Osilodrostat Phosphate

部分研报原稿放在文末 【药企研发关注】未满足临床需求与细分市场： 全球约13亿成人患高血压，但控制率仅20%（WHO报告）。难治高血压（rHTN，使用≥3种药物仍未控制）患者规模显著，例如美国rHTN人群约690-890万。PATHWAY-2试验证实，即使使用三药方案（ACEi/ARB+CCB+利尿剂），仍有大量患者血压不达标，凸显后线药物开发紧迫性。下一代核心创新路径：ASI与AGT siRNA：醛固酮合成酶抑制剂（ASI） ：代表药物如Baxdrostat（阿斯利康）。它通过高选择性抑制醛固酮合成酶（CYP11B2）从源头减少醛固酮生成，理论上避免了MRA的性激素副作用。Baxdrostat在关键的BaxHTN III期研究中显示，在三药基础上能使诊室收缩压额外降低8.7-9.8 mmHg，动态血压额外降低14.6-16.9 mmHg，效果与螺内酯相当甚至更优，且高选择性（对CYP11B2:B1选择性达100:1）确保了对皮质醇轴影响极小。血管紧张素原（AGT）siRNA ：代表药物Zilebesiran（罗氏/Alnylam）。通过靶向RAAS通路最上游的AGT mRNA，长效抑制蛋白合成，实现半年一次皮下给药。其优势在于卓越的依从性，单药降压效果显著（KARDIA-1研究24小时动态血压降低14-17 mmHg）。但关键挑战在于与现有RAAS抑制剂（如ARB）联用时，降压效果可能不叠加（KARDIA-2研究中，在奥美沙坦背景上加用，6个月时效果不显著），提示其更适合用于非RAAS背景或多药治疗患者。临床开发与试验设计的启示：Zilebesiran在*基线使用利尿剂、且收缩压较高（≥140 mmHg）*的亚组中疗效更突出。 未来的竞争已从单纯的“降压幅度”扩展到对心、肾硬终点的获益验证。例如，Baxdrostat正开展与SGLT2i联合的心肾结局试验；Zilebesiran也启动了针对ASCVD高危人群的CVOT研究ZENITH。组合与联用策略的理性思考：  报告明确警示，相同通路上下游的药物联用可能无法产生协同效应（如Zilebesiran与ARB）。未来的联合策略更应关注跨机制互补，如ASI与SGLT2抑制剂的联用（EASi-KIDNEY、BaxDUO等研究），或新型药物与RDN（肾动脉交感神经消融术）等器械疗法的序贯使用。 【投资者关注】一个存在结构性机会的细分赛道：  “难治高血压”患者在美国（以≥140/90mmHg标准）规模约690万-890万，且多数合并CKD、糖尿病或心血管疾病，治疗需求刚性。现有主流4线药物螺内酯因副作用问题，真实世界渗透率仅9-10%，为新机制药物留下了明确的替代和市场扩张空间。管线进展与数据对比是估值核心锚点：  目前下一代药物中，ASI抑制剂Baxdrostat临床进展最快，已基于两项阳性III期研究（BaxHTN， Bax24）向FDA提交NDA并获得优先审评，预计2026年Q2出结果，是近期最明确的催化剂。其降压数据扎实，安全性担忧低于传统MRA。投资风险点具体化：临床失败风险 ：Zilebesiran在KARDIA-3（2-4药背景）整体人群数据“中性”，提示其临床开发路径可能比预想更曲折。商业化和支付风险 ：参照PCSK9抑制剂上市初期的经历（约70%处方曾遭拒赔），新降压药可能面临严格的医保控费审查，导致放量速度慢于预期。竞争格局与迭代风险 ：除Baxdrostat、Zilebesiran外，Mineralys的Lorundrostat（ASI）和BI的Vicadrostat（ASI）也处于后期阶段，且国内多家企业（如舶望/诺华、恒瑞、信达等）的AGT siRNA管线也已进入临床，未来竞争可能加剧。技术路径的优劣与投资选择：  短期看，口服ASI（小分子）路径因开发模式成熟、患者接受度高、临床数据领先，确定性更强。长期看，长效siRNA路径若能克服与现有疗法联用的瓶颈，并在CVOT中证明能减少心肾事件，其“超长效”带来的依从性优势将可能颠覆现有口服药市场格局，想象空间更大，但风险也更高。 【高校科研关注】复杂调控网络是创新源头：  血压调控涉及RAAS系统、交感神经系统、利钠肽系统、内皮素系统等多个通路的复杂交互。现有药物多作用于下游（如受体拮抗），而针对最上游靶点（如肝源AGT）或关键合成酶（如肾上腺CYP11B2）的干预，为从源头更稳定地调控血压提供了新的生物学基础和研究方向。新靶点的转化医学案例：  对醛固酮合成酶（CYP11B2）抑制剂的研究历经数十年，早期药物（如Osilodrostat）因对同源的皮质醇合成酶（CYP11B1）选择性不足（8:1）而失败。新一代高选择性ASI（如Baxdrostat选择性达100:1， Lorundrostat达374:1）的成功，是基于结构的药物设计（SBDD）和精准靶向的完美体现。颠覆性给药技术的应用：AGT siRNA（如Zilebesiran）  采用GalNAc偶联技术实现肝靶向递送，将高血压治疗从每日口服转变为半年一次皮下注射，极大解决了慢性病长期依从性的根本痛点。这不仅是靶点的创新，更是核酸药物技术和长效制剂技术在心脑血管慢病领域的重大突破和验证。多学科交叉的前沿合作：生物信息学与患者分型：如何利用基因组、蛋白质组等多组学数据，在RAAS系统内精准识别对ASI敏感、或对AGT siRNA应答更佳的高血压亚型患者，是实现“精准高血压治疗”的关键科学问题。药物联用与系统生物学：为何AGT siRNA与下游ARB联用效果受限？这涉及到RAAS通路被深度抑制后的代偿与反馈机制，以及不同组织（如肝、肾、血管）中RAAS的差异，需要系统药理学和定量系统 pharmacology 模型来解答和预测最佳联用方案。科研的社会价值：  WHO报告指出，全球高血压控制率低（如中国仅16.8%）的核心是系统性问题。高校科研不应仅聚焦于“高精尖”新药，也应致力于解决“最后一公里”问题，例如：开发低成本、易用的家庭血压监测设备；研究如何通过行为干预、数字疗法（mHealth） 提升患者依从性；或探索适用于基层卫生机构的简化、高效的降压治疗方案（如固定剂量复方）。这些“低技术”创新同样具有巨大的公共卫生价值和转化潜力。 参考资料： 2025全球高血压报告 2025-创新药盘点系列报告（24）_难治高血压后线药物梳理

*仅供医学专业人士阅读参考从新药到疫苗，这些突破正在走向临床！整理：医学界报道组审核专家：马志毅教授高血压作为心血管疾病的“头号危险因素”，其防治领域的每一步突破都牵动着临床医师与亿万患者的心。近日，医学界“年度盘点”栏目——砥砺前“心”特别邀请到四位高血压领域的顶尖专家，共话2025年度高血压诊疗的核心进展与未来航向。扫描二维码，观看直播回放~本次会议由北京大学人民医院孙宁玲教授全程主持，中国医学科学院阜外医院张宇清教授、上海瑞金医院许建忠教授、北京清华长庚医院马志毅教授分别从不同维度展开深度解析。其中，马志毅教授围绕“难治性高血压的药物治疗最新策略与循证解析”进行了重点分享，结合2025年最新临床研究数据，为大家带来了一场干货满满的学术盛宴。核心前提：从“难治性”到“未控制”，治疗关口前移近年来，高血压新药研发的关注人群已从传统的“难治性高血压”患者逐渐扩展至“未控制高血压”患者。这意味着，当患者在使用两种降压药后血压仍控制不佳时，即可被纳入相关研究范围，这实现了治疗干预的“关口前移”。为何新药研发常以这两类患者为切入点？马教授指出，这与临床伦理审批的要求密切相关。现行高血压指南对药物应用已有明确推荐，伦理审批需遵循指南规范，因此新药研究往往优先针对常规治疗效果不理想的人群。这种做法既符合伦理审查要求，也有助于更高效地验证新药的临床价值。四大核心进展：解锁高血压治疗新路径结合2025年最新研究成果，马志毅教授将高血压领域的新药进展归纳为四大方向，每一类都为临床治疗带来了新的思路与希望。一、醛固酮合酶抑制剂：突破选择性瓶颈，拓展治疗理念醛固酮合酶抑制剂的核心靶点是醛固酮合酶（由CYP11B2基因编码），其通过抑制醛固酮合成的最后三个限速步骤发挥降压作用。但长期以来，该类药物的研发面临一大核心挑战：醛固酮合酶编码基因与皮质醇合成相关的11β-羟化酶编码基因（CYP11B1）高度相似，如何在抑制醛固酮合成的同时不影响皮质醇水平，成为研发的关键。第一代醛固酮合酶抑制剂（如LCI699）因选择性较差，同时抑制两种酶的活性，副作用较明显，未能进入后期临床研究。而2025年备受关注的第二代醛固酮合酶抑制剂，凭借高选择性突破了这一瓶颈，可特异性针对醛固酮合酶发挥作用。其中，Lorundrostat和Baxdrostat的临床研究数据尤为亮眼。2025年4月公布的Advance-HTN Ⅱb期研究显示（图1），Lorundrostat无论是维持剂量还是调整剂量组，在12周时均能实现明显的血压降幅，且4周时便可见早期降压效果；2025年6月的Launch-HTN Ⅲ期研究进一步证实（图2），Lorundrostat 50mg治疗6周后，收缩压较安慰剂组降低近10mmHg，效果满意。图1 Advance-HTN Ⅱb期研究图2 Launch-HTN Ⅲ期研究此外，Baxdrostat的研究同样令人振奋。其2025年10月公布的BaxHTN Ⅲ期研究（纳入未控制及难治性高血压患者）显示（图3），1mg和2mg剂量组在12周时收缩压、舒张压均显著降低，且在难治性高血压亚组中效果与其他组别一致。更值得关注的是，该研究中2mg剂量组患者在24周停止随机化治疗后，降压效果仍能持续至32周（停药后8周），体现了长效降压特性。此外，两类药物的安全性均在可接受范围，血清钾、肾小球滤过率等指标的变化均处于临床可控水平。图3 BaxHTN Ⅲ期研究马教授强调，这类新药的问世，将醛固酮相关治疗从受体抑制推向了上游的合成抑制，有效解决了临床长期困扰的“醛固酮逃逸”问题，为高血压治疗理念的拓展奠定了基础。二、血管紧张素原抑制剂：新技术加持，长效降压有盼头血管紧张素原抑制剂以血管紧张素原为靶点，采用寡核苷酸策略或小干扰RNA（siRNA）策略发挥作用，其核心亮点在于新技术的创新应用。2006年诺贝尔生理学或医学奖成果“RNA干扰机制”为该类药物的研发提供了理论基础，而N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送系统的结合，则解决了药物靶向递送的关键问题。GalNAc作为肝特异性跨膜糖蛋白（ASGPR）的靶向配体，可将siRNA精准递送至肝细胞内，通过抑制血管紧张素原的表达发挥降压作用。目前，采用该技术的Zilebesiran相关研究（KARDIA系列）持续推进，2025年公布的KARDIA-3 Ⅱ期研究尤为关键。KARDIA-3研究针对应用2-4种降压药物仍控制欠佳、且合并心血管高危因素或进展性慢性肾脏病的高血压患者，分为eGFR≥45mL/min/1.73m2（队列A）和eGFR 30-44mL/min/1.73m2（队列B）两组。结果显示（图4），队列A中Zilebesiran 300mg降压效果较安慰剂组显著，且安全性良好；队列B（肾功能不全更严重）中，药物虽未达到显著降压差异（可能与样本量较少等相关），但高钾血症、肾功能恶化、低血压等不良反应发生率均较低，安全性可接受。图4 KARDIA-3研究结果马教授指出，血管紧张素原抑制剂的发展，标志着生物技术革新已从降脂药物领域延伸至降压药物领域，其长效降压特性（一期研究证实疗效可长达6个月）有望改善患者依从性，未来Ⅲ期临床研究（以MACE事件为终点）值得期待。三、双重内皮素受体拮抗剂：传统研究焕新，破解难治性高血压困境双重内皮素受体拮抗剂的研发源于1988年日本学者对内皮素（强缩血管肽）的发现，经过数十年的探索，终于在2024年迎来突破——Aprocitentan获美国FDA批准上市，用于难治性或其他药物无法充分控制的高血压，这也是FDA近40年来批准的首个全新作用机制降压药。该类药物的研发并非一帆风顺。早期的Bosentan副作用明显，而Darusentan（ETA/ETB拮抗比例1000:1，主要拮抗ETA）因液体潴留问题，均未能在降压领域持续推进。研究发现，液体潴留可能与ETA单独抑制后ETB受体激活导致血管通透性增加相关，而平衡抑制ETA和ETB受体，可能减少这一不良反应。Aprocitentan（ETA/ETB拮抗比例60:1）恰好解决了这一问题。其Ⅲ期PRECISION研究（多中心、随机双盲）纳入服用3种降压药物（含利尿剂）后收缩压仍偏高的难治性高血压患者（图5），结果显示，活性药物组在治疗初期便显著降低血压，所有患者转为25mg维持治疗后，血压均维持在理想水平；而第二次随机化后，换用安慰剂的患者血压明显反弹，持续用药者血压则稳定控制，反复验证了其有效性。图5 PRECISION研究设计2025年公布的后续研究进一步拓展了其应用场景：针对CKD合并难治性高血压患者，Aprocitentan不仅降压有效，还能改善尿微量白蛋白肌酐比，肾功能恶化不明显；同时，王继光教授牵头的研究证实，其对勺型及非勺型高血压患者均有良好降压效果，尤其对夜间血压控制优良。马教授强调，Aprocitentan的成功，是数十年基础研究转化为临床成果的典型案例，为传统研究注入了新的活力。四、高血压疫苗：期待已久，开启长效治疗新可能高血压疫苗因能显著改善患者依从性（减少用药次数），一直是医患共同期待的治疗方向。2025年8月22日，由华中科技大学同济医学院附属协和医院廖玉华教授团队历经22年研发的HJY-ATRQβ-001注射液，获国家药监局批准开展轻、中度原发性高血压临床试验，这也是国际上首款进入临床研究的高血压疫苗，标志着我国在该领域取得了重大突破。该疫苗的靶目标是血管紧张素Ⅱ受体1（AT1R）第二胞外域，动物实验证实，其不会反馈性激活肾素-血管紧张素系统（RAS），且能实现长效平稳降压（抗体滴度维持6周以上，药效周期1-2个月），同时具有靶器官保护作用，可延缓糖尿病肾病进展、抑制动脉粥样硬化。马教授表示，虽然高血压疫苗目前仍处于临床研究初期，但相信随着研究的推进，未来将为高血压患者带来全新的治疗选择。总结与展望：多维度突破，助力血压精准管控孙宁玲教授在会议总结中强调，2025年高血压领域的进展令人振奋，无论是醛固酮合酶抑制剂的选择性突破、血管紧张素原抑制剂的技术革新，还是双重内皮素受体拮抗剂的临床应用、高血压疫苗的初步探索，都为临床治疗提供了更多元的路径。这些新药与新技术的发展，不仅解决了临床中的实际难题，更体现了基础研究与临床转化的深度融合。未来，随着更多临床研究数据的积累，相信会有更多高效、安全的治疗手段问世，为实现高血压的有效管控、降低心血管疾病风险提供坚实保障。审核专家医学界心血管领域交流群正式开放！加入我们吧！责任编辑：银子*“医学界”力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。