A Phase 2a, Randomized, Open-Label Study to Determine the Optimal Dose and Evaluate the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Progerinin in Patients with Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS)

Researchers will compare treatment with progerinin plus lonafarnib vs lonafarnib alone to assess optimal dosing, safety, tolerability, and pharmacokinetics in patients with Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS). Subjects in the randomized study arms will continue to take the standard of care (SOC), lonafarnib, and will be randomized to either take SOC alone or in combination with progerinin.

开始日期2025-01-01

申办/合作机构

PRG S&T Co., Ltd

NCT05953545

/ Withdrawn临床2期IIT

Open Label Phase 2 Clinical Study of Peginterferon Lambda and Lonafarnib Boosted With Ritonavir 48-Week Combination Therapy for Delta Hepatitis

Background:
Chronic hepatitis D is a serious liver disease caused by a virus. Currently, no medications are approved to treat chronic hepatitis D.
Objective:
To test a combination of 3 drugs in people with chronic hepatitis D.
Eligibility:
People 18 years or older with chronic hepatitis D.
Design:
Participants will be in the study about 2 years. They will have 3 inpatient stays of 3 to 5 days.
Participants will be screened. They will have a physical exam with blood tests. They will have a test of their heart function and an ultrasound: a wand that uses sound waves to create images of the liver will be rubbed over the skin on their torso.
Participants will stay in the clinic for a 3-day baseline visit. They will have imaging scans, an eye exam, and a visit with a reproductive specialist. They will have a liver biopsy: about 1 inch of liver tissue will be removed, either with a tube inserted through a vein in the neck, or with a needle inserted through the participant s side.
Participants will take the study drugs for 48 weeks. Two of them are tablets taken twice a day at home; 1 is a shot administered once a week. Participants will begin taking the drugs during a 5-day stay in the clinic. Then they will have 15 outpatient visits while taking the drugs and 7 more after they finish.
The last 3-day clinic stay will be 6 months after participants finish taking the drugs. The liver biopsy, imaging scans, and other tests will be repeated.

开始日期2024-05-22

申办/合作机构

National Institute of Diabetes & Digestive & Kidney Diseases

ChiCTR2100050052

/ Not yet recruitingN/AIIT

Observational study of Lonafarnib in Chinese patients with progeria and progeroid laminopathy

开始日期2021-08-18

申办/合作机构

浙江大学医学院附属儿童医院

100 项与洛那法尼相关的临床结果

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100 项与洛那法尼相关的转化医学

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100 项与洛那法尼相关的专利（医药）

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313

项与洛那法尼相关的文献（医药）

2026-12-01·MOLECULAR BIOLOGY REPORTS

Farnesyltransferase inhibitors decrease matrix-vesicle-mediated mineralization in SaOS-2 cells

Article

作者: Bürgel, Tim ; Friedmann, Anton ; van Lier, Elisabeth-Cosima ; Hagemann, Anna ; Diehl, Daniel ; Bachmann, Hagen S

Abstract:

Background:

Farnesyltransferase inhibitors (FTIs) were developed for preventing the prenylation of aberrant Ras in human cancer. Furthermore, prenylation is involved in multiple biological processes and plays a putative role in signalling pathways such as the Ras-mitogen-activated-protein kinase (MAPK) pathway. Matrix-vesicle-mediated mineralization (MVM) is the first step in the development of eukaryotic mineralized tissue. In this study, we evaluated the effect of FTIs on MVM in the osteosarcoma cell line SaOS-2 and elucidated the role of farnesylation in this process.

Methods:

SaOS-2 cells were treated with the FTIs Lonafarnib and Tipifarnib. Mineralization was assessed using Alizarin Red S staining. Enzyme assays were conducted to measure alkaline phosphatase (ALP) activity. Western blot analysis and Oxford Nanopore sequencing were performed to evaluate the expression of ALP, collagen type I (COL1A1), and Runt-related transcription factor 2 (RUNX2).

Results:

Inhibition of farnesylation by FTIs resulted in decreased mineralization, as evidenced by reduced Alizarin Red S staining. Additionally, RUNX2 activity was diminished, leading to a reduction in MVM and decreased expression of ALP and COL1A1.

Conclusion:

Our findings demonstrate that FTIs Lonafarnib and Tipifarnib impair MVM, highlighting the essential role of farnesylation in biomineralization.

2025-12-02·AIDS reviews

Viral hepatitis in persons living with HIV in the post-COVID era

Article

作者: Barreiro, Pablo ; Mendoza, Carmen de ; Soriano, Vicente ; Moreno-Torres, Víctor ; Corral, Octavio

Coinfection with hepatitis viruses A to E is frequent in persons living with HIV (PLWH) and causes significant morbidity and mortality. Oro-fecal transmissible hepatitis A and E mostly produce acute self-limited episodes in poor income regions and in non-vaccinated travelers. In high-income countries, outbreaks of hepatitis A occur in men having sex with men (MSM) and chronic hepatitis E is occasionally reported among PLWH with severe immunodeficiency. Chronic hepatitis B, C, and D are frequent in PLWH in highly endemic regions and globally in persons who inject drugs (PWID) and MSM. Progression to liver cirrhosis and development of hepatocellular carcinoma (HCC) is major clinical complications in coinfected patients. Current estimates for PLWH are of 38 million worldwide. Roughly 12% have chronic viral hepatitis (5 million). Coinfection figures are of 5-10% for HBV (2-4 million), 4% for HCV (1.5 million), and 15% of HBsAg+ for HDV (0.5 million). Oral direct-acting antivirals (DAA) cure almost all treated patients with hepatitis C. However, given that there is no protective HCV immunity, PLWH with high-risk behaviors may experience HCV reinfection episodes. Tenofovir is the drug of choice in PLWH with chronic hepatitis B, given its dual effect on HIV and HBV. Lifelong oral tenofovir suppresses HBV replication and ameliorate liver damage. However, the risk of HCC persists even in the absence of cirrhosis. Finally, HDV causes the worst of viral hepatitis with faster progression to cirrhosis and HCC. An entry inhibitor, bulevirtide, has recently been approved and another drug, lonafarnib, is completing Phase 3 trials. Combination antiviral therapy for hepatitis D could improve dramatically the poor prognosis of HIV-HDV coinfected patients. The resumption of good medical practices in PLWH after the big disruption caused by COVID-19 will reduce the burden of viral hepatitis coinfections. Renewed efforts on HAV and HBV vaccination of susceptible individuals and earlier and wider prescription of antiviral therapy for HBV, HCV, and/or HDV coinfection should be prioritized in PLWH. The benefits of innovative strategies for viral hepatitis, including pre-exposure prophylaxis or use of long-acting antivirals, warrant further consideration in PLWH.

2025-12-01·Molecular Therapy-Nucleic Acids

Selection of specific and efficient siRNAs in new cellular model for Hutchinson-Gilford progeria syndrome therapy

作者: Dzianisava, Volha ; Rzepecki, Ryszard ; Piekarowicz, Katarzyna ; Machowska, Magdalena

Hutchinson-Gilford progeria syndrome is a fatal genetic disorder caused by a point mutation in the gene encoding the nuclear envelope protein lamin A/C. The most frequent mutation leads to the synthesis of a shorter version of lamin A named progerin, which accumulates under the nuclear membrane, leading to nuclear lamina disorganization and affecting gene expression and signaling. In our study, we designed a set of small interfering RNA (siRNA) sequences for the selective and efficient downregulation of progerin level and tested them in our new progeria HeLa cellular model and patients' fibroblasts. We showed efficient downregulation of progerin level without affecting endogenous lamin A or lamin C levels. Additionally, we observed an additive effect of the combination of our siRNAs with lonafarnib-the sole drug approved by the Food and Drug Administration for progeria syndrome therapy. The selected siRNAs also worked efficiently in all three tested patient fibroblast lines, even after extended post-transfection incubation with low siRNA doses. Therefore, we believe that the development of genetic drugs may be a promising therapeutic tool for Hutchinson-Gilford progeria syndrome.

项与洛那法尼相关的新闻（医药）

2025-12-30

·上海肝脏杂志社

【HDV】王文静王艳《肝脏》：丁型肝炎病毒感染的流行病学、临床特征与治疗进展

点击上方蓝字关注我们引证本文:王文静,王艳.丁型肝炎病毒的流行病学、临床特征与治疗进展[J].肝脏,2025,30(10):1309-1311. 作者单位：100034 北京北京大学第一医院感染疾病科通信作者：王艳,Email:wangyanwang@bjmu.edu.cn. 丁型肝炎病毒的流行病学、临床特征与治疗进展【摘要】丁型肝炎病毒(HDV)为乙型肝炎病毒(HBV)依赖性病原体,是加重HBV相关肝病的重要因素。全球约4.5%的乙型肝炎表面抗原携带者合并HDV感染,其发生肝硬化、肝功能失代偿和肝细胞癌的风险显著高于单纯HBV感染者。多国队列研究进一步提示,HDV感染不仅与肝病进展密切相关,还显著增加全因死亡率及肝病相关死亡率。然而,现有研究在流行病学差异、临床结局和筛查策略等方面仍存在局限。聚乙二醇干扰素治疗疗效有限且不良反应明显,新药bulevirtide的临床应用或可为患者带来新的治疗选择。本文结合最新研究进展,综述HDV的流行病学特征、临床结局、筛查策略与治疗进展,为未来防控与诊疗优化提供参考。【关键词】丁型肝炎病毒;乙型肝炎病毒;肝硬化;肝细胞癌;Bulevirtide 丁型肝炎病毒(HDV)是一种依赖乙型肝炎病毒(HBV)复制与装配的卫星RNA病毒,仅存在于乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性人群中。全球约有2.5亿慢性乙型肝炎(CHB)患者,其中约4.5%合并HDV感染[1]。HDV/HBV双重感染可显著加速肝纤维化进程,增加肝硬化、肝功能失代偿及肝细胞癌(HCC)的发生风险,其相关死亡率明显高于单纯HBV感染[2]。尽管HDV对肝脏损伤严重,但受限于检测可及性低、患病率差异大及缺乏标准化筛查等因素,其真实疾病负担被长期低估。目前临床治疗仍以聚乙二醇干扰素α(Peg-IFN-α)为主,应答率有限且耐受性欠佳。因此,在全球病毒性肝炎防控背景下,系统总结HDV的流行病学特征、自然史特征及治疗进展,对于明确高危人群、优化诊疗路径并指导新药研发具有重要的公共卫生与临床价值。一、丁型肝炎病毒的流行病学 1977年,Rizzetto[3]首次报道HDV,并证实其为依赖HBV复制的缺陷RNA病毒。由于 HDV 感染必须借助HBsAg作为外壳蛋白,因此仅发生于HBV携带者人群。 (一)全球流行病学据世界卫生组织估计,全球约有2.54亿CHB患者,但HDV的真实流行病学负担仍不清晰。Miao等[4]纳入了2019年2月之前发表的634项研究,共涉及271629名HBsAg阳性患者及332155例对照,结果显示HBsAg阴性人群中HDV的患病率约为0.8%,而HBsAg阳性人群中高达13.02%,因此推算全球约有4800万至6000万HBsAg阳性者合并HDV感染。另一项纳入282项研究、覆盖95个国家的系统综述表明,HBsAg阳性人群HDV感染的总体患病率约为4.5%,但区域分布极不均衡,在非发达国家尤为突出。蒙古国HDV感染患病率可达36.9%,摩尔多瓦共和国、西非及中非多国的感染率也超过10%[1]。中国的多中心前瞻性研究提示,HBV感染者中HDV流行总体水平较低(约为 2.63%)但存在区域差异,四川省HDV血清阳性率最高可达13.88%,在HBV/人类免疫缺陷病毒(HIV)合并感染者中检出率更高[5]。值得关注的是,HDV的流行模式并不完全与HBV重叠,HBV的高流行并不必然伴随HDV的高流行。例如,格陵兰岛与亚马逊流域的HDV感染率明显升高,但当地HBV流行水平并未显著变化[4]。此外,HDV在HIV共感染亦值得关注。有相关系统综述表明,全球HIV/HBV/HDV三重感染率约为7.4%,亚洲地区最高可达21.4%,而欧洲地区较低(5.7%)。男性、男男性行为人群以及乙型肝炎患者均是三重感染的高危群体[6]。这提示HDV防控需综合考虑多重病毒感染背景。 (二)高危人群虽然全球普及接种乙肝疫苗显著降低了HBV及HDV的总体传播,但跨境人口流动和高危行为的持续存在仍可能促进HDV传播与流行。流行病学研究进一步揭示了HDV感染与宿主特征的相关性。一项来自希腊的多中心研究显示,抗HDV阳性与高龄、血清ALT升高、终末期肝病(包括肝硬化或肝移植)及既往或正在接受HBV治疗密切相关[7]。美国国立卫生研究院对652例HBV感染者研究发现,静脉注射吸毒史、HBV DNA<2000IU/mL、ALT>40U/L 以及居住在HDV流行区是HDV感染的独立危险因素[8]。总体来看,HDV流行病学特征复杂,既依赖HBV,又受地理分布、行为模式及宿主免疫状态等多重因素影响。二、临床特征与临床结局 (一)临床特征 HDV感染主要呈现两种模式:一是HDV与HBV共感染,临床表现多与急性乙型肝炎相似,包括乏力、食欲减退、黄疸等。部分患者可出现血清转氨酶及胆红素水平“双峰”升高的现象,提示病毒复制和免疫反应存在阶段性波动。多数共同感染者可自发清除病毒,预后相对较好。二是在HBsAg携带者或CHB患者中发生的重叠感染,病情往往更为严重,表现为黄疸加深、肝功能指标明显恶化,甚至出现急性或亚急性肝衰竭[9]。这一分类不仅有助于临床诊治,也为理解HDV的传播方式和疾病进展提供依据。 (二)临床结局 HDV感染具有较高的慢性化倾向,尤其在持续病毒复制的患者中,肝硬化及HCC风险显著升高。研究表明,HDV感染者发生肝硬化的风险约为HBV单独感染者的2～3倍,且进展速度显著增加,平均5年内可发展为肝硬化,约10年可出现HCC[4]。基于美国退伍军人全国性HBV感染队列(共4817例)的相关研究证实,HDV是HCC、肝功能失代偿、肝病相关死亡和全因死亡的独立危险因素[2]。此外,Patmore等[10]对荷兰与英国269例HDV抗体阳性者的风险分层研究(中位随访4.3年)提示,HCC与肝脏相关事件(肝移植或肝相关死亡)的5年累积发生率分别为3.8%和15.6%;无创肝纤维化模型PAGE-B 或 FIB-4低得分人群几乎未出现HCC,提示基于风险分层的管理策略对于HDV感染者的长期预后评估和干预具有关键意义。三、筛查与诊断策略 (一)筛查策略的争议目前HDV筛查仍存争议,美国肝病学会(AASLD)建议对HBsAg阳性且存在高危因素的人群进行检测,如HIV感染者、注射吸毒人群及来自高流行区的移民。对于HBsAg阳性但HBV DNA较低或检测不到且ALT升高者,也应考虑进行HDV检测[11]。欧洲肝病学会及亚太肝病学会更为积极,推荐所有HBsAg阳性者常规筛查抗HDV抗体。然而,实际检出率偏低。一项涵盖2010～2022年的美国多中心研究显示,仅6.1%的HDV感染者完成了抗体检测,即使在高危人群中检测率也不足,提示疾病负担可能被严重低估[12]。HDV检测可及性有限、HDV RNA 检测缺乏标准化等多种因素,均导致HDV筛查率低下[13]。 (二)血清学与分子学检测世界卫生组织建议,若血清HDV抗体IgM和IgG阳性,HDV RNA阳性可确诊HDV感染。仅单纯抗体阳性不能诊断,急性HDV感染者的缓解期和慢乙肝重叠HDV患者中抗HDV IgG在病毒清除后仍可持续存在较长时间。 HDV RNA检测被视为确诊及评估疾病活动的关键指标,可直接反映HDV感染和病毒复制状态,还可用于监测抗病毒治疗的应答,然而,HDV RNA检测成本高、耗时长、实验室仪器要求较高、RNA容易降解等问题影响检测的临床广泛使用。 (三)触发检测策略近年来,触发检测逐渐受到关注。对所有HBsAg阳性者进行抗HDV筛查;若抗HDV阳性,则进一步行HDV RNA检测,以确认感染及评估病毒复制状态。与传统仅针对高危因素人群的筛查模式相比,触发检测可显著减少隐匿病例的漏诊。西班牙一项研究显示,实施触发检测后,HBsAg阳性个体中抗HDV的检测覆盖率由7.6%升至93%,有效避免漏诊[14]。此外,触发检测不会给医疗系统带来过大负担,反而有望通过减少终末期肝病的高额治疗费用以提升整体成本效益[15]。对于HBV高流行但HDV流行率较低的国家和地区,尚需进一步开展成本效益研究,以评估触发检测在不同流行病学背景下的临床经济价值,从而为制定区域化筛查政策提供依据。四、治疗进展 HDV治疗的理想目标是实现HBsAg血清学转换,以显著抑制HDV共感染或重叠感染,并改善临床结局。目前,停药后24周HDV RNA低于检测下限被视为治疗终点。然而,临床可用疗法有限。 (一)干扰素治疗干扰素仍是当前国际指南推荐的主要治疗药物。AASLD在HBV指南中指出,对于HDV RNA阳性及ALT水平升高的患者,可予为期12个月的Peg-IFN-α治疗[11]。然而,PEG-IFN-α作为传统一线方案,其应答率仅约20%～30%,复发率可达50%,同时伴随流感样症状、骨髓抑制等不良反应[16]。近期一项Ⅱ期研究显示,聚乙二醇干扰素λ(Peg-IFN-λ)耐受性更佳,36%的患者在停药24周时维持HDV RNA阴性,疗效优于传统干扰素[17]。 (二)新型药物近年来,新型抗HDV药物的研发取得突破。Bulevirtide(BLV)已获欧洲药品管理局批准用于治疗肝功能代偿期慢性HDV感染患者。欧洲多中心临床研究显示,在HDV相关肝硬化患者中,BLV单药可长期降低其病毒载量并改善生化指标,安全性良好[18]。俄罗斯的一项研究进一步证实,BLV与Peg-IFN-2α联合用药较BLV或Peg-IFN-2α单药疗效更优,特别是BLV 2mg+Peg-IFN-2α组,部分患者在停药后仍维持HDV RNA检测不到、HBsAg清除,以及ALT复常[19]。因此BLV与Peg-IFN-2α联合治疗有望成为改善长期预后,甚至治愈慢性HDV感染的新策略。另一种候选药物洛那法尼(LNF)作为法尼基转移酶抑制剂,低剂量联合利托那韦(RTV)及Peg-IFN-α可显著增强疗效,89%的患者在治疗24周时HDV RNA低于检测下限,但高剂量常伴胃肠道不良反应,耐受性较差[20]。此外,全人源单克隆抗体Brelovitug已获美国食品药品监督管理局突破性疗法认定,并进入AZURE-2临床试验阶段,为免疫治疗提供了新思路。 (三)未来方向目前,正在研发多种新型药物,主要靶向HDV复制环节。未来研究应关注小干扰RNA等新分子,通过清除HBsAg以抑制HDV感染。同时,联合治疗和多靶点策略有望进一步提高应答率,改善长期预后,最终实现慢性HDV感染的功能性治愈。五、结论 HDV感染显著加速HBV相关肝病的进展,并增加终末期肝病与死亡风险,在全球范围内构成了严重的公共卫生挑战。尽管其危害巨大,但受限于检测可及性和标准化不足,HDV感染的诊断率被严重低估。传统干扰素治疗疗效有限,而BLV及其他新型药物的出现使改善长期预后成为可能。未来应加强全球和区域性流行病学监测,建立标准化筛查路径,并探索联合及个体化治疗方案,以期实现HDV感染的功能性治愈。感谢关注“上海《肝脏》杂志社”，我们提供肝病学最新讯息，期待您有所受益！

2025-12-09

·早研早聊

JMC：口服药物的真实面貌——2020-2024年FDA获批新药大揭秘

点击上方蓝字关注我们早研早知道药物研发周期长、风险高、成本高，2021 年全球生物制药行业研发投入达2760 亿美元，单个药物从启动到上市平均成本约11 亿美元，且 FDA 每年仅批准 30-50 个新药（约 70% 为小分子药）。 “低剂量、每日一次给药、低血浆蛋白结合、无药物药物相互作用”等长久以来作为筛选候选药物（DC）的“理想标准”，然而过于依赖“常规”，可能会淘汰潜在有效但特征特殊的药物。近期（Nov. 18)，来自 Jnana Therapeutics 的研发高级副总裁 Dean G. Brown 通过分析 2020-2024 年 FDA 批准的104 种小分子口服药（包括口服环肽），在 J. Med. Chem. 发文，明确其剂量方案、药代动力学及安全性特征范围，为药物研发提供参考，揭开现代口服药物的真实面貌，打破关于“理想药物”的诸多刻板印象，避免过度规定 DC 标准。 01 药物研发：一场昂贵且高风险的持久战药物研发是一条漫长、昂贵且充满风险的征途。大多数研发项目的最终宿命是走向失败，每年仅少量化合物成功获批。然而，在这个漫长的征途中，每个环节都涉及巨大投入。如下图对每个阶段的投入进行了定性的区分展示。因此，对于这样一个高投入、高风险行业，早期决策尤其重要：能够尽早识别无法逾越的风险，比如机制毒性或靶点无效等，可避免将资源浪费在注定失败的后期临床试验上。那么“失败”无疑也是一种“胜利”。大型制药公司通常的做法是，从项目组合的角度看待其它项目，对比个项目条件，采用“基于损耗的模型”，优先推进那些在技术、临床、和商业化方面成功概率更高的项目。在这个过程中，团队往往会设立一系列 “继续/停止”决策点。在化学方面，这些决策通常基于体外实验数据，如靶点效力、溶解度、体外清除率、渗透性、次级药理学（如hERG抑制）和计算机安全评估等。在生物方面，这些决策往往基于化合物的细胞功能活性、动物中的疗效、或者将靶点结合与体内药效学（PD）或疗效反应联系起来。如果这些早期风险可控，项目才会进入更复杂、更昂贵的阶段，如在多种动物中进行药代动力学（PK）评估（如口服生物利用度、体内清除率的证明）和临床前毒理学研究，以及最终的良好实验室规范毒理学研究。然而，一个关键问题始终萦绕：如何判断一个早期化合物离成为候选药物还有多远？为此，团队通常会制定一套“开发候选标准”，详细列出所需的体内PK特性、药效学反应、疾病模型疗效、体内安全边际、脱靶药理、化学合成放大风险、知识产权以及预测的人体剂量等。这些标准最终指向 “治疗产品概况” ，即对未来产品标签的长期愿景。其中，预测的人体剂量、和暴露量是连接早期优化与最终产品愿景的核心工具。所需剂量本质上综合了药效、吸收、系统暴露、清除和分布等多种类药特性。剂量过高或过频会带来患者依从性差、吞咽困难和制剂难度大等问题。此外，多项研究已将较高日剂量与潜在安全风险（如药物性肝损伤）联系起来。我们总是希望开发的候选药物（DC）达到一个理想的标准，即：低剂量、每日一次（QD）给药、低血浆蛋白结合（PPB)、无药物-药物相互作用（DDI）。那么，近年真正获批的口服药物，究竟呈现出怎样的剂量与药代动力学特征？它们是否符合我们设定的“理想标准”？ 02 2020-2024 年新药全景图：数据说话 2.1 近5年间FDA获批小分子药物总览如下图，2020-2024年 FDA 批准了104 个小分子口服药（含联合用药和口服环肽），其中，每年分别获批了22个、24个、12个、25个、21个。下图中从：（1）剂量方案：频率、日剂量；（2）人体药代参数：Cmax、AUC、VD、CL、t1/2、PPB、生物利用度；（3）安全性：黑框警告、禁忌症、QT警告；（4）DDI （5）活性代谢物，等五个数据维度进行每个药物的刨析。分析的逻辑如下：对比普通药物与首创药物（FIC）/孤儿药认定（ODD）的特征差异，归纳“非理想”但获批的药物案例，如高剂量、高CL、低生物利用度，等。上下滚动查看104种获批口服药物 2.2 小分子口服药物 “画像” （1）剂量方案特征这里有两个值得关注的特征：给药频率分布、日剂量特征给药频率分布如下图：每日一次（QD）：占比67%，为主流给药频率；每日两次（BID）：占比28%，第二常见频率，多为特殊适应症药物；每日三次（TID）：占比4%，占比较低超过每日一次，占比1%，仅一例特例，Tovorafenib，每周一次，用于胶质瘤。此外，还有一项有趣的发现：首创药物（FIC）和孤儿药（ODD）更倾向于使用每日两次或三次的方案。 FIC 药物如上图a，共 42 个，其中50% 采用 BID/TID 给药，显著高于非 FIC 药物（19%），原因是企业优先推动新机制药物上市，暂不追求优化给药频率（FIC 平均占据 60% 市场份额）。 ODD 药物如上图b，共59 个，41% 采用 BID/TID 给药，高于非 ODD 药物（20%），原因是罕见病患者需求迫切，“快速上市” 优先级高于 “理想给药频率”。日剂量特征：跨度巨大，中位数137 mg 对于日剂量揭示巨大的差异：所有药物（包括复方成分）的中位日剂量为137 mg，平均剂量高达450 mg。如果排除疗程短于14天、按周给药或有用药假期的药物，中位日剂量为106 mg，平均441 mg。进一步分析发现： a. 首创药物的中位日剂量（200 mg）高于非首创药物（122 mg）。 b. 孤儿药的中位日剂量（200 mg）显著高于非孤儿药（50 mg）。（2）药代动力学特征：参数范围宽广上表中总结了这些获批药物在人体内的关键PK参数。由于多数药物是QD给药，其中位半衰期较长（14.8小时）符合预期。但数据集中也包含了一些具有极高暴露量、高清除率和短半衰期的获批药物。血浆蛋白结合（PPD）率：普遍极高血浆蛋白结合率是影响药物分布和活性的关键参数，而分析显示： 58% 的药物的PPB ≥ 95%。其中，29% 的药物的PPB > 99%。只有不到18% 的药物的PPB低于70%。这意味着，大多数新药在血液中与蛋白紧密结合，真正起作用的游离药物比例很低。这提醒药物化学家在早期评估中，需要关注游离药物浓度，而非总药物浓度。口服生物利用度（F）：并非都需要很高口服生物利用度是决定口服剂量的关键。在能获取数据的32个例子中，生物利用度分布很广：极端案例如Xanomeline，由于广泛的首过代谢，其口服生物利用度仅约1%。其他案例如Relugolix（12%）、Nitrogacestat（19%）和Sotagliflozin（25%），也显示出相对较低的生物利用度。这说明，即使是低生物利用度的化合物，只要能通过调整剂量达到有效的暴露水平，也有可能成功获批。 03 安全性与相互作用：不容忽视的标签信息 3.1 黑框警告、禁忌症、即QT警告 a. 22% 的获批药物带有黑框警告（FDA最严重的警告级别）。 b. 42% 的药物在标签中列出了禁忌症。 c. 16% 的药物有关于QT间期延长的警告。按治疗领域细分，虽然心血管、自身免疫和肾脏药物的黑框警告比例似乎更高，但由于各领域药物总数不同，难以得出确切结论。常见的黑框警告涉及心血管风险（包括QT延长和尖端扭转型室速）、胚胎-胎儿毒性、自杀意念以及严重感染。 3.2 代谢与药物-药物相互作用主要代谢酶：134个分析对象中（含母药、联合用药成分、活性代谢物），46% 的化合物主要由 CYP3A4 代谢，其次是 CYP2C8（8%）、CYP2C9（6%）和 CYP1A2（6%）。 DDI警告：药物-药物相互作用非常普遍。 CYP3A4诱导剂相关的警告最多（占药物的60%）。 CYP3A4抑制剂相关的警告占46%。 CYP3A4底物相关的警告占29%。此外，与P-gp（22%）和BCRP（12%）底物相关的DDI也较为常见。这清晰地表明，具有显著DDI潜力的化合物仍然可以获得批准，尤其是在患者需求未得到满足的领域。 3.3 活性代谢物：常见的“副产品” 在104种药物中，至少有14种被报告具有活性代谢物。活性代谢物可能作用于同一靶点或其它受体，从而贡献药效或带来副作用。 N-脱烷基化是产生活性代谢物的常见途径。 Selumetinib：其N-去甲基代谢物的效力高于母药，贡献了21-35%的药理活性。 Ripretinib、Mobocertinib、Infigratinib等也通过类似途径产生活性代谢物。其他代谢途径产生的活性代谢物也不少见，例如Fexinidazole的硫氧化代谢物、Avacopan的芳环羟化代谢物等。一个特别复杂的案例是Ozanimod，它通过多条代谢途径（包括醛脱氢酶、CYP3A4、肠道菌群还原代谢等）生成多种活性代谢物，形成了一个复杂的代谢网络。理解这一通路对于其获批至关重要。 04 启示：打破教条、科学预测基于以上分析，文中也为药物化学从业人员和发现团队提出了两条指导原则。 4.1 指导原则1：候选药物开发，莫过于刻板而扼杀创新设定严格的DC标准在逻辑上是为了降低项目风险，但有时也可能将具有潜力的创新药物拒之门外。（1）日剂量标准：早期研究将高日剂量（≥50 mg）与更高的DILI风险关联。然而，在这次本分析中： 32%的获批药物日剂量≤50 mg。 39%的获批药物日剂量>300 mg。首创药和孤儿药的中位日剂量恰恰更高（200 mg）。高剂量药物会带来生产、制剂和患者耐受方面的挑战，但当疗效和需求明确时，这些挑战是可以克服的。（2）PK参数标准：许多获批药物具有“非典型”的PK特征。高清除率/低生物利用度：例如Xanomeline（清除率1950 L/h，生物利用度1%）、Ozanimod（清除率192 L/h）、Ganaxolone（清除率430 L/h）。这些案例证明，即使PK特性看似不理想，只要能实现治疗目标，药物依然可能成功。（3）安全性与DDI容忍度：许多获批药物带有QT警告、禁忌症和显著的DDI风险。这类档案对于后来者或用于多合并症的常见病可能缺乏商业竞争力，但对于无药可用的患者群体，其获益风险比是可以接受的。因此，药物发现应避免被过于死板的“理想药物”清单所束缚，需根据未满足的临床需求、靶点生物学和整体获益风险来权衡决策。高剂量、低生物利用度、高清除率、BID/TID给药、DDI风险等并非“致命缺陷”；过度筛选可能导致潜在有效药物被过早淘汰，尤其在无其他治疗选择的疾病领域。 4.2 指导原则2：人体PK、剂量预测的能力是化学家该有的 “必备技能” 面对“这永远成不了药！”的质疑，化学家最好的回应是用数据和预测来武装自己。掌握早期人体 PK 和剂量预测的方法至关重要。预测所需的关键参数：（1）预测的人体清除率：可通过异速缩放（从临床前物种数据推算）或体外-体内相关性（如使用人肝微粒体数据校正）进行估算。（2）所需靶点占位水平：需要了解达到疗效所需的游离药物浓度（如IC50， IC90）。这对于剂量预测至关重要。（3）吸收与分布：口服生物利用度和分布容积。早期动物体内实验比体外模型更能准确预测生物利用度。分布容积可通过物种间缩放结合蛋白结合率校正来估算。现有工具如下：（1）简单的一室模型可作为初步估算。（2）Johnson & Johnson 团队报道了一种在分子设计阶段即可使用的剂量预测工具。（3）Molmatinf 的“药物化学工具包” 和疟疾药物风险基金的计算化学工具都提供了免费的在线剂量预测功能。掌握这些工具，能使化学家在结构优化中有的放矢，理解结构变化如何影响最终的预测人体剂量。 4.3 关于 “类药性化学结构” 的再思考分析中也发现了一些在传统观念中可能视为： “有风险”、或 “不常见” 的化学结构，它们却成功出现在了获批药物的结构中。（1）乙炔基，如：Futibatinib, Lenacapavir, Crinecerfont （2）苯乙烯基，如：Palovarotene, Elafibranor （3）N-O键（羟肟酸、肟），如：Givinostat, Arimoclomol, Selumetinib （4）芳香溴，如：Selumetinib, Lonafarnib, Ripretinib, Aprocitentan （5）硝基，如：Nifurtimox（作用机制所需）, Opicapone （6）N-氧化物，如：Fexinidazole, Arimoclomol 这些例子提醒我们，对某些官能团的偏见可能源于个别失败案例的经验。结构“非理想”≠不可成药，关键在于科学评估与结构优化能力。通过深入理解其潜在的 ADME 问题，并在不同的化学骨架背景下巧妙地进行性质调控，许多所谓的 “问题” 结构是可以被成功驾驭的。 05 总结与展望：创新永无止境这篇分析为药物化学从业人员提供了一个宝贵的参考指导，揭示了近年来获批口服药物的真实多样性。这些药物在PK特性、剂量、给药频率和安全性警告方面表现出广泛的范围，无法用一套刻板的 “理想参数” 来定义。我们必须警惕，避免实施过于死板的开发候选标准，这些标准表面上是为了降低未来昂贵研究的风险，实则可能阻碍那些能够满足患者需求的、有意义的创新药物的进展。此外，数据也显示：在2020-2024年批准的104个小分子药物中，42个是首创药物，59个具有孤儿药资格。这凸显了药物发现工作者在强大阻力下推动新想法的卓越创新和突破，这些努力正在直接改善患者的生命。医药行业永远会存在 “这永远成不了药！” 与 “为什么不试试？” 之间的激烈辩论。但希望有了翔实的数据和预测安全人体剂量的能力作为支撑，未来能有更多药物被成功开发，造福那些等待希望的患者。往期回顾如果时尚有轮回，那么药物研发呢？15年了，是逃离“Flatland”还是回归？单一会打脸，终要走向综合评估！ 2025-03-26 JMC：把握药物研发方向造福人类，看药物化学如何推动全球可持续发展目标（SDGs） 2025-03-22 JMC：赛诺菲发文公开药物研发先导化合物优化阶段如何决策，看92名赛诺菲研究人员的集体智慧PK人工智能，人类胜！ 2025-03-13 JMC：不仅是生物等排体，用富含sp3的三维饱和桥联双环配对对取代苯环对生物转化、代谢稳定性和其他ADME谱的影响 2025-10-04 超越“五规则”（bRo5）的口服活性药物汇总【高清大图版】 2025-03-18 口服蛋白水解靶向嵌合体汇总，基于性质的优化 2024-11-12 J Med Chem | 阿斯利康揭示蛋白水解靶向嵌合体降解剂（PROTACs）口服生物利用度设计的黄金规则 2024-08-07 bRo5口服药物的“理化空间” 2023-11-20 参考文献： DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c02863

2025-12-07

·PRNewswire

Replicor publishes data from its compassionate access program in HBV/HDV

MONTREAL, Dec. 7, 2025 /PRNewswire/ - Replicor Inc. announced the publication of data from its first global compassionate access program in the Journal of Hepatology (see here). This compassionate access program, initiated with Dr. Marc Bourlière in France, deployed REP 2139-Mg in patients with chronic HBV / HDV infection who had failed on bulevirtide or lonafarnib and who had cirrhosis or decompensated cirrhosis. The access program treated 33 patients at 16 different sites in 8 different countries. Important highlights from this paper include Excellent safety of REP 2139-Mg in this fragile patient population. Rapid reversal of symptoms of decompensation and re-compensation. The achievement of high rates of HDV cure and HBV functional cure. The elimination of HBV and HDV from the liver after as little as 10 weeks of therapy. Dr. Andrew Vaillant, CSO of Replicor commented, "REP 2139 is a unique bifunctional agent which directly targets HDV replication and subviral particle assembly. These data continue to reaffirm excellent safety and efficacy of REP 2139-Mg, even in patients with decompensated cirrhosis, and set the stage for phase IIA trials in Europe." About Replicor Replicor is a privately held biopharmaceutical company with the most advanced animal and human clinical data in the development of the cure for HBV and HDV infection. The company is dedicated to accelerating the development of an effective treatment for patients with HBV and HBV/HDV co-infection. For further information about Replicor please visit our website at . SOURCE Replicor Inc. 21% more press release views with Request a Demo

临床2期

100 项与洛那法尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D04768	洛那法尼	A16AX	DB06448

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
核纤层蛋白病	欧盟	Tmc Pharma (Eu Ltd.	2022-07-18
核纤层蛋白病	冰岛	Tmc Pharma (Eu Ltd.	2022-07-18
核纤层蛋白病	列支敦士登	Tmc Pharma (Eu Ltd.	2022-07-18
核纤层蛋白病	挪威	Tmc Pharma (Eu Ltd.	2022-07-18
早衰	美国	Sentynl Therapeutics, Inc.	2020-11-20

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
慢性丁型肝炎	临床3期	以色列	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2021-05-15
慢性丁型肝炎	临床3期	新西兰	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2021-05-15
慢性丁型肝炎	临床3期	土耳其	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2021-05-15
丁型肝炎	临床3期	美国	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2018-12-01
丁型肝炎	临床3期	比利时	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2018-12-01
丁型肝炎	临床3期	保加利亚	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2018-12-01
丁型肝炎	临床3期	加拿大	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2018-12-01
丁型肝炎	临床3期	法国	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2018-12-01
丁型肝炎	临床3期	德国	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2018-12-01
丁型肝炎	临床3期	希腊	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2018-12-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02527707 (LOWR-4, CTgov)	临床2期	慢性丁型肝炎	15	lonafarnib+Ritonavir	醖鬱鹽網繭製鑰願鏇選(醖製夢衊築網鏇鑰遞窪) = 鏇壓觸糧襯鹹製鏇繭網鹹餘衊繭醖壓衊艱鹹構 (蓋衊蓋醖膚憲廠鏇築願, 1.4) 更多	-	2023-06-22
NCT00425607 \| NCT00916747 (Pubmed \| Genet Med)	N/A	核纤层蛋白病 \| 早衰	-	Lonafarnib	憲簾襯遞簾膚選膚衊鹽(製艱膚齋淵廠餘膚壓獵) = 醖製蓋夢鑰壓願顧簾積窪獵鹽獵憲餘繭蓋網鏇 (艱製鏇膚衊繭憲繭簾選 )	积极	2022-12-12
NCT02430181 (LOWR-1, CTgov)	临床2期	慢性丁型肝炎	21	lonafarnib+ritonavir	襯艱廠艱艱衊願衊窪蓋(築範遞範膚鹽鏇選廠鏇) = 淵顧鏇襯鹽鑰鏇衊鑰淵艱鑰願繭製鹽壓夢廠簾 (淵淵網鬱襯顧蓋窪獵淵, 選蓋壓淵鹹艱膚壓選鹽 ~ 顧鹽糧製膚糧淵淵網餘) 更多	-	2022-11-29
NCT03600714 (CTgov)	临床2期	慢性丁型肝炎	26	Lonafarnib+Peg-interferon lambda+ritonavir	淵顧窪築廠襯願製蓋簾 = 遞鏇顧膚構淵鹹鹽壓鹹鑰繭壓廠齋壓糧遞願窪 (願醖醖淵廠夢襯繭蓋積, 願積簾鹹壓簾糧觸夢繭 ~ 簾艱淵糧鹽簾艱顧鏇壓) 更多	-	2021-12-01
LIFT HDV Study (EASL2020)	临床2期	丁型肝炎 HDV RNA \| HBV DNA	26	Peginterferon Lambda	鑰糧糧膚餘鹹淵膚獵鑰(獵壓鹹艱壓襯窪鑰淵鬱) = 醖齋網積鏇窪鬱繭積壓夢製壓醖獵糧憲淵網艱 (齋積獵淵窪衊選壓築鬱, 2.9–3.8)	-	2020-08-27
LIFT HDV Study (EASL2020)	临床2期	丁型肝炎 HDV RNA \| HBV DNA	26	Lonafarnib	鑰糧糧膚餘鹹淵膚獵鑰(獵壓鹹艱壓襯窪鑰淵鬱) = 膚構遞鬱遞構窪淵構繭夢製壓醖獵糧憲淵網艱 (齋積獵淵窪衊選壓築鬱, 2.9–4.5)	-	2020-08-27
Pubmed 人工标引	N/A	早衰	258	Lonafarnib	憲構積壓獵鹹艱網鬱製(醖餘願鏇鹽衊鑰繭餘顧) = Treatment was associated with a lower mortality rate (hazard ratio, 0.12; 95% CI, 0.01-0.93; P = .04). In the combined cohort, there were 4 deaths (6.3%) among 63 patients in the treated group and 17 deaths (27.0%) among 63 patients in the matched untreated group (hazard ratio, 0.23; 95% CI, 0.06-0.90; P = .04). 觸鹹構選鏇膚廠醖醖鑰 (鑰鬱遞範網艱鹽夢繭積 )	积极	2018-04-24
Pubmed 人工标引	N/A	早衰	258	control		积极	2018-04-24
NCT00879034 (CTgov)	临床2期	核纤层蛋白病 \| 早衰	5	Lonafarnib+Pravastatin+Zoledronic Acid	鹹顧鹹鬱窪醖觸憲壓願 = 窪願觸願選膚積鹹獵鑰夢廠膚獵壓選顧鹹鏇淵 (鹹積選憲憲顧膚齋鬱醖, 觸鹹襯範遞鏇鹹獵願選 ~ 糧製築繭艱選鹽範艱憲) 更多	-	2017-07-31
NCT00425607 (CTgov)	临床2期	核纤层蛋白病 \| 早衰	29	Lonafarnib	醖淵顧淵鏇鏇醖範衊壓 = 壓顧製壓窪網鏇積淵顧艱範獵襯獵構獵糧廠鏇 (鏇襯網鬱淵艱糧艱糧淵, 鹽願鹹壓蓋淵積築願廠 ~ 鬱淵憲衊願膚蓋遞鬱繭) 更多	-	2017-05-24
NCT01495585 (CTgov)	临床2期	慢性丁型肝炎	14	Placebo (Placebo)	糧壓簾蓋餘衊繭壓膚築(鏇窪願選選範衊範壓廠) = 壓繭衊顧製糧鏇範夢憲壓窪願築繭範餘襯繭鬱 (糧醖廠憲窪願夢夢鬱鏇, 0.14) 更多	-	2016-08-31
NCT01495585 (CTgov)	临床2期	慢性丁型肝炎	14	Lonafarnib (Group 1)	糧壓簾蓋餘衊繭壓膚築(鏇窪願選選範衊範壓廠) = 獵壓醖顧夢鹹網膚簾鏇壓窪願築繭範餘襯繭鬱 (糧醖廠憲窪願夢夢鬱鏇, 0.54) 更多	-	2016-08-31