Korean Stroke Cohort for functioning and rehabilitation (KOSCO)-II is a large, multi-centre prospective cohort study for all acute first-ever stroke patients admitted to participating hospitals in nine distinct areas of Korea. This study is designed as a 10-year, longitudinal follow-up investigating the residual disabilities, activity limitations, and quality of life issues arising in patients suffering from first-ever stroke as previous similar stroke cohort with KOSCO. The main objectives of this study are to identify and compare the factors that influence residual disability and long-term quality of life in first-ever acute stroke patients with KOSCO. The secondary objectives of this study are to determine and compare the risk of mortality and recurrent vascular events in first-ever acute stroke patients with KOSCO. Investigators will investigate longitudinal health behaviors and patterns of healthcare utilization, including stroke rehabilitation care. Investigators will also investigate the long-term health status, mood, and quality of life in stroke patient caregivers. In addition, investigators will identify baseline and ongoing characteristics that are associated with secondary outcomes.

开始日期2020-01-01

申办/合作机构

Samsung Medical Center

NL-OMON46715

/ Completed临床3期IIT

Distal pancreatectomy, minimally invasive or open, for malignancy (DIPLOMA) - DIPLOMA-trial

开始日期2018-05-03

申办/合作机构-

100 项与西他生坦钠相关的临床结果

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100 项与西他生坦钠相关的转化医学

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100 项与西他生坦钠相关的专利（医药）

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255

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2025-10-01·BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR BASIS OF DISEASE

Harnessing integrated bioinformatics to identify new diagnostic and therapeutic strategies for heart failure

Article

作者: Wang, Ruilin ; Shang, Min ; Fu, Guosheng ; Sun, Shuo ; Huang, Chengchen ; Lai, Chaojie

Heart failure (HF) is a life-threatening condition that poses a significant challenge on public health, particularly among the elder populations. To develop new diagnostic and therapeutic strategies for HF, we analyzed large-scale transcriptome sequencing data from HF patients as an exploratory approach. We identified 18 HF-related genes and developed a robust scoring model for HF diagnosis, by applying two machine learning algorithms for data analysis. Meanwhile, we evaluated and compared the predictive abilities of three bioinformatics methods in identifying potential HF treatment drugs. Significantly, an unconventional network-based proximity analysis, integrating multidimensional drug target information, outperformed other methods in the assessment of predictive ability. To validate these findings, we tested several candidate drugs in a mouse model transitioning from acute myocardial infarction (MI) to chronic HF. Among the candidates, mirtazapine exhibited cardioprotective effects in both early (1-week) post-MI and chronic HF (4-week post-MI) settings, while cabergoline showed potential efficacy primarily in the early post-MI phase. Additionally, the screened triamterene, used as a positive control, exhibited protective effects in both early post-MI and chronic HF stages. Mechanistic studies revealed that growth factor receptor-bound protein 14 and Ras-related protein Rab-3A were critical to the observed cardioprotection. These findings provide valuable evidence and insights for exploring potential therapeutic agents for HF treatment.

2024-10-01·ESC Heart Failure

Pulmonary Artery Denervation Versus Conventional Therapies for PAH: A Systematic Review and Updated Network Meta-Analysis

Review

作者: Wei, Yongyue ; Chen, Feng ; Pan, Zoucheng ; Chen, Shao-liang ; Zhang, Longyao ; Kan, Jing ; Wang, Xiang ; Wu, Xiaoyu

Abstract:

Aims:

A recent guideline presented by the ESC Congress in 2022 had indicated a novel therapy targeted at pulmonary artery hypertension, known as pulmonary artery denervation (PADN), which get inspired from a laboratorial trial that could lowering the pulmonary artery pressure through the intervention on the animals. Our aim is to conduct a network meta-analysis to compare the efficacy and safety of PADN from six aspects with the current conventional therapies.

Methods and results:

According to the PRISMA guidance, databases including Ovid, ClinicalTrials.gov, Medline, Embase, and PubMed were searched from inception to 22 August 2023, along with a full assessment of the previous five meta-analyses. Data were extracted and curated for Bayesian network meta-analysis. The primary outcome was the change in the 6-min walking distance (6MWD) from baseline with a secondary outcome called change in mean pulmonary artery pressure (mPAP) from baseline. The four safety outcomes included risk of clinical worsening, hospitalization, mortality and severe adverse events (SAEs). The comparison is structured on a contrast model based on 65 randomized controlled trials (RCTs) on PADN and the other conventional mainstream drugs. PADN had a better effect in improving 6MWD than Placebo (−77.76 m, 95% CI: −102.04 to −54.34 m), Macitentan (−65.32 m, 95% CI: −95.34 to −36.1 m), Bosentan (−64.5 m, 95% CI: −94.7 to −35.07 m), Iloprost (−62.66 m, 95% CI: −99.48 to −27.13 m), Oxygen (−62.42 m, 95% CI: −100.01 to −25.78 m), Treprostinil (−62.01 m, 95% CI: −89.04 to −35.61 m), Riociguat (−60.59 m, 95% CI: −86.11 to −35.98 m), Selexipag (−47.2 m, 95% CI: −85.61 to −10.19 m), Sildenafil (−44.92 m, 95% CI: −74.43 to −16.15 m), or Sitaxsentan (−39.53 m, 95% CI: −78.99 to −0.76 m). PADN had a better antihypertensive effect than placebo and showed statistical significant lower risks to induce clinical worsening and re-hospitalization than treprostinil, riociguat, and placebo groups. No statistically significant difference in risk of mortality and severe adverse events was observed between PADN versus the other interventions.

Conclusions:

Compared with 16 types of conventional therapies and Placebo, PADN has advantage over nine single therapies and Placebo in improving 6MWD and appears to be better than two types of dual-drug combined therapies while with no statistical significance. PADN shows a favourable antihypertensive effect on mPAP and has a lower risk to trigger clinical worsening or hospitalization, while its risk on mortality and severe adverse events is still inconclusive.

2024-08-19·CHEMICAL RESEARCH IN TOXICOLOGY

Improved Detection of Drug-Induced Liver Injury by Integrating Predicted In Vivo and In Vitro Data

Article

作者: Seal, Srijit ; Bender, Andreas ; Carpenter, Anne E ; Williams, Dominic ; Spjuth, Ola ; Mahale, Manas ; Carpenter, Anne E. ; Hosseini-Gerami, Layla

Drug-induced liver injury (DILI) has been a significant challenge in drug discovery, often leading to clinical trial failures and necessitating drug withdrawals. Over the last decade, the existing suite of in vitro proxy-DILI assays has generally improved at identifying compounds with hepatotoxicity. However, there is considerable interest in enhancing the in silico prediction of DILI because it allows for evaluating large sets of compounds more quickly and cost-effectively, particularly in the early stages of projects. In this study, we aim to study ML models for DILI prediction that first predict nine proxy-DILI labels and then use them as features in addition to chemical structural features to predict DILI. The features include in vitro (e.g., mitochondrial toxicity, bile salt export pump inhibition) data, in vivo (e.g., preclinical rat hepatotoxicity studies) data, pharmacokinetic parameters of maximum concentration, structural fingerprints, and physicochemical parameters. We trained DILI-prediction models on 888 compounds from the DILI data set (composed of DILIst and DILIrank) and tested them on a held-out external test set of 223 compounds from the DILI data set. The best model, DILIPredictor, attained an AUC-PR of 0.79. This model enabled the detection of the top 25 toxic compounds (2.68 LR+, positive likelihood ratio) compared to models using only structural features (1.65 LR+ score). Using feature interpretation from DILIPredictor, we identified the chemical substructures causing DILI and differentiated cases of DILI caused by compounds in animals but not in humans. For example, DILIPredictor correctly recognized 2-butoxyethanol as nontoxic in humans despite its hepatotoxicity in mice models. Overall, the DILIPredictor model improves the detection of compounds causing DILI with an improved differentiation between animal and human sensitivity and the potential for mechanism evaluation. DILIPredictor required only chemical structures as input for prediction and is publicly available at https://broad.io/DILIPredictor for use via web interface and with all code available for download.

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2026-02-15

·NEJM医学前沿

十大2025冠脉外科临床研究 | 赵强、朱云鹏教授

《NEJM医学前沿》邀请上海交通大学医学院附属瑞金医院心血管外科赵强教授与朱云鹏教授回顾2025年冠脉外科十大研究。朱云鹏，赵强* 上海交通大学医学院附属瑞金医院心血管外科 *通讯作者一、Lancet: FAME 3研究五年结果针对三支血管病变（不累及左主干），血流储备分数（FFR）指导的经皮冠状动脉介入治疗（PCI）与经典冠状动脉旁路移植术（CABG）的5年对比数据显示，两者在包括死亡、卒中或心肌梗死的复合终点发生率方面差异未达统计学显著（PCI vs CABG，16% vs 14%；风险比[HR]，1.16 [0.89~1.52]），而在包括死亡、卒中、心肌梗死和再次血运重建的复合终点发生率方面，CABG结果更优（PCI vs CABG，25% vs 18%；HR，1.44 [1.15~1.81]）。其中死亡（7% vs 7%）和卒中（2% vs 3%）发生率无差异，而PCI患者心肌梗死（8% vs 5%；HR，1.57）和再次血运重建（16% vs 8%；HR，2.02）发生率显著高于CABG。解读：该研究提供了首个对于不累及左主干的三支病变患者，现代功能学影像（FFR）指导下的PCI中期疗效堪比经典CABG的循证依据。但值得注意的是，此次五年延长随访中比较的主要结局是原研究预设的次要终点，而非具有充足统计学效能的原研究主要终点（死亡、卒中、心肌梗死和再次血运重建的复合终点，即剔除了对PCI不利的再次血运重建终点），故其结果属于探索性而非确证性。此外，研究随访时间仍有限、CABG组多动脉桥使用率低（25%）、血管内影像指导比例低（11%）及女性、少数族裔人群代表性不足等也构成了研究的局限性。二、Eur Heart J：缺血性心肌病研究针对左心室射血分数<35%的严重缺血性心肌病患者，来自澳大利亚的大型登记数据库逆概率加权校正分析显示，与PCI相比，CABG可显著减少患者中远期（中位随访4年）死亡风险（HR，0.59；95% CI，0.45~0.79），即CABG存在明确的生存获益。两者住院死亡风险和肾功能损伤风险相当，而围术期卒中风险CABG有所增加。解读：针对左心室射血分数下降的缺血性心肌病患者，继STICH试验（证明CABG优于单纯药物治疗）和REVIVED-BCIS2试验（未能证明PCI优于单纯药物治疗）之后，头对头比较CABG与PCI在现代心力衰竭药物优化治疗背景下的临床疗效，显然是亟需回答的重大临床问题。该研究利用澳大利亚近13年的大样本登记数据，提供了CABG优于PCI的真实世界证据。当然由于该研究的非随机对照试验（RCT）属性，依然会存在未测量混杂因素、缺乏解剖学细节等局限性。国际多中心的STICH3C试验正在入组，将为这一科学问题的回答提供坚实的RCT证据。三、Eur Heart J：NSTEMI合并多支病变研究基于瑞典全国登记数据，对超过5.7万名非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）合并多支血管病变患者分析发现，与CABG相比，接受PCI的患者长期死亡（比值比[OR]，1.67）、心肌梗死（OR，1.51）、再次血运重建（OR，3.01）及因心力衰竭再住院（OR，1.15）风险均更高。解读：根据现行欧美指南建议，NSTEMI患者应接受早期侵入性血运重建治疗。临床实践中，更多冠脉解剖低中危的NSTEMI患者接受了PCI治疗，而CABG依然是复杂高危冠脉病变患者的“守门员”。既往比较PCI与CABG的大型试验或未充分纳入（如EXCEL、NOBLE、FREEDOM及BEST)或完全排除了该人群（如SYNTAX）。在缺乏RCT数据的情况下，该大型国别队列研究提供了大样本长期随访的真实世界证据，尤其明确了在NSTEMI合并左心室功能障碍、左主干病变及较年轻患者中CABG的长期生存获益。四、Eur Heart J：女性慢性冠心病患者研究一项来自加拿大的大型倾向性评分匹配队列研究表明，对于患有严重慢性冠心病的女性患者，接受PCI的五年主要心脑血管事件（包括全因死亡、心肌梗死、卒中和再次血运重建的复合终点）风险显著高于CABG（36% vs 22%；HR，1.81），其中死亡（15% vs 11%；HR，1.34）和再次心血管住院（15% vs 11%；HR，1.40）的风险均为PCI更高。解读：冠脉血运重建领域的性别差异是近年研究热点。女性冠心病发病特征与男性存在多维差异：发病年龄较高，冠脉及桥血管管径更细，更容易痉挛，梗阻性病变较少而微血管病变更为多见。这些因素可能影响手术决策——女性接受桥血管数量少、多支动脉桥应用比例低、不完全血运重建比例高。基于这些冠心病发病机制与治疗策略中已明确的性别特异性差异，本研究考察并比较了慢性严重冠心病女性患者接受PCI与CABG的真实世界远期结局，为女性慢性冠心病患者提供了大规模真实世界长期结局证据，仍支持CABG作为更优的血运重建策略。五、BMJ：PATENCY试验三年随访中国医学科学院阜外医院牵头的中国多中心RCT的三年CT血管造影随访显示，no-touch技术组的静脉桥血管闭塞率和病变率均显著低于传统开放获取组（按桥血管计算，闭塞，5.7% vs. 9.0%；率差，−3.2%，OR，0.62；病变，8.9% vs 12.5%；率差，−3.6%；OR，0.67）。在临床终点方面，非致死性心肌梗死（1.2% vs 2.7%；HR，0.45；95% CI，0.25~0.81）、再次血运重建（1.1% vs 2.2%；HR，0.51；95% CI，0.27~0.95）和心绞痛复发率（6.2% vs 8.4%；HR，0.73；95% CI，0.55~0.97）也较低，但是主要心脑血管不良事件（包括死亡、心肌梗死、卒中、再次血运重建的复合）发生风险差异尚不大（6.5% vs 7.2%；HR，0.89；95% CI，0.67~1.19）。尽管腿部切口并发症在no-touch技术组显著更多（需要外科再干预，10.3% vs 4.3%），但随时间推移观察到的切口并发症发生率下降。解读：本研究为no-touch静脉获取技术的进一步推广应用提供了关键的中期循证依据。我们有理由相信no-touch技术确实可带来相当程度的静脉桥通畅性改善获益，但需要以更高的腿部切口并发症发生率为代价。至于静脉桥血管的获益可以在何种程度上转化成临床终点的获益，PATENCY试验中似乎已初见曙光，期待更长时间的随访结果。六、Eur Heart J：SWEDEGRAFT试验瑞典和丹麦的注册随机试验在术后随访3.5年时影像学随访发现，no-touch技术组在“包括桥血管闭塞/狭窄>50%、桥血管相关PCI或死亡”的复合主要终点方面，与常规开放获取组差异未达到统计学显著（按患者计算，19.8% vs 24.0%；率差，−4.3%；95% CI，−10.1~1.6），其中合并桥血管闭塞/狭窄的患者分别为16.7% vs 20.3%（率差，−3.7%）。而术后4.4年的临床随访结果提示，no-touch技术组与常规开放获取组的MACE（包括死亡、心肌梗死、再次血运重建的复合结局）无显著性差异（no-touch组12.6% vs 开放组9.9%；HR，1.3；95% CI，0.87~1.93）。无论在术后3个月还是术后2年时，no-touch组腿部并发症均更高（3个月，24.7% vs 13.8%；2年，49.6% vs 25.2%）。解读：必须正确地解读该研究的数据结论，两种技术间桥血管影像结果的差异未达到统计学显著，并不是差异的点估计值不够大，而是由于样本量估算得偏小导致统计学效能不足导致的。另外该研究以患者为单位（而非桥血管为单位）统计桥血管病变发生率，也导致了统计学效能的损耗。七、JAMA：CABG术后新发房颤负荷研究来自德国两家心脏外科中心的前瞻性队列纳入了198位无心律失常史的CABG患者，通过植入式心电监测器连续监测至术后1年，结果发现CABG术后新发房颤累积发生率高达48%，但绝大多数发作短暂、负荷极低（一年内总体中位负荷为0.07%，即370分钟），主要集中于术后7天内（中位负荷3.65%，即368分钟），而术后8~30天及30天后的中位负荷分别为0.04%（13分钟）和0%（0分钟）。解读：本研究样本量并不大且非随机对照试验，但用巧妙的设计和扎实的数据回答了一个常见且重要的临床问题——CABG术后新发房颤的自然病程转归究竟如何，是否需要更积极的干预治疗。近年来围绕包括CABG在内的围术期房颤防治，学界开展了一系列干预研究。而本研究结果似乎直接挑战了这些干预的必要性（如术后新发房颤长期口服抗凝治疗的策略），在学界引起了不小的轰动。八、JAMA Cardiol：心脏部分去神经术预防房颤研究来自中国医学科学院外医院的单中心pCAD-POAF试验证实在单纯CABG术中同期进行心脏部分去神经化（切断Marshall韧带及切除Waterston沟内脂肪垫），可显著减少术后6天内房颤发生率（18.1% vs. 31.6%；HR，0.57），且不增加手术风险。术中同期进行心脏部分去神经化耗时约3~5分钟。解读：与术中行左后心包切开引流类似，术中同期心脏部分去神经化的操作兼具安全性与经济性，为防治围术期房颤提供了一种安全、有效且易于实施的新策略。研究并未观察到围术期窦性节律下心率快慢的差异。令人期待的是，这种部分去神经化操作对术后远期心率和节律的影响，如实现部分类似β受体阻滞剂的治疗效应，从而减少远期心血管事件。主要终点发生率Kaplan-Meier曲线[8] 九、NEJM：急性冠脉综合征CABG术后抗血小板治疗研究基于登记研究的北欧多中心实效性TACSI试验结果提示，对于因急性冠脉综合征接受CABG的患者，术后使用替格瑞洛+阿司匹林的双抗治疗12个月，在预防由死亡、心肌梗死、卒中或再次血运重建组成的复合终点方面并未优于阿司匹林单药治疗（4.8% vs. 4.6%；HR，1.06），反而显著增加大出血风险（4.9% vs. 2.0%；HR，2.50）。解读：该多中心研究样本量足够大（2201例），但由于其实效性RCT的属性，存在实际事件发生率远低于研究假设（4.7% vs 6.5%），治疗药物依从性低（约1/3患者违背随机治疗方案），终点事件捕获缺乏系统性筛查，大出血事件裁定缺乏标准化定义等局限性。TACSI试验挑战了现有的指南推荐，提醒在真实世界中，急性冠脉综合征患者接受CABG术后双联抗血小板治疗的净获益，可能因出血风险和依从性问题而削弱。（参见《NEJM：解释性RCT与实效性PCT相左，CABG术后双抗何去何从》）主要终点结果[9] 十、Lancet：静脉桥血管的强化降脂研究 NEWTON-CABG试验发现，在CABG术后已接受他汀治疗的患者中，加用PCSK9抑制剂（依洛尤单抗）进行为期2年的强化降脂治疗（使低密度脂蛋白胆固醇[LDL-C]进一步下降近一半，达0.79 mmol/L），并未能减少静脉桥血管的闭塞或狭窄的病变率（21.7% vs 19.7%）。解读：这是一项被学界予厚望的试验。继POST-CABG试验之后，血脂二级预防领域有近30年未专门针对CABG人群开展大型国际多中心临床试验，循证积累已严重落后于药物研发的进展。令人遗憾又不算意外的是，最终该研究得到了完全阴性的结果，即使用新型PCSK9抑制剂药物虽然可以有效降脂，但不能减少静脉桥血管2年时的病变率。我们推测其原因是强化降脂干预的疗程（2年）仍不够长，未能覆盖以动脉粥样硬化为主的桥血管晚期病变阶段（可能需要5年以上）。该研究再次证实了经典的桥血管衰败不同阶段理论（早期以血栓为主，晚期以动脉粥样硬化为主），为关于静脉桥血管衰败的机制认识与临床防治策略提供了关键的高质量循证依据。结语纵观2025年，作为心脏外科最大亚专科的冠脉外科在挑战中稳步前行。临床研究的深化不仅在于对传统指征议题（如PCI vs. CABG）给出更精细答案，更体现在将探索范围拓展至围术期管理的优化、术后并发症的精准防治以及二级预防新靶点的探索。展望未来，我们期待更多前瞻性、多中心、高质量临床研究，以解答临床问题、攻克诊疗难题，将冠脉外科的循证发展推向新的广度与深度。参考文献 1. Fearon WF, Zimmermann FM, Ding VY, et al. Outcomes after fractional flow reserve-guided percutaneous coronary intervention versus coronary artery bypass grafting (FAME 3): 5-year follow-up of a multicentre, open-label, randomised trial. Lancet 2025;405:1481-90. 2. Bloom JE, Vogrin S, Reid CM, et al. Coronary artery bypass grafting vs. percutaneous coronary intervention in severe ischaemic cardiomyopathy: long-term survival. Eur Heart J 2025;46:72-80. 3. Omerovic E, Råmunddal T, Petursson P, et al. Percutaneous vs. surgical revascularization of non-ST-segment elevation myocardial infarction with multivessel disease: the SWEDEHEART registry. Eur Heart J 2025;46:518-31. 4. An KR, Vervoort D, Qiu F, et al. Women with chronic coronary artery disease: long-term outcomes after percutaneous coronary intervention vs coronary artery bypass grafting. Eur Heart J 2025. 5. Tian M, Wang X, Feng W, et al. No-touch versus conventional vein in coronary artery bypass grafting: three year follow-up of multicentre randomised PATENCY trial. BMJ 2025;389:e082883. 6. Thelin S, Modrau IS, Duvernoy O, et al. No-touch vein grafts in coronary artery bypass surgery: a registry-based randomized clinical trial. Eur Heart J 2025;46:1720-9. 7. Herrmann FEM, Jeppsson A, Kirov H, et al. Long-term continuous monitoring of new-onset atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting. JAMA 2025;334:1827-35. 8. Yang Z, Tiemuerniyazi X, Xu F, et al. Partial Cardiac Denervation to prevent postoperative atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting: the pCAD-POAF randomized clinical trial. JAMA Cardiol 2025;10:71-7. 9. Jeppsson A, James S, Moller CH, et al. Ticagrelor and aspirin or aspirin alone after coronary surgery for acute coronary syndrome. N Engl J Med 2025;393:2313-23. 10. Verma S, Leiter LA, Teoh H, et al. Effect of evolocumab on saphenous vein graft patency after coronary artery bypass surgery (NEWTON-CABG CardioLink-5): an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2025;406:1223-34. 作者介绍赵强，上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长，心脏中心主任，心血管外科主任，主任医师，二级教授，博士生导师。中华医学会胸心血管外科学分会常委，中国医师协会心血管外科医师分会副会长，上海市医学会心血管外科分会前主任委员，上海市医师协会心血管外科医师分会前会长。美国胸心外科学会（AATS）、美国胸外科医师协会（STS）、欧洲胸心血管外科学会（EACTS）专家会员。《欧洲胸心血管外科杂志》（EJCTS）副主编。首届卫建委“国家杰出医师”，上海市领军人才，上海市优秀学科带头人，“上海工匠”。通讯（含共同）作者代表作JAMA（2018）、BMJ（2024）、Nature Medicine（2021）。朱云鹏，上海交通大学医学院附属瑞金医院心血管外科主任医师，研究员，博士生导师，科主任助理。中国医师协会心血管外科医师分会青委，上海市医学会心血管外科学分会青委兼秘书，欧洲胸心血管外科学会（EACTS）、美国胸外科医师协会（STS）、欧洲心脏病学会（ESC）、美国心脏协会（AHA）和美国心脏病学院（ACC）会员。获2017年美国心脏学会（AHA）国际青年研究者奖，2018年中华医学会胸心血管外科分会Lillehei奖，2024年上海市东方英才青年奖，2025年上海交通大学“凯原”十佳教师。第一（含共同）作者发表作JAMA（2018年），BMJ（2024年）。兼职编委中华系列期刊2本，SCI期刊3本。版权信息本文由《NEJM医学前沿》编辑部负责翻译、编写或约稿。对于源自NEJM集团旗下英文产品的翻译和编写文章，内容请以英文原版为准。中译全文以及所含图表等，由马萨诸塞州医学会NEJM集团独家授权。如需转载，请联系nejmqianyan@nejmqianyan.cn。未经授权的翻译是侵权行为，版权方保留追究法律责任的权利。点击下方名片，关注《NEJM医学前沿》

临床结果

2025-12-25

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多肽合成：Endothelin-1 (human, porcine, canine, rat, mouse, bovine)

一、基本性质English Name: Endothelin-1 (human, porcine, canine, rat, mouse, bovine)Single-Letter Polypeptide Sequence: C-S-C-S-S-L-M-D-K-E-C-V-Y-F-C-H-L-D-I-I-W (Disulfide bridges between Cys1-Cys15 and Cys3-Cys11)中文名称：内皮素-1（人源、猪源、犬源、大鼠源、小鼠源、牛源）等电点（pI）：约8.5-9.0（所列物种间氨基酸序列相同，故等电点一致）CAS编号：117399-98-3（内皮素-1通用编号，不区分物种来源）分子式：C106H154N26O30S4分子量：约2491.8道尔顿结构特征：由21个氨基酸组成的多肽，含两个分子内二硫键（Cys1-Cys15和Cys3-Cys11），形成紧凑的环状结构，该结构对其生物活性至关重要。人、猪、犬、大鼠、小鼠和牛源内皮素-1的氨基酸序列完全相同，因此在这些物种间具有保守的生物功能。二、应用领域心血管研究：广泛应用于高血压、心肌梗死、心力衰竭和血管重构等研究，是探究血管张力调节紊乱发病机制的关键工具。神经科学研究：用于探索内皮素系统在脑血管痉挛（尤其蛛网膜下腔出血后）、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）和疼痛信号通路中的作用。肾脏生理与病理研究：用于研究肾血流动力学、肾小球滤过功能及肾纤维化机制，因内皮素-1参与肾血管阻力调节和水盐平衡调控。药物发现与开发：作为靶分子和筛选工具，用于研发内皮素受体拮抗剂（ERAs）和内皮素转化酶抑制剂（ECEIs），这类药物是治疗心血管及其他相关疾病的潜在药物。病理生理机制研究：用于探究内皮素-1在炎症、组织纤维化、肿瘤血管生成等病理过程中的作用，为理解各类疾病的发生发展提供依据。三、应用原理内皮素-1通过特异性结合两种G蛋白偶联受体（ETA和ETB）发挥生物效应，这两种受体广泛分布于血管平滑肌细胞、内皮细胞、神经元、肾小管细胞等组织细胞中。内皮素-1在各研究领域的应用均基于其通过受体结合激活下游信号通路，进而诱导特定生理或病理反应的特性。例如，在心血管研究中，利用内皮素-1诱导的血管平滑肌收缩来评估血管收缩活性及潜在药物的抑制效果；在神经科学中，借助其调节脑血流和神经元活性的作用探索脑血管痉挛机制；在药物筛选中，以候选药物与内皮素-1竞争结合ETA/ETB受体，或抑制内皮素-1合成/释放的能力作为评估指标，筛选潜在治疗化合物。四、药物研发内皮素-1是心血管疾病药物研发的关键靶点。针对内皮素-1的药物研发主要方向包括内皮素受体拮抗剂（ERAs）和内皮素转化酶抑制剂（ECEIs）。内皮素受体拮抗剂（ERAs）：此类药物阻断内皮素-1与ETA和/或ETB受体的结合，从而抑制内皮素-1的血管收缩、促纤维化和促炎症效应。分为非选择性ERAs（如波生坦）和选择性ETA拮抗剂（如安立生坦、西他生坦）。波生坦是首个获批用于治疗肺动脉高压（PAH）的ERA，安立生坦因选择性高、安全性好，广泛应用于PAH的临床治疗。内皮素转化酶抑制剂（ECEIs）：内皮素-1以前体形式（前内皮素原）合成，经内肽酶和ECE的连续切割形成活性成熟肽。ECEIs抑制内皮素-1合成的最后一步，降低其血浆和组织水平。尽管早期ECEIs（如磷酰胺）在临床前研究中显示出良好疗效，但由于口服生物利用度差和潜在副作用，其临床应用受到限制。目前，具有改善药代动力学特性的新型ECEIs正在研发中。此外，针对内皮素-1系统、用于治疗心力衰竭、高血压、肾纤维化和脑血管痉挛的药物研究也在进行中，部分候选药物已进入临床试验阶段。五、作用机制内皮素-1主要通过结合ETA和ETB受体发挥生物效应，这两种受体与Gq/11、Gi/o等G蛋白偶联，激活多条下游信号通路：血管收缩机制：内皮素-1与血管平滑肌细胞上的ETA受体结合，激活Gq/11-PLC-IP3-DAG信号通路。IP3促进细胞内钙库释放Ca²⁺，DAG激活蛋白激酶C（PKC）。细胞内Ca²⁺浓度升高导致血管平滑肌收缩，进而引起血管收缩和血压升高。促纤维化机制：内皮素-1通过ETA和ETB受体激活MAPK（ERK1/2、p38、JNK）和PI3K/Akt等信号通路，促进血管平滑肌细胞、成纤维细胞等细胞的增殖和迁移。同时上调胶原蛋白、纤连蛋白等细胞外基质蛋白的表达，导致组织纤维化（如血管重构、肾纤维化）。促炎症机制：内皮素-1可通过ETA/ETB受体诱导内皮细胞和巨噬细胞释放促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6）和趋化因子，招募炎症细胞至病变部位并放大炎症反应。该机制参与动脉粥样硬化、脓毒症等炎症性疾病的发病过程。内皮功能调节机制：内皮细胞上的ETB受体与内皮素-1结合后，可促进一氧化氮（NO）和前列环素（PGI2）的释放，二者具有血管扩张和抗血小板聚集作用，形成血管张力的负反馈调节。六、研究进展基础研究进展：近期研究进一步阐明了内皮素-1系统在各类疾病中的作用。例如，在心血管研究中发现，内皮素-1通过调节肺血管平滑肌细胞的增殖和凋亡、促进血管重构，参与肺动脉高压的病理过程；在神经科学中，新证据表明内皮素-1可能通过诱导神经炎症和氧化应激参与阿尔茨海默病的进展；在肾脏研究中，研究显示内皮素-1的过表达与糖尿病肾病和慢性肾病的发生发展密切相关。临床研究进展：ERAs已广泛应用于肺动脉高压的临床治疗，其在心力衰竭和高血压中的治疗效果正在进一步验证。例如，临床试验表明，安立生坦可显著改善PAH患者的运动能力和生活质量。此外，ECEIs用于治疗肾纤维化和脑血管痉挛的临床研究正在进行中，初步结果显示出潜在的治疗价值。技术进展：基因编辑技术（如CRISPR/Cas9）的发展使内皮素-1或内皮素受体敲除动物模型的构建成为可能，为研究内皮素-1系统的生理和病理功能提供了更有力的工具。同时，高通量筛选技术的应用加速了新型ERA和ECEI候选药物的发现，提高了药物研发效率。七、相关案例分析案例1：波生坦治疗肺动脉高压（PAH）的应用背景：一名45岁女性患者被诊断为特发性PAH，表现为劳力性呼吸困难、胸痛和疲劳症状。6分钟步行距离（6MWD）为320米，超声心动图显示平均肺动脉压（mPAP）为55 mmHg。治疗方案：患者接受非选择性ERA药物波生坦治疗（125毫克，每日两次）。疗效评估：治疗3个月后，患者症状显著缓解，6MWD提升至450米，mPAP降至40 mmHg。治疗期间未观察到严重不良反应。机制分析：波生坦阻断ETA和ETB两种受体，抑制内皮素-1对肺血管的血管收缩和促纤维化作用，从而降低肺血管阻力、降低肺动脉压，改善PAH患者的右心功能和运动能力。案例2：内皮素-1在蛛网膜下腔出血（SAH）后脑血管痉挛中的作用背景：一名52岁男性患者因颅内动脉瘤破裂导致SAH入院。入院第3天，患者出现脑血管痉挛，表现为意识障碍和右侧偏瘫。脑血管造影显示左侧大脑中动脉严重狭窄。治疗与研究应用：治疗期间检测患者血浆内皮素-1水平，结果显著高于正常范围。患者接受尼莫地平（钙通道阻滞剂）联合实验性ETA拮抗剂治疗。治疗后，患者脑血管痉挛缓解，神经功能逐渐恢复。分析：SAH可诱导内皮细胞大量释放内皮素-1，内皮素-1与脑血管平滑肌细胞上的ETA受体结合，导致严重血管收缩和脑血管痉挛。检测内皮素-1水平可作为评估脑血管痉挛严重程度的指标，靶向抑制内皮素-1-ETA受体通路可有效缓解脑血管痉挛，改善SAH患者预后。案例3：内皮素-1抑制在糖尿病肾病治疗中的应用背景：一名60岁男性患者，2型糖尿病病史15年，因持续性微量白蛋白尿、血肌酐升高和估算肾小球滤过率（eGFR）降低被诊断为糖尿病肾病（III期）。治疗方案：在控制血糖和血压的基础上，患者接受选择性ETA拮抗剂（安立生坦）治疗6个月。疗效评估：治疗后，患者微量白蛋白尿减少40%，血肌酐水平稳定，eGFR未进一步下降。肾脏超声显示肾纤维化无明显进展。机制分析：在糖尿病肾病中，高糖环境诱导肾组织内皮素-1过表达。内皮素-1通过ETA受体促进肾纤维化和肾小球硬化。安立生坦选择性阻断ETA受体，抑制内皮素-1的促纤维化作用，从而延缓糖尿病肾病进展，保护肾功能。产品信息来源：楚肽生物所有产品仅用作实验室科学研究，不为任何个人用途提供产品和服务。相关产品：Biotin-Gly-Ile-Gly-Lys-Phe-Leu-His-Ser-Ala-Gly-Lys-Phe-Gly-Lys-Ala-Phe-Val-Gly-Glu-Ile-Met-Lys-Ser Biotin-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu Biotin-Gln-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 Biotin-Gly-Ile-Gly-Lys-Phe-Leu-His-Ser-Ala-Lys-Lys-Phe-Gly-Lys-Ala-Phe-Val-Gly-Glu-Ile-Met-Asn-Ser Biotin-Asp-Phe-Asp-Met-Leu-Arg-Cys-Met-Leu-Gly-Arg-Val-Tyr-Arg-Pro-Cys-Trp-Gln-Val (Cys8,17 disulfide bridge) Biotin-Asp-Ala-Asp-Ser-Ser-Ile-Glu-Lys-Gln-Val-Ala-Leu-Leu-Lys-Ala-Leu-Tyr-Gly-His-Gly-Gln-Ile-Ser-His-Lys-Arg-His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2 Biotin-Gln-Leu-Tyr-Glu-Asn-Lys-Pro-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu Biotin-Glu-Lys-Ser-Leu-Gly-Glu-Ala-Asp-Lys-Ala-Asp-Val-Asn-Val-Leu-Thr-Lys-Ala-Lys-Ser-Gln返回搜狐，查看更多

临床结果

2024-08-22

·Pharmaceutical Technology

Leo Pharma’s Timber bet falls flat following Phase III failure

There is currently no treatment approved for ichthyosis by the FDA. Image credit: Shutterstock / JHVEPhoto. A year after hedging its bets on Timber Pharmaceuticals’ dermatology pipeline, Leo Pharma has reported a Phase III failure for the lead asset it acquired at the time. TMB-001, a topical ointment formulation of isotretinoin, came up short in the late-stage trial for patients with moderate to severe congenital ichthyosis. Ichthyosis is an umbrella term for congenital skin conditions that cause dry and scaly skin. In the Phase III ASCEND trial (NCT05295732), Leo stated the therapy did not demonstrate a statistically significant improvement in patients compared to those treated with a vehicle. This meant the primary and key secondary endpoints were not met. The results do not support US regulatory submission, the Danish privately owned company stated in a 21 August press release. There is currently no treatment approved for ichthyosis by the US Food and Drug Administration (FDA). Instead, the condition is managed by hydrating the skin with creams and lotions. See Also: A comprehensive guide to supply chain management for specialty drugs Codiak BioSciences gets grant for extracellular vesicles for disease treatment and prevention The ASCEND trial had a three-week induction, a nine-week treatment period, and – for eligible patients – a 12-week open-label maintenance regimen. A total of 209 patients aged six years and over were enrolled in the study. Timber’s CEO John Koconis said: “We are disappointed and saddened by the results of the Phase III trial. After encouraging phase 2b results, we observed an unexpectedly high vehicle response in this trial.” A previous Phase IIb trial evaluating the ointment achieved its primary endpoint of a 50% reduction in the Visual Index for Ichthyosis Severity scale score versus baseline. Leo Pharma spent $36m to acquire a bankrupt Timber in August 2023, including a $14m upfront payment. At the time, Timber had received orphan, fast-track, and breakthrough designations from the FDA. Following the acquisition, the company became a fully owned subsidiary of Leo Pharma. Leo Pharma’s chief development officer Kreesten Meldgaard Madsen said the company remains committed to dermatologic diseases but added “as is the case for all pharmaceutical research, not all trials are successful”. Leo Pharma stated the trial results will not impact its 2024 financial results. The company had a regulatory win elsewhere in the dermatology space in June this year, when its single-dose autoinjector for atopic dermatitis Adbry (tralokinumab-ldrm) received FDA approval . Whilst the clinical journey of TMB-001 stutters, Timber also has TMB-003 (sitaxentan) – a topical ET-A receptor antagonist in preclinical testing for sclerotic skin diseases.

临床2期临床3期临床结果快速通道突破性疗法

100 项与西他生坦钠相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D08517	西他生坦钠	C02KX03	DB06268

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
肺性高血压	欧盟	Pfizer Ltd.	2006-08-10
肺性高血压	冰岛	Pfizer Ltd.	2006-08-10
肺性高血压	列支敦士登	Pfizer Ltd.	2006-08-10
肺性高血压	挪威	Pfizer Ltd.	2006-08-10
肺动脉高压	欧盟	Pfizer Ltd.	2006-08-10
肺动脉高压	冰岛	Pfizer Ltd.	2006-08-10
肺动脉高压	列支敦士登	Pfizer Ltd.	2006-08-10
肺动脉高压	挪威	Pfizer Ltd.	2006-08-10

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
特发性肺动脉高压	临床3期	美国	Encysive Pharmaceuticals, Inc.	2003-05-01
慢性肾病	临床2期	英国	Pfizer Inc.	2007-05-09
蛋白尿	临床2期	英国	Pfizer Inc.	2007-05-09
僵硬	临床2期	英国	Encysive Pharmaceuticals, Inc.	2006-09-28
心脏病	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2006-08-10
舒张期心力衰竭	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2006-03-27
舒张期心力衰竭	临床2期	加拿大	Pfizer Inc.	2006-03-27
系统性硬皮病	临床前	美国	Timber Pharmaceuticals LLC	2022-01-30
硬化症	临床前	美国	Timber Pharmaceuticals LLC	-

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00810732 (FCRD01, CTgov)	临床2期	蛋白尿 \| 慢性肾病	27	Open (Sitaxsentan)	製觸簾壓蓋鬱鏇鏇顧鹹(鏇願壓衊範夢齋獵衊構) = 願壓鏇顧繭壓夢獵築積範蓋鹽網醖廠醖鹽繭淵 (鏇憲繭獵範構夢鏇獵夢, 1.77) 更多	-	2023-07-06
				Placebo (Placebo)	製觸簾壓蓋鬱鏇鏇顧鹹(鏇願壓衊範夢齋獵衊構) = 鹽構製鹽窪醖顧鏇繭願範蓋鹽網醖廠醖鹽繭淵 (鏇憲繭獵範構夢鏇獵夢, 1.96) 更多
NCT00303498 (CTgov)	临床2期	舒张期心力衰竭	200	Placebo	淵願艱醖簾遞築範觸選(觸簾鑰衊齋簾遞齋壓淵) = 構艱壓顧鹽蓋齋齋觸鹽醖窪襯築繭壓襯蓋蓋鹽 (範淵壓齋膚窪膚鹹襯積, 淵鏇齋膚蓋艱築觸簾觸 ~ 廠積醖廠鏇製廠糧積積) 更多	-	2023-01-04
NCT00838383 (FCAD02, CTgov)	临床2期	心脏病	29	Placebo	齋鏇蓋鬱網鹽製製衊網(糧夢顧積製齋鹹築鏇繭) = 選膚構齋觸繭遞齋鹹顧鬱醖憲獵範簾鏇齋積醖 (選網壓襯憲襯鹽壓艱鬱, 260.172) 更多	-	2022-09-08
NCT00744211 (CTgov)	N/A	心脏病	29	Vehicle (Vehicle)	蓋顧鹹顧壓鏇醖鹹夢齋(衊願願鬱衊淵夢觸鬱淵) = 構獵夢觸憲選壓鏇窪餘蓋觸積鹽憲鏇醖網糧鑰 (製襯積鬱糧壓膚糧積淵, 19.9) 更多	-	2017-11-09
				1mg/kg sitaxsentan sodium (ET-ARA 1mg/kg)	積鏇遞窪觸廠窪餘鏇夢(繭觸鹽網製選獵願艱顧) = 鹹襯願製醖鬱壓構淵艱鹹獵襯顧蓋構積鏇襯積 (齋艱鬱膚憲艱膚鬱鬱鏇, 蓋顧齋遞膚壓衊製鹹顧 ~ 鏇顧構憲廠壓糧壓壓遞) 更多
NCT00810732 (Pubmed \| J Am Heart Assoc)	临床2期	慢性肾病	27	Sitaxentan	蓋醖蓋選衊簾夢鑰廠觸(衊窪願壓鑰廠襯齋餘廠) = 醖齋壓鬱醖鬱顧鹹觸鹽範鏇鬱衊壓鏇廠範壓顧 (製選襯廠餘膚衊築積鹽 ) 更多	-	2015-03-23
NCT00303498 (Pubmed \| JACC Heart Fail)	临床2期	舒张期心力衰竭	192	Sitaxsentan 100 mg/day	獵膚壓廠鹽繭鑰築襯願(鏇壓顧顧構艱廠獵齋構) = 憲製選願鹽鬱餘衊範襯遞鹽夢製醖餘廠網觸襯 (選鹽繭餘鑰淵膚蓋鹹獵 )	不佳	2014-04-01
				Placebo	獵膚壓廠鹽繭鑰築襯願(鏇壓顧顧構艱廠獵齋構) = 衊網淵醖繭積鹹鑰鏇鏇遞鹽夢製醖餘廠網觸襯 (選鹽繭餘鑰淵膚蓋鹹獵 )
ERS2013	N/A	肺动脉高压	285	Bosentan	鏇餘繭蓋餘醖選範鑰壓(願簾製夢衊艱壓艱網壓) = 衊鹽獵鏇壓壓範築觸製蓋壓鹽鹹窪蓋餘製網窪 (顧膚築簾簾選廠鏇蓋夢 ) 更多	积极	2013-09-01
				Ambrisentan	鏇餘繭蓋餘醖選範鑰壓(願簾製夢衊艱壓艱網壓) = 齋積遞願獵鹽構窪製鏇蓋壓鹽鹹窪蓋餘製網窪 (顧膚築簾簾選廠鏇蓋夢 ) 更多
NCT00811018 (STRIDE-3, CTgov)	临床3期	肺动脉高压	1,192	Sitaxsentan	構鑰廠餘鑰簾醖憲構餘 = 製艱顧築憲餘積積範齋窪鑰簾獵鑰範鑰築顧窪 (淵觸願構鑰簾積蓋蓋遞, 衊夢壓衊鏇製積衊選壓 ~ 簾鑰網願顧衊鑰餘鹽鹽) 更多	-	2012-04-24
NCT00795639 (CTgov)	临床3期	肺动脉高压	183	Sitaxsentan	繭醖鏇窪遞鬱餘窪膚鹽(鏇餘膚鏇鬱糧夢遞廠積) = 壓壓繭鑰繭衊遞夢願窪夢夢鏇糧獵齋廠膚衊淵 (遞遞鏇製醖顧淵選鏇艱, 淵廠糧蓋願蓋築築蓋獵 ~ 顧齋餘鬱憲鹹鏇積構鹹) 更多	-	2012-03-01
NCT00796666 (CTgov)	临床3期	肺动脉高压	131	Sitaxsentan (Sitaxsentan and Placebo)	鏇壓鬱範鑰夢獵簾淵網(膚鹹遞構選餘積製築餘) = 夢構衊夢憲製窪廠獵鹽廠繭醖範遞獵廠夢網選 (餘廠構襯簾壓遞鏇觸糧, 艱網壓築醖築簾廠製膚 ~ 淵構鹹壓簾顧鹹鬱淵繭) 更多	-	2012-02-29
				Sildenafil+Sitaxsentan (Sitaxsentan and Sildenafil)	鏇壓鬱範鑰夢獵簾淵網(膚鹹遞構選餘積製築餘) = 鏇醖鹽壓淵廠範鹽鏇顧廠繭醖範遞獵廠夢網選 (餘廠構襯簾壓遞鏇觸糧, 夢衊廠餘網淵餘繭蓋鹽 ~ 顧鬱繭範積廠選遞遞襯) 更多