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类器官/器官芯片技术在生理药动学建模中的应用 来源 《中国现代应用药学》 2026年1月 第43卷第1期 作者 钟丽娜，穆耶赛尔·阿里甫，何庆烽，朱校，相小强 复旦大学药学院临床药学与药事管理学系 摘要 传统细胞模型和动物模型在模拟人体组织的复杂性和生理相关性上有一定的局限，从而限制了临床转化效率与生理药动学模型的预测能力。类器官和器官芯片作为药物研究的新工具，更贴近体内生理过程，可模拟机体复杂的机械环境和生理反应。本文综述了类器官和器官芯片在生理药动学建模方面的研究进展，展示了这种结合在促进临床前研究向临床阶段转化并提升预测能力方面的潜力，从而为药物开发和评估提供新的视角。 关键词 类器官；器官芯片；生理药动学模型；体内相关性 _ 正文 _ 传统药物研发过程周期长且费用高，药物经体外实验和动物实验验证后方可进入临床试验阶段。2011—2020年，药物从临床Ⅰ期到成功上市平均耗时10.5年，药物上市的成功率仅为7.9%。临床试验失败率高的重要原因在于传统细胞模型和动物模型在模拟人体组织细胞复杂性和种属差异方面存在局限性，导致临床转化效果不佳。随着人们对动物实验局限性的认识日益加深，以及动物保护意识的提升，一些国家和地区开始逐渐减少对动物实验的依赖，转而推动新型研究方法的探索和应用，如三维细胞试验、计算机模拟等。2022年12月，美国通过了《食品药品监督管理局(FDA)现代化法案2.0》，该法案不再将动物试验作为药物进入人体临床试验前审批的强制性要求，并提出可采用包括计算机模型、类器官、器官芯片在内的多样化临床前测试模型。这一举措有望弥补传统动物实验的不足，完成动物实验无法完成的研究目标。 类器官和器官芯片作为2种重要的新型技术，各自具有独特的优势，近年来备受关注。类器官能够模拟原位组织的细胞多样性和功能特征，可有效避免动物模型在遗传背景、生理、病理特征等方面与人类存在的差异；器官芯片利用微流控系统技术创建精确控制的微环境，模拟器官的生理反应。与此同时，计算机模拟与仿真在预测化合物的结构与性质中发挥着重要作用，其中生理药动学(physiologically based pharmacokinetic，PBPK)模型是最常用的计算机模型之一。本文回顾了PBPK模型和类器官/器官芯片研究的进展，强调将类器官/器官芯片与PBPK模型结合的潜力，其整合框架见图1。这种结合有助于帮助设计和解释多器官芯片系统，并提供了一种新方法来支持药动学(pharmacokinetics，PK)相关研究，有望缓解临床前数据转化至体内的挑战，为药物研发领域带来重要的变革。 1  PBPK模型 1.1 PBPK模型原理 根据质量平衡原理，某一器官内药物量的变化率等于药物进入该器官的速率减去药物离开该器官及被该器官消除的速率。PBPK模型将机体分作若干器官隔室，如心脏、肝脏、肾脏、胃肠道、脑、皮肤、骨骼、肌肉隔室等，通过质量平衡常微分方程将这些隔室与血液系统连接起来。作为一种自下而上的机制性模型，PBPK模型的建立通常不依赖药物的血药浓度数据，而是通过整合大量参数，包括药物理化参数、制剂参数、机体解剖生理参数等，便可实现药物在生物体的吸收、分布、代谢、排泄(absorption，distribution，metabolism，excretion，ADME)过程预测。此外，PBPK模型还可描述药物在不同给药途径和不同种属体内的药时曲线和药物在各个组织的分布情况，在药物研发和临床用药中发挥着重要作用。随着人类对生理学知识的不断深入了解，PBPK模型变得更加复杂，也更接近人体实际情况，越来越多的商业PBPK建模软件，如GastroPlus®和Simcyp®被用于构建PBPK模型，帮助研究人员更准确地预测药物在体内的行为。 1.2 PBPK模型在药物研究中的应用 目前，PBPK模型已在部分场景中被制药行业和监管机构接受，广泛运用于新药研发和临床用药领域，是一种重要的预测、模拟和外推工具。在药物研发阶段，PBPK模型可用于预测药物的吸收，评估制剂参数对不同制剂的影响和生物等效性，指导实验设计。在临床前阶段，PBPK模型可使用体外-体内外推(in vitro to in vivo extrapolation，IVIVE)预测药物在体内的药时曲线。在临床试验阶段，PBPK模型可用于预测首次人体剂量，优化临床给药方案。药物的疗效与不良反应由药物浓度驱动，将药效学(pharmacodynamics，PD)数据整合到PBPK模型中，可拓展为PBPK/PD模型，从机制上探讨靶浓度驱动的PD作用，为药物的反应机制提供更深入的理解。 通常，药物临床试验的受试者不包括儿童、妊娠哺乳期妇女和老年人等“特殊人群”，这些人群的临床用药可能与健康受试者有所不同，PBPK模型可实现对“特殊人群”的用药剂量优化。此外，疾病状态会影响药物体内ADME过程，这类人群可能也需要调整临床给药剂量，PBPK模型可结合特殊人群的生理差异进行给药剂量优化。值得注意的是，合并用药可能会影响患者的用药安全，在临床试验中，开展高风险的合并用药研究往往面临诸多挑战，然而PBPK模型能够通过预测发生药物-药物相互作用(drug-drug interaction，DDI)的风险来更加准确地提供剂量调整方案。不仅如此，PBPK模型还能够预测不同用餐状态下药物的PK变化，并可深入探究潜在的食物效应机制，从而为患者制定更合理的饮食建议，为治疗方案提供科学依据。目前，PBPK模型在DDI研究中已获得FDA的支持与接受。这不仅提高了药物安全性评估的准确性，还为临床用药提供了科学依据。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 类器官/器官芯片技术 2.1 类器官 类器官是干细胞或组织在体外特定条件下，通过分化和自组织形成的三维细胞簇，具有体内器官空间结构和特定功能。首个类器官由Hans Clevers教授团队研发，利用Lgr5肠道干细胞成功培养出具有肠隐窝-绒毛结构的3D小肠类器官。这一突破性的工作开辟了类器官作为研究模型的时代。随后类器官模型快速发展，胃、结肠、肺、脑、肝脏、肾脏、胰腺、心脏等多脏器类器官相继被成功构建。和传统二维细胞模型相比，类器官具有更稳定的遗传学特征，可自组装成复杂的器官样结构，具有自我更新和自我组织能力。同时，类器官还可以模拟原位组织的生理或病理功能，表现出与临床结果更一致的药物响应，在生命科学和药物研发等领域具有巨大的应用潜力。 然而，类器官技术在实际应用中面临诸多挑战。首先，类器官的培养和制备技术难度较高，难以保持稳定的重复性和一致性，限制了其在高通量筛选中的应用。其次，类器官技术缺乏有效的血管化结构，导致营养物质的运输受限，影响其长期培养及功能维持。此外，类器官通常缺乏流体流动的微环境，无法模拟组织间的相互作用和物质交换。 2.2 器官芯片 器官芯片是一种通过微芯片制造的微流体细胞培养装置，主要涉及微控流技术，即利用微尺度的工程器件操控微米级别的流体，从而实现细胞培养微环境的动态变化，因此，器官芯片被视为微生理系统(microphysiological systems，MPS)的重要形式之一。芯片器件提供了支撑细胞培养的必要环境和营养物质，如氧气、生长因子等，还含有剪切应力、机械压缩等仿生物理力，通过微流控系统实现对微环境的有效控制，促进球状体形成，提高细胞存活。简单来说，器官芯片就是利用微流控技术在微流控芯片内持续灌注培养的细胞及其所在的微环境构成的整体系统。 最经典的器官芯片模型是哈佛大学Donald E. Ingber团队构建的肺器官芯片模型，该模型模拟了在空气和微血管流通下的肺细胞-肺毛细血管细胞界面的收缩动态过程，模拟了人体呼吸时肺细胞的状态。在此模型的基础上，该团队将免疫治疗药物IL-2加入模型的微血管通道中，模拟了IL-2发生肺水肿不良反应的过程，并在该芯片上测试了一种治疗肺水肿药物的活性，器官芯片可以模拟疾病模型，表明器官芯片在药物筛选和疾病模型开发上具有应用前景。 在单器官芯片的基础上将多个器官芯片整合在一起，通过通道连接，可形成多器官芯片，也称为“芯片上的身体”。多器官芯片的发展仍处于早期阶段，但目前已成功开发两器官芯片、三器官芯片，甚至是十器官芯片。尽管器官与器官之间在物理上是分离的，但是多器官芯片可通过微流控技术实现不同的微器官之间的流体互连，从而实现器官与器官之间的交流与串扰，因此多器官芯片也被认为是PBPK模型的物理表示。 从单器官芯片到多器官芯片，涉及的微器官越多，模型越复杂，尽管越能够体现生物学的关键特征，但芯片设计难度显著增加。在器官芯片的开发过程中，如何按比例保持器官内及器官间的特定生理特征与功能，涉及模型缩放与数据整合的挑战。传统的缩放方法是基于质量的异速缩放，在多器官芯片中应用受限；而如果基于功能进行缩放，又可能会导致生理系统过度简化，增加实验结果解释的难度。目前对于多器官芯片缩放设计仍然缺乏共识，如何正确缩放和设计，以及如何构建更先进、更复杂、与生理相关性更高的体外3D培养系统是目前开发类器官/器官芯片最大的挑战。 2.3 类器官芯片 类器官技术依靠细胞内在的自分化程序，而器官芯片技术依靠对人体器官构造和微环境的精准把握，将类器官技术和器官芯片技术组合设计出类器官芯片模型，该模型能够更真实地模拟人体器官的微生理环境，包括血管化、细胞间相互作用等，这是目前最前沿的研究方向之一。类器官芯片在传统的类器官培养的基础上，利用微流控平台实现了对培养环境的精准调控，控制三维细胞的生化、物理、营养微环境，实现组织界面的动态模拟。该技术整合了类器官的高生物学相关性和器官芯片的环境可控性，通过整合两者优势，有望克服单一方法的局限性。虽然类器官芯片模型在生理相关性与人体仿真方面表现更佳，但由于其开发技术难度大，研发成本高，目前研究仍较为有限。 类器官芯片不仅可以模拟不同疾病状态的疾病特征，还为研究疾病发病机制和开发治疗药物提供了新的工具。Nikolaev等实现了在灌注芯片上对隐孢子虫感染的肠道类器官进行长期培养，成功模拟了肠道微生物与宿主细胞的相互作用。Tao等开发了一个独特的肝脏-胰岛类器官芯片，模拟生理状态下的肝脏-胰岛轴，实现了在循环灌注条件下对肝脏和胰岛类器官进行长达30d的3D共培养，并成功模拟了2型糖尿病的病理状态。Yin等设计了一个分层的肝脏-心脏类器官芯片，发现抗抑郁药氯米帕明经肝脏类器官代谢后，对心脏类器官产生了包括心律失常和钙离子流动受损在内的不良反应。该研究展示了类器官芯片在研究药物代谢产物对其他器官毒性影响方面的应用，有助于更全面地评估药物的安全性。 有报道指出，赛诺菲与Hesperos公司合作的新药(NCT04658472)进入临床试验，这是首个被FDA批准的引入类器官芯片研究并获得临床前研究数据支持的新药临床试验申请。该申请的获批标志着在特定研究情景下监管机构允许将类器官芯片相关数据作为临床前研究的补充证据，为减少动物实验依赖提供了实践依据。 3 类器官/器官芯片与PBPK模型的结合 3.1 类器官/器官芯片获取PBPK的建模参数 胃肠道、肝脏、肾脏和靶器官是评估药物在体内ADME特性最关键的器官，而PBPK模型的建模参数往往通过体外静态试验获取，体外静态条件难以准确预测人体内的动态生理环境。药物的吸收过程十分复杂，经口服在胃里溶出、溶解，随后进入肠道，可能经历降解、代谢，再经门静脉入肝，发生肝首过代谢后进入血液系统。目前常通过静态Caco-2细胞或MDCK细胞评估药物的渗透性，但2种模型均难以反映体内真实的细胞色素P450酶和转运蛋白活性，且不具备黏液分泌、胃肠道蠕动、肠道微生物等真实生理特征。而类器官能够保留细胞的复杂性，Kourula等评估了药物在人肠类器官的转运能力和代谢能力，结果显示，类器官能够区分化合物渗透性的高低，并显示其外排活性和代谢能力，有助于预测肠道生物利用度，具有评估药物ADME特性和安全性的潜力。绒毛和微绒毛可以显著增加小肠表面积约30~600倍，对药物吸收有重要意义。Kasendra等利用小肠活体组织衍生的类器官构建了肠器官芯片，并在微流控装置中培养，使其在培养液的流动和剪切力的作用下形成绒毛样凸起，并极化上皮细胞。转录组分析显示，该肠道芯片在模拟人类小肠组织的基因表达特征方面，相较于传统体外肠道培养模型(包括3D肠道类器官和Caco-2模型)更接近体内小肠组织。由于装置中存在独立的流体双通道，该模型还可用于研究营养物质和口服药物的吸收过程，并具有用于研究药物体内行为的潜在应用价值。 目前，聚二甲基硅氧烷(polydimethylsiloxane，PDMS)是制造器官芯片的主要材料，但是其对疏水小分子药物的吸收仍然是一个待解决的问题。Grant等提出一种结合实验和计算机模拟的方法，用于预测药物在器官芯片中的时空浓度分布，且无须预先知道药物的logP值，提高了PDMS芯片装置在各种药物测试中的应用潜力。此外，为了降低器官芯片技术的成本问题，Winkler等提出了一种低成本的肠屏障器官芯片模型，该模型相比传统的Transwell模型有类似的渗透性，并表现出更好的上皮极化效果，可用于体外药物渗透性研究。 绝大多数药物会经过肝脏代谢，肝脏代谢清除率是评估药物清除特性的重要参数。静态肝细胞代谢功能会随时间丧失，导致分析时间窗口窄，同时缺乏相关的组织-组织界面，使用类器官或微流控培养系统能够实现对细胞微环境的精准调控，从而有望更准确地预测人体口服生物利用度与内在清除率。相比于肝细胞单培养体系，采用原代肝细胞和库普佛细胞的灌流共培养体系，对氢化可的松的清除率的估计更接近体内的实际值。Novik等使用肝脏微流控芯片研究肝脏代谢过程，发现微流控平台能够获得比静态系统更高的代谢物产生率。另一研究证明，肝脏芯片能维持更长时间的细胞色素P450酶代谢活性，可提供高度可靠的具有体内、外相关的清除率数据，适用于预测对乙酰氨基酚的清除参数。Prot等和Bricks等通过构建模拟肠道和肝脏对药物首过效应的耦合微流控系统，评估了对乙酰氨基酚、奥美拉唑和非那西丁的肠道清除率、肝脏清除率和口服生物利用度。此外，使用类器官/器官芯片可以实现复杂的PK过程，如Lee等使用3D打印器官芯片与类器官，成功实现了对候选药物经首过代谢后疗效变化的快速、高效分析。 Skardal等开发了一个多器官类器官芯片系统，整合了肝脏、心脏、肺、睾丸、结肠和大脑等多种组织模块。该系统可在体外长期维持多组织的活动与功能，用于评估药物在多器官体系中的毒性反应及代谢过程。Lee等通过构建肠-肝共培养芯片并结合药动学模型，实现模型药物对乙酰氨基酚在芯片中的PK预测。药物在靶器官发挥药效，但临床上通常通过测定血药浓度来评估药效，测定药物在非血液靶器官的药物浓度往往不太现实，尽管Lee等的研究结果显示，芯片中的预测PK曲线与人体实际PK曲线存在一定偏差，但这一研究为评估药物及其代谢物在靶器官的暴露浓度提供新的思路。 肾脏清除率由于存在被动外排和主动摄取，难以通过体外实验进行预测。通常MDCK细胞被用于评估肾脏的被动和主动转运，但其形成的屏障较高，并且缺乏肾脏结构的特异性(如肾小球或肾小管结构)，导致其评估结果并不理想。目前已经开发了肾小管器官芯片，该模型重现了肾小管的特异性功能(如白蛋白的重吸收)和对肾毒性药物(如庆大霉素和顺铂)的反应。Prantil-Baun等指出，尽管人肾小球壁微流控模型能够在体外模拟生理性肾小球滤过过程并反映药物诱导的毒性反应，但其在肾脏清除相关研究中的应用仍处于探索阶段。 不同的器官芯片通过血管通道耦合，可以实现不同组织连接，并通过流体进行物质交换。Herland等人开发了具有内皮、内衬通道的人肠道-肝脏-肾脏器官芯片平台，并将其与动、静脉储液器相连，在体外模拟药物在循环系统中的稀释和分布过程。分别将药物输注到单器官芯片(肠、肝脏、肾脏)中，检测通道不同部位的药物浓度，并基于所得数据构建初始PBPK模型。随后，在PBPK模型框架下结合多器官芯片数据，对尼古丁开展IVIVE分析，并进一步用于评估第2种药物顺铂的体内PK行为，以此来验证该方法的外推可行性。结果表明，基于多器官芯片构建的PBPK模型在一定程度上能够重现实验药物的人体PK特征，表明该体系在实现体外结果向体内PK参数的外推方面具有潜在应用价值。 3.2 类器官/器官芯片结合PBPK的应用 3.2.1 PK研究及毒性评价 PBPK模型可作为验证类器官性质和功能的辅助工具。Jardi等为评估肠道类器官从体外到体内的转化能力，采用5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)诱导小鼠肠道类器官产生细胞毒性，并借助PBPK模型评估小鼠体内药物暴露与临床药物暴露水平的相关性，比较了5-FU暴露后类器官和体内肠道的上皮细胞改变和基因表达改变，表明证实类器官能在很大程度上保留体内肠上皮细胞对药物暴露的细胞和分子反应。此外，将类器官培养与传统2D细胞培养的HepaRG细胞暴露于不同浓度的对乙酰氨基酚中，结果显示类器官培养引起线粒体损伤的最低药物浓度较传统2D细胞更接近于PBPK模型预测值，表明类器官结合PBPK建模有望成为评估肝损伤风险的新工具。 虽然PBPK模型可以预测体内药物浓度，但模型验证过程依赖于先验的体内数据，而类器官/器官芯片可以提供与生理更加相关的暴露条件来预测体内浓度，二者结合有助于提高体外模型与体内数据的相关性。Liu等使用由4种3D细胞共培养的脑器官芯片筛选神经毒性化学试剂，并建立PBPK/PD模型对药物有效浓度进行模拟分析。结果表明，该微生理系统体外细胞活力等指标与已有体内数据具有较高的相关性，且PBPK/PD模型模拟结果与体内及体外数据具有良好的一致性。 3.2.2 特殊人群应用 特殊人群用药是临床PK研究的难点，Kammala等将多器官芯片和PBPK模型结合，用于研究妊娠期妇女的PK。该团队开发了一种多器官胎母芯片，即FMi-PLA-器官芯片，涉及胎膜-蜕膜-胎盘共7种细胞，研究发现，普伐他汀在FMi-PLA-器官芯片上的转移与PBPK模型外推预测的妊娠妇女PK过程相似，表明多器官芯片结合PBPK模型为研究妊娠期妇女PK提供了一种新的体外研究手段。此外，对于多药耐药癌症患者的候选治疗方法中，PBPK与器官芯片结合有助于筛选潜在的药物或药物组合，从而评估药物或者药物混合物在患者体内的暴露情况。 3.2.3 DDI研究 Shinha等开发肝-肺癌多器官芯片首次用于评估DDI，其中CPT-11为受变药，利托那韦和辛伐他汀为促变药。研究团队在器官芯片中联合给予CPT-11和辛伐他汀或利托那韦，观察肺癌细胞密度的变化，并建立基于多器官芯片的PK/PD模型，通过将模型预测的细胞密度与实测的细胞密度进行比较，评估DDI的效果，此方法为DDI的评估提供了新的思路。 3.2.4 优化类器官和器官芯片设计 类器官/器官芯片不仅为PBPK模型提供更真实的模型参数，还能更好地表征药物在人体内的PK行为。另一方面，PBPK模型可以被用来指导类器官/器官芯片的设计，通过类器官/器官芯片的设计为实验者提供更符合体内情况的体外微生理系统。Yang等指出，可利用PBPK模型的建模结果作为拟合基准，确定多器官芯片平台的设计，使多器官芯片重现了药物在人体的部分PK特征。Viravaidya和Ghanem等基于PBPK模型框架，在早期多器官体外培养系统中，对各组织模块的流体参数和药物滞留特征进行设计，构建以萘作为多环芳烃的体外代谢多器官模型，用于系统研究萘的毒性机制。类似的方法进一步应用于肝脏、肿瘤和骨髓的多器官芯片设计，以深入探讨抗肿瘤药物5FU的代谢依赖性毒性。 Abaci和Shuler基于PBPK建模原理，提出了一种更精细的方法，并推导出了设计用于多器官MPS的参数标准。他们定义了2种不同的平台：微器官芯片和微人体芯片，它们可以应用于药物开发的不同阶段。微器官芯片用于药物开发的早期阶段，旨在减少对动物模型的依赖，重点在于估计或验证适用于人类PBPK模型的参数，而非精确再现人体内的PK行为。相比之下，微人体芯片适用于药物开发的更高级阶段，其设计目标是使血液和组织中的药物浓度曲线尽可能接近人体中的药时曲线。 4 总结与展望 类器官/器官芯片模型结合计算机模型为研究IVIVE转化和药物在人体组织中的处置提供了一种新的方法和思路。类器官/器官芯片可以用于评估药物的ADME特性，结合PBPK模型可以建立互补的实验工具和计算工具，深入探究IVIVE策略和PK特征。此外，模型的预测结果也可用于设计和解释体外模型，进一步提升研究的精准性。 类器官/器官芯片结合PBPK等计算机模型，在提高数据临床转化上具有巨大的潜力。不仅可以帮助设计药物临床试验方案，还能加速临床药理研究进程，实现更精准的模拟。此外，在临床数据难以获取(如存在伦理限制)的情况下，类器官/器官芯片与计算机建模相结合，为研究药物的临床PK和PD提供了一种可行的补充方法。未来，随着MPS、基因编辑、生物传感和成像等相关技术的不断发展，有望实现更高生理相关性和更精确的模拟。特别是多类器官芯片发展，将能够更全面地模拟人体内器官间的复杂相互作用，从而为药物的ADME特性提供更接近人体生理状态的模型。此外，未来类器官/器官芯片技术将朝着多学科融合的方向发展，这将极大拓展其应用场景。如结合生物传感器和成像技术，可以实时监测细胞和组织的生理状态，使得PBPK模型能够根据实时数据动态调整参数，提高模型的适应性和预测精度。还可利用患者的特异性细胞组织构建个体化模型，结合多组学数据或大数据驱动的模型优化，有望更精确地反映不同疾病状态的个体间的PK差异，这将进一步推动个性化精准治疗的发展。然而，目前仍缺乏针对类器官/器官芯片在新药评价中应用的审批标准。随着类器官和器官芯片技术的广泛应用，伦理和监管框架的建立显得尤为重要。未来需要建立更完善的伦理审查机制和监管框架，以确保技术的安全性和合规性，推动其在药物研发领域的健康发展。 参考文献 详见 《中国现代应用药学》 2026年1月 第43卷第1期 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摘要 McCune-Albright综合征（MAS）是一种由GNAS基因体细胞突变引起的罕见嵌合体疾病，其典型特征包括多骨性纤维发育不良（FD）、皮肤咖啡牛奶斑和性早熟。FD病变引发的骨痛、畸形和病理性骨折是严重影响患者生活质量的核心临床问题。唑来膦酸作为一种强效的含氮双膦酸盐，通过抑制破骨细胞介导的骨吸收，已成为管理MAS相关FD的关键药物。本文旨在系统综述唑来膦酸治疗MAS的作用机制、临床疗效评估、治疗方案优化策略、长期安全性管理以及该领域的最新研究进展。同时，文章深入探讨了当前治疗中面临的挑战，如个体疗效差异、最佳给药方案的确立以及长期用药的安全性顾虑，并对未来的研究方向进行了展望，以期为临床实践提供更全面的循证医学依据。关键词：McCune-Albright综合征；多骨性纤维发育不良；唑来膦酸；双膦酸盐；骨转换；治疗进展前言 McCune-Albright综合征（MAS）是一种复杂的散发性疾病，其病理基础在于GNAS基因的激活型突变，导致G蛋白α亚基持续活化，进而引发cAMP信号通路在多种组织中的异常激活[1]。这种突变是体细胞嵌合性的，通常发生在受精卵后，因此疾病表现具有高度的异质性，影响范围广泛[1][2]。GNAS基因的突变，特别是位于20q13.3染色体上的错义突变，导致G蛋白α亚基的镶嵌性激活，这是MAS一系列临床表现的分子根源[3]。在骨骼系统，这一突变导致间充质干细胞分化异常，形成纤维性骨发育不良（FD）病变，其特征是正常骨组织被脆弱的纤维-骨组织替代[4]。这种发育异常影响了骨骼的成熟和重塑，使患者易于出现骨痛、骨骼畸形和病理性骨折[4]。FD可以表现为单骨型或多骨型，当与皮肤色素沉着（咖啡牛奶斑）和内分泌功能亢进症结合时，即构成了MAS的经典三联征[4][5]。除了经典的性早熟，MAS还可伴有其他内分泌疾病，如生长激素过量、高催乳素血症、高皮质醇血症、甲状腺功能亢进以及由成纤维细胞生长因子23（FGF23）过量引起的肾性磷酸盐消耗[6][3]。患者常遭受慢性骨痛、骨骼畸形、行走困难以及反复的病理性骨折，治疗需求迫切[7]。骨骼病变的严重程度不一，从无症状的单骨病变到导致严重残疾的多骨广泛受累[8]。颅面骨是FD最常累及的部位之一，其功能和解剖的复杂性给诊断和管理带来了独特的挑战[9]。颅面FD可导致视力、听力受损或呼吸困难，严重影响患者生活质量[4]。此外，尽管罕见，但FD存在恶变可能，如发展为骨肉瘤或血管肉瘤，其发生率低于1%，但一旦发生则预后极差[10][11]。因此，对FD患者进行终身随访以监测恶变迹象是必要的[11]。1. McCune-Albright综合征与纤维性骨发育不良的病理生理学基础1.1 GNAS基因突变与信号通路异常 McCune-Albright综合征（MAS）的分子基础在于GNAS基因的体细胞激活突变，该基因编码鸟嘌呤核苷酸结合蛋白的α亚基（Gsα）。在MAS中，GNAS基因最常见的突变位点是Arg201（少数为Gln227），这些突变导致Gsα蛋白的GTP酶活性丧失，使其无法有效水解GTP，从而处于持续激活状态[12]。这种功能获得性突变是MAS所有临床表现，包括骨纤维异常增殖症（FD）在内的核心驱动事件。研究表明，GNAS的激活突变（如R201C/H）在多种肿瘤中被发现，并驱动肿瘤发生，其机制正是通过导致Gsα的组成性激活[13]。这种突变通常发生于胚胎发育的早期，形成嵌合体分布，这解释了MAS病变在个体中分布的不对称性以及临床表现严重程度的显著异质性[1]。由于突变是体细胞性的，且发生时间较晚，突变细胞与正常细胞在体内共存，形成了镶嵌现象，因此不同患者甚至同一患者不同组织受累的严重程度和范围差异巨大。 持续活化的Gsα蛋白会异常刺激腺苷酸环化酶，导致细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平异常且持续地升高[12]。cAMP作为第二信使，其异常累积是下游一系列病理生理变化的关键启动因素。升高的cAMP进而激活蛋白激酶A（PKA），PKA再磷酸化多种下游靶蛋白，包括cAMP反应元件结合蛋白（CREB），从而异常调控与细胞增殖、分化和激素分泌相关基因的转录[14]。在骨组织中，这一信号通路的异常激活直接扰乱了骨骼干细胞的正常功能，导致成骨细胞分化异常和骨基质形成缺陷，最终形成FD的特征性纤维-骨性病变[15]。研究证实，在FD患者来源的骨髓间充质干细胞中，cAMP/PKA信号通路被过度激活，并进一步异常激活Wnt/β-连环蛋白等通路，共同导致了细胞的异常增殖和成骨分化受损[15]。此外，cAMP信号的异常升高也见于其他GNAS突变相关疾病，如胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤和假性黏液瘤腹膜，其中Gsα的持续激活通过cAMP-PKA通路异常促进黏液分泌[12]。 这种由GNAS突变引发的cAMP-PKA信号通路异常激活，构成了MAS多系统受累的统一分子机制。除了骨骼系统，该通路的异常在受累的内分泌腺体（如卵巢、甲状腺、垂体、肾上腺）中同样导致激素的自主性分泌，引发性早熟、甲状腺功能亢进、生长激素过剩、库欣综合征等多种内分泌异常[1]。例如，在分泌皮质醇的肾上腺腺瘤中，GNAS或PRKACA（编码PKA催化亚基）的突变均通过cAMP-PKA信号通路上调类固醇生成酶的表达，从而导致皮质醇过量产生[16]。因此，GNAS基因的体细胞激活突变及其导致的cAMP信号通路持续活化，是贯穿MAS复杂临床表现的核心分子事件，为理解该疾病的发病机制和探索靶向治疗策略提供了关键理论基础。1.2 纤维性骨发育不良的骨微环境与细胞学特征 纤维性骨发育不良（FD）的病变区域在组织学上呈现出特征性的异常纤维-骨组织构成。这种结构由呈漩涡状排列的纺锤形间充质细胞主导，这些细胞来源于骨髓基质细胞（BMSCs），并产生排列紊乱、力学性能低下的编织骨[17]。这种异常的骨组织结构是FD的病理基础，其形成与GNAS基因的体细胞激活变异直接相关，该变异导致Gαs蛋白的持续活化，进而引起细胞内环磷酸腺苷（cAMP）信号通路的过度激活[17]。这种异常的细胞信号传导从根本上改变了BMSCs的转录组和分泌组，驱动了病变微环境的形成。研究表明，FD患者的BMSCs在体外培养时，其基因表达谱显示出与细胞外基质沉积相关的通路发生显著改变，这直接导致了病变区异常骨基质的产生[17]。这种结构紊乱的骨组织不仅无法提供正常的力学支撑，还成为后续病理性骨转换的温床。 在FD的骨微环境中，破骨细胞活性异常增高是导致骨吸收加速、骨痛和骨骼畸形进展的核心因素。这种异常的破骨细胞活化与病变局部产生的多种促破骨细胞因子密切相关。研究证实，来源于FD患者的异常BMSCs表现出显著的促破骨细胞和促炎行为[17]。通过对FD患者BMSCs的转录组和分泌组分析发现，这些细胞分泌的多种细胞因子和趋化因子水平显著升高。例如，在FD小鼠模型的BMSCs培养上清液中，炎症细胞因子如白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的浓度明显增加[18]。这些因子，尤其是IL-6，是已知的强效破骨细胞活化刺激因子。此外，对FD患者血浆样本的筛查也发现，多种细胞因子的水平与患者的疾病负担评分以及骨转换标志物呈正相关，这进一步在系统水平上印证了病变局部促破骨微环境的存在[17]。这种由异常BMSCs创造的、富含RANKL、IL-6等因子的微环境，持续刺激破骨细胞前体分化和成熟破骨细胞活化，导致骨吸收过程失去控制。 与破骨细胞过度活化相对应的是成骨细胞的功能失调，表现为分化障碍和矿化异常，最终导致新骨形成质量低下，无法有效修复被过度吸收的骨组织。这种成骨功能障碍同样根植于GNAS突变导致的BMSCs内在缺陷。异常的cAMP信号通路不仅扰乱了BMSCs向正常成骨细胞谱系的分化程序，还改变了其分泌特性，创造了一个不利于骨形成和矿化的局部环境[17]。从病变区提取的BMSCs在体外表现出独特的转录组特征，其基因表达谱的改变涉及多条与成骨分化和细胞外基质代谢相关的通路[17]。这种内在的分化障碍导致形成的成骨细胞功能不全，所产生的骨基质主要是力学性能很差的编织骨，而非结构规整的板层骨。此外，病变微环境中高水平的促炎因子（如IL-6、TNF-α）和趋化因子（如单核细胞趋化蛋白）不仅刺激破骨细胞，也可能直接或间接抑制成骨细胞的功能和存活[18]。这种骨形成与骨吸收之间的严重失衡，即“高转换、低形成”的状态，是FD病变不断进展、骨骼强度持续下降并最终导致畸形、疼痛和病理性骨折的根本细胞学原因。2. 唑来膦酸治疗MAS的药理学与作用机制2.1 双膦酸盐类药物分类与唑来膦酸的特性 双膦酸盐类药物根据其分子侧链结构的不同，主要分为不含氮和含氮两大类。含氮双膦酸盐，如唑来膦酸，因其侧链中含有氮原子，能够更有效地抑制破骨细胞功能，从而展现出比非含氮双膦酸盐更强的抗骨吸收效力[19]。这一特性使其成为治疗多种骨骼疾病，包括骨质疏松症、骨转移瘤以及McCune-Albright综合征（MAS）等骨纤维异常增殖症的核心药物。在含氮双膦酸盐中，唑来膦酸作为第三代药物，其效力尤为突出。研究显示，其抗骨吸收的效力是早期药物帕米膦酸钠的100至1000倍[20]。这种强大的效力源于其独特的分子结构，使其对骨骼中的羟基磷灰石晶体具有极高的亲和力，即高亲骨性。一旦与骨基质结合，唑来膦酸便能在骨内长期存留，其半衰期可达数年之久[21]。这种长半衰期特性意味着单次给药即可产生持久的作用，为临床治疗提供了极大的便利。 唑来膦酸的给药方式为静脉输注，这一途径有效避免了口服双膦酸盐可能遇到的胃肠道吸收不完全和刺激等问题[22]。静脉给药能够确保药物快速、完全地进入体循环，从而实现强效且系统性的骨吸收抑制。这种给药方式对于需要快速控制骨转换、缓解骨痛或处理高钙血症的临床情况至关重要，例如在MAS患者中处理严重的骨病变和疼痛[20]。此外，唑来膦酸除了强大的抗骨吸收作用外，还展现出其他重要的生物学特性。例如，研究证实唑来膦酸具有剂量依赖性的抗血管生成活性，这可能在抑制某些骨病变的进展中发挥额外作用[23]。同时，它还能调节免疫细胞功能，如影响T淋巴细胞亚群，这提示其作用机制可能超出单纯的骨代谢调节范畴[24]。然而，其强大的效力也伴随着特定的风险，长期使用与颌骨坏死（ONJ）的风险增加相关，且风险与累积剂量呈正相关，呈现出一种渐进性而非突发的剂量依赖性增加模式[25]。因此，在利用唑来膦酸高效抗骨吸收能力的同时，必须对其长期使用的潜在挑战，如颌骨坏死和不典型骨折风险，保持警惕并实施严密监测[26]。2.2 抑制破骨细胞功能与诱导凋亡的分子途径 唑来膦酸作为含氮双膦酸盐类药物，其核心作用机制在于被破骨细胞摄取后，特异性抑制法尼基焦磷酸合成酶（FPPS），从而阻断甲羟戊酸通路[27]。这一关键步骤是唑来膦酸发挥抗骨吸收作用的分子基础。FPPS是甲羟戊酸通路中的限速酶，负责催化异戊烯基焦磷酸（IPP）与二甲基烯丙基焦磷酸（DMAPP）缩合生成法尼基焦磷酸（FPP），FPP可进一步生成牻牛儿基牻牛儿基焦磷酸（GGPP）[28]。因此，FPPS的抑制直接导致细胞内FPP和GGPP等异戊二烯类脂的耗竭[27]。这些异戊二烯类脂是小GTP酶（如Ras、Rho、Rac）进行翻译后异戊二烯化修饰所必需的脂质锚定物，该修饰对于小GTP酶正确定位于细胞膜并发挥其信号转导功能至关重要[28]。当异戊二烯化过程被阻断，这些关键信号蛋白的功能随之丧失。 小GTP酶（尤其是Rho、Rac家族）功能的丧失，直接破坏了破骨细胞维持其独特细胞骨架结构的能力。破骨细胞需要形成封闭的皱褶缘和肌动蛋白环以有效附着于骨表面并进行骨吸收。研究表明，唑来膦酸通过抑制GGPP的合成，破坏了Cdc42（一种Rho家族GTP酶）的定位，从而抑制了破骨细胞中肌动蛋白环的正常形成[29]。这导致破骨细胞骨架重组失败、皱褶缘消失，其骨吸收活性受到显著抑制[27]。除了功能抑制，唑来膦酸最终会诱导破骨细胞凋亡。其诱导凋亡的途径是多元的：一方面，FPPS抑制导致的甲羟戊酸通路阻断和异戊二烯化障碍，本身即可激活caspase级联反应，引发细胞凋亡[28]；另一方面，研究揭示唑来膦酸还能通过诱导活性氧（ROS）的产生以及触发铁死亡等非经典凋亡途径来促使破骨细胞死亡[27]。例如，唑来膦酸处理可导致破骨细胞内Fe2+、ROS和丙二醛（MDA）水平升高，同时降低谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和谷胱甘肽（GSH）水平，这些都是铁死亡的典型特征[30]。此外，唑来膦酸还能通过抑制FBXO9介导的p53泛素化和降解，从而稳定p53蛋白，促进破骨细胞的铁死亡[30]。在动物模型中，唑来膦酸被证实可以逆转卵巢切除大鼠模型中因雌激素缺乏导致的破骨细胞凋亡抑制，其机制可能与调控核因子κB（NF-κB）信号通路有关[31]。然而，值得注意的是，这种促凋亡效应存在显著的个体差异。一项体外研究显示，来自不同健康个体的破骨细胞对唑来膦酸抑制骨吸收的半数抑制浓度（IC50）差异超过200倍，这种差异与吸烟状态、破骨细胞平均核数以及组织蛋白酶K的成熟蛋白水平等因素相关，但有趣的是，并未发现与FPPS的基因或蛋白表达水平直接相关[32]。这种个体敏感性的变异部分可能由表观遗传机制介导，例如吸烟可通过改变DNA甲基化状态来影响个体对唑来膦酸的治疗反应[33]。综上所述，唑来膦酸通过精准靶向破骨细胞的甲羟戊酸通路，引发一系列级联反应，最终实现抑制破骨细胞功能并诱导其死亡的双重目标，但其疗效受到个体化因素的复杂调控。2.3 对骨微环境与疼痛调节的潜在影响 唑来膦酸对McCune-Albright综合征（MAS）相关纤维性结构不良（FD）的治疗作用，不仅源于其对破骨细胞的直接抑制，还涉及对病变骨微环境的多重调节，从而影响疼痛感知与疾病进展。首先，唑来膦酸可能通过降低病变局部促炎因子和疼痛介质的水平来缓解骨痛。临床研究证实，唑来膦酸治疗能显著改善FD患者的疼痛症状。一项针对儿童FD患者的回顾性研究显示，接受唑来膦酸输注后，六名患者的疼痛评分（视觉模拟评分，VAS）出现显著改善（VAS < 3）[34]。另一项单中心经验总结也报告，在接受唑来膦酸治疗的七名患者中，有六人报告了部分或完全的疼痛缓解[35]。这种镇痛效果可能与其调节骨微环境中的炎症状态有关。虽然具体机制在临床研究中未直接阐明，但双膦酸盐类药物已知能抑制破骨细胞活性，减少骨吸收过程中释放的促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）和疼痛介质（如神经生长因子），从而从源头上减轻骨痛。此外，一项关于新辅助唑来膦酸联合截骨术治疗股骨近端FD的研究也观察到，所有患者在唑来膦酸治疗后均体验到疼痛缓解[36]。这些临床证据共同支持唑来膦酸在缓解FD相关骨痛方面的有效性，其背后机制与对骨微环境中致痛因子的调控密切相关。 其次，有研究提示唑来膦酸可能对FD中的异常间充质干细胞（MSCs）有直接或间接的调节作用，影响其增殖和分化，但此机制尚需进一步证实。FD的病理基础是GNAS基因突变导致环磷酸腺苷（cAMP）信号通路持续激活，进而引起MSCs异常分化和功能失调，形成异常的纤维骨性组织。双膦酸盐类药物，特别是含氮双膦酸盐如唑来膦酸，除了抑制破骨细胞，也被认为可能对骨基质中的MSCs产生影响。临床观察发现，唑来膦酸治疗能带来一定的影像学改善，例如骨溶解病变直径减小、皮质增厚和骨化[34]。这种结构上的强化可能部分归因于药物对异常骨形成环境的间接调节。然而，也有研究指出影像学改善并不一致[35][36]，提示其作用可能有限或依赖于其他因素。临床前研究为此提供了更深入的视角。一项使用FD小鼠模型的临床前研究探讨了抗RANKL抗体（类似地诺单抗）、唑来膦酸单药或联合治疗的效果。研究发现，唑来膦酸单药治疗能增加骨密度并降低骨转换标志物，但并未完全阻止疾病进展[37]。这间接表明，单靠抑制骨吸收可能不足以完全纠正由突变MSCs驱动的异常骨形成。因此，唑来膦酸是否以及如何直接调节FD中突变MSCs的增殖与成骨/成纤维分化，仍需通过更深入的细胞和分子生物学研究来明确证实。 最后，唑来膦酸的抗血管生成特性也可能对控制FD病变的进展有一定作用。异常的骨微环境通常伴随着血管生成的改变，而血管生成对于骨重塑和病变扩张具有支持作用。双膦酸盐，尤其是唑来膦酸，已被证实具有抑制血管内皮细胞增殖和迁移的抗血管生成活性。在FD的背景下，病变内异常的血管网络可能为异常组织的生长提供营养和支持。通过抑制血管生成，唑来膦酸可能限制病变的血供，从而间接抑制其扩张。尽管在现有的临床研究摘要中未直接测量血管生成指标，但观察到的疾病稳定或部分影像学改善可能部分归因于此机制。例如，在儿童FD患者中观察到的骨溶解病变填充和皮质增厚[34]，以及在新辅助治疗中为后续截骨术创造的更稳定环境[36]，都可能受益于骨微环境整体稳定性的提升，其中血管生成的正常化可能是一个组成部分。此外，临床前研究显示，联合抗RANKL抗体和唑来膦酸治疗不仅能有效降低骨转换、增加骨密度、减少骨折发生率和改善疼痛样行为，还能在停药后延迟疾病反弹[37]。这种协同效应可能源于多靶点干预：抗RANKL抗体强力抑制破骨细胞生成，而唑来膦酸除了巩固此效果外，其抗血管生成等特性可能有助于维持一个不利于病变复发的微环境。综上所述，唑来膦酸通过其抗血管生成等多重特性，可能对FD骨微环境产生综合调节，为控制疾病进展提供了除直接抗吸收外的补充机制。3. 唑来膦酸治疗MAS-FD的临床疗效评估3.1 骨痛缓解的疗效与评价指标 唑来膦酸在治疗McCune-Albright综合征（MAS）相关骨纤维结构不良（FD）时，其缓解骨痛的疗效已得到多项临床研究的证实。一项针对股骨近端FD患者的研究显示，所有接受新辅助唑来膦酸治疗的患者在术后均获得了疼痛缓解[36]。尽管该研究样本量有限，但其结果与更广泛的临床观察一致，即超过70%-90%的MAS/FD患者在接受双膦酸盐（如唑来膦酸）治疗后，其骨痛视觉模拟评分（VAS）或疼痛频率出现显著下降。疼痛缓解的机制主要归因于唑来膦酸强大的抗骨吸收作用，它通过抑制破骨细胞活性，降低病变区域的骨转换率，从而减轻因异常骨重塑和微骨折引起的炎症与机械性疼痛。这种镇痛效果通常在首次静脉输注后数周内开始显现，并可能持续数月，这提示了周期性治疗对于维持长期疼痛控制的重要性[36]。然而，值得注意的是，疼痛的缓解与影像学上的改善并不总是同步，上述研究中也仅有少数患者在唑来膦酸治疗后显示出放射学改善，这强调了临床疗效评估需超越单纯的影像学指标[36]。 对唑来膦酸镇痛疗效的综合评估，需要采用多维度的评价体系。首先，患者自评量表，如视觉模拟评分（VAS）或数字评分法（NRS），是量化主观疼痛体验的核心工具。其次，观察镇痛药物使用量的变化是一个客观的补充指标，有效治疗应能减少对非甾体抗炎药或阿片类药物的依赖。此外，纳入生活质量问卷（如SF-36）对于全面评估治疗对患者日常功能、心理和社会福祉的影响至关重要。一项关于FD/MAS生物标志物的研究进一步指出，传统的骨转换标志物（如碱性磷酸酶ALP、I型前胶原氨基端前肽P1NP）乃至一些新型标志物（如RANKL、OPG、IL-6、硬化蛋白），其血清浓度与患者的疼痛评分并无显著相关性[38]。这意味着，这些生物标志物不能替代患者报告的结果来衡量疼痛严重程度或预测双膦酸盐的镇痛反应[38]。因此，临床实践中，疗效评估必须紧密结合患者报告的疼痛体验、功能改善情况以及镇痛药用量等临床终点，而非仅仅依赖于实验室或影像学参数。这种以患者为中心的综合评估方法，能够更真实地反映唑来膦酸治疗对MAS患者骨痛管理的实际价值，并为个体化治疗方案的调整提供依据。3.2 影像学与生化指标的改善 影像学评估是监测唑来膦酸治疗McCune-Albright综合征（MAS）相关纤维性结构不良（FD）疗效的重要手段。多项研究显示，经过双膦酸盐类药物治疗后，患者FD病变区域的影像学特征可发生一定程度的积极改变。这些改变通常表现为病变区骨密度（BMD）的适度增加、骨皮质增厚以及病变边界趋于清晰[39]。然而，需要强调的是，这种影像学改善通常是部分性的，旨在控制疾病活动性而非实现结构性逆转。完全“治愈”或病变转归为正常骨组织的情况极为罕见[40]。例如，在一项针对MAS相关多骨型FD患者的回顾性研究中，尽管观察到生化指标的显著改善，但并未报告明确的影像学改善[40]。这表明唑来膦酸等双膦酸盐的主要作用在于抑制异常活跃的骨转换过程，从而稳定骨骼结构、减轻疼痛并降低骨折风险，但对于已经形成的异常骨组织的形态学重塑能力有限。因此，影像学的改善更多体现在病变的稳定和进展延缓上，而非彻底的形态学正常化。 骨转换生化标志物的变化是评估唑来膦酸治疗MAS-FD生物学效应的敏感指标。FD的病理基础是GNAS基因突变导致的成骨细胞功能异常和骨吸收过度，因此血清中的骨转换标志物水平常显著升高。唑来膦酸作为强效的双膦酸盐，通过抑制破骨细胞活性来发挥治疗作用。治疗后的生化反应明确反映了这种骨吸收抑制效应。研究证实，治疗后反映骨吸收的指标如血清I型胶原C端肽（CTX）以及反映骨形成的指标如骨特异性碱性磷酸酶（BALP）或总碱性磷酸酶（ALP）均呈现显著下降[39]。在一项包含22例MAS相关多骨型FD患者的研究中，接受帕米膦酸或唑来膦酸治疗后，患者血清ALP水平在治疗第一年内较基线值下降了22.7%至34.1%[39]。这种下降表明异常的骨吸收与骨形成偶联过程受到了有效抑制，是药物起效的直接证据。生化标志物的降低与临床症状（如骨痛）的缓解具有相关性，为评估治疗反应和调整方案提供了客观依据[39]。然而，也有病例报告指出，生化指标的下降程度存在个体差异，并非所有患者都能达到完全正常化[40]。 长期使用唑来膦酸治疗MAS-FD的核心目标在于稳定骨骼病变，延缓疾病进展，从而改善患者长期预后。通过持续抑制异常的骨转换，治疗有助于降低骨骼畸形的进展速度，预防或减少病理性骨折的发生[39]。这对于改善患者的功能状态和生活质量至关重要。然而，必须认识到药物治疗对于矫正已形成的严重骨骼畸形，尤其是面部或脊柱等承重部位的复杂畸形，能力非常有限[41]。这些部位的严重畸形往往需要结合外科手术进行干预。例如，有病例报告描述了MAS患者因股骨颈骨折接受了全髋关节置换术，并在术后接受了唑来膦酸输注，这体现了药物与手术联合的综合管理策略[41]。长期治疗也需关注安全性，现有证据表明，在儿童患者中，双膦酸盐治疗未对线性生长造成明显损害，总体耐受性良好[39]。但罕见并发症如下颌骨坏死亦有报道，提示需进行个体化的风险评估与管理[41]。因此，长期唑来膦酸治疗是控制MAS骨骼病变活动性的基石，但其作用主要是稳定而非逆转，对于严重结构性畸形的处理需多学科协作。3.3 对骨折风险与骨骼功能的影响 观察性研究表明，规律使用唑来膦酸治疗可以降低McCune-Albright综合征（MAS）患者长骨病理性骨折的发生风险。尽管一项针对双膦酸盐治疗FD/MAS疗效的系统性综述指出，目前尚无研究明确报告其对骨折发生率的影响[42]，但临床实践中的观察性数据提供了积极线索。例如，在一项评估新辅助唑来膦酸联合股骨近端外翻截骨术治疗股骨近端FD的研究中，所有8名患者在术后均实现了骨愈合，平均愈合时间为6.25个月，且术后随访期间未报告新的病理性骨折[36]。这间接提示，术前使用唑来膦酸可能通过稳定骨病变、减轻疼痛，为手术创造更好条件，从而降低围手术期及术后骨折风险。此外，双膦酸盐被广泛认为能够减轻骨痛并可能增强骨强度，这些效应共同构成了降低骨折风险的基础[42]。尽管缺乏大规模随机对照试验的直接证据，但基于其抑制破骨细胞骨吸收、增加骨密度的已知机制，规律的双膦酸盐治疗，尤其是静脉制剂如唑来膦酸，在临床中被用于管理FD/MAS的骨骼并发症，以期延长两次骨折之间的间隔时间[43]。 对于已发生骨折的MAS患者，唑来膦酸治疗可能促进骨折愈合过程，但需要审慎评估其潜在影响。FD骨本身由于结构紊乱、纤维组织替代正常骨组织，其内在愈合能力较差[36]。理论上，双膦酸盐过度抑制骨转换可能干扰骨折愈合所需的骨重塑过程。然而，现有的临床证据倾向于支持治疗利大于弊。例如，有病例报告显示，一名患有MAS并发股骨干病理性骨折的7岁男童，在接受保守治疗（闭合复位加髋人字石膏）的同时，口服阿仑膦酸钠作为辅助治疗，骨折在6至8周内实现愈合，骨痛也得到改善[44]。这提示在儿童患者中，口服双膦酸盐作为保守治疗的辅助手段可能是安全有效的。在成人中，一项研究将新辅助唑来膦酸与股骨近端外翻截骨术结合，所有病例均达到骨性愈合，平均愈合时间约6个月，显示了良好的疗效[36]。这些结果表明，在FD背景下，唑来膦酸通过抑制病变区域的过度骨吸收，可能为骨折愈合创造一个更稳定的局部环境。尽管存在对骨转换过度抑制的理论担忧，但实际临床观察中并未普遍报告其对愈合产生显著负面影响，反而在联合外科干预时显示出协同作用。 骨骼功能的改善是唑来膦酸治疗MAS的重要获益之一，主要体现在行走能力、活动耐力和日常活动受限程度的减轻。疼痛是FD/MAS患者功能受限的核心因素，而唑来膦酸能有效缓解骨痛，这是功能改善的前提[42][45]。一项研究评估了新辅助唑来膦酸联合外翻截骨术治疗股骨近端FD的疗效，采用改良的Guille评分系统评估功能，结果显示术后评分从术前的3.5分显著提升至8.25分，表明患者在疼痛、跛行和活动范围等方面均有显著改善[36]。这种功能提升与疼痛缓解、畸形矫正（如颈干角改善和肢体长度差异缩小）直接相关。此外，对于因严重骨骼病变导致疼痛和畸形、影响日常活动的患者，双膦酸盐治疗是综合管理方案的关键组成部分[43]。通过减轻疼痛和可能稳定骨骼结构，患者的活动耐力得以增强，行走能力提高，从而减少对日常活动的限制。尽管双膦酸盐对影像学病变的改善作用可能不一致[36]，但其在缓解症状、提升患者生活质量方面的价值是明确的，这为患者参与物理治疗和恢复正常生活奠定了基础。4. 唑来膦酸的治疗方案与剂量优化4.1 成人患者的标准化与个体化给药策略 在成人McCune-Albright综合征（MAS）患者中，唑来膦酸的治疗策略需兼顾标准化方案与个体化调整。目前，基于大型临床试验和长期临床实践，成人患者的标准化方案为每年静脉输注一次唑来膦酸5mg，输注时间不少于15分钟[46]。这一方案旨在有效抑制由GNAS基因体细胞突变导致的异常骨转换，从而控制纤维性发育不良（FD）相关的骨痛和骨骼病变进展。然而，MAS的临床表现具有高度异质性，骨骼病变的范围和严重程度差异显著，这决定了治疗不能一概而论[47]。对于骨痛严重、多发病变或生化标志物如碱性磷酸酶（ALP）持续高水平的患者，标准的一年一次给药可能不足以充分控制疾病活动。在这种情况下，临床医生可考虑缩短给药间隔，例如调整为每6个月给药一次，以期更持续地抑制破骨细胞活性，缓解症状[38]。然而，这种强化治疗策略需要审慎权衡获益与潜在风险。长期或频繁使用双膦酸盐类药物，包括唑来膦酸，其最受关注的严重不良反应之一是药物相关性颌骨坏死（MRONJ）[48]。尽管在儿童和青少年患者中MRONJ的发生率相对较低，但在成人长期用药背景下，这一风险不容忽视，尤其是在未来可能需要进行口腔手术的患者中[48]。因此，在决定缩短给药间隔前，必须对患者进行全面的口腔评估，并充分告知相关风险。 治疗的安全性管理是给药策略的重要组成部分。由于唑来膦酸主要经肾脏排泄，治疗前充分水化以预防肾毒性至关重要。同时，必须密切监测肾功能，基线肌酐清除率低于35 mL/min的患者通常禁用此药，以避免药物蓄积和进一步的肾损伤[46]。此外，MAS常合并多种内分泌疾病，如生长激素过剩，这些并存情况可能影响整体治疗决策和监测重点[49]。在启动唑来膦酸治疗时，还应评估经典的骨转换标志物，如ALP，尽管有研究指出，一些新型生物标志物（如RANKL、IL-6）与疾病严重程度或治疗反应的相关性有限，但ALP等传统指标仍是监测疾病活动度和治疗反应的实用工具之一[38]。总之，成人MAS患者的唑来膦酸治疗应在标准方案框架下，根据个体患者的骨骼病变负荷、症状严重程度、生化指标及并发症风险进行精细化调整，并在整个治疗过程中严格进行肾功能和口腔健康状况的监测，以实现疗效最大化与风险最小化的平衡。4.2 儿童与青少年患者的特殊考量 儿童与青少年McCune-Albright综合征（MAS）患者的治疗相较于成人更具挑战性，这主要源于其骨骼系统仍处于生长发育阶段，治疗药物如双膦酸盐对生长板的影响是需要重点考量的因素[50]。目前，针对儿童MAS患者的药物治疗方案多参考成人方案进行剂量调整，通常依据体表面积或体重进行计算。例如，唑来膦酸的剂量范围可能在每公斤体重0.05至0.1毫克每次，并且年累积剂量通常建议不超过5毫克，以避免潜在的骨骼毒性[50]。这种谨慎的剂量策略旨在平衡抑制病理性骨吸收与保护正常骨骼发育之间的关系。在临床实践中，给药间隔也表现出更大的灵活性，并非严格遵循固定的周期。医生常根据患者的临床症状改善程度、生化指标（如骨转换标志物）的反应以及影像学（如X线或骨扫描）上纤维结构不良病灶的变化来个体化决定下一次给药时间，因此治疗间隔可能在6至12个月之间波动[50]。这种动态评估的管理模式对于处于快速生长期的儿童至关重要。此外，对儿童患者的监测必须更为严密和全面。除了评估疼痛和骨骼病变外，必须定期监测钙、磷代谢指标以及维生素D水平，以预防治疗可能引发的低钙血症或维生素D缺乏，并确保骨骼矿化的正常进行[51]。同时，密切追踪身高、体重、性发育等生长发育参数是长期管理不可或缺的部分，因为MAS本身伴随的内分泌异常（如性早熟、生长激素过剩）以及治疗干预都可能影响最终的成年身高和发育进程[50]。病例报告显示，对于表现为多种高功能内分泌病变的复杂儿科MAS，可能需要联合使用多种药物（如抗甲状腺药物、芳香化酶抑制剂、生长抑素类似物和双膦酸盐）进行综合管理，这进一步凸显了儿科治疗的多学科性和个体化需求[50]。尽管双膦酸盐如唑来膦酸是常用药物，但关于其他抗骨吸收药物（如地舒单抗）在儿童MAS中应用的数据有限。有研究表明，在停用地舒单抗后可能出现骨转换标志物的反弹现象，这提示在儿童中长期使用或停用此类强效抗骨吸收药物时，需要格外关注其长期安全性以及对骨骼代谢的潜在远期影响[51]。因此，儿科MAS的治疗是一个需要权衡疗效与安全性的持续过程，依赖于定期的临床、生化和影像学评估来指导治疗决策。5. 唑来膦酸治疗的安全性及不良反应管理5.1 急性期反应及其预防 唑来膦酸首次输注后最常见的不良反应是急性期反应，其发生率在临床研究中可达较高水平。一项针对骨质疏松患者的研究显示，首次接受唑来膦酸治疗的患者中，急性期反应的发生率约为53.2%[52]。另一项针对急性脊髓损伤患者的研究也报告了类似的高发生率，在接受单次输注的急性期患者中，高达82%的个体经历了急性期反应[53]。这些反应通常在输注后短时间内出现，表现为流感样症状，包括发热、肌痛、关节痛和头痛等，是影响患者治疗依从性的重要因素。值得注意的是，在髋部骨折术后早期（1-2周内）接受首次唑来膦酸输注的患者中，尽管联合使用了退热镇痛药，急性期反应的发生率相对较低，约为11.9%[54]。这种差异可能与研究人群、基础疾病状态及预防性用药方案不同有关。此外，与另一种骨改良药物地舒单抗的对比研究进一步凸显了唑来膦酸引发急性期反应的特点，荟萃分析表明，唑来膦酸治疗组发生急性期反应的风险显著高于地舒单抗组[55][56]。 急性期反应的发生机制与唑来膦酸对免疫系统的特异性激活作用密切相关。其核心在于唑来膦酸作为含氮双膦酸盐，能够抑制甲羟戊酸途径中的法尼基焦磷酸合酶，导致细胞内异戊烯焦磷酸等代谢中间产物的积聚。这些积聚的代谢物可以激活外周血中的γδ T细胞，进而促使这些细胞大量释放促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α和白介素-6等，引发全身性的炎症应答，临床表现为发热、疼痛等症状[57]。这一机制也得到了旨在预防该反应的药物研究支持，例如他汀类药物普伐他汀，其作用机制正是通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶，阻断法尼基焦磷酸合酶的上游通路，从而减少异戊烯焦磷酸的积累，理论上可以抑制γδ T细胞的激活和炎性因子产生，为预防急性期反应提供了新的思路[57]。这种由药物代谢特性触发的免疫反应，是唑来膦酸区别于其他骨吸收抑制剂（如地舒单抗）的独特不良反应。 为减轻急性期反应带来的不适并提高患者耐受性，临床上已形成一系列有效的预防与管理策略。最常用的预防措施是在输注前及输注后短期口服非甾体抗炎药或对乙酰氨基酚等退热镇痛药物。研究证实，预防性使用非甾体抗炎药可以显著降低唑来膦酸诱导的急性期反应总体发生率，特别是在缓解疼痛症状方面效果明确[52]。例如，一项回顾性分析显示，预防性使用非甾体抗炎药组的疼痛发生率显著低于未使用组[52]。氟比洛芬酯、布洛芬和依托考昔等不同种类的非甾体抗炎药在预防效果上表现相似[52]。此外，在髋部骨折术后患者中，联合使用退热镇痛药和活性维生素D类似物的方案也被证明能使早期唑来膦酸输注具有良好的耐受性[54]。急性期反应的症状通常是自限性的，多在24至72小时内自行缓解，且一个重要的临床特征是，在后续的年度输注中，其发生率会显著降低。对于反应严重的患者，对症支持治疗是主要手段。除了传统药物，新的预防策略如口服普伐他汀也正在通过临床试验进行探索，旨在从上游机制阻断反应发生，以期进一步提高治疗的安全性和患者的长期依从性[57]。5.2 肾脏毒性风险与监测 唑来膦酸作为一种双膦酸盐类药物，其肾脏毒性风险是临床应用中需要重点关注的安全问题。该药物主要通过肾脏以原型排泄，因此其清除过程与肾功能状态密切相关[58]。当药物输注速度过快，或患者存在脱水、基础肾功能不全等情况时，药物在肾小管内的浓度可能急剧升高，从而直接损伤肾小管上皮细胞，严重时可导致急性肾损伤（AKI）[59]。有病例报告指出，即使是单次静脉输注唑来膦酸，也可能在没有已知风险因素（如恶性肿瘤、慢性肾病或既往肾毒性药物使用史）的患者中引发需要透析的急性肾损伤[60]。更具体地，有文献报道了在基线肾功能正常的患者中，仅单次暴露于唑来膦酸后即发生范可尼综合征（一种近端肾小管功能障碍）的案例，这突显了其潜在的严重肾毒性，即使在缺乏传统风险因素的情况下也可能发生[61]。一项针对癌症患者的回顾性观察研究进一步证实了这种风险，该研究发现，接受唑来膦酸治疗后，患者的平均血清肌酐水平从0.714 mg/dL显著上升至1.572 mg/dL，表明肾功能出现了具有临床意义的下降[62]。这些证据共同强调了唑来膦酸肾毒性的真实存在及其潜在的严重性。 为有效预防肾毒性的发生，严格遵守规范的给药方案和采取预防性措施至关重要。其中，控制输注速度是核心环节。唑来膦酸必须通过静脉输注给药，且输注时间不应短于15分钟，缓慢输注有助于避免肾小管内药物浓度瞬间过高[58]。同时，确保患者在治疗前充分水化是另一项关键预防措施。例如，在输注前让患者口服至少500毫升水，或在必要时进行静脉补液，以增加尿流量，促进药物稀释和排泄，从而降低肾小管损伤的风险[63]。一项质量改进研究在髋部骨折患者中实施包含术前水化、维生素D快速负荷及严格清单核查的标准操作程序，成功实现了住院期间静脉唑来膦酸的100%应用且未发生输注相关并发症，证明了规范化流程在保障安全中的有效性[63]。此外，对于同时使用其他经肾排泄或具有肾毒性药物的患者需格外谨慎。有研究提示，在接受全膝关节置换术的老年患者中，联合使用唑来膦酸和华法林可能会增加华法林相关的出血风险，这间接提示了药物相互作用可能通过影响肾功能或其它途径增加治疗复杂性，尽管其与肾毒性的直接关联尚需进一步阐明[64]。 鉴于上述风险，在每次唑来膦酸治疗前进行严格的肾功能评估是强制性的安全步骤。必须检测血清肌酐水平，并据此计算估算的肾小球滤过率（eGFR），以客观评估患者的肾功能状态[62]。目前公认的禁忌证是eGFR低于35 mL/min，对于这类患者，应避免使用静脉唑来膦酸，转而考虑肾毒性风险更低的替代药物，例如地舒单抗[65]。当患者的eGFR处于35-60 mL/min这一区间时，使用唑来膦酸需极为谨慎，必须由医生充分权衡治疗的获益与潜在的肾损伤风险，并进行个体化评估[58]。一项在瑞典和美国的常规医疗研究中发现，在慢性肾脏病（CKD）患者中，医生对患者CKD病情的知晓与开具肾毒性药物（包括双膦酸盐）的几率降低相关，这凸显了临床医生提高对患者肾功能状态认知的重要性[66]。治疗后的监测同样不容忽视。建议在输注后定期复查肾功能和血钙水平，因为唑来膦酸引起的低钙血症也可能间接影响肾脏灌注[62]。一篇关于慢性肾脏病用药安全的综述指出，双膦酸盐类药物可能加速CKD的进展，因此对于已有肾损伤的患者，选择治疗方案和进行密切监测显得尤为关键[67]。通过治疗前筛查、治疗中规范操作以及治疗后监测这一全程化管理策略，可以最大程度地降低唑来膦酸相关肾毒性的发生，确保患者用药安全。5.3 下颌骨坏死与不典型股骨骨折的长期风险 双膦酸盐相关性颌骨坏死是唑来膦酸治疗中一种严重但罕见的不良事件。其风险与药物的累积剂量、治疗时长以及口腔有创操作密切相关[68]。例如，一例62岁的骨质疏松女性患者，在接受为期三年的唑来膦酸静脉输注治疗后，因右侧下颌牙齿拔除而诱发了双膦酸盐相关性颌骨坏死，表现为持续的疼痛、肿胀和骨暴露[69]。该病例强调了口腔有创操作是重要的触发因素。对于McCune-Albright综合征患者而言，由于其骨骼疾病的复杂性，在接受唑来膦酸治疗前进行全面的口腔检查至关重要，治疗期间也必须保持良好的口腔卫生，以最大程度降低风险[41]。值得注意的是，某些基础疾病，如干燥综合征，也可能增加发生颌骨坏死的风险[69]。因此，在启动长期双膦酸盐治疗前，对患者的口腔健康状况及可能影响颌骨血供的共存疾病进行全面评估，是预防这一并发症的关键环节。 长期使用双膦酸盐，特别是唑来膦酸，与不典型股骨骨折风险增加有关。这种骨折通常发生在股骨转子下或骨干区域，具有低能量创伤、横形或短斜形等特征[68]。风险因素包括女性、高身体质量指数、骨质疏松病史以及长期用药[70]。尽管在McCune-Albright综合征患者中直接报道极少，但鉴于MAS患者本身存在骨纤维结构不良导致的骨骼脆弱性，长期使用抗骨吸收药物时仍需高度警惕此风险。一项针对日本不良事件报告数据库的分析显示，双膦酸盐和地舒单抗相关的不典型股骨骨折通常需要较长时间（超过1年）才会发生，呈现出“损耗性失效”的发病模式，且长期用药的骨质疏松患者风险更高[70]。临床实践中，对于接受唑来膦酸治疗的MAS患者，若出现大腿或腹股沟处新发、持续性疼痛，应立即进行影像学检查（如X线或MRI），以排除不典型股骨骨折或即将发生的骨折[71]。此外，有病例报告指出，在停用长期唑来膦酸治疗并序贯换用地舒单抗后，仍可能发生不典型股骨骨折，提示序贯或重叠使用强效抗骨吸收药物可能加剧骨抑制，增加微损伤累积和骨折风险[72]。因此，对长期治疗的患者进行定期评估和风险效益再权衡至关重要。6. 唑来膦酸与其他治疗方式的联合应用6.1 与镇痛药物及抗吸收药物的联用 在McCune-Albright综合征（MAS）的治疗中，对于伴有重度骨痛的患者，唑来膦酸（ZA）常需与其他药物联合应用以优化疼痛管理。ZA作为一种强效双膦酸盐，其镇痛效果并非即刻显现，通常在输注后数周内逐渐起效[35]。因此，在治疗初期，尤其是对于疼痛剧烈的患者，联合使用非甾体抗炎药（NSAIDs）或阿片类镇痛药是临床实践中常见的策略。一项关于骨质疏松性椎体压缩骨折的荟萃分析表明，ZA联合经皮椎体成形术/后凸成形术（PVP/PKP）相较于单独手术，能提供更持久的镇痛效果，这间接支持了ZA与镇痛药物联用的合理性[73]。在MAS的长期管理案例中，也可见到ZA与其他药物（如卡比马唑、来曲唑等）联合使用的方案，以综合控制包括骨痛在内的多种症状[50]。为了减轻ZA输注后可能出现的急性期反应（APR），如发热和流感样症状，预防性使用解热镇痛药（如对乙酰氨基酚）已被证明是安全有效的。一项随机临床试验证实，ZA联合对乙酰氨基酚能显著降低症状性不良事件的发生率[74]。另一项针对髋部骨折术后患者的研究也发现，在术后1-2周内输注ZA，并联合使用解热镇痛药和活性维生素D类似物，具有良好的耐受性[54]。因此，对于MAS患者的骨痛管理，在ZA起效前采用阶梯式镇痛方案，待ZA充分发挥抗骨吸收和镇痛作用后，再逐步减少镇痛药物的用量，是一种兼顾疗效与安全性的临床路径。 然而，对于极少数对双膦酸盐类药物反应不佳的MAS患者，临床上面临着治疗挑战。此时，可考虑联合或换用作用机制不同的抗骨吸收药物，如核因子κB受体活化因子配体（RANKL）抑制剂地诺单抗。临床前研究为此提供了重要依据。一项在人类纤维性结构不良（FD）转基因小鼠模型中进行的研究发现，与唑来膦酸相比，抗小鼠RANKL抗体能更有效地减少破骨细胞，逆转放射学表型，并使FD样病变被大量新骨替代[75]。这提示RANKL抑制剂在抑制病变进展方面可能具有优势。另一项临床前研究进一步探讨了联合治疗的潜力，结果表明，在FD小鼠模型中，抗RANKL抗体与唑来膦酸联合治疗，在停用抗RANKL抗体后，能够延迟疾病的反弹，防止骨密度下降和骨转换标志物的升高，并减少新病变的出现[37]。这为临床上应对双膦酸盐疗效不足的病例提供了新的思路。然而，联合使用地诺单抗需高度警惕低钙血症风险的加剧，因为两者均能强力抑制骨吸收。此外，停用地诺单抗后可能出现反弹性高骨转换，甚至导致骨痛加剧或发生新的骨骼事件，这在其他疾病（如骨转移瘤）的治疗中已有报道[76]。因此，在MAS患者中考虑使用地诺单抗，尤其是与双膦酸盐序贯或联合使用时，必须进行严密的血钙监测和充分的钙剂与维生素D补充，并制定个体化的给药和停药策略，以平衡疗效与潜在风险。6.2 与外科手术的协同策略 对于McCune-Albright综合征（MAS）患者，当纤维性发育不良（FD）病变导致即将发生或已发生的病理性骨折、严重的骨骼畸形引发神经压迫或功能障碍时，外科干预成为必要的治疗手段[41]。这些干预措施包括内固定术、截骨矫形术以及关节置换术等。例如，有病例报告显示，一名患有非典型MAS的年轻女性因股骨颈骨折接受了全髋关节置换术，后续又因左股骨干骨折进行了钢板螺钉内固定术，并因右股骨畸形实施了髁上截骨矫形术[41]。这些复杂的手术史凸显了MAS患者骨骼病变的严重性和外科处理的必要性。然而，FD病变区域的异常骨组织力学性能差、愈合能力受损，这给外科固定带来了巨大挑战，术后存在内固定失败、畸形复发或骨折不愈合的风险。因此，单纯依靠手术往往不足以获得长期稳定的疗效，需要与药物治疗协同进行。 围手术期合理使用唑来膦酸是优化手术效果、降低并发症风险的关键协同策略。其核心作用在于通过抑制破骨细胞活性，减缓FD病变的进展，从而改善手术区域的骨质量，为内固定物提供更稳固的力学支撑[41]。理想的用药时机是在择期手术前数月开始输注唑来膦酸，这为药物发挥最大骨改良效应留出了时间窗口，有助于在手术时创造一个相对更稳定的骨环境。术后，待骨折愈合或手术部位稳定后，再恢复周期性的唑来膦酸治疗，以长期控制疾病活动、保护骨骼健康。这种“术前准备-术后维持”的模式旨在最大程度地降低因FD病变持续活跃而导致内固定松动、断裂或手术失败的风险。值得注意的是，MAS患者可能合并其他复杂情况，如成纤维细胞生长因子23（FGF23）介导的低磷血症，这会进一步损害骨矿化，影响手术预后[77]。有病例表明，在为髋部手术做准备期间，患者除了接受唑来膦酸输注外，还需处理难治性低磷血症[77]。因此，围手术期的管理必须是多方面的，需综合评估骨骼负荷、内分泌异常及矿物质代谢紊乱，制定包括双膦酸盐、可能的抗FGF23抗体（如burosumab）以及传统磷剂和维生素D在内的个体化方案，以优化患者的整体骨代谢状态，为手术成功和术后康复创造有利条件[77]。总之，外科手术与唑来膦酸治疗的协同应用，结合对代谢并发症的精细管理，构成了处理MAS严重骨骼病变的综合策略，其目标是缓解症状、矫正畸形、恢复功能并实现长期疾病控制。7. 疗效预测生物标志物与治疗反应监测体系7.1 骨转换标志物的动态监测价值 在McCune-Albright综合征（MAS）相关的骨纤维异常增殖症（FD）治疗中，骨转换标志物（BTMs）的动态监测对于评估唑来膦酸（ZA）的抗骨吸收疗效至关重要。血清I型胶原C端肽（CTX）和骨特异性碱性磷酸酶（BALP）是临床实践中最常用的监测指标。一项针对FD患者的单中心回顾性研究显示，在接受ZA治疗的患者中，基线BTMs水平通常升高，而治疗后BTMs，尤其是CTX，出现显著下降[35]。该研究观察到，ZA输注后CTX水平的中位数从基线时的0.742 ng/mL降至治疗后的0.296 ng/mL，变化率中位数为-61.8%，这一下降通常发生在治疗后的早期阶段，为评估药物初始疗效提供了客观依据[35]。此外，临床前研究也证实，无论是ZA单药还是联合治疗，均能有效降低FD模型小鼠的BTMs水平，进一步支持了这些标志物作为疗效反应生物标志物的价值[37]。 标志物下降的幅度和速度可能与临床症状的改善，特别是骨痛的缓解程度存在关联。上述临床研究指出，在7例接受ZA治疗的患者中，有6例报告了部分或完全的疼痛缓解，同时伴随着BTMs的显著降低[35]。这表明监测BTMs的动态变化可能间接反映患者的症状改善情况。然而，尽管BTMs的下降与临床获益相关，但在MAS这一特定疾病背景下，何种程度的下降可定义为“治疗充分”或“治疗目标值”，目前尚未有明确的共识或界定标准。这提示临床医生在解读BTMs变化时，需结合患者的个体症状、影像学表现及整体疾病活动度进行综合判断。 长期管理中，BTMs水平的动态变化还为个体化调整给药间隔提供了关键参考。当BTMs水平在经历低谷后出现反弹或回升时，可能预示着骨转换活动的重新活跃，提示可能需要启动下一次治疗。这一现象在针对其他抗骨吸收药物（如地舒单抗）的研究中得到了印证。有病例报告显示，一名FD患者在停用地舒单抗后，症状复发与BTMs水平的升高及病灶密度回退至治疗前水平的时间点相吻合[78]。这强调了持续监测BTMs对于把握治疗时机的重要性。临床前研究进一步提供了机制层面的见解：在停用抗RANKL抗体（作用类似地舒单抗）后，疾病会出现反弹，BTMs迅速上升；而若在抗RANKL治疗基础上联合使用唑来膦酸，则可以延缓停药后的疾病反弹，防止BTMs的急剧升高[37]。这一发现间接支持了监测BTMs反弹可作为评估疗效持续时间和规划后续治疗（包括是否以及何时再次给予ZA）的重要依据。因此，对血清CTX和BALP等标志物进行规律、动态的监测，是优化MAS患者唑来膦酸治疗方案、实现个体化治疗管理不可或缺的一环。7.2 遗传与分子特征对疗效的潜在影响 目前，关于McCune-Albright综合征（MAS）中特定的遗传与分子特征能否预测唑来膦酸（ZOL）治疗反应的研究尚不充分。MAS由GNAS基因的体细胞激活突变引起，导致cAMP信号通路异常激活，进而驱动纤维结构不良（FD）病变的形成[37]。尽管GNAS突变是疾病的根本原因，但现有的临床与临床前证据并未明确提示特定的GNAS突变类型（如R201C或R201H）或其突变负荷能够可靠地预测患者对唑来膦酸治疗的反应差异[37]。在一项针对FD小鼠模型（EF1α-GsαR201C）的临床前研究中，研究者评估了唑来膦酸单药、抗RANKL抗体（αRANKL，模拟地舒单抗）以及两者联合治疗的效果[37]。该研究结果显示，唑来膦酸单药治疗能够增加骨密度并降低骨转换标志物（BTMs），但未能完全阻止疾病的进展[37]。这一发现提示，尽管唑来膦酸通过抑制破骨细胞活性发挥抗骨吸收作用，但其疗效可能受到病变局部复杂的生物学微环境的影响，而不仅仅是GNAS突变本身[37]。因此，目前尚无确凿证据支持将GNAS突变分析作为指导唑来膦酸个体化治疗的预测性生物标志物。 鉴于遗传突变本身预测价值的局限性，未来的研究方向可能更侧重于探索病变局部微环境中的动态分子与细胞特征作为潜在的疗效预测标志物。例如，病变局部的特定细胞因子谱、破骨细胞前体细胞的数量或RANKL（核因子κB受体活化因子配体）与其天然拮抗剂OPG（骨保护素）的比值（RANKL/OPG）可能更具预测意义[37]。上述小鼠模型研究为这一思路提供了重要线索：研究观察到，抗RANKL治疗能迅速降低骨转换标志物并将FD组织转化为矿化骨，但停药后会出现疾病反弹[37]。而将抗RANKL与唑来膦酸联合应用，则能延迟停药后的疾病反弹，维持骨密度，并防止骨转换标志物的回升[37]。这一结果凸显了RANKL信号通路在FD病变进展中的核心地位，同时也提示，局部RANKL/OPG系统的失衡状态可能是影响包括唑来膦酸在内的抗骨吸收药物疗效的关键微环境因素[37]。因此，未来通过活检或液体活检（如检测特定细胞因子）来量化病变局部的破骨细胞活性及相关信号通路强度，或许能更精准地识别出哪些患者对唑来膦酸治疗反应更佳，或哪些患者可能需要早期联合靶向RANKL的治疗策略，从而实现真正的个体化治疗[37]。8. 当前临床实践面临的挑战与争议8.1 治疗终点的定义与长期治疗的必要性 McCune-Albright综合征（MAS）是一种由GNAS基因镶嵌突变引起的慢性、终生性疾病，其核心骨骼病变为纤维性结构不良（FD）[41]。对于MAS-FD的治疗，目前普遍认为唑来膦酸等双膦酸盐类药物旨在“控制”症状、缓解疼痛和改善骨骼质量，而非实现“根治”[43]。然而，关于何时可以暂停或终止治疗，目前尚无明确的临床共识。这主要是因为MAS的病程具有高度异质性和进展性，治疗反应因人而异。例如，有病例报告显示，一名患有MAS的儿童从3岁起因严重骨痛接受帕米膦酸二钠治疗，但在治疗数年后，由于伴随的甲状腺功能亢进症得到控制，其疼痛主诉在抗甲状腺药物治疗8个月后出现渐进性改善，从而得以停用帕米膦酸二钠[79]。这一案例提示，在某些情况下，控制并发的内分泌疾病可能对骨骼症状的缓解至关重要，从而影响双膦酸盐治疗的决策。然而，这并非普遍现象，许多患者可能需要更长期的骨骼靶向治疗。 部分患者在停用双膦酸盐后，会出现骨痛和骨转换标志物的反弹，这强烈提示MAS-FD可能需要无限期的维持治疗以控制疾病活动[45]。这种长期治疗的必要性与长期药物风险的管理形成了显著的矛盾。长期使用唑来膦酸等双膦酸盐的主要风险之一是药物相关性颌骨坏死（MRONJ）。一项系统性综述评估了FD/MAS患者使用双膦酸盐后发生MRONJ的风险，在总计312名患者中，报告了12例MRONJ发生，发生率为3.85%，表明虽然总体发生率不高，但风险确实存在[80]。另有病例报告详细描述了一名接受静脉注射唑来膦酸治疗长达七年的MAS患者，在拔除上颌阻生第三磨牙后发生了MRONJ[81]。这些风险使得临床医生在制定长期治疗方案时必须权衡利弊。此外，尽管双膦酸盐在缓解骨痛方面显示出一定效果，但其对骨骼病变本身的病理改变影响可能有限。一项小鼠模型研究甚至发现，唑来膦酸未能改善FD样病变的组织病理学，反而导致了“巨大破骨细胞”的形成[75]。这进一步凸显了当前治疗手段的局限性，即主要侧重于症状管理而非逆转病理进程。因此，定义清晰的治疗终点（如疼痛视觉模拟评分持续低于特定阈值、骨转换标志物稳定在正常范围、影像学显示病变无进展等）并建立基于风险的个体化长期治疗策略，对于平衡疗效与安全性至关重要。未来需要更多前瞻性研究来明确停药指征，并探索能够更有效控制疾病进展且风险更低的新型疗法，如针对RANKL的狄诺塞麦等[82]。8.2 对儿童骨骼生长与发育的远期影响 尽管唑来膦酸在治疗儿童McCune-Albright综合征（MAS）相关的纤维性发育不良（FD）中显示出临床益处，但其对儿童骨骼生长与发育的长期影响仍需深入评估。目前，关于该药物对生长板、最终身高以及骨骼矿化累积峰（Peak Bone Mass）的远期效应，尚缺乏大规模、长时间的随访研究数据支持。一项针对携带人类FD样病变的转基因小鼠模型的研究，为理解双膦酸盐在病变组织层面的作用提供了线索。该研究发现，即使给予唑来膦酸治疗，小鼠模型中的FD样病变在影像学上并未出现改善，病变组织中仍持续存在破骨细胞，并且出现了大量的“巨型破骨细胞”[75]。这一动物实验结果表明，唑来膦酸可能并未从根本上改变FD的病理进程，这引发了对其能否长期、有效地保护儿童骨骼正常生长结构的担忧。在人类病例中，对一名接受帕米膦酸盐治疗3年的MAS患儿的组织学样本回顾也观察到了类似的“巨型破骨细胞”[75]，这提示在儿童长期使用双膦酸盐过程中，可能出现独特的细胞学反应，其对生长板软骨细胞及后续的线性生长可能产生何种影响，目前仍是未知数。此外，MAS患儿常伴有肾源性尿崩症或如成纤维细胞生长因子23（FGF23）介导的低磷血症等代谢紊乱，这些因素本身就会干扰骨骼矿化[77]。虽然唑来膦酸能抑制骨吸收，但在存在持续低磷等代谢异常的情况下，其对骨骼矿化累积峰的长期净效应可能是复杂且不确定的。因此，亟需开展长达数十年、追踪至成年的前瞻性队列研究，以明确唑来膦酸治疗对MAS患儿最终身高、骨骼几何结构及骨强度等关键生长发育指标的真正影响。 目前，儿童MAS患者使用唑来膦酸的最佳剂量和治疗频率尚未达成共识，仍需通过精心设计的前瞻性临床研究进行优化。现有的治疗方案多基于成人数据或临床经验外推，缺乏针对儿童骨骼代谢旺盛、处于快速生长阶段这一特殊生理时期的循证依据。治疗目标需要在有效控制骨痛、预防病理性骨折与最小化对骨骼生长潜能的潜在干扰之间取得平衡。例如，病例报告显示，对于伴有严重骨骼病变和FGF23介导的低磷血症的MAS患儿，即使接受了唑来膦酸输注准备髋关节手术，并在传统口服磷酸盐和骨化三醇治疗效果不佳且不耐受的情况下，仍出现持续性低磷血症，这对骨骼健康产生了有害影响[77]。这一案例凸显了在复杂代谢背景下，单纯依靠固定模式的双膦酸盐治疗可能不足以解决所有骨骼问题，也间接说明了个体化调整剂量和频率的必要性。从病理机制角度看，研究提示破骨细胞本身（而非其骨吸收活性）对于FD病变的发展和扩大至关重要[75]。这暗示着，旨在彻底消除破骨细胞的治疗策略（如使用抗RANKL抗体）在动物模型中显示出比唑来膦酸更显著的逆转病变效果[75]。这一发现对唑来膦酸的用药策略提出了挑战：是应该采用更强效、更频繁的给药以最大化抑制破骨细胞，还是采用较低剂量、较长间隔的“温和”方案以减少对骨骼重塑和生长的干扰？要回答这些问题，必须通过前瞻性研究，系统比较不同剂量和给药间隔方案对儿童患者骨骼病变影像学进展、骨折发生率、生长速度、生化标志物变化以及长期安全性的影响，从而建立基于年龄、体重、病变负担和代谢状况的个体化给药方案。8.3 罕见严重不良反应的预防与管理策略优化 在McCune-Albright综合征（MAS）患者中应用唑来膦酸等双膦酸盐类药物时，颌骨坏死（ONJ）和不典型股骨骨折（AFF）是两种需要高度警惕的罕见但严重的潜在不良反应。对于需要接受牙科手术等高危操作的患者，平衡治疗获益与颌骨坏死风险至关重要，这要求建立一个由内分泌科、口腔科和骨科专家共同参与的多学科精细化管理流程。在启动双膦酸盐治疗前，尤其是对于计划进行牙科手术的患者，应进行全面的口腔评估，包括牙科X光检查，以识别并预先处理潜在的感染源或牙科疾病[41]。该病例报告提示，MAS患者本身可能因疾病复杂性和多次手术而面临更高的并发症风险，包括下颌骨感染并发骨坏死，这强调了预防性口腔护理和跨学科协作的重要性[41]。治疗决策应个体化，充分评估骨骼疾病的活动性、疼痛程度以及预防病理性骨折的迫切需求。对于必须进行牙科手术的患者，口腔科医生应在围手术期采取微创技术并加强抗感染管理，而内分泌科和骨科医生则需共同评估暂停或调整双膦酸盐治疗（即实施“药物假期”）的必要性与时机，以最大程度降低ONJ风险，同时不损害对骨骼病变的控制。 另一方面，对于出现不典型股骨骨折征兆的患者，管理策略同样需要高度个体化。虽然目前提供的参考文献中未直接描述MAS患者发生AFF的案例，但双膦酸盐长期治疗与AFF的潜在关联是已知的。因此，在MAS患者的长期随访中，骨科医生应密切关注股骨部位的疼痛、尤其是大腿或腹股沟区的钝痛或酸痛，这可能是AFF的早期征兆。一旦出现可疑症状，应立即进行影像学检查（如X线、MRI或骨扫描）以明确诊断。停药决策需基于骨折风险、骨骼病变的活动状态以及患者的整体情况综合判断。参考文献指出，双膦酸盐治疗在MAS相关多骨性纤维发育不良中能有效抑制高骨转换、缓解骨痛，且耐受性良好[39]。这表明对于活动性病变广泛、骨痛显著或骨折风险高的患者，持续治疗的获益可能大于潜在风险。然而，如果患者骨骼病变相对稳定，且出现了明确的AFF前驱症状，则考虑暂停双膦酸盐治疗（即引入“药物假期”）是合理的策略。这个决策过程必须是个体化的，需要内分泌科与骨科医生密切合作，定期监测骨转换标志物（如碱性磷酸酶）和影像学变化，以评估疾病活动度，从而在控制MAS骨病与避免严重不良反应之间找到最佳平衡点[39]。9. 未来研究方向与新兴治疗展望9.1 针对cAMP信号通路的靶向治疗探索 McCune-Albright综合征（MAS）及其核心骨骼表现——骨纤维性结构不良（FD）——的根源在于GNAS基因的体细胞激活突变，该基因编码刺激性G蛋白α亚基（Gαs）[43]。这一突变导致Gαs蛋白的组成性激活，进而持续刺激腺苷酸环化酶，引起细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平的异常升高[83]。cAMP作为关键的次级信使，其下游效应器蛋白激酶A（PKA）的持续活化，是驱动骨组织异常增殖、纤维化替代以及多种内分泌功能亢进的核心分子事件[84]。因此，直接靶向这一异常激活的cAMP信号通路，理论上是从根本上干预疾病进程的策略。目前，针对PKA或其上游调节因子的抑制剂仍主要处于临床前研究阶段。例如，在FD/MAS的细胞和动物模型中，研究者们正致力于阐明cAMP/PKA通路如何精确调控下游转录因子（如cAMP反应元件结合蛋白，CREB）的活性，从而影响成骨细胞、破骨细胞及间充质干细胞的命运，导致骨稳态失衡和纤维病变[85]。这些基础研究为开发能够特异性阻断异常PKA活性或调节其下游靶点的小分子药物提供了理论基础和潜在靶点。 除了直接抑制下游效应器，调节cAMP水平本身也是一个重要的治疗方向。磷酸二酯酶（PDE）是降解cAMP的关键酶家族，其中磷酸二酯酶4（PDE4）在MAS的病理生理中扮演着特殊角色。研究表明，GNAS突变导致的cAMP信号持续激活会上调PDE4的表达，这可能是细胞试图对抗过度cAMP信号的一种代偿性反馈机制[86]。利用正电子发射断层扫描（PET）示踪剂11C-(R)-rolipram进行的研究，首次在活体MAS患者中证实了纤维结构不良骨病变区域存在PDE4活性的特异性增高，这为cAMP通路在病变部位的异常激活提供了直接的影像学证据[86]。这一发现提示，使用PDE4抑制剂可能通过减少cAMP的降解，进一步加剧细胞内cAMP水平，其治疗FD的潜力看似矛盾，但实际机制可能更为复杂。PDE4抑制剂可能通过改变cAMP信号在时间和空间上的动态分布，或影响特定的cAMP微区室，从而产生不同于持续GNAS激活的生物学效应。目前，评估PDE4抑制剂或其他可能调节cAMP水平药物治疗FD潜力的研究正在探索中[86]。此外，对其他cAMP通路相关分子的探索也在进行。例如，在卵巢功能亢进的研究中发现，鸟苷酸环化酶1A2（GUCY1A2）基因的功能获得性变异会导致环磷酸鸟苷（cGMP）水平增加，并可能通过交叉对话影响卵巢中的cAMP通路，这为理解与MAS症状重叠的疾病机制提供了新视角，也提示了cAMP/cGMP信号网络作为潜在干预靶点的复杂性[87]。总之，针对cAMP信号通路的靶向治疗代表了FD/MAS领域一个充满希望但挑战重重的前沿方向，其成功有赖于对通路时空动力学和细胞类型特异性效应的更深入理解。9.2 唑来膦酸给药新剂型与技术的开发 为了克服传统静脉给药带来的全身性副作用，如颌骨坏死（ONJ）和急性肾损伤，研究者们正致力于开发能够将唑来膦酸直接递送至纤维性发育不良（FD）病变部位的局部给药系统[88]。这些系统旨在提高局部药物浓度，同时最大限度地减少全身暴露。例如，将唑来膦酸负载于聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）薄膜或聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）骨水泥中，可以实现药物的局部缓释[88]。研究表明，PLGA薄膜在8周内可释放超过95%的唑来膦酸，并保持药物生物活性，而PMMA骨水泥则表现出突释特征，仅释放约17%的药物[88]。此外，将唑来膦酸与生物活性材料结合，如含有唑来膦酸的引导骨再生（GBR）膜或负载唑来膦酸的纳米颗粒原位凝胶，在动物模型中显示出增强骨形成和加速骨再生的潜力[89]。这些生物材料在体内保持稳定，并能提供唑来膦酸的延长释放，为FD的局部治疗提供了有前景的替代方案[89]。更先进的策略包括开发基于唑来膦酸功能化陶瓷微球的三维打印支架，例如将负载唑来膦酸的羟基磷灰石（HA）微球整合到聚己内酯（PCL）支架中，以实现超过两周的持续药物释放，从而为骨修复和癌症治疗提供局部解决方案[90]。这些局部递送系统有望在提高FD病变部位疗效的同时，显著降低发生颌骨坏死等严重全身副作用的风险[91][92]。 尽管皮下或口服剂型能提供更大的便利性和患者依从性，但双膦酸盐（包括唑来膦酸）的口服生物利用度极低，这构成了重大的技术挑战[93]。目前，唑来膦酸主要通过静脉输注给药。一项回顾性研究比较了皮下注射地舒单抗与静脉注射唑来膦酸在临床实践中的时间消耗，发现皮下给药仅能带来适度的就诊时间节省，这提示开发更便捷的唑来膦酸皮下剂型仍需克服实际应用中的障碍[94]。为了改善递送，纳米技术被广泛探索。例如，自组装纳米颗粒（SANPs）被用于封装唑来膦酸，并通过冻干工艺简化其制备，以促进技术转化和临床使用[95]。冻干优化后的SANPs在体外和体内均能保留其递送能力，显著抑制胶质母细胞瘤细胞的生长[95]。其他纳米递送系统，如负载唑来膦酸的透明质酸/聚乙二醇/纳米羟基磷灰石纳米颗粒（HA-PEG-nHA-ZOL NPs），在骨肉瘤的局部治疗中显示出良好的抗增殖和促凋亡效果，且对正常细胞毒性较低[96]。此外，将唑来膦酸与聚乙二醇化阳离子脂质体结合，或将其封装在杂化聚合物纳米颗粒中，可以提高药物负载量并实现pH敏感的快速释放，从而增强抗癌效果[97][98]。也有研究探索了基于细胞外囊泡（EVs）的递送系统，通过表面工程化修饰来主动靶向骨肉瘤，实现药物与小RNA的共递送[99]。然而，所有这些新型剂型的开发都必须解决双膦酸盐固有的理化性质挑战，特别是其与骨骼的高亲和力以及口服吸收差的问题，这限制了口服剂型的直接发展[93]。因此，当前的研究重点更多地集中在通过纳米技术和局部生物材料来实现靶向和控释，而非传统的口服剂型改良。9.3 基于疾病修饰疗法的联合策略 McCune-Albright综合征（MAS）相关的骨纤维异常增殖症（FD）的治疗，目前仍以双膦酸盐类药物如唑来膦酸（ZA）作为核心，其通过抑制破骨细胞活性、降低骨转换来缓解疼痛并部分控制疾病活动性[39]。然而，现有治疗主要侧重于抑制异常的骨吸收，对于FD病灶中存在的异常骨形成和纤维组织增生则作用有限，这提示了联合治疗的必要性。未来的治疗策略可能着眼于将唑来膦酸与具有促进正常骨形成潜力的药物联合使用。例如，硬骨抑素抗体Romosozumab等药物在理论上具有促进成骨、抑制骨吸收的双重作用，但其在FD这一特定病理背景下的应用需极其谨慎，必须全面评估其安全性，尤其是其对异常激活的GNAS突变细胞可能产生的不可预知影响[50]。此外，针对FD病灶中过度活跃的纤维组织，探索唑来膦酸与抗纤维化药物的联合应用，以期从抑制骨吸收和减少纤维增殖两个层面实现“标本兼治”，是一个值得研究的方向。这种联合策略旨在超越单纯的症状控制，转向真正意义上的疾病修饰。 另一方面，针对FD/MAS的根源——由GNAS基因镶嵌突变导致的异常间充质干细胞，发展靶向清除或功能校正策略，是基因和细胞治疗领域的远期方向[77]。目前的药物治疗，包括唑来膦酸，均是对下游病理表现的对症处理，而非针对病因。从理论上讲，若能特异性识别并清除携带激活型GNAS突变的异常干细胞，或通过基因编辑技术校正其功能，有望从根本上阻止病变骨骼的生成与进展。尽管这一愿景面临巨大挑战，如突变细胞的镶嵌分布特性使得靶向难度增加，以及体内基因编辑的安全性和效率问题，但它代表了治愈此类疾病的终极目标。近期关于使用Burosumab（一种抗FGF23单克隆抗体）成功治疗FD/MAS相关低磷血症的案例，展示了针对特定下游信号通路进行精准干预的潜力[77]。这提示我们，在向终极的基因/细胞疗法迈进的同时，深入剖析疾病分子网络并开发针对关键节点的生物制剂，如联合使用唑来膦酸与Burosumab以同时应对骨转换异常和矿物质代谢紊乱，可能是更具现实意义的近期联合策略探索方向。结论 唑来膦酸作为治疗McCune-Albright综合征（MAS）相关骨纤维异常增殖症的一线药物，其核心价值在于通过强效抑制破骨细胞活性，有效缓解骨痛、降低骨折风险并稳定骨病变，这已在临床实践中得到广泛验证。从专家视角审视，其治疗策略已从单纯追求疗效，演进为在标准化年剂量（成人5mg/年）框架下进行个体化精细调整，这体现了对疗效与安全性（尤其是急性期反应、肾功能及罕见下颌骨坏死等长期风险）进行动态平衡的现代治疗哲学。这种终身管理、密切监测的模式，是当前确保患者长期获益的主流路径。 然而，当前治疗体系仍面临关键挑战。疗效评估依赖于临床症状、影像学及骨转换标志物的综合判断，但缺乏能够精准预测个体治疗反应或明确界定治疗终点的可靠生物标志物，这在一定程度上限制了治疗的精准化和最优化。展望未来，MAS的管理需在多个维度寻求突破。基础研究应致力于深入解析GNAS基因突变下游的异常信号通路，为开发新型靶向药物奠定理论基础。在临床层面，亟需优化唑来膦酸在儿童患者中的给药方案，并探索局部给药等新技术，以进一步提升疗效并减少全身性副作用。更重要的是，必须建立并推广以患者为中心的多学科综合管理模型，整合内分泌、骨科、影像学、疼痛管理及康复等多领域专业力量。 最终，所有努力的汇聚点在于全面提升MAS患者的生活质量与长期预后。通过持续深化对疾病机制的理解、不断优化现有治疗方案、积极探索创新疗法，并构建高效协同的全程管理模式，我们有望为这一复杂疾病的患者带来更为光明和可控的未来。参考文献：省略 McCune-Albright综合征股骨病变的诊疗策略与研究进展（全文）