Sitaxentan Sodium

药物性肝损伤（DILI）是指由药物或其代谢产物引起的肝脏损害，是常见的药物不良反应，长期以来被认为是患者安全和药物开发的主要关注点。严重的DILI临床上可出现器官功能障碍，有时甚至死亡，会导致药品撤市或监管机构要求更严格标签（例如，禁忌症或黑框警告）。很不幸的是，这类不良反应通常只有在大样本量患者暴露于研究药物时才会显现，而这意味着在后期关键临床试验或上市后才能发现。因严重肝毒性而从市场撤市的药物包括溴芬酸（1998）、托卡朋（1998）、曲格列酮（1999）、曲伐沙星（1999）、奈法唑酮（2003）、希美加群（2006）、鲁米考昔（2007）、西他生坦（2010）和奥贝胆酸（2025）。尽管在临床试验中发现了这些药物引起的肝酶异常，但在支持人类安全性风险评估的非临床毒理研究中几乎未发现肝毒性的证据。2009年，针对这一日益严重的情况，FDA发布了指南文件《药物性肝损伤：上市前临床评估》。其中规定：如果在临床试验期间观察到一例或多例符合海氏法则的病例（总血清胆红素升高>2倍正常上限伴ALT升高>3倍正常上限），即是药物导致严重肝损伤显著风险的强预测因子。鉴于肝脏具有清除胆红素的强大能力，可引起胆红素轻微升高的肝细胞损伤即代表了肝脏的高度损伤。该指南还指出，对于随后在更大人群中未发现引起严重DILI的药物，临床研究中均没有出现过海氏法则假阳性病例。这也就是说，临床研究中未出现符合海氏法则病例，则药物引发严重DILI的风险低；出现了符合海氏法则病例，则临床引起DILI的风险显著升高。 该指南也指出，由于大多数撤市的肝毒性药物导致死亡或移植的发生率≤1/10,000，海氏法则发生率约为1/1000，指南估计需要在临床试验期间暴露约3000名受试者才能有95%的概率观察到至少一例肝毒性药物的海氏法则病例。因此，新药研发仍需要在研发的早期及时识别严重肝毒性，而非仅依赖涉及数千人的临床试验来识别肝毒性药物；早期对肝毒性进行充分评估可降低后期临床因出现肝毒性导致开发失败或撤市的风险，是典型的花小钱、办大事。 目前，肝毒性仍然是药物临床开发阶段常见的失败原因。在临床试验期间遇到转氨酶升高导致停止开发的小分子候选药物包括AMG009、fasiglifam和telcagepant。 此外，寡核苷酸和抗体疗法等新形态药物的开发同样带来了新肝损伤机制和挑战，在非临床动物种属和人类中均有肝毒性报道。因此，怎样在早期临床开发中发现影响药物开发的严重安全仍然是制药行业持续关注的问题，而在进入临床开发之前找到减轻这些风险的方法是行业面临的首要挑战。 尽管有许多关于动物模型无法准确反映人类肝毒性风险的文章，但动物试验用于识别、消减安全风险的价值早已为人所知。在IQ联盟进行的分析中，182个新分子中有16个在动物中引起肝损伤，在大鼠、犬和非人灵长类动物研究中的敏感性分别为65%、50%和27%。识别DILI信号的总体阳性预测值在大鼠中为33%，在犬中为27%，在非人灵长类动物中为50%；而DILI阴性预测值则较高，在大鼠中为89%，在犬中为88%，在非人灵长类动物中为85%。以上结果表明：即使结合两个物种的安全性评估结果，人体肝毒性阳性的预测值仍然只有62%。物种间肝毒性潜力存在差异的原因有很多。例如，胆汁酸谱及其疏水性特征存在主要种间差异；肝脏药物转运蛋白表达水平和主要药物代谢酶的遗传多态性等。 已有大量文献专注于开发非临床研究研究策略以期识别和淘汰对人类具有肝毒性危害或风险的新型治疗实体。大量研究通过回顾性分析识别了DILI的众多风险因素和危害。大致上，这些因素可分为三类：理化性质，如化合物亲脂性（log P）、总极性表面积（TPSA）和警示结构；药物代谢置因素，如反应性代谢物形成、每日剂量/暴露、广泛的肝脏代谢；以及毒性类型（细胞/细胞器表型），如细胞毒性、线粒体毒性、胆汁酸稳态抑制。 图1 肝毒性机制概览 许多制药公司已发布其基于回顾性分析的通用筛选流程、方法，用于检测化合物诱导人类肝损伤的潜力。然而，需要注意的是：过于保守的肝毒性筛选策略可能导致过多的假阳性。这可能使好的药物在有机会进行临床评估之前就被终止。因此，需要开发更适合的筛选方法，以更准确地预测临床肝毒性的潜在风险和严重程度。国际制药开发创新与质量联盟（IQ联盟）的DILI非临床转化工作组（NTWG）开展了两次调查，以了解工业界在非临床DILI风险评估方法的一致性或差异性。调查的重点是评估公司在DILI风险评估方面采取的方法和考虑因素，以及他们在5年期间内与非临床和临床DILI相关的经验。第一次调查于2017年进行，调查了20家成员公司，收集了2012年1月1日至2016年12月31日期间公司的数据和经验信息。同样，第二次调查收集了2017年1月1日至2022年1月1日期间17家公司拥有的数据和经验。这一调查报告提供了IQ成员公司非临床DILI风险评估的独特且当代的视角，以及对过去十年DILI风险评估如何演变的见解。本文就部分问题进行摘录阐发，收他山之石以攻玉。 常规评估方法 1、靶点安全性评估（target safety analysis，TSA） 企业是否在早期开发/药物发现中纳入了正式的TSA？如果是，考虑哪些因素？ 在2023年参与问卷调查的所有17家公司（100%）都在早期开发/药物发现中纳入了正式的TSA。在这些公司中，11家（65%）回应TSA涉及对文献的综述，11家（65%）包含对靶点在预期和非预期组织/器官中的表达的分析，10家（59%）包括生物信息学评估，9家（53%）包括信号通路分析；而其他评论则提到了基于人类遗传学、物种同源性、竞争格局以及来自转基因或敲除模型的体内数据进行综合分析。 TSA是一种系统性评估流程，旨在药物研发过程中系统识别、表征并管控与药物靶点相关的潜在安全性风险（Gashaw等，2011； Brennan，2017）。该评估采用多维度方法，通过深入的生物学、药理学及毒理学分析，预测并减轻调控特定靶点可能引发的不良反应。TSA的核心环节包括靶向效应的实验验证——需在细胞或动物模型中主动测试靶点调控可能产生的治疗性风险及非预期安全性问题。这些全方位的评估的目的主要是在研发早期构建完善的毒性风险特征、降低后期研发失败率并确保符合监管标准要求。 “知己知彼，百战不殆”。新药开发的确定性源自于对靶点、分子和竞争态势的全方位洞察基础上的扬长避短、快速推进。TSA这类评估文档或流程的作用就是在于整合各方知识提前识别风险、应对风险，让项目团队和决策者能够做到心中有数、决策有据，是提高新药研发成功率的可靠选择。 2、预测的人体剂量作为风险评估的阈值 公司是否将预测的人类最大剂量阈值作为选择潜在临床候选物的考虑因素？ 2023年调查时，17家公司中有13家（76%）报告使用预测的人类最大剂量阈值作为选择化合物的考虑因素，2家（12%）回答“否”，1家（6%）回答“不确定”，1家（6%）未回答此问题。附加评论说明中表示这是特定肝毒性策略的直接考虑因素，其中3家公司（18%）提到使用100毫克/天作为阈值，1家公司（6%）提到500毫克/天，其他公司描述了更定性的方法，包括疗效、暴露水平和安全窗口。需要主要的是，在2017年调查的20家公司中只有9家（45%）报告使用预测的人类剂量。 从2017到2023，随着定量药理工具的应用的增多，项目团队逐渐开始基于预测的人体有效剂量及暴露水平定量评估产品的安全窗口和毒性风险。毒性风险的高低与暴露水平的高低密切相关。在体外或动物水平产生肝毒性的药物，不一定在临床产生肝毒性。基于定量药理手段的剂量或暴露水平的预估，可以预测药物在人体诱发肝毒性的剂量或暴露水平，有助于更准确、客观评估产品的毒性。当然，这也为临床前研究领域的定量药理学家提出了更多的要求，毕竟在早期研发数据不充分的情况下，准确预测的概率不会太高。 3、关于肝毒性评估中使用的体外研究方法 （1）体外肝毒性评估使用的试验方法、终点指标和技术手段 2023年，几乎所有参与调查的公司都报告使用2D培养（15家公司，88%），较少使用3D培养（10家公司，59%），且只有少数使用肝芯片（6家公司，35%）。大多数公司报告使用细胞系（14家公司，82%）和/或原代细胞（13家公司，76%）。10家公司（59%）报告使用无细胞/生化测定。 图2  2023年参与调查的17家公司对于体外测试方法、研究终点和技术手段的回答 对于体外试验终点指标来说，所有公司（17家公司，100%）都会使用细胞毒性，大多数公司采用线粒体毒性数据（15家公司，88%）和BSEP转运蛋白抑制数据（14家公司，82%），10家公司（59%）报告评估一种或多种其他转运蛋白的抑制，包括MRP2/3/4、MDR、NTCP、BCRP、OATP1B1/3、OAT1/3、OCT1/2和MATE1/2k。只有少数公司表示会评估溶酶体转运或免疫激活（各4家公司，24%）。此外，这些终点指标的使用率普遍高于2017年调查。 对于采用的技术手段，11家公司（65%）使用高内涵成像，11家（65%）在临床前使用毒理基因组学，而较少使用代谢组学（6家公司，35%）、蛋白质组学（5家公司，29%）或质谱成像（5家公司，29%）。相比2017年的调查，高内涵成像和毒理基因组学的使用率显著上升。 （2）是否在动物试验中鉴定反应性代谢物和/或生物活化途径？ 11家公司（65%）对此问题回答“是”，4家公司（24%）回答“否”，2家公司（12%）回答“不确定”。11家公司（65%）表示他们评估体内GSH结合物。作为药代动力学研究和早期毒性研究的一部分，对血浆（有时是胆汁）进行代谢谱分析有助于寻找生物活化途径的证据。 4、计算机预测软件 公司是否使用任何计算机工具、软件包或肝脏模型/模拟来“预测”哪些临床候选物可能面临人类DILI风险？ 只有6家公司（35%）反馈使用计算机工具、软件包或肝脏模型/模拟来预测临床候选物的人类DILI风险，9家公司（53%）回答“否”，1家公司（6%）回答“不确定”，1家公司（6%）未回答。4家公司（24%）在补充信息中提到使用或评估外部提供的平台，4家（24%）拥有内部开发或专有的工具来预测人类DILI风险。这一结果表明，采用计算机工具、软件或肝脏模型/模拟评估DILI的公司仍较少，或许这类工具仍处于起步或验证阶段。 探索性评估 1、生物标志物 公司是否在非临床研究中正在进行任何相关探索性DILI生物标志物（例如，miR122、GLDH、CK18、骨桥蛋白、胆汁酸谱）的研究？ 11家公司（65%）的反馈“是”，6家公司（35%）反馈为“否”。2017年调查中相应问题的回复相似，其中14家公司（70%）对此问题回答“是”，6家公司（30%）回答“否”。在2023年调查的补充信息中，成员公司正在努力获取各种DILI生物标志物（包括miR122、GLDH、CK18、骨桥蛋白、HMGB1和胆汁酸）作为临床试验和非临床毒理学研究中的肝毒性探索性终点的经验，一些公司也在探索它们在体外（在类器官和肝芯片中）体系中的使用。 2、毒理基因组学 是否在非临床毒理学研究进行期间对肝脏或其他组织进行过任何毒理基因组学筛选？ 12家公司（71%）回答“是”，5家公司（29%）回答“否”。大多数回复者认为评估通常是针对特定原因进行的，用于根据具体情况理解临床前观察到的毒性的潜在机制；提到的技术包括RNA测序、使用与DILI相关的靶向标志物组、肝脏反应测定（LRA）和全转录组谱分析。 体内非临床试验对临床开发的影响 1、动物肝毒性是否影响早期临床研究设计 早期临床研究设计是否受到支持首次IND的（例如，1个月或3个月）GLP非临床安全性研究中一个或多个物种发现的非临床肝毒性的影响？ 9家公司回答“是”（53%），7家公司回答“否”（41%），1家公司回答“不确定”（6%）。动物体内发现的肝毒性对早期临床设计的影响包括降低起始剂量、强化毒性监测、设置剂量上限及额外的研究指标、严格的纳入和排除标准以及停止规则。 2、首次IND时发现的肝毒性是否影响1期临床开发决策 （1）当一个或多个动物物种中出现非临床肝毒性发现且没有可接受的安全窗时，这是否会影响进入1期临床试验的决定？ 对于这一问题，13家公司（76%）回答“是”，3家公司（18%）回答“不确定”，1家公司（6%）未回答此问题。发生这一情况后需进行额外的调查研究，但对于肿瘤或罕见病适应症，较低的安全窗可能是可接受的；然而，对于非肿瘤慢性疾病，是否进入临床开发的决策将基于风险/获益，毒性的类型、严重程度、可逆性和可监测性进行评估。 （2）当发现的肝毒性具有可接受的安全窗，是否会触发1期临床试验中超出标准实践的肝脏安全性监测？ 对于这一问题，11家公司（65%）回答“是”，4家公司（24%）回答“否”，2家公司（12%）回答“不确定”。补充信息中提到，将会根据毒性发现纳入更广泛的肝脏安全性分析物；建立外部专家肝毒性评估委员会；增加肝功能测试的频率及检测额外的生物标志物，如总胆汁酸（抑制BSEP的化合物）；开展代谢谱分析（针对反应性代谢物担忧）；以及明确的毒性管控和剂量递增停止规则等。 3、人源化肝脏模型/人细胞模型和3D生物打印/微流控芯片 公司是否有任何正在进行的研究工作，探索和实施以下内容以改进对候选药物潜在DILI危害的理解： (a) 人源化肝脏模型或人细胞肝脏模型，如球体和类器官？ (b) 3D生物打印/微流控芯片？ 对于问题(a)，13家公司（76%）的回答“是”，4家公司（24%）回答“否”。列举的肝脏模型包括2D原代肝细胞、球体、类器官、微生理系统、人iPSC和人源化小鼠。目前正在进行的工作侧重于筛选、机制研究、推进化合物优先级的危害识别方法、评估临床前可转化性，以及为新类型分子（例如，寡核苷酸）建立证据权重方法。通常实施分层风险降低策略，该策略利用单细胞2D培养进行大型化合物集筛选，并结合更具生理相关性的先进体外方法和/或人源化模型进行定制分析。 对于问题(b)，13家公司（76%）回答“是”，4家公司（24%）回答“否”。评论表明，公司正在考虑将这些系统纳入其DILI风险降低策略，正在开发模型，或目前将这些系统用于临时调查性肝脏研究。由于技术复杂性和资源挑战，这些模型通常不用于候选药物的筛选，因为有其他具有更高通量和可接受的DILI敏感性和特异性的替代模型可用（例如，肝脏球体）。 4、新的分子形态 除了传统的小分子疗法，贵公司的研发组合中有哪些形态？对于每种形态： (a) 考虑到传统的非临床肝毒性风险评估方法主要集中在小分子疗法，您是否对解决这种新形态肝毒性风险的非临床方法有不同的看法？ (b) 您是否有针对这种形态的专用体外非临床风险评估方法？ (c) 对于体内一般毒性研究和非临床动物模型，您是否增加了额外的终点、生物标志物或关于肝毒性的考虑因素，这些不是项目特定的，而是形态特定的？ 传统上，预测和重现DILI机制的风险评估方法主要集中在小分子疗法。然而，小分子疗法现在只是整个行业产品组合中众多治疗形态之一，这引发了关于这些新兴形态的DILI风险评估方法相关性的问题。当被要求选择他们目前研发组合中拥有的所有形态时，答案显示16家公司（94%）从事单克隆抗体（mABs）工作，15家公司（88%）从事蛋白质降解剂工作，14家公司（82%）从事抗体药物偶联物（ADCs）工作，11家公司（65%）从事ASOs工作，11家公司（65%）从事基因治疗工作，11家公司（65%）从事基于肽的药物/大环化合物工作，4家公司（24%）从事其他形态工作，如细胞疗法、siRNA和/或双特异性抗体疗法（见图3）。 图3 2023年17家参与调研的公司研发的产品类型 对于每种选定的形态，公司随后被问的一系列后续问题及答复，总结见表1。 表1 2023年调查中17家公司对于新分子类型的评估问题及答复 对于每种形态，虽然很大比例的公司回应称他们对所讨论形态的非临床肝毒性方法有不同的看法（除了基于肽的药物/大环化合物），但只有少数公司（通常是1或2家）表示他们有针对特定形态的体外和体内风险评估方法。 5、疾病状态模型 贵公司是否曾将疾病动物模型用于肝脏非临床安全性测试？ 早期临床研究设计是否受到疾病动物模型（与其野生型对应物相比）中发现的非临床肝毒性的影响？ 只有3家公司（18%）回答“是”利用了疾病模型，13家公司（76%）回答“否”，1家公司（6%）回答“不确定”。两家公司留下的评论提到了疾病状态（包括影响肝脏的疾病状态），如HBV、MASH、MAFLD、肥胖和癌症，并提到了在长期疗效模型中监测ALT，而第三家公司提到了探索性使用BSEP、MRP2和POR/B5的机制敲低模型。 对于第二个问题，没有公司表示在此类模型与野生型对应物中观察到的肝毒性影响了临床研究设计。然而，一家公司确实表示，特别是对于ASOs，分子已停止进展，而另一家公司指出，在一个仅在疾病模型中观察到肝毒性的实例中，这触发了使用动物模型进行额外的机制研究。 讨论与结论 1、DILI的普遍性以及非临床数据对项目研发进展的影响 在过去的几十年里，制药公司开发了多种非临床工具和策略来最小化肝毒性风险。然而，DILI对于新药仍然是一个大问题。2023年的调查中，有几家公司报告在过去5年内至少提交了一份临床（7家公司，41%）或一份非临床（5家公司，29%）DILI相关的快速安全报告。这与2017年调查的结果相似（分别为10家公司，50%和5家公司，25%）。9家公司（53%）基于发现风险（包括体外数据）停止了化合物进入临床开发。 因此，虽然各个公司正在积极使用非临床策略以在早期研发中识别和终止具有肝毒性的项目，但现在报告提交临床DILI相关快速安全报告的公司数量与之前的调查相比似乎相似。因此，DILI对于进入临床的化合物仍然是一个问题，这或许反映在76%（13家公司）报告公司内部有一个专门委员会（通常有付费专家）来处理新药项目的肝脏安全性问题，而这一比例在2017年为40%（8家公司）。在2023年调查中，35%（6家公司）报告在过去5年内收到了FDA的询问，18%（3家公司）表示监管反馈影响了项目的临床研究设计。 2、公司间非临床风险评估的相似性和差异性 许多制药公司已发布其通用筛选流程的方法。从这项调查中，可以比较公司间常见实践的相似性和差异性。作为选择具有降低肝毒性倾向的化合物方法的一部分，绝大多数公司（≥75%）整合了TSA、理化性质评估和临床试验剂量考虑，并进行体外细胞毒性（在细胞系或原代人肝细胞中）、线粒体毒性、BSEP抑制和反应性代谢物测定（GSH捕获和CYP的TDI）以全方位评估。 然而，也有一些技术可以看到实践上的差异，只有25-75%的公司报告使用这些技术。对于已建立/长期存在的能力，包括其他转运体的分析、质谱成像、高内涵成像、其他反应性代谢物测定（包括硬亲电试剂捕获、共价结合和体内生物活化途径分析）和毒理基因组学，这可能代表了对其价值的不同看法。而对于新兴能力，包括使用3D培养、肝芯片、蛋白质组学和代谢组学以及计算机建模平台，应用的速度较慢。然后，一些技术大多数公司似乎没有使用，如只有24%（4家公司）评估溶酶体运输，24%（4家公司）评估免疫激活；后者可能是由于目前缺乏现成的方法学。 正如预期的那样，所有公司都进行体内毒理学研究，对于大多数公司（13家公司，76%），具有不可接受安全窗口的肝毒性发现会影响进展，即使在发现具有可接受的安全窗的情况下，65%（11家公司）报告这些仍然会影响临床试验中的监测指标和频率的设置。 3、新形势下非临床肝毒性评估的未来方向 制药行业越来越努力地在新药研发中考虑疾病状态的影响并旨在为患者研发产品，而不是为健康志愿者。疾病状态可能影响药物的肝脏安全性以及肝毒性的可监测性，如代谢功能障碍相关脂肪性肝病/脂肪性肝炎（MASLD /MASH）、乙型肝炎感染和2型糖尿病可对肝脏功能产生影响。一些公司（3家公司，18%）报告使用疾病状态模型进行体内毒性研究，虽然此类研究通常不被监管机构接受用于非临床安全性评估研究，但公司确实报告它们在化合物进展决策中的效用。然而，如果要使用体内疾病状态模型用作支持申报的安全性评价研究的一部分，需要对疾病模型进行大量的表征。然而，微生理系统正成为活跃的探索领域，76%（13家公司）反馈在该领域正在进行研究。这些复杂的体外模型有潜力更紧密地模拟肝脏的3D结构，可以模拟血管系统的动态流动能力，并有可能包含其他细胞类型，包括免疫细胞。 新药物形态的开发为治疗以前无法治疗的疾病和扩大治疗前景带来了巨大希望。从基因疗法和RNA疗法到靶向蛋白质降解剂和细胞干预，这些新型形态有潜力以更高的精确度和疗效靶向疾病，从而实现超越症状缓解、解决根本原因，并有可能实现个性化和治愈性疗法。回应本次非临床DILI调查的绝大多数公司报告其产品组合中包含此类新形态药物，包括基于抗体的（94%，16家公司）、寡核苷酸的（65%，11家公司）、基因疗法的（65%，11家公司）、蛋白质降解剂的（88%，15家公司）和肽的药物（65%，11家公司）。然而，总的来说，很少有公司（通常只有1或2家）报告有针对这些形态的专用体外方法或体内终点，该领域尚处于起步阶段。 DILI的早期临床前评估技术和转化价值仍处于不断演进中。基于TSA、理化性质评估、人体安全窗口评估及体外机制试验数据的综合评估将会为肝毒性的评估提供更全面的视角。随着产品类型的多样，对肝毒性的评估将不仅仅限于小分子相关的细胞毒性、线粒体毒性、转运体抑制和反应性代谢产物的监测，也会涉及免疫等多系统的相互作用，考虑的因素更加多元。未来，随着传统2D、3D细胞培养技术的进步和微流控平台的发展，基于类器官的肝毒性评估技术平台应该能使人们对于肝毒性的评估更有针对性，跨越肝毒性预测不准的鸿沟。

《NEJM医学前沿》邀请上海交通大学医学院附属瑞金医院心血管外科赵强教授与朱云鹏教授回顾2025年冠脉外科十大研究。 朱云鹏，赵强* 上海交通大学医学院附属瑞金医院心血管外科 *通讯作者  一、Lancet: FAME 3研究五年结果 针对三支血管病变（不累及左主干），血流储备分数（FFR）指导的经皮冠状动脉介入治疗（PCI）与经典冠状动脉旁路移植术（CABG）的5年对比数据显示，两者在包括死亡、卒中或心肌梗死的复合终点发生率方面差异未达统计学显著（PCI vs CABG，16% vs 14%；风险比[HR]，1.16 [0.89~1.52]），而在包括死亡、卒中、心肌梗死和再次血运重建的复合终点发生率方面，CABG结果更优（PCI vs CABG，25% vs 18%；HR，1.44 [1.15~1.81]）。其中死亡（7% vs 7%）和卒中（2% vs 3%）发生率无差异，而PCI患者心肌梗死（8% vs 5%；HR，1.57）和再次血运重建（16% vs 8%；HR，2.02）发生率显著高于CABG。 解读：该研究提供了首个对于不累及左主干的三支病变患者，现代功能学影像（FFR）指导下的PCI中期疗效堪比经典CABG的循证依据。但值得注意的是，此次五年延长随访中比较的主要结局是原研究预设的次要终点，而非具有充足统计学效能的原研究主要终点（死亡、卒中、心肌梗死和再次血运重建的复合终点，即剔除了对PCI不利的再次血运重建终点），故其结果属于探索性而非确证性。此外，研究随访时间仍有限、CABG组多动脉桥使用率低（25%）、血管内影像指导比例低（11%）及女性、少数族裔人群代表性不足等也构成了研究的局限性。  二、Eur Heart J：缺血性心肌病研究 针对左心室射血分数<35%的严重缺血性心肌病患者，来自澳大利亚的大型登记数据库逆概率加权校正分析显示，与PCI相比，CABG可显著减少患者中远期（中位随访4年）死亡风险（HR，0.59；95% CI，0.45~0.79），即CABG存在明确的生存获益。两者住院死亡风险和肾功能损伤风险相当，而围术期卒中风险CABG有所增加。 解读：针对左心室射血分数下降的缺血性心肌病患者，继STICH试验（证明CABG优于单纯药物治疗）和REVIVED-BCIS2试验（未能证明PCI优于单纯药物治疗）之后，头对头比较CABG与PCI在现代心力衰竭药物优化治疗背景下的临床疗效，显然是亟需回答的重大临床问题。该研究利用澳大利亚近13年的大样本登记数据，提供了CABG优于PCI的真实世界证据。当然由于该研究的非随机对照试验（RCT）属性，依然会存在未测量混杂因素、缺乏解剖学细节等局限性。国际多中心的STICH3C试验正在入组，将为这一科学问题的回答提供坚实的RCT证据。  三、Eur Heart J：NSTEMI合并多支病变研究 基于瑞典全国登记数据，对超过5.7万名非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）合并多支血管病变患者分析发现，与CABG相比，接受PCI的患者长期死亡（比值比[OR]，1.67）、心肌梗死（OR，1.51）、再次血运重建（OR，3.01）及因心力衰竭再住院（OR，1.15）风险均更高。 解读：根据现行欧美指南建议，NSTEMI患者应接受早期侵入性血运重建治疗。临床实践中，更多冠脉解剖低中危的NSTEMI患者接受了PCI治疗，而CABG依然是复杂高危冠脉病变患者的“守门员”。既往比较PCI与CABG的大型试验或未充分纳入（如EXCEL、NOBLE、FREEDOM及BEST)或完全排除了该人群（如SYNTAX）。在缺乏RCT数据的情况下，该大型国别队列研究提供了大样本长期随访的真实世界证据，尤其明确了在NSTEMI合并左心室功能障碍、左主干病变及较年轻患者中CABG的长期生存获益。  四、Eur Heart J：女性慢性冠心病患者研究 一项来自加拿大的大型倾向性评分匹配队列研究表明，对于患有严重慢性冠心病的女性患者，接受PCI的五年主要心脑血管事件（包括全因死亡、心肌梗死、卒中和再次血运重建的复合终点）风险显著高于CABG（36% vs 22%；HR，1.81），其中死亡（15% vs 11%；HR，1.34）和再次心血管住院（15% vs 11%；HR，1.40）的风险均为PCI更高。 解读：冠脉血运重建领域的性别差异是近年研究热点。女性冠心病发病特征与男性存在多维差异：发病年龄较高，冠脉及桥血管管径更细，更容易痉挛，梗阻性病变较少而微血管病变更为多见。这些因素可能影响手术决策——女性接受桥血管数量少、多支动脉桥应用比例低、不完全血运重建比例高。基于这些冠心病发病机制与治疗策略中已明确的性别特异性差异，本研究考察并比较了慢性严重冠心病女性患者接受PCI与CABG的真实世界远期结局，为女性慢性冠心病患者提供了大规模真实世界长期结局证据，仍支持CABG作为更优的血运重建策略。  五、BMJ：PATENCY试验三年随访 中国医学科学院阜外医院牵头的中国多中心RCT的三年CT血管造影随访显示，no-touch技术组的静脉桥血管闭塞率和病变率均显著低于传统开放获取组（按桥血管计算，闭塞，5.7% vs. 9.0%；率差，−3.2%，OR，0.62；病变，8.9% vs 12.5%；率差，−3.6%；OR，0.67）。在临床终点方面，非致死性心肌梗死（1.2% vs 2.7%；HR，0.45；95% CI，0.25~0.81）、再次血运重建（1.1% vs 2.2%；HR，0.51；95% CI，0.27~0.95）和心绞痛复发率（6.2% vs 8.4%；HR，0.73；95% CI，0.55~0.97）也较低，但是主要心脑血管不良事件（包括死亡、心肌梗死、卒中、再次血运重建的复合）发生风险差异尚不大（6.5% vs 7.2%；HR，0.89；95% CI，0.67~1.19）。尽管腿部切口并发症在no-touch技术组显著更多（需要外科再干预，10.3% vs 4.3%），但随时间推移观察到的切口并发症发生率下降。 解读：本研究为no-touch静脉获取技术的进一步推广应用提供了关键的中期循证依据。我们有理由相信no-touch技术确实可带来相当程度的静脉桥通畅性改善获益，但需要以更高的腿部切口并发症发生率为代价。至于静脉桥血管的获益可以在何种程度上转化成临床终点的获益，PATENCY试验中似乎已初见曙光，期待更长时间的随访结果。 六、Eur Heart J：SWEDEGRAFT试验 瑞典和丹麦的注册随机试验在术后随访3.5年时影像学随访发现，no-touch技术组在“包括桥血管闭塞/狭窄>50%、桥血管相关PCI或死亡”的复合主要终点方面，与常规开放获取组差异未达到统计学显著（按患者计算，19.8% vs 24.0%；率差，−4.3%；95% CI，−10.1~1.6），其中合并桥血管闭塞/狭窄的患者分别为16.7% vs 20.3%（率差，−3.7%）。而术后4.4年的临床随访结果提示，no-touch技术组与常规开放获取组的MACE（包括死亡、心肌梗死、再次血运重建的复合结局）无显著性差异（no-touch组12.6% vs 开放组9.9%；HR，1.3；95% CI，0.87~1.93）。无论在术后3个月还是术后2年时，no-touch组腿部并发症均更高（3个月，24.7% vs 13.8%；2年，49.6% vs 25.2%）。 解读：必须正确地解读该研究的数据结论，两种技术间桥血管影像结果的差异未达到统计学显著，并不是差异的点估计值不够大，而是由于样本量估算得偏小导致统计学效能不足导致的。另外该研究以患者为单位（而非桥血管为单位）统计桥血管病变发生率，也导致了统计学效能的损耗。  七、JAMA：CABG术后新发房颤负荷研究 来自德国两家心脏外科中心的前瞻性队列纳入了198位无心律失常史的CABG患者，通过植入式心电监测器连续监测至术后1年，结果发现CABG术后新发房颤累积发生率高达48%，但绝大多数发作短暂、负荷极低（一年内总体中位负荷为0.07%，即370分钟），主要集中于术后7天内（中位负荷3.65%，即368分钟），而术后8~30天及30天后的中位负荷分别为0.04%（13分钟）和0%（0分钟）。 解读：本研究样本量并不大且非随机对照试验，但用巧妙的设计和扎实的数据回答了一个常见且重要的临床问题——CABG术后新发房颤的自然病程转归究竟如何，是否需要更积极的干预治疗。近年来围绕包括CABG在内的围术期房颤防治，学界开展了一系列干预研究。而本研究结果似乎直接挑战了这些干预的必要性（如术后新发房颤长期口服抗凝治疗的策略），在学界引起了不小的轰动。  八、JAMA Cardiol：心脏部分去神经术预防房颤研究 来自中国医学科学院外医院的单中心pCAD-POAF试验证实在单纯CABG术中同期进行心脏部分去神经化（切断Marshall韧带及切除Waterston沟内脂肪垫），可显著减少术后6天内房颤发生率（18.1% vs. 31.6%；HR，0.57），且不增加手术风险。术中同期进行心脏部分去神经化耗时约3~5分钟。 解读：与术中行左后心包切开引流类似，术中同期心脏部分去神经化的操作兼具安全性与经济性，为防治围术期房颤提供了一种安全、有效且易于实施的新策略。研究并未观察到围术期窦性节律下心率快慢的差异。令人期待的是，这种部分去神经化操作对术后远期心率和节律的影响，如实现部分类似β受体阻滞剂的治疗效应，从而减少远期心血管事件。 主要终点发生率Kaplan-Meier曲线[8]  九、NEJM：急性冠脉综合征CABG术后抗血小板治疗研究 基于登记研究的北欧多中心实效性TACSI试验结果提示，对于因急性冠脉综合征接受CABG的患者，术后使用替格瑞洛+阿司匹林的双抗治疗12个月，在预防由死亡、心肌梗死、卒中或再次血运重建组成的复合终点方面并未优于阿司匹林单药治疗（4.8% vs. 4.6%；HR，1.06），反而显著增加大出血风险（4.9% vs. 2.0%；HR，2.50）。 解读：该多中心研究样本量足够大（2201例），但由于其实效性RCT的属性，存在实际事件发生率远低于研究假设（4.7% vs 6.5%），治疗药物依从性低（约1/3患者违背随机治疗方案），终点事件捕获缺乏系统性筛查，大出血事件裁定缺乏标准化定义等局限性。TACSI试验挑战了现有的指南推荐，提醒在真实世界中，急性冠脉综合征患者接受CABG术后双联抗血小板治疗的净获益，可能因出血风险和依从性问题而削弱。（参见《NEJM：解释性RCT与实效性PCT相左，CABG术后双抗何去何从》） 主要终点结果[9]  十、Lancet：静脉桥血管的强化降脂研究 NEWTON-CABG试验发现，在CABG术后已接受他汀治疗的患者中，加用PCSK9抑制剂（依洛尤单抗）进行为期2年的强化降脂治疗（使低密度脂蛋白胆固醇[LDL-C]进一步下降近一半，达0.79 mmol/L），并未能减少静脉桥血管的闭塞或狭窄的病变率（21.7% vs 19.7%）。 解读：这是一项被学界予厚望的试验。继POST-CABG试验之后，血脂二级预防领域有近30年未专门针对CABG人群开展大型国际多中心临床试验，循证积累已严重落后于药物研发的进展。令人遗憾又不算意外的是，最终该研究得到了完全阴性的结果，即使用新型PCSK9抑制剂药物虽然可以有效降脂，但不能减少静脉桥血管2年时的病变率。我们推测其原因是强化降脂干预的疗程（2年）仍不够长，未能覆盖以动脉粥样硬化为主的桥血管晚期病变阶段（可能需要5年以上）。该研究再次证实了经典的桥血管衰败不同阶段理论（早期以血栓为主，晚期以动脉粥样硬化为主），为关于静脉桥血管衰败的机制认识与临床防治策略提供了关键的高质量循证依据。  结语 纵观2025年，作为心脏外科最大亚专科的冠脉外科在挑战中稳步前行。临床研究的深化不仅在于对传统指征议题（如PCI vs. CABG）给出更精细答案，更体现在将探索范围拓展至围术期管理的优化、术后并发症的精准防治以及二级预防新靶点的探索。展望未来，我们期待更多前瞻性、多中心、高质量临床研究，以解答临床问题、攻克诊疗难题，将冠脉外科的循证发展推向新的广度与深度。 参考文献 1. Fearon WF, Zimmermann FM, Ding VY, et al. Outcomes after fractional flow reserve-guided percutaneous coronary intervention versus coronary artery bypass grafting (FAME 3): 5-year follow-up of a multicentre, open-label, randomised trial. Lancet 2025;405:1481-90. 2. Bloom JE, Vogrin S, Reid CM, et al. Coronary artery bypass grafting vs. percutaneous coronary intervention in severe ischaemic cardiomyopathy: long-term survival. Eur Heart J 2025;46:72-80. 3. Omerovic E, Råmunddal T, Petursson P, et al. Percutaneous vs. surgical revascularization of non-ST-segment elevation myocardial infarction with multivessel disease: the SWEDEHEART registry. Eur Heart J 2025;46:518-31. 4. An KR, Vervoort D, Qiu F, et al. Women with chronic coronary artery disease: long-term outcomes after percutaneous coronary intervention vs coronary artery bypass grafting. Eur Heart J 2025. 5. Tian M, Wang X, Feng W, et al. No-touch versus conventional vein in coronary artery bypass grafting: three year follow-up of multicentre randomised PATENCY trial. BMJ 2025;389:e082883. 6. Thelin S, Modrau IS, Duvernoy O, et al. No-touch vein grafts in coronary artery bypass surgery: a registry-based randomized clinical trial. Eur Heart J 2025;46:1720-9. 7. Herrmann FEM, Jeppsson A, Kirov H, et al. Long-term continuous monitoring of new-onset atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting. JAMA 2025;334:1827-35. 8. Yang Z, Tiemuerniyazi X, Xu F, et al. Partial Cardiac Denervation to prevent postoperative atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting: the pCAD-POAF randomized clinical trial. JAMA Cardiol 2025;10:71-7. 9. Jeppsson A, James S, Moller CH, et al. Ticagrelor and aspirin or aspirin alone after coronary surgery for acute coronary syndrome. N Engl J Med 2025;393:2313-23. 10. Verma S, Leiter LA, Teoh H, et al. Effect of evolocumab on saphenous vein graft patency after coronary artery bypass surgery (NEWTON-CABG CardioLink-5): an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2025;406:1223-34. 作者介绍 赵强，上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长，心脏中心主任，心血管外科主任，主任医师，二级教授，博士生导师。中华医学会胸心血管外科学分会常委，中国医师协会心血管外科医师分会副会长，上海市医学会心血管外科分会前主任委员，上海市医师协会心血管外科医师分会前会长。美国胸心外科学会（AATS）、美国胸外科医师协会（STS）、欧洲胸心血管外科学会（EACTS）专家会员。《欧洲胸心血管外科杂志》（EJCTS）副主编。首届卫建委“国家杰出医师”，上海市领军人才，上海市优秀学科带头人，“上海工匠”。通讯（含共同）作者代表作JAMA（2018）、BMJ（2024）、Nature Medicine（2021）。 朱云鹏，上海交通大学医学院附属瑞金医院心血管外科主任医师，研究员，博士生导师，科主任助理。中国医师协会心血管外科医师分会青委，上海市医学会心血管外科学分会青委兼秘书，欧洲胸心血管外科学会（EACTS）、美国胸外科医师协会（STS）、欧洲心脏病学会（ESC）、美国心脏协会（AHA）和美国心脏病学院（ACC）会员。获2017年美国心脏学会（AHA）国际青年研究者奖，2018年中华医学会胸心血管外科分会Lillehei奖，2024年上海市东方英才青年奖，2025年上海交通大学“凯原”十佳教师。第一（含共同）作者发表作JAMA（2018年），BMJ（2024年）。兼职编委中华系列期刊2本，SCI期刊3本。 版权信息 本文由《NEJM医学前沿》编辑部负责翻译、编写或约稿。对于源自NEJM集团旗下英文产品的翻译和编写文章，内容请以英文原版为准。中译全文以及所含图表等，由马萨诸塞州医学会NEJM集团独家授权。如需转载，请联系nejmqianyan@nejmqianyan.cn。未经授权的翻译是侵权行为，版权方保留追究法律责任的权利。 点击下方名片，关注《NEJM医学前沿》