This research will determine if: 1) Oral progesterone attenuates drug-induced QT interval, J-Tpeak and Tpeak-Tend lengthening in postmenopausal women 50 years of age or older, and 2) Transdermal testosterone attenuates drug-induced QT interval, J-Tpeak and Tpeak-Tend lengthening in men 65 years of age or older. This investigation will consist of two concurrent prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled crossover-design studies in a) Postmenopausal women, and b) Men 65 years of age or older. Study 1: Each postmenopausal woman will take progesterone or placebo capsules for 1 week. After a 14-day "washout" (no progesterone or placebo) each subject will then take the alternative therapy (progesterone or placebo) for 1 week. After 7 days of each treatment, subjects will present to the clinical research center to receive a small dose of the QT interval-lengthening drug ibutilide, and the effect on the QT, J-Tpeak and Tpeak-Tend intervals during the progesterone and placebo phases will be compared. Study 2: Each man 65 years of age or older will apply transdermal testosterone or transdermal placebo gel for 3 days. After a 7-day "washout" (no testosterone or placebo) each subject will then apply the alternative therapy (testosterone or placebo gel) for 1 week. After 3 days of each treatment, subjects will present to the clinical research center to receive a small dose of the QT interval-lengthening drug ibutilide, and the effect on the QT, J-Tpeak and Tpeak-Tend intervals during the testosterone and placebo phases will be compared.

开始日期2021-09-02

申办/合作机构

Indiana University

[+4]

ChiCTR2200066444

/ CompletedN/AIIT

Prognostic effects of peripheral blood circ_0003916/circ_0000672 expression and different sinus conversion strategies during radiofrequency ablation on patients with persistent atrial fibrillation

开始日期2020-10-01

申办/合作机构

广西医科大学第一附属医院

[+1]

NCT03834883

/ Completed临床4期IIT

Novel Approaches for Minimizing Drug-Induced QT Interval Lengthening: Reducing the Risk of Drug-Induced QT Interval Lengthening in Women

This research will determine if oral progesterone attenuates drug-induced QT interval lengthening in a) Postmenopausal women 50 years of age or older, and b) Premenopausal women studied during the ovulation phase of the menstrual cycle. This investigation will consist of two concurrent prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled crossover-design studies in a) Postmenopausal women, and b) Premenopausal women. Each subject will take progesterone or placebo capsules for 1 week. After a two-week "washout" (no progesterone or placebo) each subject will then take the alternative therapy (progesterone or placebo) for 1 week. After 7 days of each treatment, subjects will present to the clinical research center to receive a small dose of the QT interval-lengthening drug ibutilide, and the effect on the QT, J-Tpeak and Tpeak-Tend intervals during the progesterone and placebo phases will be compared

开始日期2019-03-26

申办/合作机构

Indiana University

[+2]

100 项与富马酸伊布利特相关的临床结果

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100 项与富马酸伊布利特相关的转化医学

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100 项与富马酸伊布利特相关的专利（医药）

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370

项与富马酸伊布利特相关的文献（医药）

2025-12-01·PEDIATRIC CARDIOLOGY

Chemical Cardioversion of Atrial Arrhythmias with Ibutilide in Children and Adults with Congenital Heart Disease

Article

作者: Kohli, Utkarsh ; Coup, Tracy ; Phillips, John ; Rhodes, Larry ; Mercer, Christopher

There is a dearth of systematic data on efficacy and safety of ibutilide in children and adults with CHD and also in pediatric age-group patients. To determine the efficacy and safety of ibutilide in these populations, and to characterize the determinants of its efficacy. Patients with CHD and children < 18 years old with structurally normal hearts were recruited between Jan 1, 2010 and Dec 1, 2020. Logistic regression models were used to determine the effect of covariates on odds of successful cardioversion with ibutilide. 53 patients underwent 105 chemical cardioversions (age: 27.5 ± 10.4 years [75% males], 80% atrial flutter) with ibutilide during the study period. The overall rate of successful cardioversion with ibutilide in our cohort was 70.4% (mean ibutilide dose: 1.5 ± 0.65 mg). Presentation in atrial flutter (P = 0.08) and male gender (0.07) showed a trend towards significance. Adverse effects were reported after 8 ibutilide administrations (7.6%, n = 6/8 [75%] female).

2025-08-01·Cardiovascular drugs and therapy

Safety and Effectiveness of Antidysrhythmic Drugs for Pharmacologic Cardioversion of Recent-Onset Atrial Fibrillation: a Systematic Review and Bayesian Network Meta-analysis

Review

作者: Thode, Henry ; Shrestha, Pragati ; deSouza, Ian S ; Allen, Robert ; Koos, Jessica

PURPOSE:

The available evidence to determine which antidysrhythmic drug is superior for pharmacologic cardioversion of recent-onset (onset within 48 h) atrial fibrillation (AF) is uncertain. We aimed to identify the safest and most effective agent for pharmacologic cardioversion of recent-onset AF in the emergency department.

METHODS:

We searched MEDLINE, Embase, and Web of Science from inception to February 21, 2023 (PROSPERO: CRD42018083781). Eligible studies were randomized controlled trials that enrolled adult participants with AF ≤ 48 h, compared a guideline-recommended antidysrhythmic drug with another antidysrhythmic drug or a different formulation of the same drug or placebo and reported specific adverse events. The primary outcome was immediate, serious adverse event - cardiac arrest, sustained ventricular tachydysrhythmia, atrial flutter 1:1 atrioventricular conduction, hypotension, and bradycardia. Additional analyses included the outcomes of conversion to sinus rhythm within 4 h and 24 h. We extracted data according to PRISMA-NMA and appraised trials using Cochrane RoB 2. We performed Bayesian network meta-analysis (NMA) using a Markov Chain Monte Carlo method with random-effect model and vague prior distribution to calculate odds ratios with 95% credible intervals. We assessed confidence using CINeMA. We used surface under the cumulative ranking curve (SUCRA) to rank agent(s).

RESULTS:

The systematic review initially identified 5545 studies. Twenty-five studies met eligibility criteria, and 22 studies (n = 3082) provided data for NMA, which demonstrated that vernakalant (SUCRA = 70.9%) is most likely to be safest. Additional effectiveness NMA demonstrated that flecainide (SUCRA = 89.0%) is most likely to be superior for conversion within 4 h (27 studies; n = 2681), and ranolazine-amiodarone IV (SUCRA 93.7%) is most likely to be superior for conversion within 24 h (24 studies; n = 3213). Confidence in the NMA estimates is variable and limited mostly by within-study bias and imprecision.

CONCLUSIONS:

Among guideline-recommended antidysrhythmic drugs, the combination of digoxin IV and amiodarone IV is definitely among the least safe for cardioversion of recent onset AF; flecainide, vernakalant, ibutilide, propafenone, and amiodarone IV are definitely among the most effective for cardioversion within 4 h; flecainide is definitely among the most effective for cardioversion within 24 h. Further, randomized controlled trials with predetermined and strictly defined, hemodynamic adverse event outcomes are recommended.

2025-04-01·JACC-Clinical Electrophysiology

Effect of the Membrane Environment on Pharmacologic Inhibition of hERG K+ Channel Activity

Article

作者: Fiore, Chase M ; Vorobyov, Igor ; Clancy, Colleen E ; Quigley, Kate ; Harvey, Robert D

BACKGROUND:

hERG encodes K_V11.1 voltage-gated K⁺ channels, which generate the rapidly activating delayed rectifier K⁺ current that contributes to repolarization of the cardiac action potential. In addition to being targeted by many class III antiarrhythmic agents, these channels are also inhibited by a multitude of other pharmacological compounds, which can produce acquired long QT syndrome, leading to polymorphic ventricular tachycardia. While most drugs are thought to interact with a hydrophilic binding site in the channel pore, it has been postulated that some compounds act by perturbing the membrane environment or acting at hydrophobic sites accessed through the plasma membrane.

OBJECTIVES:

Because hERG channels reside in cholesterol rich lipid raft domains, we hypothesized that disrupting the membrane environment by depleting cholesterol might alter inhibition of channel activity by certain drugs.

METHODS:

We tested our hypothesis by examining the effect that depleting membrane cholesterol with methyl-β-cyclodextrin has on the ability of several compounds to inhibit hERG channels expressed in HEK293 cells.

RESULTS:

We found that cholesterol depletion significantly increased the sensitivity of the whole cell current to inhibition by ibutilide, while decreasing the currents sensitivity to dofetilide and amiodarone at negative membrane potentials.

CONCLUSIONS:

These results support the idea that the lipid environment of the plasma membrane plays a role in the ability of certain drugs to inhibit hERG channel activity. Differences in membrane cholesterol content may affect the ability of some hERG channel blockers to produce arrhythmogenic behavior.

项与富马酸伊布利特相关的新闻（医药）

2025-11-17

·医脉通心血管

国建萍教授：抗心律失常药物的过去、现在和未来

在心血管介入治疗技术飞速发展的当下，导管消融在疗效提升、能量优化、技术革新及术者操作水平精进等方面均取得了显著进展。即便如此，抗心律失常药物治疗在临床实践中依然占据至关重要的地位。第36届长城心脏病学大会暨亚洲心脏大会2025期间，中国人民解放军总医院国建萍教授围绕抗心律失常药物的过去、现在与未来展开了深度分享，为参会者梳理了该领域的发展脉络与前沿方向。抗心律失常药物的过去 20世纪70年代，来自英国牛津大学的Vaughan Williams教授首次对抗心律失常药物进行了分类（即Vaughan Williams分类法）： Ⅰ类，钠通道阻滞剂：主要作用是降低心肌兴奋性，当时对其认识较为局限，仅知晓其作用于钠离子通道。 Ⅱ类，G蛋白信号调节剂（β受体阻滞剂）：核心功能是降低交感神经兴奋性，最初被简单地归为β受体抑制剂。 Ⅲ类，钾通道阻滞剂：能够延长复极时间，早期已知的代表药物有胺碘酮、决奈达隆，但对其作用机制的认知较为浅显。 Ⅳ类，钙通道阻滞剂：通过影响钙离子发挥作用，当时并未对其进行更细致的分类研究。当时，电生理刚刚起步，心电图为主要诊断手段，受标测条件和对心脏认知的限制，人们对这四类抗心律失常药物的认识有限。在1975年之后的半个世纪里，随着医学技术的不断进步和对心脏生理机制研究的深入，学者们逐渐发现这四类抗心律失常药物存在诸多亚型，它们分别作用于不同的心脏离子通道、G蛋白偶联的不同受体以及钙离子相关通路，抗心律失常药物分类也随之不断扩展。抗心律失常药物的现在 1.抗心律失常药物使用框架《2025欧洲心律协会（EHRA）抗心律失常药物实用纲要》指出，抗心律失常药物治疗依然占据至关重要的地位，并给出了在不同场景下进行抗心律失常药物使用的框架（ABC指示）： A - Appropriate（适当治疗）：对于部分患者，药物治疗仍是最佳治疗方案；对于部分因经济条件受限或无法接受消融治疗的患者，药物治疗或为唯一选择。 B - Backup（备用治疗）：当导管消融失败或不可行时，抗心律失常药物治疗可作为后备治疗策略。 C - Complementary（互补治疗）：药物治疗可与导管消融/器械等治疗手段协同应用，具有“1 + 1＞2”的效果。 2.抗心律失常药物分类拓展与特点表1：《2025 EHRA抗心律失常药物实用纲要》给出的简化抗心律失常药物新分类随着研究的不断深入，抗心律失常药物分类逐渐扩展，目前已有8类：【0类】HCN通道阻滞剂作用机制：制窦房结（SAN）自律性，阻断超极化激活的环核苷门控通道（HCN）If电流，对心室肌没有影响。代表药物：伊伐布雷定。【Ⅰ类】电压门控钠离子通道阻断剂既往仅知道Ⅰ类抗心律失常药物作用于钠离子通道，近年来随着对钠离子通道结合和解离动力学等的了解，明确了不同药物对钠离子的解离速度不同，从而产生了不同的抗心律失常效果；并将Ⅰ类抗心律失常药物分为不同亚类。 Ⅰa类：机制：降低异位心房、心室自律性，减慢旁路传导，延长有效不应期，减少折返倾向。代表药物：奎尼丁、阿义马林、丙吡胺。 Ⅰb类：机制：降低异位心房、心室自律性；减低DAD诱导触发活动；单向和双向阻滞减少折返。代表药物：利多卡因、美西律。 Ⅰc类：机制：降低异位心房、心室自律性；减低DAD诱导触发活动；单向和双向阻滞减少折返，快速心室率时降低传导和兴奋性，阻断折返旁路。代表药物：普鲁帕酮、氟卡胺。 Ⅰd类：机制：减少动作电位恢复时间，减少早后除极和延迟后除极的触发活动。代表药物：雷诺嗪。【Ⅱ类】自主神经抑制剂和激动剂既往仅知道Ⅱ类抗心律失常药物是β受体抑制剂，现在已明确其可作用于G蛋白偶联的β受体、M受体及腺苷受体。 Ⅱa类：β肾上腺素受体阻滞剂，如阿替洛尔、比索洛尔、美托洛尔。 Ⅱb类：β肾上腺素能受体激动剂，如异丙肾上腺素。 Ⅱc类：毒蕈碱型M2受体抑制剂，如阿托品。 Ⅱd类：毒蕈碱型M2受体激动剂，如地高辛、洋地黄毒苷。 Ⅱe类：腺甘A1受体激动剂，如腺苷。【Ⅲ类】钾离子通道阻滞与开放剂既往仅知道Ⅲ类抗心律失常药物为钾离子通道阻滞剂，包括胺碘酮、决奈达隆等药物，随着研究的深入，目前明确其可作用于多靶点，不仅作用于钾离子，还可作用于钠离子和钙离子等。 Ⅲa类：非选择性钾通道阻滞剂，如胺碘酮。 HERG通道介导的快速钾离子电流阻滞剂，如多非利特、伊布利特、索他洛尔。 IKur钾离子通道阻滞剂，如维纳卡兰（Vernakalant）。 Ⅲb类：KATP钾离子通道开放剂，如尼可地平。 Ⅲc类：GIRK1和GIRK4阻滞剂，尚无获批药物。【Ⅳ类】钙离子触控调节剂 Ⅳa：表面膜非选择性及Cav1.2和Cav1.3通道介导的L型钙通道阻滞剂，如维拉帕米、地尔硫䓬。 Ⅳb：细胞内钙通道阻滞剂，无批准药物。【Ⅴ类】机械敏感性通道阻滞剂无获批药物，正在研发中。【Ⅵ类】缝隙连接通道阻滞剂无获批药物，正在研发中。【Ⅶ类】上游靶向调节剂代表药物包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、盐皮质激素受体拮抗剂、钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂、他汀类药物等。图1. 抗心律失常药物的作用靶点相较于1975年发表的Vaughan Williams分类，抗心律失常药物新分类呈现出诸多新特点：从“单一靶点” 到 “多靶点协同” 以胺碘酮、决奈达隆为代表，既往人们对这类药物的作用靶点认知较为单一，如今发现其可作用于多靶点，不仅影响钾离子通道，还对钠离子、钙离子通道等产生作用，通过多靶点协同发挥抗心律失常效果。从 “下游干预” 到 “上游预防” 除针对心律失常发作本身进行治疗外，一些既往用于其他疾病治疗的药物也被发现具有抗心律失常的上游预防作用，如SGLT2抑制剂（既往用于降糖）、ACEI/ARB类药物（既往用于降压）、他汀类药物（既往用于调脂、抗炎）等，能够抑制炎症，抑制心肌纤维化，从源头减少心律失常的发生风险。从“电生理主导”到“结构代谢-信号整合” 心律失常药物分类中预留了第Ⅴ类和第Ⅵ类药物的席位，分别针对机械敏感通道（结构-电耦合）和缝隙连接通道（细胞间通讯）。目前这两类药物仍处于研发阶段，尚未应用于临床。从“药物研发”到“药物再定位” 即“老药新用”，一些原本用于其他疾病治疗的药物，在临床应用中被发现具有抗心律失常作用，如雷诺嗪最初用于抗心绞痛治疗，如今发现其可用于治疗心律失常。抗心律失常药物的发展 1.心房选择性机制药物研发选择性作用于心房，对心室没有影响或影响非常小，从而避免了抗心律失常药物导致的心律失常副作用，如AP30663和Doxapram。 (1) 小电导钙激活钾通道抑制剂（AP30663）其作用机制为抑制参与心房复极的通道，延长心房不应期。在实验模型中，该药物能够终止对维那卡兰抵抗的房颤，核心优势在于安全性高（对心室影响小）且具有心房选择性，主要应用于房颤转复。 (2) 多沙普仑多沙普仑是“老药新用”的代表药物之一，其为一种心房选择性药物，可通过抑制在房颤中表达上调的TASK1钾通道，延长心房不应期，减少房颤负荷，目前处于Ⅱ期临床试验阶段，主要用于房颤复律。 2.多离子通道组织剂探索临床医生一直期待能研发出一种 “胺碘酮升级版” 的多离子通道阻滞剂。这主要是因为胺碘酮的作用非常强大，疗效显著，但副作用限制了其临床应用。 (1) Sulcardine Sulcardine是一种多离子通道阻滞剂，能够抑制钠离子、钾离子等多个离子通道，作用类似雷诺嗪。可以缩短J点至T波峰的间隔，抑制早后除极（EADs）。 Sulcardine主要用于室性心律失常和房颤治疗，可通过静脉输注用于房颤终止。目前正在进行剂量探索研究，评估其终止房颤的疗效和安全性，且研究显示其可能降低尖端扭转型室性心动过速（TdP）风险（不显著延长QT间期）。值得一提的是，由于在相关研究报告中Sulcardine具有一些安全事件，因此之后未在更新Sulcardine相关研究报道。 (2) 布尼达隆（Budiodarone）布尼达隆是胺碘酮的改良版，其半衰期短，累积毒性相对较小，主要用于房颤预防。近期，该药物再次引起了研究人员的关注，计划开展更多临床研究，其快速清除的特性使其安全性优于胺碘酮。 3.快速起效药物开发快速起效药物对于新发心律失常的转复具有重要意义，能够及时缓解患者症状，为治疗争取时间。 (1) 依曲帕米（Etripamil）依曲帕米是一种新型L型钙通道阻滞剂，具有快速起效（Tmax≤7 min）和半衰期短的特点，可通过鼻喷雾给药，方便患者院外使用，有望成为“口袋药物”，但其具有局部鼻刺激等缺点。值得一提的是，依曲帕米除可转复房室结折返性心动过速外，对于新发房颤也有转复作用，目前仍在进行Ⅲ期临床试验，我们拭目以待。 (2) 吸入型氟卡尼吸入型氟卡尼可用于房颤转复，其可通过肺部快速吸收，能够显著缩短房颤转复时间，中位转复时间约12.8 min，优于口服制剂。然而，其或存在房扑转换伴1:1房室传导等潜在风险。该药物或可避免首过代谢，提高生物利用度，目前仍处于Ⅲ期临床试验阶段，结果如何我们拭目以待。 4.基因指导的个性化治疗推进精准医疗是未来医学发展的重要趋势，在抗心律失常药物领域，基因指导的个性化治疗（即精准治疗）能够根据患者的基因类型选择合适的药物，提高治疗效果，减少不良反应。 (1) 布新洛尔（Bucindolol）布新洛尔是一种非选择性β受体阻滞剂，可同时抑制α1肾上腺素能受体，引起血管舒张。研究发现，其可减少特定基因型（ADRB1 Arg/Arg）患者的新发房颤风险，主要用于心衰伴房颤患者的房颤预防。目前，该药物在特定人群（如心衰患者）中已显示出有效性，但尚未获得广泛批准，未来有望在基因检测指导下实现更精准的临床应用。 5.重新利用现有药物进一步挖掘现有药物的抗心律失常潜力，探索 “老药新用”的可能性。在临床实践中，密切关注药物使用过程中出现的意外治疗效果，及时开展相关研究，为抗心律失常治疗提供更多选择（如如Doxapram）。总体而言，关于新型抗心律失常药物的未来发展，可从优化现有药物、深化精准医疗和验证新型疗法三个方向努力，迈向更快速、更精准、更安全、更便捷的新时代。医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。

临床研究

2025-11-08

·心在线

GW-ICC/AHS.25 | 国建萍教授：抗心律失常药物的过去、现在和未来

在心血管介入治疗技术飞速发展的当下，导管消融在疗效提升、能量优化、技术革新及术者操作水平精进等方面均取得了显著进展。即便如此，抗心律失常药物治疗在临床实践中依然占据至关重要的地位。第36届长城心脏病学大会暨亚洲心脏大会2025期间，中国人民解放军总医院国建萍教授围绕抗心律失常药物的过去、现在与未来展开了深度分享，为参会者梳理了该领域的发展脉络与前沿方向。抗心律失常药物的过去 20世纪70年代，来自英国牛津大学的Vaughan Williams教授首次对抗心律失常药物进行了分类（即Vaughan Williams分类法）： Ⅰ类，钠通道阻滞剂：主要作用是降低心肌兴奋性，当时对其认识较为局限，仅知晓其作用于钠离子通道。 Ⅱ类，G蛋白信号调节剂（β受体阻滞剂）：核心功能是降低交感神经兴奋性，最初被简单地归为β受体抑制剂。 Ⅲ类，钾通道阻滞剂：能够延长复极时间，早期已知的代表药物有胺碘酮、决奈达隆，但对其作用机制的认知较为浅显。 Ⅳ类，钙通道阻滞剂：通过影响钙离子发挥作用，当时并未对其进行更细致的分类研究。当时，电生理刚刚起步，心电图为主要诊断手段，受标测条件和对心脏认知的限制，人们对这四类抗心律失常药物的认识有限。在1975年之后的半个世纪里，随着医学技术的不断进步和对心脏生理机制研究的深入，学者们逐渐发现这四类抗心律失常药物存在诸多亚型，它们分别作用于不同的心脏离子通道、G蛋白偶联的不同受体以及钙离子相关通路，抗心律失常药物分类也随之不断扩展。抗心律失常药物的现在 1.抗心律失常药物使用框架《2025欧洲心律协会（EHRA）抗心律失常药物实用纲要》指出，抗心律失常药物治疗依然占据至关重要的地位，并给出了在不同场景下进行抗心律失常药物使用的框架（ABC指示）： A - Appropriate（适当治疗）：对于部分患者，药物治疗仍是最佳治疗方案；对于部分因经济条件受限或无法接受消融治疗的患者，药物治疗或为唯一选择。 B - Backup（备用治疗）：当导管消融失败或不可行时，抗心律失常药物治疗可作为后备治疗策略。 C - Complementary（互补治疗）：药物治疗可与导管消融/器械等治疗手段协同应用，具有“1 + 1＞2”的效果。 2.抗心律失常药物分类拓展与特点表1：《2025 EHRA抗心律失常药物实用纲要》给出的简化抗心律失常药物新分类随着研究的不断深入，抗心律失常药物分类逐渐扩展，目前已有8类：【0类】HCN通道阻滞剂作用机制：制窦房结（SAN）自律性，阻断超极化激活的环核苷门控通道（HCN）If电流，对心室肌没有影响。代表药物：伊伐布雷定。【Ⅰ类】电压门控钠离子通道阻断剂既往仅知道Ⅰ类抗心律失常药物作用于钠离子通道，近年来随着对钠离子通道结合和解离动力学等的了解，明确了不同药物对钠离子的解离速度不同，从而产生了不同的抗心律失常效果；并将Ⅰ类抗心律失常药物分为不同亚类。 Ⅰa类：机制：降低异位心房、心室自律性，减慢旁路传导，延长有效不应期，减少折返倾向。代表药物：奎尼丁、阿义马林、丙吡胺。 Ⅰb类：机制：降低异位心房、心室自律性；减低DAD诱导触发活动；单向和双向阻滞减少折返。代表药物：利多卡因、美西律。 Ⅰc类：机制：降低异位心房、心室自律性；减低DAD诱导触发活动；单向和双向阻滞减少折返，快速心室率时降低传导和兴奋性，阻断折返旁路。代表药物：普鲁帕酮、氟卡胺。 Ⅰd类：机制：减少动作电位恢复时间，减少早后除极和延迟后除极的触发活动。代表药物：雷诺嗪。【Ⅱ类】自主神经抑制剂和激动剂既往仅知道Ⅱ类抗心律失常药物是β受体抑制剂，现在已明确其可作用于G蛋白偶联的β受体、M受体及腺苷受体。 Ⅱa类：β肾上腺素受体阻滞剂，如阿替洛尔、比索洛尔、美托洛尔。 Ⅱb类：β肾上腺素能受体激动剂，如异丙肾上腺素。 Ⅱc类：毒蕈碱型M2受体抑制剂，如阿托品。 Ⅱd类：毒蕈碱型M2受体激动剂，如地高辛、洋地黄毒苷。 Ⅱe类：腺甘A1受体激动剂，如腺苷。【Ⅲ类】钾离子通道阻滞与开放剂既往仅知道Ⅲ类抗心律失常药物为钾离子通道阻滞剂，包括胺碘酮、决奈达隆等药物，随着研究的深入，目前明确其可作用于多靶点，不仅作用于钾离子，还可作用于钠离子和钙离子等。 Ⅲa类：非选择性钾通道阻滞剂，如胺碘酮。 HERG通道介导的快速钾离子电流阻滞剂，如多非利特、伊布利特、索他洛尔。 IKur钾离子通道阻滞剂，如维纳卡兰（Vernakalant）。 Ⅲb类：KATP钾离子通道开放剂，如尼可地平。 Ⅲc类：GIRK1和GIRK4阻滞剂，尚无获批药物。【Ⅳ类】钙离子触控调节剂 Ⅳa：表面膜非选择性及Cav1.2和Cav1.3通道介导的L型钙通道阻滞剂，如维拉帕米、地尔硫䓬。 Ⅳb：细胞内钙通道阻滞剂，无批准药物。【Ⅴ类】机械敏感性通道阻滞剂无获批药物，正在研发中。【Ⅵ类】缝隙连接通道阻滞剂无获批药物，正在研发中。【Ⅶ类】上游靶向调节剂代表药物包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、盐皮质激素受体拮抗剂、钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂、他汀类药物等。图1. 抗心律失常药物的作用靶点相较于1975年发表的Vaughan Williams分类，抗心律失常药物新分类呈现出诸多新特点：从“单一靶点” 到 “多靶点协同” 以胺碘酮、决奈达隆为代表，既往人们对这类药物的作用靶点认知较为单一，如今发现其可作用于多靶点，不仅影响钾离子通道，还对钠离子、钙离子通道等产生作用，通过多靶点协同发挥抗心律失常效果。从 “下游干预” 到 “上游预防” 除针对心律失常发作本身进行治疗外，一些既往用于其他疾病治疗的药物也被发现具有抗心律失常的上游预防作用，如SGLT2抑制剂（既往用于降糖）、ACEI/ARB类药物（既往用于降压）、他汀类药物（既往用于调脂、抗炎）等，能够抑制炎症，抑制心肌纤维化，从源头减少心律失常的发生风险。从“电生理主导”到“结构代谢-信号整合” 心律失常药物分类中预留了第Ⅴ类和第Ⅵ类药物的席位，分别针对机械敏感通道（结构-电耦合）和缝隙连接通道（细胞间通讯）。目前这两类药物仍处于研发阶段，尚未应用于临床。从“药物研发”到“药物再定位” 即“老药新用”，一些原本用于其他疾病治疗的药物，在临床应用中被发现具有抗心律失常作用，如雷诺嗪最初用于抗心绞痛治疗，如今发现其可用于治疗心律失常。抗心律失常药物的发展 1.心房选择性机制药物研发选择性作用于心房，对心室没有影响或影响非常小，从而避免了抗心律失常药物导致的心律失常副作用，如AP30663和Doxapram。 (1) 小电导钙激活钾通道抑制剂（AP30663）其作用机制为抑制参与心房复极的通道，延长心房不应期。在实验模型中，该药物能够终止对维那卡兰抵抗的房颤，核心优势在于安全性高（对心室影响小）且具有心房选择性，主要应用于房颤转复。 (2) 多沙普仑多沙普仑是“老药新用”的代表药物之一，其为一种心房选择性药物，可通过抑制在房颤中表达上调的TASK1钾通道，延长心房不应期，减少房颤负荷，目前处于Ⅱ期临床试验阶段，主要用于房颤复律。 2.多离子通道组织剂探索临床医生一直期待能研发出一种 “胺碘酮升级版” 的多离子通道阻滞剂。这主要是因为胺碘酮的作用非常强大，疗效显著，但副作用限制了其临床应用。 (1) Sulcardine Sulcardine是一种多离子通道阻滞剂，能够抑制钠离子、钾离子等多个离子通道，作用类似雷诺嗪。可以缩短J点至T波峰的间隔，抑制早后除极（EADs）。 Sulcardine主要用于室性心律失常和房颤治疗，可通过静脉输注用于房颤终止。目前正在进行剂量探索研究，评估其终止房颤的疗效和安全性，且研究显示其可能降低尖端扭转型室性心动过速（TdP）风险（不显著延长QT间期）。值得一提的是，由于在相关研究报告中Sulcardine具有一些安全事件，因此之后未在更新Sulcardine相关研究报道。 (2) 布尼达隆（Budiodarone）布尼达隆是胺碘酮的改良版，其半衰期短，累积毒性相对较小，主要用于房颤预防。近期，该药物再次引起了研究人员的关注，计划开展更多临床研究，其快速清除的特性使其安全性优于胺碘酮。 3.快速起效药物开发快速起效药物对于新发心律失常的转复具有重要意义，能够及时缓解患者症状，为治疗争取时间。 (1) 依曲帕米（Etripamil）依曲帕米是一种新型L型钙通道阻滞剂，具有快速起效（Tmax≤7 min）和半衰期短的特点，可通过鼻喷雾给药，方便患者院外使用，有望成为“口袋药物”，但其具有局部鼻刺激等缺点。值得一提的是，依曲帕米除可转复房室结折返性心动过速外，对于新发房颤也有转复作用，目前仍在进行Ⅲ期临床试验，我们拭目以待。 (2) 吸入型氟卡尼吸入型氟卡尼可用于房颤转复，其可通过肺部快速吸收，能够显著缩短房颤转复时间，中位转复时间约12.8 min，优于口服制剂。然而，其或存在房扑转换伴1:1房室传导等潜在风险。该药物或可避免首过代谢，提高生物利用度，目前仍处于Ⅲ期临床试验阶段，结果如何我们拭目以待。 4.基因指导的个性化治疗推进精准医疗是未来医学发展的重要趋势，在抗心律失常药物领域，基因指导的个性化治疗（即精准治疗）能够根据患者的基因类型选择合适的药物，提高治疗效果，减少不良反应。 (1) 布新洛尔（Bucindolol）布新洛尔是一种非选择性β受体阻滞剂，可同时抑制α1肾上腺素能受体，引起血管舒张。研究发现，其可减少特定基因型（ADRB1 Arg/Arg）患者的新发房颤风险，主要用于心衰伴房颤患者的房颤预防。目前，该药物在特定人群（如心衰患者）中已显示出有效性，但尚未获得广泛批准，未来有望在基因检测指导下实现更精准的临床应用。 5.重新利用现有药物进一步挖掘现有药物的抗心律失常潜力，探索 “老药新用”的可能性。在临床实践中，密切关注药物使用过程中出现的意外治疗效果，及时开展相关研究，为抗心律失常治疗提供更多选择（如如Doxapram）。总体而言，关于新型抗心律失常药物的未来发展，可从优化现有药物、深化精准医疗和验证新型疗法三个方向努力，迈向更快速、更精准、更安全、更便捷的新时代。（特别鸣谢媒体合作伙伴：医脉通） GW-ICC/AHS 2025 点击阅读原文关注最新资讯

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2025-03-23

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CardioGenAI：基于机器学习的药物再设计框架，以降低 hERG 风险

买科研服务（代计算、代测试、超算机时），送老李校长“科研理工男士情感课” 第一性原理计算解决50年悬而未决难题：半导体中铜为何扩散更快？ Ab initio及第一性原理入门参考书介绍《海贼王》告诉你，做科研为什么不能闭门造车…… 985博导亲测：用DeepSeek写国自然本子，3天完成30天工作量来自公众号：AIDD Pro 本文以传播知识为目的，如有侵权请后台联系我们，我们将在第一时间删除。在新药研发过程中， hERG 通道抑制与 QT 间期延长及心律失常密切相关，许多潜在药物因此被迫终止开发。为了解决这一问题，耶鲁大学和辉瑞公司的研究团队开发了一个基于机器学习的框架CardioGenAI，能够精准预测化合物对hERG、NaV1.5和CaV1.2离子通道的影响，设计在降低hERG风险的同时保留原有药理活性的分子。CardioGenAI作为一个开放源码工具，不仅可用于优化潜在药物的心脏安全性，挽救因hERG毒性受限的研发项目，还能作为高效的虚拟筛选方案，助力新药设计，加速从计算机模拟到临床应用的转化。 CardioGenAI框架概述 CardioGenAI框架结合了生成模型与判别模型，用于重新设计具有hERG活性的化合物，以减少其对hERG通道的抑制作用，同时保留原有的药理活性。该框架采用Transformer解码器模型，基于一个包含约500万条有效SMILES字符串的数据集进行训练。该数据集来源于ChEMBL33、GuacaMolv1、MOSES和BindingDB等公开数据库。训练后的模型能够在指定的分子骨架和物理化学性质条件下生成有效化合物。对于输入的 hERG 活性化合物，生成过程会依据其骨架和物理化学属性进行优化（图1）。随后，生成的化合物将根据其对 hERG、NaV1.5 和 CaV1.2 通道的活性进行筛选。具体而言，框架通过分类模型筛选出 hERG 非抑制剂（pIC50 ≤ 5.0），或利用回归模型筛选出活性处于特定 pIC50 值范围内的化合物。所有筛选后的候选化合物都会经过进一步的结构冗余性处理。首先，利用RDKit描述符模块计算每个化合物的209个二维化学描述符，并通过计算每对描述符之间的互信息来去除冗余描述符。随后，计算输入分子与每个筛选后候选化合物之间的余弦相似度，从而识别出与输入化合物在化学结构上最相似的候选分子。图1 CardioGenAI框架辨别模型如图2所示，每个化合物通过三种不同的表征方式进行处理：首先，使用双向Transformer从SMILES字符串中提取256维特征向量，捕捉分子结构的语法信息；其次，采用摩根算法生成1024位扩展连接指纹（ECFP4），以表示分子的拓扑结构；最后，将化合物转化为图表示，其中节点代表原子，边代表化学键。每个节点的特征包括原子类型、极性、氢键受体/供体、芳香性等信息。SMILES特征向量和ECFP4指纹分别通过两层前馈神经网络进行处理，而图表示则通过图注意力网络（Graph Attention Network, GAT）进行处理，节点特征通过自注意力机制进行加权聚合。所有表征后的特征会被拼接在一起，并通过两层前馈神经网络进行最终预测。图2 分子表征方式与其他已有的预测模型相比，该模型在hERG基准测试的二分类任务中表现更优，验证了其在CardioGenAI框架中的优势。同时，该模型在NaV1.5和CaV1.2的基准测试中也展现出良好性能。作者进一步利用DrugCentral数据库中的FDA批准药物对模型进行评估，在1692种药物中，模型预测504种为hERG阻滞剂、764种为NaV1.5阻滞剂、400种为CaV1.2阻滞剂，且预测结果与已知药物的作用机制高度一致。此外，模型鉴定出11种hERG pIC50预测值超过7.0的药物，其中大多数预测值与实验结果一致，仅少数因训练集中高pIC50样本不足而存在偏差。虽然CardioGenAI 框架的判别模型具备良好预测性能，但受实验数据差异和训练数据偏倚影响，可能存在预测精度上限及泛化能力限制。表1 分类模型与其他现有模型在hERG、NaV1.5和CaV1.2上的评估结果生成模型训练数据集结合了来自ChEMBL33、GuacaMol v1、MOSES和BindingDB的所有有效SMILES字符串，最终数据集包含约550万条SMILES字符串。组合后的数据集最初包含196个唯一标记的词汇表。去除了包含至少一个在数据集中出现次数少于1000次的token（元素）的SMILES字符串，这些通常包含稀有过渡金属或同位素。99.99%的SMILES包含133个或更少的tokens，为提高计算效率，删除超过133个tokens的SMILES，少于133个SMILES则使用填充token进行补齐，并添加了开始token“[CLS]”和结束token“[EOS]”。数据集被随机划分为训练集（95%）和验证集（5%）。生成模型包括自回归Transformer和双向Transformer。自回归Transformer考虑了SMILES字符串、分子骨架和物理化学属性，而双向Transformer仅考虑SMILES字符串。案例分析 Pimozide是FDA批准的抗精神病药物，主要用于治疗Tourette综合症及其他精神疾病。尽管具有药效，但pimozide会引起QT间期延长和室性心律失常，且与患者的突发死亡事件相关。研究表明，pimozide对hERG通道具有较高的亲和力，IC50值约为18nM，提示它可能通过与心脏钾离子通道结合导致不良心脏反应。因此，开发更安全的替代药物，降低其hERG活性，同时保留药效，成为亟待解决的挑战。本研究采用CardioGenAI框架，通过重新设计pimozide分子来减少其对hERG的抑制作用。作者以pimozide的分子骨架和物理化学特性为基础，生成了一系列新的化合物，并通过PCA分析确认这些化合物在物理化学性质上与pimozide高度相似，但hERG活性显著降低。最终筛选出100个符合条件的化合物，其hERGpIC50值范围从4.64到6.00，平均值为5.59，成功实现了降低hERG活性的目标（图3）。图3 CardioGenAI 框架应用于Pimozide的优化进一步的数据库比对发现，筛选出的100个化合物中，有一个名为fluspirilene的化合物，如图4所示，其属于与Pimozide相同类别的药物（苯基甲烷类），在hERG pIC50值上显著低于Pimozide，实验值为5.638，进一步验证了CardioGenAI框架在药物优化中的巨大潜力，能够在保持药物药理特性的同时，显著降低hERG活性。图4 fluspirilene与Pimozide性质对比除了pimozide，作者还将CardioGenAI框架应用于nintedanib、ibutilide、halofantrine和astemizole等药物，结果表明，该框架能够针对每种药物成功生成理化性质相似且hERG通道活性显著降低的化合物。此外，考虑到调控NaV1.5和CaV1.2通道活性可能有助于缓解hERG通道阻滞引发的致心律失常风险，作者评估了CardioGenAI框架在调控NaV1.5和CaV1.2通道活性方面的能力。通过针对不同药物设定四种优化目标（提高或降低NaV1.5/CaV1.2活性），结果显示，该框架能够成功优化心脏离子通道活性至少一个数量级，同时保持化合物的理化性质不变（图5）。图5 CardioGenAI 框架应用于NaV1.5和CaV1.2的优化参考文献 Kyro GW, Martin MT, Watt ED, Batista VS. CardioGenAI: a machine learning-based framework for re-engineering drugs for reduced hERG liability. J Cheminform. 2025;17(1):30. Published 2025 Mar 5. doi:10.1186/s13321-025-00976-8 数据和代码 https://github.com/gregory-kyro/CardioGenAI

100 项与富马酸伊布利特相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D00648	富马酸伊布利特	C01BD05	DB00308

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适应症	国家/地区	公司	日期
心律失常	中国	蚌埠丰原涂山制药有限公司	2006-06-06
心房颤动	美国	Pfizer Inc.	1995-12-28
心房扑动	美国	Pfizer Inc.	1995-12-28

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03834883 (CTgov)	临床4期	长QT综合征 \| 药物性畸形	27	Ibutilide+progesterone (Premenopausal Women: Progesterone)	選願觸製選簾獵築鏇遞(願壓鏇蓋製選壓範觸願) = 衊範鹽廠夢窪艱構衊鑰構艱醖醖夢獵鹹蓋齋鏇 (顧艱齋廠積鹹衊鬱蓋鏇, 11) 更多	-	2025-07-01
				Ibutilide (Premenopausal Women: Placebo)	選願觸製選簾獵築鏇遞(願壓鏇蓋製選壓範觸願) = 鬱範獵鹽衊憲鏇壓憲觸構艱醖醖夢獵鹹蓋齋鏇 (顧艱齋廠積鹹衊鬱蓋鏇, 10) 更多
NCT02513940 (CTgov)	临床4期	扭转性室速 \| 长QT综合征	14	Testosterone gel+Testosterone+Ibutilide (Testosterone)	構窪鑰憲衊鑰積鏇觸窪(醖醖醖繭蓋淵齋壓衊糧) = 構衊鏇衊餘鑰壓蓋願範鬱襯糧夢鬱膚顧顧範繭 (繭壓淵繭鹽構鬱遞壓遞, 19) 更多	-	2019-03-06
				Ibutilide+Progesterone (Progesterone)	構窪鑰憲衊鑰積鏇觸窪(醖醖醖繭蓋淵齋壓衊糧) = 壓襯糧製鹹簾繭餘艱廠鬱襯糧夢鬱膚顧顧範繭 (繭壓淵繭鹽構鬱遞壓遞, 16) 更多
NCT01014741 (MAGIC-AF, CTgov)	N/A	心房颤动	200	Ibutilide (Ibutilide Arm)	壓顧鑰顧齋獵範淵選鬱 = 鏇鏇壓淵窪醖鑰壓獵繭積膚壓糧鏇壓鹽壓鹽繭 (鏇鑰鑰廠遞顧網遞網鹹, 鬱壓遞鑰遞遞鏇願選淵 ~ 繭艱獵繭鹽範築齋繭艱) 更多	-	2017-05-24
				Placebo (Placebo Arm)	壓顧鑰顧齋獵範淵選鬱 = 築製簾繭鹹醖構夢膚簾積膚壓糧鏇壓鹽壓鹽繭 (鏇鑰鑰廠遞顧網遞網鹹, 醖築蓋遞顧鑰鏇膚夢艱 ~ 蓋顧鑰壓糧獵餘範膚糧) 更多
NCT01447862 (Pubmed \| Europace)	临床4期	心房颤动	100	Vernakalant	選願餘繭網淵蓋選鑰艱(鹹簾壓齋鹽窪夢構淵獵) = 憲鏇築範鹽餘範鬱廠鬱願襯願醖醖鹽選淵積構 (窪齋膚鏇餘醖糧夢鹹獵 ) 更多	积极	2017-02-01
				Ibutilide	選願餘繭網淵蓋選鑰艱(鹹簾壓齋鹽窪夢構淵獵) = 鑰鬱願壓膚鏇壓遞壓艱願襯願醖醖鹽選淵積構 (窪齋膚鏇餘醖糧夢鹹獵 ) 更多
NCT01014741 (Pubmed \| Eur Heart J)	N/A	心房颤动维持	200	Ibutilide	鏇積襯鹹夢顧範遞鹽積(憲蓋選選繭壓觸鹽鏇範) = 鏇鏇構鹹壓餘獵簾選餘簾衊壓艱鹹鬱願蓋願構 (壓蓋夢壓鬱鏇獵襯鏇築 )	-	2016-05-21
				Placebo	鏇積襯鹹夢顧範遞鹽積(憲蓋選選繭壓觸鹽鏇範) = 繭餘衊遞願製衊鹹壓衊簾衊壓艱鹹鬱願蓋願構 (壓蓋夢壓鬱鏇獵襯鏇築 )
NCT01929083 (CTgov)	临床2期	扭转性室速 \| Jervell-Lange Nielsen综合征	19	Ibutilide+progesterone (Progesterone)	壓鬱憲壓鹽鏇願夢膚獵(壓觸願膚鹽糧憲窪積網) = 顧顧廠膚淵繭蓋餘鹹淵鏇壓構積膚鏇鑰願製窪 (遞蓋製簾製鑰夢繭夢鹹, 15) 更多	-	2015-09-28
				Placebo+Ibutilide (Placebo)	壓鬱憲壓鹽鏇願夢膚獵(壓觸願膚鹽糧憲窪積網) = 夢遞膚醖膚觸築鏇餘糧鏇壓構積膚鏇鑰願製窪 (遞蓋製簾製鑰夢繭夢鹹, 14) 更多