CC患者被纳入研究，并接受了卡多尼利单抗单药治疗。综合阳性评分（CPS）为1的PD-L1阳性患者的ORR为33%，而综合阳性评分（CPS）为1的PD-L1阳性患者的ORR为1≥5%，PD-L1阴性患者的ORR为16.7%。mPFS为3.75个月，mOS为17.51个月。开展了一项II期研究（COMPASSION-13），以评估AK104联合标准疗法一线治疗复发或转移性CC的疗效和安全性（NCT04868708）。卡多尼利单抗+化疗组的ORR为66.7%，贝伐珠单抗组的ORR为92.3%。无论PD-L1的表达如何，卡多尼利单抗联合铂类化疗联合或不联合贝伐珠单抗都显示出令人惊讶的抗肿瘤作用。29例（64.4%）患者发生任何级别的免疫相关不良事件（irAE）;然而，3级irAE仅发生在9例（20.0%）患者中。结果显示，卡多尼利单抗联合标准治疗比PD-1阻断和CTLA-4阻断联合治疗表现出良好的耐受性不良反应和增强的抗肿瘤疗效。NMPA于2022年6月批准卡多尼利单抗用于既往对铂类化疗无反应的复发或转移性CC患者。然而，进一步的研究对于长期安全监测和OS结果至关重要。一项III期临床研究于2021年启动，研究卡多尼利单抗联合铂类化疗联合或不联合贝伐珠单抗作为持续性、复发性或转移性CC的一线治疗（NCT04982237）。我们预计从这项随机临床试验（RCT）中获得最终的生存数据和安全性。 卡多尼利单抗是唯一获批用于妇科肿瘤的双抗抗体。然而，多家初创制药和生物技术公司最近获得了资助，以继续这项令人兴奋的研究，并促进双抗抗体从实验室到床边的转化。将双抗抗体转化为临床适用药物非常耗时且需要付出相当大的努力。 4.3 卵巢癌 铂类耐药或难治性上皮性OC是一个严重的问题，临床干预有限，中位生存期仅为12-15个月。PD-1/PD-L1抑制剂的ORR小于10%，而纳武单抗联合贝伐珠单抗在铂类耐药OC患者中的ORR为16.7%，提示PD-1抑制与抗血管生成之间存在协同作用。 一种创新的人源化四价双抗艾沃西单抗（AK112）可以作为单一药物同时与PD-1和血管内皮生长因子（VEGF）结合。由于VEGF和PD-1在TME中共表达，易沃西单抗富集于肿瘤部位，以高亲和力靶向PD-1和VEGF，抑制PD-1/PD-L1结合和VEGF-A介导的血管生成，从而促进T细胞肿瘤侵袭，恢复免疫抑制，更有效地增强抗肿瘤活性。19例铂类难治性OC患者参与了ivonescimab（NCT04047290）的I.期研究。中位随访4.5个月后，ORR为29.4%，疾病控制率（DCR）为76.5%。63.2%的患者出现TRAE，而仅15.8%的患者观察到3级TRAE。最常见的TRAE是高血压（15.8%）、关节痛（15.8%）和疲劳（15.8%）。初步结果表明，ivonescimab在治疗铂类耐药或难治性上皮性OC方面变得越来越重要。目前正在进行一项关于伊沃内西单抗联合化疗和/或奥拉帕尼治疗OC的II期试验（NCT06686030）。 4.4 肺癌中的BsAbs 图4列出了已批准的BsAbs在实体瘤（包括肺癌）中的详细信息。肺癌主要起源于支气管粘膜或腺体组织，是最常见的恶性肿瘤之一。肺癌在组织学上分为两种亚型：小细胞肺癌（SCLC）和NSCLC。NSCLC是更常见的亚型，包括鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌等变体。SCLC是一种更具侵袭性的亚型，其特征是快速生长和绝望的生存结果。 图4 其余已批准的BsAb在其他实体瘤中的详细形式和作用机制 阿米万他单抗 基于致癌驱动突变的晚期NSCLC分子分割改善了具有可作驱动突变和固化实体瘤靶向治疗的患者的OS和生活质量。EGFR基因的突变组成型激活下游生长和生存信号通路，导致肿瘤生长依赖EGFR通路。近50%的亚洲晚期NSCLC患者存在EGFRTKI结构域中的激活体细胞突变。因此，吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥希替尼等几种EGFR靶向药物覆盖了多种第一代至第三代TKI。其中，第三代EGFR靶向药物奥希替尼直接刷新了NSCLC患者的生存记录。 所有EGFR突变NSCLC患者对EGFR-TKI和化疗的耐药是不可避免的。外显子20插入占所有EGFR突变NSCLC病例的12%，5年OS为8%。由于激酶活性位点的构象改变限制了TKI的结合，插入EGFR外显子20（EGFR20英寸）的NSCLC对批准用于治疗常见EGFR突变NSCLC患者的TKI基本不敏感。因此，EGFR外显子20插入的局部晚期或转移性NSCLC的一线标准治疗是铂类化疗，其ORR为23-29%，mPFS为3.4-6.9个月。除了EGFR依赖性耐药外，MET受体的改变也是常见的耐药途径。此外，EGFR和MET二聚化促进致癌信号传导和TME重塑。同时靶向EGFR和MET的BsAb可能通过抑制这两种途径并减少MET和/或EGFR介导的耐药性的发生来改善临床结果。 阿米万他单抗（JNJ-61186372）是一种靶向EGFR和MET突变和扩增的全人源IgG1BsAb。这些机制包括抑制配体结合、内吞作用和受体降解，以及巨噬细胞、单核细胞和NK细胞通过Fc结构域的结合。总的来说，这些机制可以绕过EGFR20ins突变的NSCLC患者对TKI的配体位点耐药，将MET作为旁路耐药机制，并招募效应细胞发挥抗肿瘤作用。 根据CHRYSALIS的I期试验结果，阿米万他单抗于2021年5月获得FDA批准，并于2021年12月获得EMA批准，用于治疗铂类化疗后进展后的EGFR20ins患者。在这项试验中，接受阿米万他单抗治疗的患者ORR为40%，mDoR为11.1个月，mPFS为8.3个月，mOS为22.8个月。随后，周等开展了一项III期国际随机PAPILLON试验，以评估阿米万他单抗联合化疗与单独标准化疗作为EGFR20ins的晚期NSCLC患者一线治疗的疗效和安全性。本研究总共招募了308名患者。中位随访时间为14.9个月，阿米万他单抗化疗组的mPFS明显长于化疗组（11.4个月vs.6.7个月，p<0.001）。据报道，两组的ORR分别为73%和47%（p<0.001）。基于这些令人印象深刻的结果，FDA于2024年3月批准阿米万他单抗联合化疗作为EGFR20ins成人患者局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗。随后，阿米万他单抗于2025年2月获得NMPA在中国的首次批准。 2024年8月，FDA批准阿米万他单抗联合拉泽替尼一线治疗EGFR19del或EGFR21858R突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的第三个适应症。MARIPOSA是一项随机、国际、多中心III期试验，旨在评估阿米万他单抗联合拉泽替尼（A+L）与第三代EGFR-TKI单药治疗（奥希替尼和拉泽替尼）作为晚期EGFR突变NSCLC一线治疗的疗效和安全性。局部晚期或转移性NSCLC中EGFR突变（Exon19del或Exon21L858R）患者以2：2：1的比例随机分配至A+L组、奥希替尼组和拉泽替尼组。中位随访22.0个月时，A+L组mPFS为23.7个月，奥希替尼组为16.6个月（p<0.001）。A+L组和奥希替尼组的ORR分别为86%和85%。A+L组的mDoR为25.8个月，为16.8个月。与奥希替尼相比，A+L方案可进一步改善PFS和DoR，并有OS获益的趋势。然而，A+L组EGFR和MET相关不良反应的发生率高于奥希替尼组。 2024年9月，FDA批准了阿米万他单抗的第四个适应症：联合化疗（卡铂加培美曲塞[CP]），用于EGFR-TKI治疗后仍进展的EGFR19del或21858R突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，随后于2025年4月获得NMPA在中国的批准。MARIPOSA-2是一项随机、开放、对照、国际性、多中心III.期试验，旨在评估阿米万他单抗+拉泽替尼+卡铂+培美曲塞（LACP）与CP治疗EGFR突变（Exon19del/Exon21L858R）的局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效。该研究还建立了阿米万他单抗+卡铂+培美曲塞组（ACP）来评估拉泽替尼在接受LACP治疗的患者中的疗效。MARIPOSA-2研究在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上首次发表。共有657名患者以2：2：1的比例随机分配到LACP、CP或ACP组。在中位随访时间为8.7个月时，ACP和LACP的mPFS显着长于CP组（分别为6.3个月和8.3个月vs.4.2个月;两者的p<0.001）。与CP组相比，ACP和LACP的ORR显著升高（分别为64%和63%对36%;两者的p<0.001）。在2024年ESMO大会上发布的第二次中期分析结果显示，与化疗相比，ACP组的OS有所改善，mOS分别为17.7个月和15.3个月（p=0.039）。 总体而言，阿米万他单抗联合拉泽替尼成为首个被证明优于奥希替尼的多靶点、免化疗联合方案，并获批用于EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，标志着EGFR突变晚期NSCLC一线治疗进入无化疗时代。 艾沃西单抗 在临床前研究中，发现抗血管内皮生长因子（VEGF）和抗PD-（L）1单克隆抗体具有协同活性。抗VEGF不仅抑制血管生成，还能增加免疫效应细胞的运输和浸润到TME，调节T调节细胞和髓源性抑制细胞，从而形成免疫反应环境，从而增强抗PD-（L）1抑制剂的疗效。 依沃西单抗（AK112）是一种人源化IgG1-scFvBsAb，是一种采用四抗体BsAb开发技术设计的创新型四价抗体。它可以同时靶向PD-1和VEGF-A，在免疫和抗血管生成中发挥双重治疗作用。HARMONi-5试验纳入了108例未接受过免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者，他们接受艾沃西单抗作为一线或二线单药治疗。中位随访时间为10.4个月。所有患者的ORR和DCR分别为39.8%和86.1%。24名患者（22.2%）观察到3/4级TRAE。4例患者（3.7%）发生导致治疗中断或死亡的TRAE。 比较依沃西单抗联合化疗与单独化疗对EGFR-TKI治疗后进展的复发或转移性NSCLC患者的疗效。HARMONi-A（AK112-301）是一项双盲、随机、III.期试验，涉及322例患者。艾沃西单抗组的mPFS显著高于对照组（7.1个月vs.4.8个月，p<0.001）。依沃西单抗的ORR为50.6%，单独化疗的ORR为35.4%（p=0.006）。ivonescimab组61.5%的患者发生3级或更高级别的TRAE，而对照组为49.1%的患者，最常见的是化疗相关。ivonescimab组6.2%的患者和2.5%的患者发生3级或更高级别的irAE。艾沃西单抗联合化疗显着改善了既往接受过EGFR-TKI治疗的NSCLC患者的PFS，并具有可耐受的安全性，并可能为TKI耐药患者提供新的治疗选择。基于这些结果，伊沃西单抗联合CP于2024年5月在中国获得首次批准，用于治疗TKI治疗后进展的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者。 在中国，一项III期临床研究（HARMONi-2/AK112-303）比较了ivonescimab或pembrolizumab单药治疗PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的局部晚期或转移性NSCLC一线治疗。结果表明，与帕博利珠单抗相比，艾沃西单抗在PD-L1中高表达患者的PFS方面表现出临床显着改善（分别为11.14个月和5.82个月;p<0.001）。基于这些令人印象深刻的中期结果，NMPA于2025年4月批准了ivonescimab的新适应症。获批适应症为PD-L1阳性（TPS≥1%）、EGFR基因突变阴性和ALK阴性的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线单药治疗。等待中国以外的OS结果和验证性研究，无驱动突变的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗格局可能会发生变化。 塔拉多单抗 SCLC是一种预后不良的侵袭性疾病，约占所有新诊断肺癌的15%。尽管大多数广泛期SCLC患者对初始治疗有反应，但进展通常在数月内发生。二线治疗选择有限，DoR短（3.6-5.3个月），OS很少超过8个月。Delta样配体3（Delta-likeligand3，DLL3）是一种抑制Notch信号传导的蛋白质，通常位于正常细胞的细胞内，但在SCLC细胞表面表达异常。 Tarlatamab是一种与IgGFc片段融合的BiTE抗体。外部scFv特异性靶向DLL3，而内部scFv与CD3结合，从而促进T细胞介导的癌细胞裂解。2023年，一项涉及既往接受过治疗的SCLC患者的II期试验（DeLLphi-301）表明，tarlatamab表现出抗肿瘤活性和持久反应。ORR为40%，mPFS为4.9个月。9个月时的估计OS为68%。此外，与I期试验相比，这项研究没有发现新的安全性问题。基于该临床研究的良好结果，FDA于2024年5月迅速批准tarlatamab作为广泛期SCLC的创新疗法，适用于铂类化疗后进展的患者。这一批准也标志着首批靶向DLL3的BsAbs的推出，用于SCLC治疗。tarlatamab治疗晚期SCLC的II期DeLLphi-301试验的最新数据已在2024年WCLC上报告。在平均随访20.7个月时，患者的mOS为15.2个月，估计18个月的OS为46%。在无化疗间隔队列中，6、12和18个月时的OS分别为73.4%、57.0%和46.0%。这表明化疗间隔不再是判断治疗效果的关键因素，患者可以更灵活地接受tarlatamab治疗。 未完，接下一篇…… 更多学习干货欢迎关注“艺药荟”知识星球！ 经典系列阅读推荐： 1好文阅读 2.FDA官方课程 3.《生物制药CMC法规合规性》阅读笔记 4.《生物制药质量源于设计QbD》阅读笔记 5.《干细胞生产：过程、实践和监管》阅读笔记 6.《生物制药工艺：工艺开发、设计和实施》阅读笔记 7.《抗体-药物偶联物》阅读笔记 8.《生物制药生产工艺验证》阅读笔记 9.《生物制药灌流细胞培养工艺：工艺开发、设计和放大生产》完整编译版 经典分享持续更新中……，敬请关注“梓树艺药荟“！ 邀您加入“艺药荟社群”交流学习! 备注：姓名+单位+方向 版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系梓树ZiShu（微信：Z07302256）。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表“梓树艺药荟”立场，亦不代表“梓树艺药荟”支持或反对文中观点。本文不作为治疗方案推荐。如需治疗指导，请前往正规医院就诊。

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。 四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。 从识别到治疗，人类认识多发性骨髓瘤的百余年历史 1844年，英国医生Samuel Solly报道了一例奇特的病例。一位39岁的女性在4年前开始出现严重的背部疼痛，此后剧烈的疼痛向四肢骨骼蔓延，让她失去行走能力、全身多处骨折。患者在医院离世后，Solly在尸检中发现，一种质地柔软的红色物质取代了她胸骨和股骨的松质部分。Solly将这种前所未见的症状命名为“mollities ossium”，意为骨质异常松软。这也成为人类对多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）最早的详细记录。 此后，越来越多的医生和科学家开始关注具有类似临床特征的疾病。1873年，俄罗斯医生J. von Rusitzky在尸检中发现，一位患者全身的骨髓中有8处独立的肿瘤病灶。由于病灶多发，Rusitzky将这种病症首次命名为多发性骨髓瘤。 如今我们认识到，MM是一种常见的恶性浆细胞肿瘤，在多个国家和地区位居血液系统常见恶性肿瘤的第二位。MM患者的浆细胞在骨髓中增殖并累积，挤压健康血细胞，导致骨损伤、骨密度下降和骨折。这些异常浆细胞还会产生大量异常免疫球蛋白片段，引发肾损伤并削弱患者的免疫功能。 ▲美法仑化学结构（图片来源：PubChem） 在很长一段时间内，针对MM的治疗方案都没有出现。20世纪50年代，MM患者的中位总生存期仅约6个月。直到20世纪60年代，化疗药物美法仑（melphalan）的诞生以及后续联合疗法的应用，掀开了MM的现代治疗史。进入80年代，大剂量美法仑化疗联合自体干细胞移植（ASCT）方案的应用，将患者的中位无进展生存期延长至4–5年，成为一线治疗方案。然而在当时，几乎所有患者在接受治疗后最终都会复发，MM的治疗仍然面临着巨大挑战。 老药新用：分子胶为MM治疗破局 进入21世纪，沙利度胺出现在MM的治疗舞台，成为继美法仑之后首个具有单药活性的MM新药。而这一临床成果的出现，还要从1970年代开始说起。哈佛医学院Judah Folkman教授于1971年提出“通过抑制血管生成抗击癌症”的假说，激发了大量后续研究。1994年，同实验室的Robert D'Amato博士偶然发现沙利度胺具有显著抑制血管生成的作用，并在动物模型中证实其可抑制肿瘤生长。 随着研究的深入，沙利度胺在癌症领域的临床试验逐步展开，部分试验还联合使用了抗炎药地塞米松，后者能增强沙利度胺的抗血管生成作用和抗肿瘤活性。基于亮眼的临床试验结果，沙利度胺联合地塞米松方案于21世纪初获FDA批准用于MM治疗。后续研究确认，这类被命名为免疫调节剂（IMiDs）的药物能同时作用于MM细胞和骨髓微环境，发挥免疫调节与抗血管生成的双重作用。 基于对作用机制的深入理解，研究人员通过精准药物设计开发出结构优化的新一代IMiDs。沙利度胺的衍生物——来那度胺（lenalidomide）和泊马度胺（pomalidomide）相继问世，并获批用于MM治疗。其中来那度胺与地塞米松联用可使90%的新确诊患者出现缓解。而第三代IMiDs泊马度胺正是来自Robert D'Amato博士的实验室，其于2013年获FDA批准用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤（以下简称RRMM）。 同样在2013年，《科学》杂志同期发表的两篇论文首次阐明了沙利度胺清除癌细胞的具体分子机制。人们才意识到，这类“老药”实际上早就不经意间运用了蛋白降解技术。具有类似作用机制的小分子后被命名为“分子胶”。一个关于蛋白降解的新探索时代由此开启，不过这已是另一段科学传奇的序幕。 一波三折：蛋白酶体抑制剂硼替佐米的意外转型 21世纪初，当以沙利度胺为代表的小分子药物在MM治疗中显现成效之际，另一类小分子药物，以硼替佐米为代表的蛋白酶体抑制剂也成功应用于临床，极大地改善了MM患者的预后。 20世纪80年代，哈佛医学院的Alfred Goldberg教授团队与其他研究人员共同发现了细胞的“废物处理中心”蛋白酶体，并阐明了这类大型蛋白酶如何降解被泛素标记的蛋白质。基于这一基础科学发现，1993年，Goldberg教授作为共同创始人创立了MyoGenics公司（后续更名为ProScript），最初旨在开发用于治疗肌肉萎缩疾病的蛋白酶体抑制剂。PS-341（即后来获FDA批准的硼替佐米）便是在这一阶段被发现。 后续研究意外发现，PS-341具有抗癌活性，尤其在MM治疗中效果显著。然而，事情并未就此一帆风顺。ProScript公司在随后经历了一系列并购，PS-341项目也一度被搁置。好在，2002年的一项临床试验结果证实了PS-341治疗难治性血液恶性肿瘤的价值，不仅使PS-341最终“起死回生”，也为MM患者带来了延续生命的希望。2003年，该产品以Velcade（硼替佐米，bortezomib）之名获得FDA批准，用于治疗RRMM，成为首个用于肿瘤治疗的蛋白酶体抑制剂。 ▲硼替佐米化学结构（图片来源：PubChem） 蛋白酶体抑制剂是MM治疗领域具有里程碑意义的靶向药物。这是由于，MM细胞高度依赖泛素-蛋白酶体系统来降解细胞内错误折叠的蛋白质，维持细胞内环境稳态。因此，它们会大幅提升蛋白酶体“工厂”的活性，以清除体内异常蛋白。此时若抑制蛋白酶体功能，将使癌细胞因无法承受蛋白代谢负荷而最终崩溃死亡。目前，以硼替佐米为代表的联合方案目前仍是临床指南推荐的一线治疗方案。 随着研发进展，新型蛋白酶体抑制剂通过结构优化，进一步提高了对蛋白酶体的抑制效率，有效克服了硼替佐米的耐药问题，同时降低了不良反应发生率。目前，包括Kyprolis（卡非佐米，carfilzomib）及首款口服蛋白酶体抑制剂Ninlaro（伊沙佐米，ixazomib）在内的多种蛋白酶体抑制剂均已获得监管机构批准，用于MM的治疗。 免疫疗法时代：为复发难治MM患者带来希望 近十多年来，更多治疗MM的新型药物不断出现，MM领域免疫治疗的新纪元已经来临。包括单克隆抗体、双特异性T细胞衔接器、抗体偶联药物（ADC）、CAR-T疗法等在内的新药进一步改善了MM患者的治疗，尤其是针对复发难治及高危MM患者的治疗策略不断涌现。 例如，作为一种在MM细胞上表达的跨膜糖蛋白，CD38靶点备受关注。2015年，靶向CD38的Darzalex（达雷妥尤单抗，daratumumab）获FDA批准，成为首个获批治疗MM的单克隆抗体。2020年，另一款靶向CD38上不同的表位的单抗Sarclisa（艾沙妥昔单抗，isatuximab）也获FDA批准治疗MM。此外，靶向SLAMF7糖蛋白的创新免疫刺激抗体Empliciti（elotuzumab）也于2015年获FDA批准治疗MM。 双特异性T细胞衔接蛋白是近几年广受关注的一类双特异性抗体类型。这类药物可以将CD3阳性T细胞募集到骨髓瘤细胞附近，并且激活T细胞对肿瘤细胞进行攻击。在MM治疗领域，至少4款双抗新药已获批上市，包括靶向BCMA的Tecvayli（特立妥单抗，teclistamab）、Elrexfio（埃纳妥单抗，elranatamab）、Lynozyfic（linvoseltamab），以及靶向GPRC5D的Talvey（塔奎妥单抗，talquetamab）。这些药物在此前接受过多种治疗方案的RRMM中取得较好的疗效。以今年7月获FDA加速批准的Lynozyfic为例，该产品治疗此前接受过至少4种治疗方案的RRMM患者，客观缓解率达70%，其中45%的患者达到完全缓解或更佳的应答。 BCMA靶点也正在MM治疗中发挥着重要价值。2020年，首款靶向BCMA的ADC疗法Blenrep（玛贝兰妥单抗，belantamab mafodotin）获FDA加速批准，用于既往接受过至少4种疗法的RRMM成人患者。一年后，首款靶向BCMA的CAR-T疗法Abecma（ide-cel）也获FDA批准相同的适应症。此外，目前还有其它3款BCMA靶向CAR-T疗法已经获批监管机构批准治疗MM，包括Carvykti（西达基奥仑赛，cilta-cel）、福可苏（伊基奥仑赛，equ-cel）、赛恺泽（泽沃基奥仑赛，zevor-cel），这些新药进一步提升了患者的治疗效果。以最新获批上市的泽沃基奥仑赛为例，今年9月公布的一项长期随访更新结果显示，中位随访时间为53.3个月时，14例RRMM患者的总缓解率达到100%，其中11例（78.6%）患者达到完全缓解或严格意义的完全缓解。 从早期的化疗、造血干细胞移植，到免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂以及免疫疗法的涌现，在与MM数十年的斗争中，治疗手段的迭代如同代步工具的升级，让患者在与病魔的赛跑中赢得优势、跑得更远。2016年发表于Clinical Cancer Research的数据表明，由于上述疗法的引入，MM患者的中位总生存期已经延长到8-10年，实现了翻倍增长。近几年来，更多创新疗法在提高复发难治性患者的生存期方面取得显著进展。根据当前部分新药公布的长期随访数据，即使是对于经过多线治疗的复发或难治性MM患者，中位总生存期也已经达到5年以上。 一体化平台赋能MM新药研发 如今，MM的治疗仍然面临着挑战，例如部分患者会对现有疗法产生抗性，且大多数药物仅能使少数患者受益。研究人员仍然在进一步开发新兴疗法，同时识别哪些患者亚型能够从现有治疗方案中获得更多益处。通过公开渠道梳理，目前还有数百款新药管线正在临床阶段探索治疗MM的潜力，包括了小分子靶向药、蛋白降解剂、抗体、细胞疗法等多种药物类型，更多创新靶点和机制新药正不断涌现。 作为全球医药创新的赋能者，药明康德很高兴能助力合作伙伴，加速多款治疗包括MM在内的血液肿瘤的创新疗法问世，造福病患。长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力更多药物加速从实验室来到患者身边。 在征伐MM的漫长征途上，这些令人振奋的突破，既源于科学家们敢于突破陈规的远见卓识，也倚赖转化医学领域中学术界与产业界的精诚协作。在此，我们谨向所有在肿瘤治疗领域锲而不舍、默默耕耘的科研与产业界工作者，表达最诚挚的敬意。药明康德愿继续与全球伙伴并肩前行，全力助推创新疗法的研发与临床应用，为更多患者点亮生命的新希望。 参考资料： [1] Kamali et al.（2024） Multiple myeloma and the potential of new checkpoint inhibitors for immunotherapy. Ther Adv Vaccines Immunother. doi: 10.1177/25151355241288453.  [2]Alfred L. Goldberg (1942–2023).From  https://fa.hms.harvard.edu/sites/g/files/omnuum4521/files/hmsofa/files/mm_goldberg_alfred_l.pdf [3] Teicher et al. (2015)CCR 20th Anniversary Commentary: In the Beginning, There Was PS-341.Clinical Cancer Research.doi:https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-14-2549 [4]Swan et al.(2024) CAR-T cell therapy in Multiple Myeloma: current status and future challenges. Blood Cancer J. doi: 10.1038/s41408-024-01191-8.  [5] Anderson KC.(2016)Progress and Paradigms in Multiple Myeloma. Clin Cancer Res.doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0625. [6]Domenico Ribatti（2017）A historical perspective on milestones in multiple myeloma research. European Juornal of Heamatology. doi:https://doi.org/10.1111/ejh.13003 [7]Robert D'Amato.From https://research.childrenshospital.org/researchers/robert-damato [8]科济药业赛恺泽®长期随访更新结果亮相2025年IMS年会. Retrieved Sep 18,2025.From https://mp.weixin.qq.com/s/uXqSRsSSE5XLzoyYhUSIOw 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新