主要目的：以持证商为Institut Biochimique SA的双氯芬酸依泊胺贴（规格：1.3%，10cm×14cm；商品名为：Flector）为参比制剂，以杭州端本医药科技有限公司研制的双氯芬酸依泊胺贴 [规格：每贴（14cm×10cm）含双氯芬酸依泊胺180mg，1.3%（每100g膏体中含双氯芬酸依泊胺1.3g）] 为受试制剂，评价两种制剂在中国健康受试者中外用条件下的生物等效性。次要目的： 1）评价受试制剂与参比制剂在中国健康受试者中的安全性； 2）评价受试制剂与参比制剂在中国健康受试者用药过程中的粘附性； 3）评价受试制剂与参比制剂对中国健康受试者的皮肤反应性。

开始日期2024-05-06

申办/合作机构

杭州端本医药科技有限公司

CTR20232884

/ Completed临床3期

双氯芬酸依泊胺贴治疗局部软组织损伤（拉伤、扭伤、挫伤）引起的疼痛的有效性和安全性多中心、随机、双盲、阳性药、安慰剂平行对照临床试验

以氟比洛芬凝胶贴膏和安慰剂为对照，评价双氯芬酸依泊胺贴治疗局部软组织损伤（拉伤、扭伤、挫伤）引起的疼痛的有效性和安全性。

开始日期2023-11-15

申办/合作机构

南京海纳医药科技股份有限公司

[+1]

100 项与双氯芬酸依泊胺相关的临床结果

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100 项与双氯芬酸依泊胺相关的转化医学

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项与双氯芬酸依泊胺相关的文献（医药）

2025-01-05·JOURNAL OF COMPUTATIONAL CHEMISTRY

CGPDTA: An Explainable Transfer Learning‐Based Predictor With Molecule Substructure Graph for Drug‐Target Binding Affinity

Article

作者: Fan, Qing ; Ning, Xiangzhen ; Zhang, Simeng ; Liu, Haichun ; Zhang, Yanmin ; Shen, Jun ; Han, Weijie ; Xu, Chengcheng ; Chen, Yadong ; Liu, Yingxu

ABSTRACT:

Identifying interactions between drugs and targets is crucial for drug discovery and development. Nevertheless, the determination of drug‐target binding affinities (DTAs) through traditional experimental methods is a time‐consuming process. Conventional approaches to predicting drug‐target interactions (DTIs) frequently prove inadequate due to an insufficient representation of drugs and targets, resulting in ineffective feature capture and questionable interpretability of results. To address these challenges, we introduce CGPDTA, a novel deep learning framework empowered by transfer learning, designed explicitly for the accurate prediction of DTAs. CGPDTA leverages the complementarity of drug–drug and protein–protein interaction knowledge through advanced drug and protein language models. It further enhances predictive capability and interpretability by incorporating molecular substructure graphs and protein pocket sequences to represent local features of drugs and targets effectively. Our findings demonstrate that CGPDTA not only outperforms existing methods in accuracy but also provides meaningful insights into the predictive process, marking a significant advancement in the field of drug discovery.

2023-10-01·Pain and therapy

Treatment Satisfaction, Efficacy, and Tolerability of Low-Dose Diclofenac Epolamine Soft Capsules in Acute, Mild, or Moderate Musculoskeletal Pain: A Prospective Open-Label, Single-Arm Interventional Study.

Article

作者: Trevisan, Carlo L M ; Carraro, Andrea ; Baldari, Gemma L A

INTRODUCTION:

The use of oral nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for acute musculoskeletal pain should be at the lowest effective dosage and for the shortest duration to minimize potential adverse effects. This study evaluated treatment satisfaction, effectiveness, and tolerability of a low-dose diclofenac epolamine 12.5-mg soft capsule formulation (DHEP 12.5-mg capsules) using patient-reported outcome measures in a real-life setting over a short period (3 days) in subjects with mild-to-moderate acute musculoskeletal pain.

METHODS:

A prospective, open-label, phase IV clinical study in adult outpatients at hospital clinic departments/general practitioner's clinics at eight sites in Italy. The primary efficacy variable was the degree of satisfaction with treatment at 72 ± 7 h after initiation of treatment, assessed using the Overall Satisfaction Question of the Pain Treatment Satisfaction Scale (PTSS) and described by classic descriptive statistics. Secondary objectives were to evaluate the analgesic effect after the first administration and over time; the time to and satisfaction with the onset of pain relief, amount of and duration of pain relief; pain intensity differences over time; and safety and tolerability. The investigator's satisfaction with the treatment was also assessed. Subjects initially took 1-2 capsules of the study treatment and then one or two soft capsules every 4-6 h according to their needs. Not more than six soft capsules were to be taken in any 24-h period.

RESULTS:

A total of 182 subjects (mean age, 56.2 years; 54.4% female) took ≥ 1 dose of DHEP capsule and were included in the full analysis set. The most common musculoskeletal conditions were arthralgia (39.0%) and low back pain (23.1%). All subjects completed the study, and 165/182 (90.7%, 95% CI 0.86, 0.95) were satisfied or very satisfied with the treatment at 72 ± 7 h after the first dose (primary efficacy variable). Similar percentages were recorded for treatment satisfaction concerning other efficacy parameters. The onset of the analgesic effect was rapid, with complete pain relief reached after a mean of 49.45 min. Investigators rated their overall treatment satisfaction as 92.9%. Treatment was well tolerated.

CONCLUSIONS:

The low-dose (12.5 or 25 mg) oral diclofenac epolamine soft capsules formulation exerted rapid, effective, and safe analgesic activity in patients with mild-to-moderate musculoskeletal pain, with subjects' overall satisfaction with treatment more than 90%.

TRIAL REGISTRATION:

EudraCT Number: 2018-004886-15 (Study 18I-Fsg08). Registered 04/09/2018.

2022-11-01·Biomaterials advances

Effect of microneedles shape on skin penetration and transdermal drug administration

Article

作者: Palladino, Antonio ; Amendola, Eugenio ; De Martino, Selene ; Napolitano, Francesco ; Serpico, Luigia ; De Stefano, Luca ; Squillace, Antonino ; De Girolamo, Paolo ; Battisti, Mario ; Martone, Alfonso ; Dardano, Principia ; Dello Iacono, Stefania

Microneedle (MN) patches are highly efficient and versatile tools for transdermal drug administration, in particular for pain-free, self-medication and rapid local applications. Diffraction ultraviolet (UV) light lithography offers an advanced method in fabricating poly(ethylene glycol)-based MNs with different shapes, by changing both the UV-light exposure time and photomask design. The exposure time interval is limited at obtaining conical structures with aspect ratio < 1:3, otherwise MNs exhibit reduced fracture load and poor indentation ability, not suitable for practical application. Therefore, this work is focused on a systematic analysis of the MN's base shapes effects on the structural characteristics, skin penetration and drug delivery. Analyzing four different base shapes (circle, triangle, square and star), it has been found that the number of vertices in the polygon base heavily affects these properties. The star-like MNs reveal the most efficient skin penetration ability (equal to 40 % of -their length), due to the edges action on the skin during the perforation. Furthermore, the quantification of the drug delivered by the MNs through ex-vivo porcine skin shows that the amounts of small molecules released over 24 h by star-like MNs coated by local anesthetic (Lidocaine) and an anti-inflammatory (Diclofenac epolamine) drugs are 1.5× and 2× higher than the circular-MNs, respectively.

项与双氯芬酸依泊胺相关的新闻（医药）

2026-01-07

·Business Wire

Acertis Pharmaceuticals Licenses U.S. Commercial Rights to Licart ® from IBSA

RALEIGH, N.C.--(BUSINESS WIRE)--Acertis Pharmaceuticals, a specialty pharmaceutical company focused on delivering differentiated therapies to patients, today announced that it has entered into an exclusive agreement with Swiss pharmaceutical company IBSA Institut Biochimique SA to license the U.S. commercial rights for Licart® (diclofenac epolamine topical system 1.3%), the first and only FDA-approved once-daily topical nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) patch for the treatment of acute pain due to minor strains, sprains, and contusions. Licart utilizes patented next-generation patch technology to deliver diclofenac epolamine offering patients a fast onset of action within 1–3 hours and sustained pain relief for up to 24 hours. This innovative design provides convenience with once-a-day dosing, for patients managing acute pain due to minor strains, sprains, and contusions. Strengthening Acertis’ Pain Management Portfolio By licensing Licart, Acertis strengthens its growing portfolio of specialty products in pain management and related therapeutic areas. “We are pleased to license Licart as we continue to execute our strategic plan of building a growth-oriented, specialty pharmaceutical company,” said Richard Pascoe, Chief Executive Officer, Acertis Pharmaceuticals. “Licart’s once-daily dosing and advanced delivery system represent a meaningful improvement in topical NSAID therapy, aligning with Acertis’ mission to provide innovative, patient-centric treatment options.” Continued Patient Support Programs Acertis will support Licart with robust patient assistance initiatives, including copay savings programs, direct-to-patient pharmacy services, and educational resources for healthcare providers. Most commercially insured patients may be eligible to pay as little as $15 per prescription through the Licart Copay Card, while the Licart Direct Program offers the lowest available cash price for patients regardless of insurance coverage. About Licart® Licart (diclofenac epolamine topical system 1.3%) is indicated for the topical treatment of acute pain due to minor strains, sprains, and contusions. As the only FDA-approved once-daily topical NSAID patch, Licart delivers a widely used and well-established NSAID in a unique topical system that combines two innovative drug delivery technologies for enhanced permeability and sustained pain relief. Additional information is available at www.Licart.com. About Acertis Pharmaceuticals Acertis Pharmaceuticals is a specialty pharmaceutical company dedicated to building a differentiated portfolio of products that address unmet needs in pain management and other therapeutic categories. With a focus on licensing, commercialization, and patient-first solutions, Acertis partners with global innovators to bring meaningful therapies to U.S. patients. The company is headquartered in Raleigh, North Carolina. About IBSA IBSA (Institut Biochimique SA) is a Swiss pharmaceutical multinational with 20 subsidiaries across Europe, China, and the United States. Its products are available in over 90 countries, and its R&D activities focus on 10 therapeutic areas. In 2025, IBSA celebrates the 40th anniversary of its acquisition by current President and CEO, Arturo Licenziati, who has transformed the company into a multinational corporation employing over 2,300 personnel worldwide. IBSA’s growth and development can be attributed to its ability to innovate by refining well-known molecules, as well as to its commitment to looking to the future responsibly and transparently, thanks to the dedication and dynamism of its people. Use & Important Safety Information INDICATIONS AND USAGE LICART contains diclofenac epolamine, which is a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID), and is indicated for the topical treatment of acute pain due to minor strains, sprains, and contusions. IMPORTANT SAFETY INFORMATION WARNING: RISK OF SERIOUS CARDIOVASCULAR and GASTROINTESTINAL EVENTS Cardiovascular Thrombotic Events Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) cause an increased risk of serious cardiovascular thrombotic events, including myocardial infarction and stroke, which can be fatal. This risk may occur early in the treatment and may increase with duration of use. LICART is contraindicated in the setting of coronary artery bypass graft (CABG) surgery. Gastrointestinal Bleeding, Ulceration, and Perforation NSAIDs cause an increased risk of serious gastrointestinal (GI) adverse events including bleeding, ulceration, and perforation of the stomach or intestines, which can be fatal. These events can occur at any time during use and without warning symptoms. Elderly patients and patients with a prior history of peptic ulcer disease and/or GI bleeding are at greater risk for serious GI events. CONTRAINDICATIONS LICART is contraindicated in the following patients: Known hypersensitivity (e.g., anaphylactic reactions and serious skin reactions) to diclofenac or any components of the drug product. History of asthma, urticaria, or other allergic-type reactions after taking aspirin or other NSAIDs. Severe, sometimes fatal, anaphylactic reactions to NSAIDs have been reported in such patients. In the setting of coronary artery bypass graft (CABG) surgery. On non-intact or damaged skin resulting from any etiology, including exudative dermatitis, eczema, infected lesions, burns or wounds. WARNINGS AND PRECAUTIONS Hepatotoxicity : Inform patients of warning signs and symptoms of hepatotoxicity. Discontinue if abnormal liver tests persist or worsen or if clinical signs and symptoms of liver disease develop. Hypertension : Patients taking some antihypertensive medications may have impaired response to these therapies when taking NSAIDs. Monitor blood pressure. Heart Failure and Edema : Avoid use of LICART in patients with severe heart failure unless benefits are expected to outweigh risk of worsening heart failure. Renal Toxicity : Monitor renal function in patients with renal or hepatic impairment, heart failure, dehydration, or hypovolemia. Avoid use of LICART in patients with advanced renal disease unless benefits are expected to outweigh risk of worsening renal function. Anaphylactic Reactions : Seek emergency help if an anaphylactic reaction occurs. Exacerbation of Asthma Related to Aspirin Sensitivity : LICART is contraindicated in patients with aspirin-sensitive asthma. Monitor patients with preexisting asthma (without aspirin sensitivity). Serious Skin Reactions : Discontinue LICART at first appearance of skin rash or other signs of hypersensitivity. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) : Discontinue and evaluate clinically. Fetal Toxicity : Limit use of NSAIDs, including LICART, between about 20 to 30 weeks in pregnancy due to the risk of oligohydramnios/fetal renal dysfunction. Avoid use of NSAIDs in women at about 30 weeks gestation and later in pregnancy due to the risks of oligohydramnios/fetal renal dysfunction and premature closure of the fetal ductus arteriosus. Hematologic Toxicity : Monitor hemoglobin or hematocrit in patients with any signs or symptoms of anemia. ADVERSE REACTIONS Most common adverse reactions for LICART are application site pruritus and other application site reactions. To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact the FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch References: 1. Licart (diclofenac epolamine) topical system 1.3% [package insert]. Parsippany, NJ: IBSA Pharma; 2020. 2. Coudreuse J-M, et al. Curr Med Res Opin. 2010;26(9):2221-2228. Please visit Licart.com for Full Prescribing Information, including Boxed Warning Once-a-day Patch, All-day Relief PR ACRX- 92225

并购引进/卖出上市批准

2025-12-22

·行舟Drug

从美国FDA完全回应函看化药药学审评: 关键缺陷与评价考量

点击上方的行舟Drug ▲ 添加关注从美国FDA完全回应函看化药药学审评: 关键缺陷与评价考量来源《中国新药杂志》 2025年第34卷第23期作者任峰，程思绮，姜涛，陈爱萍，汤志全，张景辰国家药品监督管理局药品审评检查长三角分中心摘要本文系统梳理了美国FDA公开的156个化学药品完全回应函，总结了其在原辅料控制、产品开发、质量研究与控制等方面存在的问题，从化药药学审评的角度对重点和容易忽略的问题进行了阐述与分析。公开的完全回应函中提出了很多颇具参考价值的审评问题和富有成效的意见建议，通过分析可以看出美国FDA在药品审评方面的理念和尺度与我国高度一致，这也说明了自审评审批制度改革以来，我国监管能力已经达到了较高水平，为我国从制药大国向制药强国迈进提供了坚强保障。关键词完全回应函; 药学审评; 意见建议; 审评审批; 监管能力 _ 正文 _ 完全回应函(complete response letter，CRL)是美国FDA发给药品注册申请人的书面沟通文件，该文件通常描述了审评机构在新药申请(new drug application，NDA)或简略新药申请(abbreviated new drug application，ANDA)审评中发现的所有缺陷，而这些缺陷必须在获得批准前得到解决。2008年以前，美国FDA一般采用批准信(approval letter)、可批准信(approvable letter)和不批准信(not approvable letter) 3种类型的信函回复新药申请人。2008年7月10日的联邦公告(federal register)正式规定(final rule)中首次使用CRL代替可批准信和不批准信，并于2008年8月11日正式生效。目前美国FDA在每一轮审评周期结束时都会通过CRL告知申请人存在哪些缺陷以及解决这些缺陷的建议，来帮助推进产品注册进程。2025年9月，美国FDA再次宣布将实时公开CRL以加速监管透明化[1]。这将助力药物研发者规避常见问题，为患者及医生提供更深入的理解，为公共健康带来重要获益。笔者系统梳理了美国FDA在2025年7月10日公开的156个化学药品CRL[2]，涉及的问题主要包括原辅料控制、产品开发、质量研究与控制等。本文从化药药学审评的角度对重点和容易忽略的问题进行阐述与分析，以期为行业提供基本借鉴与思考。 1 原辅料控制原辅料的关键物料属性对产品制备工艺、质量属性可能会有较大影响，原辅料控制是保障药品质量的前提与基础。Avaelyr(阿昔洛韦眼膏)的CRL中提到凡士林作为异质混合物可以影响产品性质和制剂的性能，与这种异质性相关的关键物料属性可能包括熔点、黏度曲线、比重等。美国药典(United States Pharmacopoeia，USP)收载白凡士林的标准仅为纳入某个等级的最低标准，不足以支持制剂产品质量和性能的科学桥接，需要通过与对照制剂全面的质量属性对比来进一步完善凡士林的内控。这一案例传递了一种理念，对原辅料(尤其复杂原辅料)的控制有时不能仅仅依靠药典标准，而要基于对相关物料属性的深入理解，以及其对产品关键质量属性的影响，综合制定符合产品特点的控制策略，从而达到更好控制产品质量的目的。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 产品开发 ICH Q8[3]指出，药品开发的目的在于设计一个高质量的产品，以及能持续生产出符合其预期质量水平产品的生产工艺。从药品开发和生产经验中获得的信息和知识能为建立设计空间、质量标准和生产控制提供科学的依据。良好的产品开发是药物研发的基础和前提，上述CRL中涉及的产品开发问题主要集中在工艺验证、变更与桥接、适口性、容器密封完整性、相容性等多个方面。 2.1 工艺验证我国药品生产质量管理规范(good manufactur ing practice，GMP)确认与验证附录[4]指出，工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证批的批量应当与预定的商业化批量一致。美国FDA行业指南《工艺验证: 一般原则和实践》[5]提到，工艺性能确认应基于生产商对产品和工艺的科学理解，以及可靠的控制为基础。为充分理解商业化工艺，生产商需考虑规模效应。Combogesic(布洛芬/对乙酰氨基酚薄膜衣片)的CRL中验证规模小于拟商业化规模，美国FDA建议使用拟商业化工艺提供三批商业化规模的工艺验证。而对于Dextenza(地塞米松眼用植入剂)，申请人同时提出了预期放大策略，美国FDA基于本品工艺的复杂性、特定的专用设备等不建议任何超出商业化规模的工艺放大，否则应以事先批准的补充申请(prior approval supplement，PAS)进行提交。需要注意收率是衡量工艺稳健性的标准之一，任何相关的偏差(out of specification，OOS)或超趋势(out of trend，OOT)均应引起关注。Naloxone nasal spray(盐酸纳洛酮鼻喷雾剂)的CRL中，美国FDA要求申请人修订每个单元操作以及总的实际收率和目标范围。 2.2 变更与桥接 2.2.1 生产场地变更一般来说，伴随研发进程生产场地的变更时有发生，但是这类变更建议尽量在关键临床试验前完成，否则可能因需要开展必要的体内桥接研究而影响研发进程。Licart(双氯芬酸依泊胺透皮贴剂)临床试验与商业化生产场地不同，且原生产场地已无效期内样品与变更场地后样品开展药动学的对比研究，美国FDA要求提供一项充分且良好控制的临床疗效和安全性研究以桥接在不同场地生产的产品。对于NDA申请(尤其复杂制剂)，因为对产品的理解和累积的数据往往有限，关键临床后变更生产场地一般需要开展体内桥接研究。 2.2.2 工艺变更工艺变更的评价思路与场地变更类似。Adlarity(多奈哌齐透皮贴剂)的CRL中指出本品关键临床批与拟商业批样品的工艺存在重大差异，提供的质量对比研究不充分: ①临床批次体外释放方法与注册批次不同。②尚不清楚多奈哌齐盐/碱的比例在储存期间是否发生变化，临床批次和注册批次放行时未提供多奈哌齐碱含量的检测数据。③由于本品生产工艺、原料药粒径、生产批量等发生多起变更，很难做出结论性和整体性的体外可比性评估。因此美国FDA建议使用拟商业化样品与对照制剂重新开展生物等效性(bioequivalence，BE)研究以桥接工艺变更带来的风险。 2.3 适口性《儿童用药口感设计与评价的技术指导原则(试行)》[6]提到，口感是影响口服制剂临床应用的因素之一，不良口感可能影响患者的用药依从性而导致体内药物暴露量不稳定，进而带来安全性隐患。因此口感评价是药品研发环节中的一项重要研究内容。Legubeti(乙酰半胱氨酸口服溶液用粉末)中的乙酰半胱氨酸和赖氨酸均有令人不适的味道，且乙酰半胱氨酸难闻的气味可能影响口服摄入的耐受性，美国FDA认为Legubeti适口性影响的研究不充分。已完成的Legubeti适口性评价用量(1g乙酰半胱氨酸)与临床最高剂量(15g乙酰半胱氨酸)相差较大，且及时给予足量本品对其解毒疗效至关重要，现有研究尚不确定其适口性能否支持患者服用完整的Legubeti剂量(适口性不足或耐受性不足问题)。因此，美国FDA建议在临床相关剂量下进行适口性和耐受性研究。Legubeti审评报告[7]显示，申请人补充了一项在24例健康成人中评估Legu beti与对照制剂口味可接受性的Ⅰ期临床研究(给药剂量为140mg·kg-1，最大15g)。这一典型案例提示了对于存在耐受性问题的品种，适口性评价还应关注其临床实际用量。因为及时、准确服用合理剂量的本品对临床有效性会产生直接影响，鉴于本品的特殊味道，美国FDA这一缺陷的提出很好地体现了以患者为中心的审评理念，这也提示我们药学CMC(chemistry，manufacturing and controls)的研发与评价工作应与临床紧密结合，以服务患者为基本出发点。 2.4 容器密封完整性容器密封完整性(container-closure integrity)是指包装系统防止内容物损失、微生物侵入以及气体(氧气、空气、水蒸气等)或其他物质进入，保证药品持续符合安全与质量要求的能力。容器密封完整性检查(container-closure integrity test，CCIT)，是指检测任何破裂或缝隙的包装泄漏检测(包括理化或微生物检测方法)。Rykindo(利培酮缓释注射混悬液)粉末预充注射器(risperidone+PLGA)密封性检查微生物侵入法中注射器仅暴露于真空条件但未暴露于压力条件。美国FDA建议微生物侵入法应使用压力和真空条件进行，这些条件对于确保碎屑、干燥产品和/或颗粒物的泄漏检出可能是必要的。Lenacapavir injection(伊纳卡帕韦注射液)密封性测试也同样要求使用压力和真空条件进行。 2.5 相容性研究 2.5.1 包材相容性药包材不应与制剂发生导致制剂或包装组件质量有不可接受变化的相互作用，如药品成分吸附到包装系统，或者包装系统成分迁移入药品等。目前，我国针对药包材已发布了《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则(试行)》[8]《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则(试行)》[9]《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则(试行)》[10]3个专门指南指导行业实践。本次公开的CRL中多个产品均涉及了上述相关问题的缺陷，应引起重视。 Dapzura RT(达托霉素注射液)的CRL中确定的5种浸出物缺乏足够的安全性信息，美国FDA建议对任何超过5μg·d-1(USP〈1664〉对非致癌物的评估阈值)的浸出物进行额外的非临床研究，如使用富含已识别浸出物的原料药，在一个相关动物种属中采用临床方式给药进行为期28d的重复给药毒理学研究。对后续浸出物测试中检测到的超过20μg·d-1(给药周期按1~12个月计)的任何新浸出物进行额外的(Q) SAR评估，对评估阳性的浸出物进行后续Ames试验(细菌回复突变试验)以进一步确认致突变性，结合评估结果制定相应的控制策略。Cantharidin(斑蝥素外用溶液)可提取物研究中使用的提取溶剂被认为是不充分的，因为在药品有关物质测试中检测到了提取研究中未识别的浸出物。Naloxone hydrochloride(盐酸纳洛酮注射液)同样存在浸出物研究中观察到了提取物研究中未识别的浸出物问题。美国FDA建议进行更严格的可提取物研究以建立提取物与浸出物的良好相关性。对于已识别的浸出物应关注稳定性储存过程中的迁移情况，如美国FDA要求Bortezomib injection(硼替佐米注射液)申请人提供3批注册批稳定性样品在长期储存条件下倒置存放的浸出物研究，并在整个有效期内提交多个时间点(如18，24，36个月等)的浸出物数据。Brixadi(丁丙诺啡缓释注射液)的CRL中提到基于在单个批次中检出浸出物的最大值进行最终安全性评估，不应合并不同批次的样品。Naloxone nasal spray(盐酸纳洛酮鼻喷雾剂)的CRL中提到美国FDA不同意申请人提出的基于ICH Q1D[11]中括号法和矩阵法的稳定性设计方案，因为潜在的浸出物可能随时间分解产生次级浸出物。因此，必须遵循完整的稳定性方案以确定产品生命周期内完整的浸出物变化趋势。同时该文件还建议以倒置(倒置会使塞子/药物溶液接触最大化)样品重新进行浸出物研究，因为水平放置不认为是最差情况。Cefazolin for injection(注射用头孢唑林)的CRL中提到仅仅依赖(Q) SAR评估来确认已识别浸出物安全性是不充分的，因为(Q) SAR对一般毒性终点(如呼吸道刺激性、肝毒性、肾毒性等)的评估虽然具有参考价值，但不足以支持已识别浸出物的安全性。在缺乏已发表文献或公共毒理学数据库中关于已识别浸出物的任何额外毒性信息的情况下，建议将超过5μg·d-1的浸出物进行一般毒性研究，如使用分离的浸出物或富含已识别浸出物的原料药，在单一种属中采用临床方式给药进行为期14d的重复给药毒理学研究。而对实际检出超过5μg·d-1且结构存疑的浸出物，美国FDA认为在缺乏有效、可靠结构的情况下，使用(Q) SAR方法以及结构相似化合物和水解产物的交叉参照毒理学评估(read across toxicology assessments)获得的结果存疑，应提交这些浸出物额外的结构表征数据。Licart(双氯芬酸依泊胺透皮贴剂)的CRL中提到基于类似化合物的安全性论证是不可接受的，除非申请人能提供充分的数据支持其结论，如基于对化合物吸收、分布、代谢和排泄的详细理解，以及充分的科学桥梁逻辑地外推新浸出物的未见不良反应剂量(no observed adverse effect level，NOAEL)，或者提供证据证明这些化合物均不能穿透皮肤，不会对患者构成任何风险。还有Vancomycin injection(万古霉素注射液)、Zynrelef(布比卡因和美洛昔康缓释溶液)、Oliceridine(奥利替丁注射液)、Cocaine hydrochloride topical solution(盐酸可卡因外用溶液)、Bupivacaine hydrochloride collagen-matrix implants(盐酸布比卡因胶原蛋白基质植入物)、Acetaminophen injection(对乙酰氨基酚注射液)、Acetaminophen for injection(注射用对乙酰氨基酚)等多个产品中均涉及了上述问题，本文不再逐一阐述。需要注意应对浸出物分析方法进行验证。公认安全(generally recognized as safe，GRAS)数据不适用于静脉注射药品。本次公开的CRL中涉及的包材相容性问题占比很大，应引起业界足够关注，在实际研发申报过程中申请人可结合ICH Q3E[12]，ICH M7[13]等指南对浸出物开展相应的评估与控制。 2.5.2 配伍稳定性《化学药品注射剂配伍稳定性药学研究技术指导原则(试行)》[14]指出，对于临床使用过程中需复溶和/或稀释后使用的化学药品注射剂(如注射用无菌粉末和注射用浓溶液等)，需进行配伍稳定性研究，考察药物在临床配制、存放和使用过程中质量随时间的变化情况，为注射剂药品的配制、配制后药液的存放条件和允许时限等提供依据。Gvoke Vialdx(胰高血糖素注射液)配伍稳定性样品未能代表拟上市药品。美国FDA要求申请人使用拟商业化样品按临床使用情况开展配伍稳定性研究。另外，配伍稳定性研究还需关注分析方法的可靠性，需对方法的适用性进行研究和确认/验证。Micafungin for injection(米卡芬净注射液)与5%葡萄糖注射液配伍研究中不同时间点含量检测结果波动较大(超过10%)，美国FDA认为这可能影响药品的有效性，需进行根本原因分析并予以纠正，必要时重新开展研究。Sesquient(磷苯妥英钠注射液)配伍稳定性浓度未涵盖临床使用中涉及的最低和最高浓度。美国FDA认为中间浓度无法代表最低和最高浓度的稳定性，应予补充完善。同时应按照临床实际使用情况(可与0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液配伍)补充与5%葡萄糖注射液的配伍稳定性，对于使用的分析方法(如含量、有关物质)提供相应的研究验证资料。这些案例提示，申请人应根据药品特性与临床使用情况开展配伍稳定性研究，且配伍稳定性试验样品应具有代表性。 2.6 可转移体积/装量/可注射性《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则》[15]指出，可转移体积是指根据《中华人民共和国药典》规定的装量检查方法或其他适宜且经过验证的方法，液体药物或固体药物复溶后可以从原容器中转移的体积。可转移剂量是指根据可转移体积和药物浓度(注射液)/复溶后药物浓度(注射用无菌粉末)计算得到的活性成分的量。注射剂的过量灌装是每个容器中药品的灌装量较标示量适当增加的体积或重量，以确保实际给药剂量满足说明书中规定的用量。过量灌装应符合现行版药典的有关规定。Meropenem for injection(注射用美罗培南)的过量灌装量超出了USP通则〈1151〉要求。美国FDA建议进行研究并证明复溶样品可以始终如一地从西林瓶中抽取标示的药物量。Taurolidine and heparin catheter lock solution(牛磺罗定和肝素导管封管溶液)、Omeprazole and sodium bicarbonate for oral suspension(奥美拉唑和碳酸氢钠口服混悬液)和Palo-pegteriparatide(帕罗培特立帕肽注射液)的CRL中均提到了可提取体积的研究问题。Zynrelef(布比卡因和美洛昔康缓释溶液)由于溶液黏度对温度变化敏感，美国FDA建议在15℃和25℃下模拟临床使用情况进行动态黏度和可注射性研究，如记录抽取时间和推出时间。注射剂的可转移体积/装量/可注射性对药品在临床使用过程中用法用量的准确性至关重要，尤其对于非均相、黏稠等制剂，因此应合理设计试验进行研究与控制。 3 质量研究与控制 3.1 质量标准拟定《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》[16]提到，药物的质量研究与质量标准的制订是药物研发的主要内容之一。在药物的研发过程中需对其质量进行系统、深入的研究，制订出科学、合理、可行的质量标准，并不断地修订和完善以控制药物的质量，保证其在有效期内安全有效。质量标准中既要设置通用性项目，又要设置针对产品自身特点的项目，以灵敏反映产品质量的变化情况。Jyl amvo(甲氨蝶呤口服溶液)的CRL中，美国FDA要求在质量标准中纳入可递送体积检测项目。Micafungin for injection(米卡芬净注射液)、Zynrelef(布比卡因和美洛昔康溶液)的CRL中特定杂质限度的拟定无充分的非临床数据支持，美国FDA建议参照ICH Q3B[17]收严限度或者提供新的毒理学数据支持拟定限度。另外对于有药典收载的品种，美国FDA同样建议应符合药典专论。如Estradiol vaginal inserts(雌二醇阴道插入剂)的CRL中涉及了类似的问题。Lenacapavir injection(来那卡帕韦注射液)的CRL中提到了容易忽视的溶液性状问题，美国FDA建议应关注溶液颜色变化对其他制剂关键质量属性(critical quality attributes，CQA)的影响，且在后续稳定性时间点明确外观检查的确切颜色。另外，应该注意仅依靠工艺验证数据拟定标准限度往往不可接受。如Norliqv(氨氯地平口服溶液)的CRL所述，某些控制项目可接受限度的制定应根据产品开发和注册批次(尤其是关键临床批)收集的数据，而不是工艺验证批数据。Cabenuva(卡博特韦和利匹韦林缓释注射混悬液) CRL中提到了其拟定的粒径接受范围中位值上限显著高于关键临床批次的上限，美国FDA建议申请人收严并进一步证明限度的合理性。 3.2 质量研究 3.2.1 溶出/释放方法一般情况下药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解及渗透等，因此药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。Hydroxychloroquine sulfate tablets(硫酸羟氯喹片)的CRL中，美国FDA认为硫酸羟氯喹是一种高溶解性药物，建议申请人采用“Dissolution Testing and Acceptance Criteria for Immediate-Release Solid Oral Dosage Form Drug Products Containing High Solubility Drug Substances Guidance for Industry”[18]指南中推荐的高溶解性药物的标准溶出方法。Xipere(曲安奈德眼用混悬液)的CRL中，美国FDA认为出于质量控制目的，建议开发具有适度区分力的体外释放方法，并将释放度测试纳入产品质量标准。Avaelyr(阿昔洛韦眼膏)释放方法的适度区分力可以通过测试不同主成分比例(如2%，3%，4%)的眼膏制剂来证明。因此，申请人一般应结合原料药粒度、晶型、关键辅料、关键工艺参数、微调处方等开发具备适度区分力的溶出方法以更好控制产品质量。 3.2.2 溶出度/曲线(释放度/释放曲线) Risvan intramuscular injectable suspension(利培酮肌内注射混悬液)的CRL中指出临床批和注册批样品的体外药物释放数据显示出较高的批间/批内变异性，美国FDA建议调查原因(如产品质量、溶出方法、分析方法等)，且美国FDA认为如无基于批准的体内外相关性(in vitro-in vivo correlation，IVIVC)模型的支持，现拟定的释放度范围较宽。Rykindo(利培酮缓释注射混悬液)的CRL中提到的问题主要涉及临床和商业批产品的桥接未充分建立: ①临床批与商业批样品(微球)之间存在差异。②尽管f2相似，但在7个商业放大批次中有3个批次在72，80h取样时间点的释放与临床批次相比平均差异大于15%。美国FDA建议: ①在72h增加一个额外的取样时间点，以控制药物释放曲线的中间阶段，接受标准限值为BE批平均值±10%。②56h时间点拟定的接受范围比美国FDA推荐的更宽，建议将此取样时间点的接受范围修订为BE批平均值±10%。对该品种美国FDA同样提出了基于临床/药动学(pharmacokinetics，PK)数据的可接受IVIVC以接受更宽的标准限度。另外美国FDA还对升高温度下体外药物释放增加及其对体内PK性能和安全性的影响表示担忧，因此还建议申请人合理设计试验观察施加间歇性和连续性热量对复溶后药品体内PK行为的影响。 3.2.3 可见异物/不溶性微粒可见异物可能会带来不同程度的安全性风险，目前无论是人工灯检，还是基于设备的自动检查都难以达到100%检出。因此申请人除通过检查控制外，还应该从源头把关，重视过程控制，建立系统、科学、有针对性的控制体系。不溶性微粒同样可能会对人体产生危害，如形成肉芽肿、产生局部组织栓塞坏死、静脉炎等，严重时甚至还可引起变态反应危及生命，因此有必要对其进行检查并严格控制。Naloxone hydrochloride(盐酸纳洛酮注射液)的CRL提到不溶性微粒是注射剂的关键质量属性，部分批次样品不溶性微粒存在OOT结果，可能意味着用于测定不溶性微粒的分析方法存在差异。美国FDA建议重新评估分析方法，必要时重新进行验证。Sesquient(磷苯妥英钠注射液)的CRL中提到检出了颗粒物，美国FDA认为没有足够的信息确认颗粒物是由于检测环境导致的实验室错误，建议对药品中观察到的颗粒物进行表征，并确定其存在的根本原因(如容器密封系统、测试方法/条件、生产设备等)，并提供一份风险缓解与控制计划以减轻药品中颗粒物的存在。类似的问题在Cyclo-phosphamide injection(环磷酰胺注射液)中同样存在，美国FDA建议完善可见异物检查方法，证明拟定方法的检测能力足以检出产品中的所有可见异物，同时调查存在颗粒物的原因(如胶塞来源等)。 4 稳定性化学药品稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得产品的质量特性在各种环境因素(如温度、湿度、光线照射等)的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。Naloxone hydrochloride(盐酸纳洛酮注射液)的CRL中提到产品可能储存在受控条件之外(如夏季或冬季的车内)，未提供足够数据支持这些储存条件。美国FDA建议提供额外的加速稳定性研究和冻融试验以进一步评估产品在偏离贮存条件下的稳定性。Adlarity(多奈哌齐透皮贴剂)的CRL中，美国FDA认为存在放行与长期储存产品不等效的担忧。如长期条件下药品观察到多种变化，且尚不清楚原料药盐碱的比例是否发生变化，同时体外药物释放显著下降。使用长期6个月样品开展的体内PK数据不足以证明体外药物释放下降不会影响其在拟定效期内的有效性。美国FDA建议申请人进行一项稳定性初期产品与效期末产品的BE研究，或者重新开发更高稳定性的处方。根据该品种的光稳定性结果，美国FDA还建议开展一项使用中稳定性研究，以证明在最长预期使用期(7d)内(模拟每天光照10h的最坏情况)，以最低剂量(5mg·d-1)使用时药品质量不受影响。Pemetrexed injection(培美曲塞注射液)对不同场地样品的稳定性提出了要求，如可以提供一家工厂至少3批样品加速6个月和长期12个月的稳定性数据。对于替代工厂，如果药品质量相当，可以提供3批样品加速3个月的稳定性数据。另外，Jylamvo(甲氨蝶呤口服溶液)建议使用效期末期样品开展使用中稳定性。 5 人为因素(human factors) 对某些制剂，患者正确使用药品直接关乎安全性和有效性。Risvan intramuscular injectable suspension(利培酮肌内注射混悬液)的CRL中指出，产品使用说明中可能存在导致用药错误的问题，如因药物的黏度而难以注射全部剂量，美国FDA建议修订使用说明，以指示患者如何缓慢而稳定地注射药物，确保给药剂量准确。Cantharidin(斑蝥素外用溶液)的CRL中还提到了产品使用时“折断安瓿”存在的困难和风险，由于斑蝥素本身的毒性，这可能因意外接触造成严重伤害。这类问题在产品开发中往往最容易被忽视，应引起重视。 6 总结美国FDA本次公开的CRL中提出了很多颇具参考价值的问题信息和富有成效的意见建议。除本文提到的问题之外，还包括场地/设施检查、专利、药械组合、辅料安全性、亚硝胺杂质、粒径及分布等问题。本文对CRL中的关键缺陷进行了分析，并提出了基本的评价考量。通过对这些问题的分析，我们可以窥探美国FDA在药品审评时的关注点，这与我国目前的审评理念和尺度高度一致，从另一方面也说明了审评审批制度改革以来，我国监管能力已经达到了较高水平，这为我国从制药大国向制药强国迈进提供了坚强保障。参考文献详见《中国新药杂志》 2025年第34卷第23期文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug 每日更新欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

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2025-12-20

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美国FDA完全回应函与审评报告视角下的新药多学科审评: 以利培酮微球为例

点击上方的行舟Drug ▲ 添加关注美国FDA完全回应函与审评报告视角下的新药多学科审评: 以利培酮微球为例来源《中国新药杂志》 2025年第34卷第23期作者任峰，程思绮，姜涛，陈爱萍，汤志全，张景辰国家药品监督管理局药品审评检查长三角分中心摘要近期，美国FDA公开了大量已上市产品的完全回应函，其中涉及许多审评过程中关注的缺陷问题及解决问题的意见建议，具有很好的参考价值。本文在前期对美国FDA完全回应函分析梳理的基础上进一步聚焦特殊制剂，以美国FDA上市产品RykindoⓇ微球为例，通过分析美国FDA对体外药物释放方法、药动学异常峰值、剂量倾泻风险、临床和商业产品桥接、其他规格生物等效性豁免等问题的多学科评价思路，提出了特殊制剂在变更桥接、产品开发与评价、标准建立等多学科评价方面的理解与思考，具有一定的借鉴意义。关键词完全回应函; 特殊制剂; 多学科评价; 理解与思考; 借鉴意义 _ 正文 _ 微球制剂是一种新型药物递送技术，《中华人民共和国药典》2025年版四部通则9014微粒制剂指导原则[1]称其是将药物溶解或分散在载体辅料中形成的微小球状实体，粒径一般在几微米到几百微米，根据粒径大小还可细分为微球、亚微球、纳米微球。微球制剂通常存在释放周期长、体内吸收和释放行为复杂，且关键辅料存在某些垄断、质量差异及批间稳定性不确定等问题[2]，同时其制备工艺一般较为复杂，这都极大增加了微球制剂开发的复杂性。《注射用利培酮微球临床应用专家共识》[3]指出，注射用利培酮微球将利培酮包埋于高分子材料丙交酯/乙交酯聚合物内形成微粒，以水为载体注射，减轻了注射部位的疼痛感。注射后通过水合作用、药物扩散及聚合物溶蚀3个阶段实现药物稳定释放。注射用利培酮微球以其独特的药动学(phar- macokinetics，PK)特征和药效学优势，在精神分裂症患者的全病程治疗中展现出良好的疗效和安全性，可降低再住院率，并有助于改善患者依从性。本文在对前期美国FDA已公开完全回应函(Complete Response Letters，CRL)分析梳理的基础上进一步聚焦复杂的特殊制剂，以美国FDA上市产品RykindoⓇ微球为例，详细梳理了其CRL和公开审评报告，对多学科审评中涉及的主要典型问题进行归纳总结，具有很好的借鉴意义。 1 产品概述 RykindoⓇ(注射用利培酮微球，规格: 12.5，25，37.5，50mg)是一种组合包装的无菌注射剂。包括利培酮缓释微球注射用粉末(白色至类白色)、内含2mL无菌稀释剂的预灌封注射器、一个小瓶适配器和一个安全针头，利培酮微球注射前需用稀释剂稀释后剧烈振摇20~30s直到无沉积，然后通过臀部肌内注射(1次/2周)，用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其他各种精神病性状态的明显阳性症状和明显阴性症状，可减轻与精神分裂症有关的情感症状。含有利培酮微球和稀释剂的最终包装药品的有效期以2个小瓶中较短者为准，在冷藏条件下(2~8℃)有效期为24个月。本品为在Janssen Pharma ceuticals公司Risperdal CONSTAⓇ(利培酮长效注射剂)的基础上，以505(b)(2)改良型新药申报途径提交的品种。剂型、规格、适应证、包装形式与对照制剂相同，只是本品的组合包装中仅包含一个针头用于臀部肌内注射，不含三角肌注射的针头。本品处方信息为: ①注射用利培酮微球粉末。利培酮、甘露醇、聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA]5050和PLGA7525; ②稀释剂。一水合柠檬酸、无水磷酸氢二钠、聚山梨酯、羧甲基纤维素钠、氯化钠、氢氧化钠和水。资料显示，本品采用乳化挥发法制备工艺，通过改变剪切力制备所需尺寸的颗粒[4]。利培酮原料药几乎不溶于水，在pH8.0时极微溶、pH6.8时微溶、pH4.5时可溶、pH3.0时易溶; 原料药多晶型和粒度由生产商控制，经审评未提出缺陷问题。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 申报历史 Rykindo最早于2019年3月提交新药注册申请(new drug application，NDA)，同时申请豁免12.5，37.5和50mg规格的生物利用度(bioavailability，BA)/生物等效性(bioequivalency，BE)研究。2020年1月收到美国FDA的CRL[5]，因为25mg规格的关键BE研究中观察到PK异常峰值相关的临床安全性问题而被临床药理学办公室(Office of Clinical Pharmacology，OCP)认为不可接受。申请人于2021年8月提交了上述问题的说明，但OCP认为不充分，并因为不能排除剂量倾泻的可能性于2022年2月发出了另一份CRL，要求申请人提供额外的PK和安全性数据以评估与利培酮相关的安全性问题。2022年7月申请人提供了在欧盟和中国进行的更大规模的PK研究和安全性数据，证明利培酮的浓度峰值风险不高于对照制剂，且整体安全性可控，最终获批。 3 问题及分析除下文重点讨论的问题外，美国FDA还对本品NDA申报中的过量灌装(研究样品组成未知，不具有代表性)、容器密封完整性(微生物侵入法未置于压力条件)、产品再分散性/给药剂量准确性(易沉降导致剂量不准)、保持时间以及生产场地检查等问题提出了意见。因公开文件中未对上述问题进行详细阐述，且这些问题相对较易整改，本文不再一一赘述。 3.1 体外药物释放方法首轮申报资料中使用未经复溶的20mg微球样品对所有规格样品进行体外药物释放研究，美国FDA不认为该方法可用于成品的批放行和稳定性研究，原因主要有以下2点。①本品溶出风险很高: 本品为使用PLGA的注射用微球特殊制剂，尚未获得基于人体PK数据的体内外相关性(in vitro-in vivo correlation，IVIVC)。虽然对照制剂同样使用了未经复溶的20mg微球样品对所有规格样品进行体外药物释放研究，但对照制剂建立了体外释放与体内行为的IVIVC。对照制剂Risperdal Consta的审评报告[6]显示，申请人通过使用一个已知体外释放更快的批次证实了体外释放测试方法能够有效预测其在体内的释放行为，特别是初始快速释放的差异。因此，其所建立的体外释放方法可以作为保证产品质量和批间一致性的有效控制策略。②建议修订接受标准: 在72h增加一个额外的取样时间点，以控制药物释放曲线的中间阶段，接受标准限值为BE批平均值±10%; 56h点拟定的接受范围比美国FDA推荐的更宽，建议将此取样时间点的接受范围修订为BE批平均值±10%。申请人参照美国FDA意见建立了新的释放方法，并结合同一生产地点、相同生产规模和工艺下生产的11个主要稳定性批次的数据修订了接受标准: 56，72h的接受标准均接近BE批次平均值。具体释放方法见表1。 3.2 PK异常峰值和剂量倾泻 3.2.1 PK异常峰值 2020年1月发出的首封CRL中，美国FDA在一项含51例受试制剂的关键BE研究(LY03004/CT-USA-102)中观察到3例受试者出现了非预期的、无法解释的异常高利培酮浓度(100ng·mL-1，比平均Cmax高约5倍)。这一比例高达6%(即51例受试者中有3例)，这意味着如果产品上市，按该比例计算可能大量患者会出现浓度异常峰值。而且，这一数据基于25mg剂量，当使用更高剂量的利培酮(如50~75mg)时，浓度可能达到200~300ng·mL-1。如此程度的暴露峰值将转化为相当于20~30mg口服利培酮剂量的Cmax值———这可能导致严重的安全性问题(如QT间期延长、癫痫发作风险增加、肌张力障碍)。申请人重新分析了2例受试者的PK样本，认为利培酮的高浓度并非因药品质量相关的意外药物释放引起，而很可能是由于外部因素———可卡因(一种CYP2D6抑制剂)所致。然而，有关利培酮产品的说明书和公开文献均表明强CYP2D6抑制剂对利培酮浓度的增加值小于80%。因此美国FDA认为CYP2D6抑制剂无法解释利培酮浓度峰值的巨大差异(3~5倍)。最重要的是，没有可用信息表明可卡因是一种强CYP2D6抑制剂，上述2例受试者中观察到的可卡因最大血药浓度远低于其IC50值，抑制潜力远低于已知的强抑制剂(如帕罗西汀、氟西汀)。且对于第3例受试者，在整个治疗期间可卡因浓度均低于定量限，申请人的假设根据不充分。同时在47例对照制剂组中未发现类似的无法解释的个体内浓度异常峰值。因此，利培酮的安全问题仍然存在，不能排除剂量倾释的可能性。为解决上述问题，申请人在欧盟进行了更大规模(242例受试者，远超美国的50例受试者)的PK研究和安全性分析。结果显示: ①对照制剂PK警报的受试者数量高于受试制剂; ②对照制剂的最高绝对Cmax(约340ng·mL-1)是受试制剂(约180ng·mL-1)的约2倍; ③在欧盟和中国进行的临床研究中，受试制剂未出现任何新的或意外的安全性问题，与对照制剂相似; ④在中国获批的受试制剂上市后监测数据(超过1年)未显示新的安全问题。基于新的数据，美国FDA审评团队认为从PK角度看，受试制剂的剂量倾泻风险不大于对照制剂。不过需要说明的是，用于欧盟临床研究的样品稀释剂处方与申报美国FDA的拟商业化稀释剂处方并不一致，但欧盟临床研究提供了一个更大的与对照制剂相比的安全性数据库，这很好地消除了美国FDA对上述“PK异常峰值安全性问题”的担忧。 3.2.2 剂量倾泻申请人在首轮NDA申报中提交了剂量倾泻研究的资料，然而美国FDA认为存在剂量倾泻的风险，这与申请人的结论并不一致，问题主要集中在未使用复溶产品开展温度影响的体外释放研究、未评估在动物(犬)中施加热量(applied heat，如对注射部位施加热量)下剂量倾泻的可能性。基于美国FDA对剂量倾泻的担忧，申请人采用最终复溶产品，以37℃的体外释放条件为参考进行了升高温度的体外药物释放研究，见表2。结果显示，间歇性升高温度(37/39℃，37/41.5℃)的体外释放曲线与标准体外释放曲线(37℃)相似(f2因子为60~96)。连续升高温度下，38.5℃体外释放曲线较37℃略快，存在剂量倾泻风险，但受试制剂与对照制剂Risperdal ConstaⓇ相似。由于上述剂量倾泻风险，申请人评估了受试制剂3项已完成临床试验中发热患者的血浆浓度以及发热对患者安全性的影响。结果显示102例受试者中有10例在试验期间体温高于37.5℃。在这些患者中未观察到具有临床意义的血浆浓度增加或相应的不良事件。因此，发热对血浆浓度的影响极小，构成的安全风险很小。另外，申请人还说明即使因发热导致血浆浓度适度增加，接受受试制剂的受试者Css-max也远低于120ng·mL-1的安全警戒浓度，这不会引起额外的安全问题。 3.3 临床和商业产品桥接首轮NDA提交的资料提示临床和商业产品的桥接未充分建立，因为: ①临床批与商业批样品(微球)之间存在差异; ②尽管f2相似，但在7个商业放大批次中有3个批次在72，80h取样时间点的累积释放与临床批次相比平均差异大于15%; ③未证明基于人体PK数据的IVIVC。加之临床批与商业批样品在生产工艺和批量方面存在差异[处方、生产场地、原料药(active pharmaceutical ingredients，API)来源一致]，无法通过体外药物释放曲线对比来建立商业和临床BE批次之间的桥接。为支持临床和商业产品之间的桥接，美国FDA建议: ①提供在放大过程中对生产工艺所有变更的详细信息，解释为什么在临床和商业批次之间存在显著差异，证明差异不会对产品的PK、疗效和安全性产生影响; ②证明在一些商业批次中观察到的在72，80h时间点的体外药物释放差异不会显著影响产品的PK、疗效和安全性; ③作为替代方法，考虑开发一个可接受的IVIVC来支持桥接。该案例中美国FDA强烈建议申请人开发一个IVIVC以建立人体PK数据与体外药物释放(无须复溶)数据之间的相关性，该模型可用于支持上市后变更。之所以推荐这样做，是因为: ①拟定的体外药物释放方法未反映药品的临床使用(即不包括将微球与稀释剂复溶以形成最终用于肌内注射的药品的步骤); ②拟定的体外药物释放方法未包含每个规格的单独药物释放测试; ③本品是可生物降解的聚合物微球产品，药物体外和体内释放相关的质量和临床风险被认为很高; ④存在关于变更、批量放大和商业批次桥接、复溶有效性以及与关键BE研究中观察到的PK异常峰值相关的未解决临床安全问题的担忧。申请人对申报工艺和释放方法(使用复溶样品)进行了优化，使用新工艺生产的商业化药物释放曲线与临床批相似(f2因子: 82~91)。美国FDA认为最终拟定的商业化工艺样品不再有72，80h体外释放差异的问题，因此不会对PK、疗效或安全性产生任何不利影响。笔者认为，这一案例中基于完善后的体外释放一致性支持了临床和商业产品的桥接，但现有的公开信息似乎缺少进一步的体外或体内研究证据以全面支持上述结论。 3.4 其他规格BE豁免申请人首轮NDA申报和首次CRL回复中，美国FDA未同意申请人12.5，37.5和50mg规格的体内BA/BE豁免请求，因为: ①25mg BE规格的PK数据因BA/BE研究中观察到的PK异常峰值相关的临床安全性问题而不可接受; ②根据21CFR320.22(d)(2)(iv)[7]，完全BE豁免不适用于长效注射剂的所有非生物等效规格。需要获得临床使用的最终上市产品(复溶产品)最低(12.5mg)和最高(50mg)规格的PK数据，以涵盖所有非生物等效规格; ③拟定的不含商业稀释剂的体外药物释放方法不能支持所有规格的桥接，因为该方法本身不能反映产品的临床使用(2mL复溶混悬液产品)。在第2次CRL回复中，申请人按说明书中的用法制备2mL混悬液样品进行了体外释放研究以支持BE豁免请求。美国FDA验证了申请人提供的f2因子，12.5，37.5和50mg规格与25mg生物等效规格的f2值(63~74)均>50，药物释放曲线与生物等效规格相似。笔者认为申请人提交的研究资料中包含的几项临床研究，似乎助力了其他规格的BE豁免。①在中国开展了一项38例成年患者的开放、单次递增剂量的Ⅰ期PK临床研究(LY03004/CT-1S01)，结果显示本品在12.5~50mg的剂量范围内呈线性PK特征; ②在美国开展了一项随机、开放、单剂量、平行组的Ⅰ期临床研究(LY03004/CT-USA-104)，来比较单次肌内注射受试制剂与对照制剂在稳定性精神分裂症或分裂情感障碍成年患者中的PK特征。第1部分: 受试者随机接受单次25mg剂量的受试制剂(n=8)或对照制剂(n=7)，第2部分: 第1部分完成后，受试者随机接受单次50mg剂量的受试制剂(n=8)或对照制剂(n=8)。结果显示，单次25和50mg剂量下，受试制剂与对照制剂的PK特征相似; ③申请人提交了上述提到的欧盟研究数据。基于上述研究和可接受的体外药物释放方法，最终获得了其他规格的BE豁免。 4 总结与思考近期，美国FDA公开了大量已上市产品的CRL，其中涉及许多审评过程中关注的缺陷问题及解决问题的意见建议，具有很好的参考价值，包括本文梳理的RykindoⓇ微球。RykindoⓇ微球CRL和公开审评报告中涉及的主要问题包括: 体外药物释放方法、PK异常峰值、剂量倾泻风险、临床和商业产品桥接、其他规格BE豁免等，结合多学科审评意见，通过分析美国FDA对类似问题的评价思路，笔者认为有以下几点值得思考与借鉴: ①对于特殊制剂关键临床试验后发生的变更，仅依靠体外质量对比往往不足以评估体内桥接的风险。如Licart(双氯芬酸依泊胺透皮贴剂)和Adlarity(多奈哌齐透皮贴剂)的CRL中均有提出相关体内桥接的建议; ②对于特殊制剂，当各类变更导致评价变得复杂时，美国FDA往往倾向于鼓励申请人在产品开发过程中建立IVIVC以更好指导产品质量控制; ③产品的开发与评价应以临床价值为核心，在评价和控制产品质量时除了关注产品开发过程中的各类变更对产品本身质量属性的影响外，还应结合变更对产品临床性能(如安全性或有效性)的影响综合评估。对复杂制剂努力建立产品特性和药物释放之间的关联性，尽量累积可能影响产品体内行为的关键质量属性和关键物料属性等，建立合理的中间和过程控制措施，结合关键临床研究样品相关的实测数据制定相应的控制策略和接受标准; ④特殊制剂进行产品开发时应结合临床实际使用情况合理设计试验方案，如基于本品临床使用设计的升高温度、施加压力，以及运动条件下对产品剂量倾泻的影响研究。另外，建立分析方法(如体外释放)时，同样需要考虑临床实际使用情况，如本品需稀释后使用。总之，在产品开发和质量研究与控制时应围绕临床使用和临床需要，结合产品特性并基于科学制定符合产品特点的开发、控制策略，使产品质量在满足临床需求和质量控制之间保持良性协调。本文通过对上述问题的梳理，提出了特殊制剂在变更桥接、产品开发与评价、标准建立等多学科评价方面的理解与思考，以期对行业有所启发，更好促进我国医药产业高质量发展。参考文献详见《中国新药杂志》 2025年第34卷第23期文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug 每日更新欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

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100 项与双氯芬酸依泊胺相关的药物交易

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
急性疼痛	美国	IBSA Institut Biochimique SA	2007-01-31

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
挫伤	临床3期	中国	南京海纳医药科技股份有限公司	2023-11-15
疼痛	临床3期	中国	南京海纳医药科技股份有限公司	2023-11-15
扭伤和拉伤	临床3期	中国	南京海纳医药科技股份有限公司	2023-11-15
软组织损伤	临床3期	美国	IBSA Institut Biochimique SA	2021-10-31
膝关节炎	临床前	美国	Virpax Pharmaceuticals, Inc.	2022-03-22

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02324270 (CTgov)	临床3期	急性疼痛 \| 踝损伤	658	Placebo	夢構簾築遞衊遞壓獵窪(積夢膚鹹鬱憲製憲淵夢) = 醖鬱窪衊艱蓋醖壓鏇觸淵憲簾範廠鹹壓選顧製 (齋鑰簾遞窪糧遞襯淵獵, 11.37) 更多	-	2020-06-24
NCT03145259 (CTgov)	早期临床1期	-	12	Diclofenac Epolamine (Diclofenac Epolamine Patches)	製鹹衊觸築觸範憲鹽觸(鹹繭衊壓構繭顧顧淵鏇) = 構廠網襯簾鬱膚醖鏇鑰襯鬱膚遞繭衊網壓鹽襯 (齋顧遞選選衊網繭糧鬱, 10.8) 更多	-	2020-06-16
NCT03145259 (CTgov)	早期临床1期	-	12	Diclofenac Sodium (Diclofenac Sodium Solution)	製鹹衊觸築觸範憲鹽觸(鹹繭衊壓構繭顧顧淵鏇) = 鹽鬱積築憲壓夢壓範築襯鬱膚遞繭衊網壓鹽襯 (齋顧遞選選衊網繭糧鬱, 54.3) 更多	-	2020-06-16
NCT02132247 (CTgov)	临床4期	软组织损伤 \| 运动损伤	104	Flector (Flector Patch/Age 6-11)	醖願餘遞膚襯網網艱構(醖餘鏇襯夢襯鹽鏇簾窪) = 積蓋蓋憲膚蓋壓鹹艱遞鬱壓觸顧蓋窪憲糧獵艱 (選遞蓋鹹鑰構襯鹽餘鏇, 0.30) 更多	-	2018-05-11
NCT02132247 (CTgov)	临床4期	软组织损伤 \| 运动损伤	104	Flector (Flector Patch/Age 12-16)	醖願餘遞膚襯網網艱構(醖餘鏇襯夢襯鹽鏇簾窪) = 顧範選醖醖構鬱構醖獵鬱壓觸顧蓋窪憲糧獵艱 (選遞蓋鹹鑰構襯鹽餘鏇, 0.19) 更多	-	2018-05-11
NCT01054820 (CTgov)	临床4期	椎间盘疾病	123	Diclofenac Epolamine	獵鹽窪繭願夢願繭繭憲(憲廠壓積壓憲窪艱遞鹹) = 憲選蓋獵糧繭廠憲醖壓鹽鏇鹹鹹簾製簾範範鹹 (餘糧製糧鑰鏇淵鬱鏇製, 1.30) 更多	-	2012-08-16