A Phase 2a, Randomized, Open-Label Study to Determine the Optimal Dose and Evaluate the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Progerinin in Patients with Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS)

Researchers will compare treatment with progerinin plus lonafarnib vs lonafarnib alone to assess optimal dosing, safety, tolerability, and pharmacokinetics in patients with Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS). Subjects in the randomized study arms will continue to take the standard of care (SOC), lonafarnib, and will be randomized to either take SOC alone or in combination with progerinin.

开始日期2025-01-01

申办/合作机构

PRG S&T Co., Ltd

NCT05953545

/ Withdrawn临床2期IIT

Open Label Phase 2 Clinical Study of Peginterferon Lambda and Lonafarnib Boosted With Ritonavir 48-Week Combination Therapy for Delta Hepatitis

Background:
Chronic hepatitis D is a serious liver disease caused by a virus. Currently, no medications are approved to treat chronic hepatitis D.
Objective:
To test a combination of 3 drugs in people with chronic hepatitis D.
Eligibility:
People 18 years or older with chronic hepatitis D.
Design:
Participants will be in the study about 2 years. They will have 3 inpatient stays of 3 to 5 days.
Participants will be screened. They will have a physical exam with blood tests. They will have a test of their heart function and an ultrasound: a wand that uses sound waves to create images of the liver will be rubbed over the skin on their torso.
Participants will stay in the clinic for a 3-day baseline visit. They will have imaging scans, an eye exam, and a visit with a reproductive specialist. They will have a liver biopsy: about 1 inch of liver tissue will be removed, either with a tube inserted through a vein in the neck, or with a needle inserted through the participant s side.
Participants will take the study drugs for 48 weeks. Two of them are tablets taken twice a day at home; 1 is a shot administered once a week. Participants will begin taking the drugs during a 5-day stay in the clinic. Then they will have 15 outpatient visits while taking the drugs and 7 more after they finish.
The last 3-day clinic stay will be 6 months after participants finish taking the drugs. The liver biopsy, imaging scans, and other tests will be repeated.

开始日期2024-05-22

申办/合作机构

National Institute of Diabetes & Digestive & Kidney Diseases

ChiCTR2100050052

/ Not yet recruitingN/AIIT

Observational study of Lonafarnib in Chinese patients with progeria and progeroid laminopathy

开始日期2021-08-18

申办/合作机构

浙江大学医学院附属儿童医院

100 项与洛那法尼相关的临床结果

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100 项与洛那法尼相关的转化医学

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100 项与洛那法尼相关的专利（医药）

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318

项与洛那法尼相关的文献（医药）

2026-12-01·MOLECULAR BIOLOGY REPORTS

Farnesyltransferase inhibitors decrease matrix-vesicle-mediated mineralization in SaOS-2 cells

Article

作者: Bürgel, Tim ; Friedmann, Anton ; van Lier, Elisabeth-Cosima ; Hagemann, Anna ; Diehl, Daniel ; Bachmann, Hagen S

Abstract:

Background:

Farnesyltransferase inhibitors (FTIs) were developed for preventing the prenylation of aberrant Ras in human cancer. Furthermore, prenylation is involved in multiple biological processes and plays a putative role in signalling pathways such as the Ras-mitogen-activated-protein kinase (MAPK) pathway. Matrix-vesicle-mediated mineralization (MVM) is the first step in the development of eukaryotic mineralized tissue. In this study, we evaluated the effect of FTIs on MVM in the osteosarcoma cell line SaOS-2 and elucidated the role of farnesylation in this process.

Methods:

SaOS-2 cells were treated with the FTIs Lonafarnib and Tipifarnib. Mineralization was assessed using Alizarin Red S staining. Enzyme assays were conducted to measure alkaline phosphatase (ALP) activity. Western blot analysis and Oxford Nanopore sequencing were performed to evaluate the expression of ALP, collagen type I (COL1A1), and Runt-related transcription factor 2 (RUNX2).

Results:

Inhibition of farnesylation by FTIs resulted in decreased mineralization, as evidenced by reduced Alizarin Red S staining. Additionally, RUNX2 activity was diminished, leading to a reduction in MVM and decreased expression of ALP and COL1A1.

Conclusion:

Our findings demonstrate that FTIs Lonafarnib and Tipifarnib impair MVM, highlighting the essential role of farnesylation in biomineralization.

2025-12-02·AIDS reviews

Viral hepatitis in persons living with HIV in the post-COVID era

Article

作者: Barreiro, Pablo ; Mendoza, Carmen de ; Soriano, Vicente ; Moreno-Torres, Víctor ; Corral, Octavio

Coinfection with hepatitis viruses A to E is frequent in persons living with HIV (PLWH) and causes significant morbidity and mortality. Oro-fecal transmissible hepatitis A and E mostly produce acute self-limited episodes in poor income regions and in non-vaccinated travelers. In high-income countries, outbreaks of hepatitis A occur in men having sex with men (MSM) and chronic hepatitis E is occasionally reported among PLWH with severe immunodeficiency. Chronic hepatitis B, C, and D are frequent in PLWH in highly endemic regions and globally in persons who inject drugs (PWID) and MSM. Progression to liver cirrhosis and development of hepatocellular carcinoma (HCC) is major clinical complications in coinfected patients. Current estimates for PLWH are of 38 million worldwide. Roughly 12% have chronic viral hepatitis (5 million). Coinfection figures are of 5-10% for HBV (2-4 million), 4% for HCV (1.5 million), and 15% of HBsAg+ for HDV (0.5 million). Oral direct-acting antivirals (DAA) cure almost all treated patients with hepatitis C. However, given that there is no protective HCV immunity, PLWH with high-risk behaviors may experience HCV reinfection episodes. Tenofovir is the drug of choice in PLWH with chronic hepatitis B, given its dual effect on HIV and HBV. Lifelong oral tenofovir suppresses HBV replication and ameliorate liver damage. However, the risk of HCC persists even in the absence of cirrhosis. Finally, HDV causes the worst of viral hepatitis with faster progression to cirrhosis and HCC. An entry inhibitor, bulevirtide, has recently been approved and another drug, lonafarnib, is completing Phase 3 trials. Combination antiviral therapy for hepatitis D could improve dramatically the poor prognosis of HIV-HDV coinfected patients. The resumption of good medical practices in PLWH after the big disruption caused by COVID-19 will reduce the burden of viral hepatitis coinfections. Renewed efforts on HAV and HBV vaccination of susceptible individuals and earlier and wider prescription of antiviral therapy for HBV, HCV, and/or HDV coinfection should be prioritized in PLWH. The benefits of innovative strategies for viral hepatitis, including pre-exposure prophylaxis or use of long-acting antivirals, warrant further consideration in PLWH.

2025-12-01·Molecular Therapy-Nucleic Acids

Selection of specific and efficient siRNAs in new cellular model for Hutchinson-Gilford progeria syndrome therapy

作者: Dzianisava, Volha ; Rzepecki, Ryszard ; Piekarowicz, Katarzyna ; Machowska, Magdalena

Hutchinson-Gilford progeria syndrome is a fatal genetic disorder caused by a point mutation in the gene encoding the nuclear envelope protein lamin A/C. The most frequent mutation leads to the synthesis of a shorter version of lamin A named progerin, which accumulates under the nuclear membrane, leading to nuclear lamina disorganization and affecting gene expression and signaling. In our study, we designed a set of small interfering RNA (siRNA) sequences for the selective and efficient downregulation of progerin level and tested them in our new progeria HeLa cellular model and patients' fibroblasts. We showed efficient downregulation of progerin level without affecting endogenous lamin A or lamin C levels. Additionally, we observed an additive effect of the combination of our siRNAs with lonafarnib-the sole drug approved by the Food and Drug Administration for progeria syndrome therapy. The selected siRNAs also worked efficiently in all three tested patient fibroblast lines, even after extended post-transfection incubation with low siRNA doses. Therefore, we believe that the development of genetic drugs may be a promising therapeutic tool for Hutchinson-Gilford progeria syndrome.

项与洛那法尼相关的新闻（医药）

2025-12-09

·早研早聊

JMC：口服药物的真实面貌——2020-2024年FDA获批新药大揭秘

点击上方蓝字关注我们早研早知道药物研发周期长、风险高、成本高，2021 年全球生物制药行业研发投入达2760 亿美元，单个药物从启动到上市平均成本约11 亿美元，且 FDA 每年仅批准 30-50 个新药（约 70% 为小分子药）。 “低剂量、每日一次给药、低血浆蛋白结合、无药物药物相互作用”等长久以来作为筛选候选药物（DC）的“理想标准”，然而过于依赖“常规”，可能会淘汰潜在有效但特征特殊的药物。近期（Nov. 18)，来自 Jnana Therapeutics 的研发高级副总裁 Dean G. Brown 通过分析 2020-2024 年 FDA 批准的104 种小分子口服药（包括口服环肽），在 J. Med. Chem. 发文，明确其剂量方案、药代动力学及安全性特征范围，为药物研发提供参考，揭开现代口服药物的真实面貌，打破关于“理想药物”的诸多刻板印象，避免过度规定 DC 标准。 01 药物研发：一场昂贵且高风险的持久战药物研发是一条漫长、昂贵且充满风险的征途。大多数研发项目的最终宿命是走向失败，每年仅少量化合物成功获批。然而，在这个漫长的征途中，每个环节都涉及巨大投入。如下图对每个阶段的投入进行了定性的区分展示。因此，对于这样一个高投入、高风险行业，早期决策尤其重要：能够尽早识别无法逾越的风险，比如机制毒性或靶点无效等，可避免将资源浪费在注定失败的后期临床试验上。那么“失败”无疑也是一种“胜利”。大型制药公司通常的做法是，从项目组合的角度看待其它项目，对比个项目条件，采用“基于损耗的模型”，优先推进那些在技术、临床、和商业化方面成功概率更高的项目。在这个过程中，团队往往会设立一系列 “继续/停止”决策点。在化学方面，这些决策通常基于体外实验数据，如靶点效力、溶解度、体外清除率、渗透性、次级药理学（如hERG抑制）和计算机安全评估等。在生物方面，这些决策往往基于化合物的细胞功能活性、动物中的疗效、或者将靶点结合与体内药效学（PD）或疗效反应联系起来。如果这些早期风险可控，项目才会进入更复杂、更昂贵的阶段，如在多种动物中进行药代动力学（PK）评估（如口服生物利用度、体内清除率的证明）和临床前毒理学研究，以及最终的良好实验室规范毒理学研究。然而，一个关键问题始终萦绕：如何判断一个早期化合物离成为候选药物还有多远？为此，团队通常会制定一套“开发候选标准”，详细列出所需的体内PK特性、药效学反应、疾病模型疗效、体内安全边际、脱靶药理、化学合成放大风险、知识产权以及预测的人体剂量等。这些标准最终指向 “治疗产品概况” ，即对未来产品标签的长期愿景。其中，预测的人体剂量、和暴露量是连接早期优化与最终产品愿景的核心工具。所需剂量本质上综合了药效、吸收、系统暴露、清除和分布等多种类药特性。剂量过高或过频会带来患者依从性差、吞咽困难和制剂难度大等问题。此外，多项研究已将较高日剂量与潜在安全风险（如药物性肝损伤）联系起来。我们总是希望开发的候选药物（DC）达到一个理想的标准，即：低剂量、每日一次（QD）给药、低血浆蛋白结合（PPB)、无药物-药物相互作用（DDI）。那么，近年真正获批的口服药物，究竟呈现出怎样的剂量与药代动力学特征？它们是否符合我们设定的“理想标准”？ 02 2020-2024 年新药全景图：数据说话 2.1 近5年间FDA获批小分子药物总览如下图，2020-2024年 FDA 批准了104 个小分子口服药（含联合用药和口服环肽），其中，每年分别获批了22个、24个、12个、25个、21个。下图中从：（1）剂量方案：频率、日剂量；（2）人体药代参数：Cmax、AUC、VD、CL、t1/2、PPB、生物利用度；（3）安全性：黑框警告、禁忌症、QT警告；（4）DDI （5）活性代谢物，等五个数据维度进行每个药物的刨析。分析的逻辑如下：对比普通药物与首创药物（FIC）/孤儿药认定（ODD）的特征差异，归纳“非理想”但获批的药物案例，如高剂量、高CL、低生物利用度，等。上下滚动查看104种获批口服药物 2.2 小分子口服药物 “画像” （1）剂量方案特征这里有两个值得关注的特征：给药频率分布、日剂量特征给药频率分布如下图：每日一次（QD）：占比67%，为主流给药频率；每日两次（BID）：占比28%，第二常见频率，多为特殊适应症药物；每日三次（TID）：占比4%，占比较低超过每日一次，占比1%，仅一例特例，Tovorafenib，每周一次，用于胶质瘤。此外，还有一项有趣的发现：首创药物（FIC）和孤儿药（ODD）更倾向于使用每日两次或三次的方案。 FIC 药物如上图a，共 42 个，其中50% 采用 BID/TID 给药，显著高于非 FIC 药物（19%），原因是企业优先推动新机制药物上市，暂不追求优化给药频率（FIC 平均占据 60% 市场份额）。 ODD 药物如上图b，共59 个，41% 采用 BID/TID 给药，高于非 ODD 药物（20%），原因是罕见病患者需求迫切，“快速上市” 优先级高于 “理想给药频率”。日剂量特征：跨度巨大，中位数137 mg 对于日剂量揭示巨大的差异：所有药物（包括复方成分）的中位日剂量为137 mg，平均剂量高达450 mg。如果排除疗程短于14天、按周给药或有用药假期的药物，中位日剂量为106 mg，平均441 mg。进一步分析发现： a. 首创药物的中位日剂量（200 mg）高于非首创药物（122 mg）。 b. 孤儿药的中位日剂量（200 mg）显著高于非孤儿药（50 mg）。（2）药代动力学特征：参数范围宽广上表中总结了这些获批药物在人体内的关键PK参数。由于多数药物是QD给药，其中位半衰期较长（14.8小时）符合预期。但数据集中也包含了一些具有极高暴露量、高清除率和短半衰期的获批药物。血浆蛋白结合（PPD）率：普遍极高血浆蛋白结合率是影响药物分布和活性的关键参数，而分析显示： 58% 的药物的PPB ≥ 95%。其中，29% 的药物的PPB > 99%。只有不到18% 的药物的PPB低于70%。这意味着，大多数新药在血液中与蛋白紧密结合，真正起作用的游离药物比例很低。这提醒药物化学家在早期评估中，需要关注游离药物浓度，而非总药物浓度。口服生物利用度（F）：并非都需要很高口服生物利用度是决定口服剂量的关键。在能获取数据的32个例子中，生物利用度分布很广：极端案例如Xanomeline，由于广泛的首过代谢，其口服生物利用度仅约1%。其他案例如Relugolix（12%）、Nitrogacestat（19%）和Sotagliflozin（25%），也显示出相对较低的生物利用度。这说明，即使是低生物利用度的化合物，只要能通过调整剂量达到有效的暴露水平，也有可能成功获批。 03 安全性与相互作用：不容忽视的标签信息 3.1 黑框警告、禁忌症、即QT警告 a. 22% 的获批药物带有黑框警告（FDA最严重的警告级别）。 b. 42% 的药物在标签中列出了禁忌症。 c. 16% 的药物有关于QT间期延长的警告。按治疗领域细分，虽然心血管、自身免疫和肾脏药物的黑框警告比例似乎更高，但由于各领域药物总数不同，难以得出确切结论。常见的黑框警告涉及心血管风险（包括QT延长和尖端扭转型室速）、胚胎-胎儿毒性、自杀意念以及严重感染。 3.2 代谢与药物-药物相互作用主要代谢酶：134个分析对象中（含母药、联合用药成分、活性代谢物），46% 的化合物主要由 CYP3A4 代谢，其次是 CYP2C8（8%）、CYP2C9（6%）和 CYP1A2（6%）。 DDI警告：药物-药物相互作用非常普遍。 CYP3A4诱导剂相关的警告最多（占药物的60%）。 CYP3A4抑制剂相关的警告占46%。 CYP3A4底物相关的警告占29%。此外，与P-gp（22%）和BCRP（12%）底物相关的DDI也较为常见。这清晰地表明，具有显著DDI潜力的化合物仍然可以获得批准，尤其是在患者需求未得到满足的领域。 3.3 活性代谢物：常见的“副产品” 在104种药物中，至少有14种被报告具有活性代谢物。活性代谢物可能作用于同一靶点或其它受体，从而贡献药效或带来副作用。 N-脱烷基化是产生活性代谢物的常见途径。 Selumetinib：其N-去甲基代谢物的效力高于母药，贡献了21-35%的药理活性。 Ripretinib、Mobocertinib、Infigratinib等也通过类似途径产生活性代谢物。其他代谢途径产生的活性代谢物也不少见，例如Fexinidazole的硫氧化代谢物、Avacopan的芳环羟化代谢物等。一个特别复杂的案例是Ozanimod，它通过多条代谢途径（包括醛脱氢酶、CYP3A4、肠道菌群还原代谢等）生成多种活性代谢物，形成了一个复杂的代谢网络。理解这一通路对于其获批至关重要。 04 启示：打破教条、科学预测基于以上分析，文中也为药物化学从业人员和发现团队提出了两条指导原则。 4.1 指导原则1：候选药物开发，莫过于刻板而扼杀创新设定严格的DC标准在逻辑上是为了降低项目风险，但有时也可能将具有潜力的创新药物拒之门外。（1）日剂量标准：早期研究将高日剂量（≥50 mg）与更高的DILI风险关联。然而，在这次本分析中： 32%的获批药物日剂量≤50 mg。 39%的获批药物日剂量>300 mg。首创药和孤儿药的中位日剂量恰恰更高（200 mg）。高剂量药物会带来生产、制剂和患者耐受方面的挑战，但当疗效和需求明确时，这些挑战是可以克服的。（2）PK参数标准：许多获批药物具有“非典型”的PK特征。高清除率/低生物利用度：例如Xanomeline（清除率1950 L/h，生物利用度1%）、Ozanimod（清除率192 L/h）、Ganaxolone（清除率430 L/h）。这些案例证明，即使PK特性看似不理想，只要能实现治疗目标，药物依然可能成功。（3）安全性与DDI容忍度：许多获批药物带有QT警告、禁忌症和显著的DDI风险。这类档案对于后来者或用于多合并症的常见病可能缺乏商业竞争力，但对于无药可用的患者群体，其获益风险比是可以接受的。因此，药物发现应避免被过于死板的“理想药物”清单所束缚，需根据未满足的临床需求、靶点生物学和整体获益风险来权衡决策。高剂量、低生物利用度、高清除率、BID/TID给药、DDI风险等并非“致命缺陷”；过度筛选可能导致潜在有效药物被过早淘汰，尤其在无其他治疗选择的疾病领域。 4.2 指导原则2：人体PK、剂量预测的能力是化学家该有的 “必备技能” 面对“这永远成不了药！”的质疑，化学家最好的回应是用数据和预测来武装自己。掌握早期人体 PK 和剂量预测的方法至关重要。预测所需的关键参数：（1）预测的人体清除率：可通过异速缩放（从临床前物种数据推算）或体外-体内相关性（如使用人肝微粒体数据校正）进行估算。（2）所需靶点占位水平：需要了解达到疗效所需的游离药物浓度（如IC50， IC90）。这对于剂量预测至关重要。（3）吸收与分布：口服生物利用度和分布容积。早期动物体内实验比体外模型更能准确预测生物利用度。分布容积可通过物种间缩放结合蛋白结合率校正来估算。现有工具如下：（1）简单的一室模型可作为初步估算。（2）Johnson & Johnson 团队报道了一种在分子设计阶段即可使用的剂量预测工具。（3）Molmatinf 的“药物化学工具包” 和疟疾药物风险基金的计算化学工具都提供了免费的在线剂量预测功能。掌握这些工具，能使化学家在结构优化中有的放矢，理解结构变化如何影响最终的预测人体剂量。 4.3 关于 “类药性化学结构” 的再思考分析中也发现了一些在传统观念中可能视为： “有风险”、或 “不常见” 的化学结构，它们却成功出现在了获批药物的结构中。（1）乙炔基，如：Futibatinib, Lenacapavir, Crinecerfont （2）苯乙烯基，如：Palovarotene, Elafibranor （3）N-O键（羟肟酸、肟），如：Givinostat, Arimoclomol, Selumetinib （4）芳香溴，如：Selumetinib, Lonafarnib, Ripretinib, Aprocitentan （5）硝基，如：Nifurtimox（作用机制所需）, Opicapone （6）N-氧化物，如：Fexinidazole, Arimoclomol 这些例子提醒我们，对某些官能团的偏见可能源于个别失败案例的经验。结构“非理想”≠不可成药，关键在于科学评估与结构优化能力。通过深入理解其潜在的 ADME 问题，并在不同的化学骨架背景下巧妙地进行性质调控，许多所谓的 “问题” 结构是可以被成功驾驭的。 05 总结与展望：创新永无止境这篇分析为药物化学从业人员提供了一个宝贵的参考指导，揭示了近年来获批口服药物的真实多样性。这些药物在PK特性、剂量、给药频率和安全性警告方面表现出广泛的范围，无法用一套刻板的 “理想参数” 来定义。我们必须警惕，避免实施过于死板的开发候选标准，这些标准表面上是为了降低未来昂贵研究的风险，实则可能阻碍那些能够满足患者需求的、有意义的创新药物的进展。此外，数据也显示：在2020-2024年批准的104个小分子药物中，42个是首创药物，59个具有孤儿药资格。这凸显了药物发现工作者在强大阻力下推动新想法的卓越创新和突破，这些努力正在直接改善患者的生命。医药行业永远会存在 “这永远成不了药！” 与 “为什么不试试？” 之间的激烈辩论。但希望有了翔实的数据和预测安全人体剂量的能力作为支撑，未来能有更多药物被成功开发，造福那些等待希望的患者。往期回顾如果时尚有轮回，那么药物研发呢？15年了，是逃离“Flatland”还是回归？单一会打脸，终要走向综合评估！ 2025-03-26 JMC：把握药物研发方向造福人类，看药物化学如何推动全球可持续发展目标（SDGs） 2025-03-22 JMC：赛诺菲发文公开药物研发先导化合物优化阶段如何决策，看92名赛诺菲研究人员的集体智慧PK人工智能，人类胜！ 2025-03-13 JMC：不仅是生物等排体，用富含sp3的三维饱和桥联双环配对对取代苯环对生物转化、代谢稳定性和其他ADME谱的影响 2025-10-04 超越“五规则”（bRo5）的口服活性药物汇总【高清大图版】 2025-03-18 口服蛋白水解靶向嵌合体汇总，基于性质的优化 2024-11-12 J Med Chem | 阿斯利康揭示蛋白水解靶向嵌合体降解剂（PROTACs）口服生物利用度设计的黄金规则 2024-08-07 bRo5口服药物的“理化空间” 2023-11-20 参考文献： DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c02863

2025-12-07

·PRNewswire

Replicor publishes data from its compassionate access program in HBV/HDV

MONTREAL, Dec. 7, 2025 /PRNewswire/ - Replicor Inc. announced the publication of data from its first global compassionate access program in the Journal of Hepatology (see here). This compassionate access program, initiated with Dr. Marc Bourlière in France, deployed REP 2139-Mg in patients with chronic HBV / HDV infection who had failed on bulevirtide or lonafarnib and who had cirrhosis or decompensated cirrhosis. The access program treated 33 patients at 16 different sites in 8 different countries. Important highlights from this paper include Excellent safety of REP 2139-Mg in this fragile patient population. Rapid reversal of symptoms of decompensation and re-compensation. The achievement of high rates of HDV cure and HBV functional cure. The elimination of HBV and HDV from the liver after as little as 10 weeks of therapy. Dr. Andrew Vaillant, CSO of Replicor commented, "REP 2139 is a unique bifunctional agent which directly targets HDV replication and subviral particle assembly. These data continue to reaffirm excellent safety and efficacy of REP 2139-Mg, even in patients with decompensated cirrhosis, and set the stage for phase IIA trials in Europe." About Replicor Replicor is a privately held biopharmaceutical company with the most advanced animal and human clinical data in the development of the cure for HBV and HDV infection. The company is dedicated to accelerating the development of an effective treatment for patients with HBV and HBV/HDV co-infection. For further information about Replicor please visit our website at . SOURCE Replicor Inc. 21% more press release views with Request a Demo

临床2期

2025-11-29

·药界探微

JMC综述|口服药物究竟具有哪些特征？近期获批口服小分子药物的给药方案、药代动力学及安全性研究

药物研发向来是一场漫长、高风险且高成本的征程，整个行业为了规避后期昂贵的临床试验失败风险，普遍采取 “尽早失败” 的策略，通过设定一系列开发候选标准（DC criteria）来筛选化合物，而基于理化性质的药物设计思路也成为评估早期化合物风险的核心手段。数据显示，FDA 每年仅批准 30-50 种新药，其中约 70% 为小分子药物，2021 年全球生物制药行业研发投入高达 2760 亿美元，单个药物从研发到上市的成本约 11 亿美元，这也让 “什么样的化合物才能成为获批的口服药物” 成为所有研发人员关注的核心问题。长期以来，行业内形成了诸多关于 “理想口服药物” 的固有认知：比如要低剂量、每日一次（QD）给药、血浆蛋白结合率（PPB）低、口服生物利用度高、药物 - 药物相互作用（DDI）风险低等，很多候选药物仅仅因为不符合这些 “标准” 就被早早放弃，但这些认知是否真的符合实际获批药物的特征？为了回答这一问题，有研究系统分析了 2020-2024 年 FDA 批准的 104 种口服小分子药物，从剂量、给药频率、人体药代动力学、安全性等维度展开全面梳理，颠覆了不少传统认知。在给药频率方面，研究发现 67% 的获批药物为每日一次（QD）给药，这符合行业对便捷性的追求，但仍有 28% 的药物为每日两次（BID）、4% 为每日三次（TID），还有 1% 的药物给药频率低于 QD（如治疗胶质瘤的 Tovorafenib 每周仅给药一次）。更值得关注的是，首创新药（FIC）和孤儿药（ODD）的给药频率呈现明显差异：FIC 药物中 50% 采用 BID 或 TID 给药，而非 FIC 药物仅 19%；孤儿药中 41% 为 BID/TID 给药，非孤儿药仅 20%。这背后的逻辑不难理解：FIC 药物作为全新作用机制的药物，研发企业为了抢占市场先机，更倾向于优先推进临床研究、验证疗效，而非花费大量时间优化给药频率；而孤儿药针对的是患者群体少、治疗选择匮乏的罕见病，即使高频给药，只要能满足患者的临床需求，也能获得监管批准，反观针对常见疾病的药物，为了在竞争中占据优势，往往需要做到 QD 给药才能提升患者依从性。每日剂量的分析结果同样打破了 “低剂量才是好药物” 的固有认知。所有纳入研究的药物中位每日剂量为 137mg，平均 450mg；若排除短期给药（少于 14 天）或有给药假期的药物，中位剂量仍达 106mg，平均 441mg。进一步分类来看，FIC 药物的中位日剂量为 200mg，远高于非 FIC 药物的 122mg；孤儿药中位日剂量 200mg，而非孤儿药仅 50mg。虽然高剂量药物会面临制剂难度大（如难以制成可吞咽的片剂）、患者依从性差、生产成本高等问题，但研究中仍有 39% 的药物每日剂量超过 300mg（排除短期给药 / 给药假期药物后仍有 31%），这说明如果一味设定严格的低剂量标准，可能会将许多有临床价值的候选药物排除在外。药代动力学参数的分析则展现了获批药物的多样性。这些药物的中位血药峰浓度（Cmax）为 500ng/mL，药时曲线下面积（AUC）为 3769ng・h/mL，分布容积（VD）235L，清除率（CL）19L/h，半衰期（t1/2）14.8h，这也解释了为何多数药物能实现 QD 给药。而在血浆蛋白结合率（PPB）这一关键指标上，58% 的药物 PPB 超过 95%，29% 甚至超过 99%，仅有 18% 的药物 PPB 低于 70%，彻底推翻了 “低 PPB 的药物才更安全有效” 的传统认知。口服生物利用度方面，仅 32 种药物有明确报道的数据，且差异极大：比如用于精神分裂症的 xanomeline（与曲司氯铵联用）因严重的首过代谢，口服生物利用度仅 1%；治疗前列腺癌的 relugolix 生物利用度 12%，治疗硬纤维瘤的 nirogacestat 为 19%，治疗心力衰竭的 sotagliflozin 为 25%，这些案例都证明，低生物利用度并非药物获批的 “拦路虎”。安全性警告维度的分析也为研发提供了重要参考：22% 的获批药物带有黑框警告（FDA 最高级别的安全警告），42% 的药物标注了禁忌症，16% 有 QT 间期延长的警告。不同治疗领域的黑框警告比例有所差异，神经科学领域达 28%，肿瘤领域 14%，心血管、自身免疫、肾脏疾病药物的黑框警告比例更高，但因获批数量少，无法得出 “特定领域药物更易有安全风险” 的结论。常见的黑框警告类型包括心血管风险（如 QT 延长、尖端扭转型室速）、胚胎胎儿毒性、自杀意念和严重感染等，其中多数禁忌症与药物过敏相关。药物代谢与 DDI 风险是口服药物研发的另一核心关注点。研究显示，46% 的药物主要经 CYP3A4 代谢，其次是 CYP2C8（8%）、CYP2C9（6%）和 CYP1A2（6%）；在 DDI 警告中，CYP3A4 诱导剂相关警告最为常见（60%），其次是 CYP3A4 抑制剂（48%）、CYP3A4 底物（30%），此外还有 P-gp 底物（22%）、BCRP 底物（12%）等。这提示研发人员在设计化合物时，需重点关注 CYP3A4 相关的代谢和相互作用风险，但也无需因存在潜在 DDI 就全盘否定 —— 毕竟大量带有此类警告的药物仍成功获批，关键在于权衡风险与临床价值。活性代谢物的分析也展现了药物研发的复杂性：104 种药物中至少 14 种存在活性代谢物，这些代谢物或与母体药物作用于同一靶点，或产生额外药理 / 毒理效应。常见的活性代谢物生成途径包括 N - 脱烷基化，比如治疗神经纤维瘤病 1 型的 selumetinib 经 CYP3A4 代谢生成 N - 去甲基代谢物，该代谢物血浆浓度仅为母体的 10%，但效价更高，贡献了 21%-35% 的总药理活性；治疗胃肠道间质瘤的 ripretinib 经 CYP3A4 代谢失去 N - 甲基，生成的 DP-5439 效价与母体相当。此外，还有硫氧化（如治疗非洲锥虫病的 fexinidazole 生成 M1、M2 代谢物，AUC 分别为母体的 11 倍和 34 倍）、羟基化（如治疗 ANCA 相关性血管炎的 avacopan）等途径，部分药物的活性代谢物甚至需要单独开展毒理学研究，这也要求研发人员早期就重视代谢产物的表征。值得一提的是，研究还发现诸多被传统认知视为 “非药物样” 的化学结构也出现在获批药物中：比如乙炔基（futibatinib、lenacapavir、crinecerfont），这类结构曾被认为易代谢生成烯酮导致 CYP 酶失活；苯乙烯基（palovarotene、elafibranor）因潜在的氧化活性和反应性常被规避；还有 N-O 键（givinostat、arimoclomol）、芳香溴（selumetinib、lonafarnib）、硝基（nifurtimox、fexinidazole）等结构，这些案例都说明，化学结构的 “药物样” 并非绝对，创造性的结构优化能规避潜在风险，让看似 “不理想” 的结构成为有效药物。这项研究最终给药物研发领域带来了重要启示：过于严苛的开发候选标准（比如强制要求 QD 给药、低剂量、低 PPB）可能会扼杀创新，尤其是针对 FIC 药物和孤儿药的研发。研发人员应主动掌握人体药代动力学和剂量预测的方法，比如异速缩放、体外 - 体内相关性模型、生理药代动力学（PBPK）模型等，结合获批药物的实际特征评估候选化合物，而非被固有认知束缚。毕竟药物研发的核心是满足患者的临床需求，只要能在疗效和安全之间找到平衡，那些看似 “不符合标准” 的化合物，也可能成为造福患者的获批药物。原文链接： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c02863

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D04768	洛那法尼	A16AX	DB06448

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
核纤层蛋白病	欧盟	Tmc Pharma (Eu Ltd.	2022-07-18
核纤层蛋白病	冰岛	Tmc Pharma (Eu Ltd.	2022-07-18
核纤层蛋白病	列支敦士登	Tmc Pharma (Eu Ltd.	2022-07-18
核纤层蛋白病	挪威	Tmc Pharma (Eu Ltd.	2022-07-18
早衰	美国	Sentynl Therapeutics, Inc.	2020-11-20

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
慢性丁型肝炎	临床3期	以色列	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2021-05-15
慢性丁型肝炎	临床3期	新西兰	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2021-05-15
慢性丁型肝炎	临床3期	土耳其	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2021-05-15
丁型肝炎	临床3期	美国	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2018-12-01
丁型肝炎	临床3期	比利时	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2018-12-01
丁型肝炎	临床3期	保加利亚	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2018-12-01
丁型肝炎	临床3期	加拿大	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2018-12-01
丁型肝炎	临床3期	法国	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2018-12-01
丁型肝炎	临床3期	德国	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2018-12-01
丁型肝炎	临床3期	希腊	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2018-12-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02527707 (LOWR-4, CTgov)	临床2期	慢性丁型肝炎	15	lonafarnib+Ritonavir	憲構廠繭淵夢積壓觸範(積憲選選觸糧鹹齋簾夢) = 鏇簾醖獵繭廠遞積齋鏇築餘願廠鑰膚鬱遞鹽獵 (觸齋艱齋憲窪鬱壓艱遞, 1.4) 更多	-	2023-06-22
NCT00425607 \| NCT00916747 (Pubmed \| Genet Med)	N/A	核纤层蛋白病 \| 早衰	-	Lonafarnib	築範願壓積鬱蓋憲夢構(衊願鬱觸構簾鑰築齋窪) = 積餘選憲選鏇淵鹹餘窪廠鬱積膚選蓋衊繭獵憲 (製鏇餘鑰淵壓齋壓積艱 )	积极	2022-12-12
NCT02430181 (LOWR-1, CTgov)	临床2期	慢性丁型肝炎	21	lonafarnib+ritonavir	構衊膚網衊簾簾鑰積遞(膚襯蓋願壓鬱遞夢夢積) = 壓遞鬱鬱網積壓繭憲選蓋鏇壓齋蓋廠夢鹹淵獵 (積糧鏇遞構醖遞願築顧, 選艱艱淵遞夢築網餘憲 ~ 艱膚齋淵獵壓淵遞簾鹹) 更多	-	2022-11-29
NCT03600714 (CTgov)	临床2期	慢性丁型肝炎	26	Lonafarnib+Peg-interferon lambda+ritonavir	構鬱顧選願鹹壓製選憲 = 襯鬱夢鬱製鑰繭鬱衊蓋壓鹹醖願糧積壓壓構鏇 (窪餘網衊獵築淵簾獵築, 夢築範願願網艱衊窪廠 ~ 鹽淵鑰簾衊製願簾鑰觸) 更多	-	2021-12-01
LIFT HDV Study (EASL2020)	临床2期	丁型肝炎 HDV RNA \| HBV DNA	26	Peginterferon Lambda	網膚選憲衊蓋鏇襯遞憲(鹹獵積鹹膚醖夢築鬱蓋) = 獵積願獵願構窪築糧襯觸繭蓋夢膚遞齋積糧蓋 (鬱餘願獵網餘膚鹹鹹夢, 2.9–3.8)	-	2020-08-27
LIFT HDV Study (EASL2020)	临床2期	丁型肝炎 HDV RNA \| HBV DNA	26	Lonafarnib	網膚選憲衊蓋鏇襯遞憲(鹹獵積鹹膚醖夢築鬱蓋) = 鬱遞構壓築餘醖壓窪膚觸繭蓋夢膚遞齋積糧蓋 (鬱餘願獵網餘膚鹹鹹夢, 2.9–4.5)	-	2020-08-27
Pubmed 人工标引	N/A	早衰	258	Lonafarnib	鏇壓衊窪窪選簾鏇齋鹽(製獵製製憲蓋獵顧壓衊) = Treatment was associated with a lower mortality rate (hazard ratio, 0.12; 95% CI, 0.01-0.93; P = .04). In the combined cohort, there were 4 deaths (6.3%) among 63 patients in the treated group and 17 deaths (27.0%) among 63 patients in the matched untreated group (hazard ratio, 0.23; 95% CI, 0.06-0.90; P = .04). 範餘窪醖築醖觸醖壓膚 (範築壓鑰憲醖蓋鏇願鏇 )	积极	2018-04-24
Pubmed 人工标引	N/A	早衰	258	control		积极	2018-04-24
NCT00879034 (CTgov)	临床2期	核纤层蛋白病 \| 早衰	5	Lonafarnib+Pravastatin+Zoledronic Acid	願壓壓獵淵淵簾憲獵網 = 觸網衊繭鹹醖鏇餘網積積遞夢願顧鑰簾觸蓋繭 (鹹獵鏇廠醖鑰淵憲襯廠, 獵鹹範願範醖艱夢鏇範 ~ 衊鏇範選鹽艱遞積觸鏇) 更多	-	2017-07-31
NCT00425607 (CTgov)	临床2期	核纤层蛋白病 \| 早衰	29	Lonafarnib	蓋餘簾繭糧鹽鹽窪憲簾 = 膚膚鬱餘範衊獵糧餘壓構蓋衊獵獵窪築選壓膚 (艱觸築範鑰觸壓觸製獵, 積鏇範獵淵遞淵觸衊獵 ~ 顧鏇繭築積築艱艱築遞) 更多	-	2017-05-24
NCT01495585 (CTgov)	临床2期	慢性丁型肝炎	14	Placebo (Placebo)	廠鏇蓋繭積遞簾鏇構鹹(衊構壓憲憲膚鹹顧鏇構) = 繭壓衊鑰淵窪糧製淵廠鬱遞製積簾夢願鹽選廠 (繭積繭鹽艱構壓積壓壓, 0.14) 更多	-	2016-08-31
NCT01495585 (CTgov)	临床2期	慢性丁型肝炎	14	Lonafarnib (Group 1)	廠鏇蓋繭積遞簾鏇構鹹(衊構壓憲憲膚鹹顧鏇構) = 製鏇繭製簾觸鹽糧願醖鬱遞製積簾夢願鹽選廠 (繭積繭鹽艱構壓積壓壓, 0.54) 更多	-	2016-08-31