Pravastatin Sodium

编者按 中国生物医药行业的发展已经与世界融为一体。无论是创新药管线数量，还是资产质量，中国都已成为全球医药市场版图中举足轻重的一极。当中国创新药走出国门实现各种零的突破，当跨国药企纷纷瞄准中国早期项目作为外部创新的重要来源，我们都能感受到中国创新药全球化竞争的序曲已经唱响，未来也将会是中国创新药发展的必由之路。 中国创新药全球化竞争并不只是药物研发竞赛单一维度的动作，而是囊括了政策研究与分析、市场洞察与开拓、跨境交易与合作、公司战略转型……等更多维度的商业内涵。医药魔方期望立足于此行业趋势，通过公司案例研究、独家专访、深度行业分析等多种形式输出媒体内容，为中国医药的决策者们提供有价值的信息和洞见，一同探索中国创新药的全球化发展路径！如果你有任何关于中国创新药如何实现出海/国际化的分享话题，欢迎与我们联系。 2014年10月，安斯泰来首次超过武田制药，成为日本市值最高的制药公司。这个里程碑式事件发生在安斯泰来成立仅10年之后。 安斯泰来当时的销售收入依然低于武田，但在肿瘤业务快速增长的助推下，安斯泰来的净利润不断上升，吸引投资者纷纷抢购股票，将其市值推高至大约4.2万亿日元的历史最高水平。 在10年前，安斯泰来的身价还比武田低了大约2.4万亿日元（约合197亿美元），而且手里也没有一个有竞争力的抗肿瘤产品，甚至是直到2006年，安斯泰来才将肿瘤定位成公司的第三个关键业务板块。在这个领域，安斯泰来几乎是从零开始。 相比武田，安斯泰来无疑是一家年轻得多的新贵公司。2005年4月，山内制药公司和藤泽制药两家公司合并成立了安斯泰来，这笔交易在当时也不乏质疑。外界认为两家缺乏创新的大公司强行合并，并不一定会诞生一家好公司，而且有行业研究表明，合并战略大多数时候未能创造任何价值，企业联姻往往招致批评和苦果。 但是，安斯泰来似乎避免了这些批评，两家药企的合并创造了1+1＞2的价值，此后也被认为是日本较少见的两家大药企合并的成功样本。 如今，安斯泰来即将迎来公司成立20周年的纪念日。在很多层面上，说起安斯泰来的故事，仍然要追溯到这次载入制药业历史的合并。甚至可以说，安斯泰来此后的发展之路早已在20年前那笔成功的合并案里埋下伏笔。 一场“双向奔赴”的合并 2005年4月，山内制药和藤泽制药宣布将合并成立安斯泰来斯制药公司。对日本制药业来说，这是一次足以影响整个医药市场格局的重大合并。合并后的新公司安斯泰来将拥有1.5万名员工，年销售额达到8800亿日元（合77亿美元），收入排名将在日本制药企业中位居第2，在全球药企中上升至第17位。就全球收入而言，武田仍然是日本第一大制药公司，不过此次合并将确保安斯泰来掌握当时日本制药市场最大的份额。 这次合并的罕见之处还在于，相比三共制药与第一制药合并后的新公司“第一三共”以及三菱制药和田边制药合并后的新公司 “田边三菱”都在名称上保留前身的元素，山内和藤泽合并后的新公司采用了一个全新的公司名，一个看起来很不日本的新名字。 安斯泰来官方的解释是——Astellas表达了“aspired stars”和“advanced stars”的意思，拉丁语“stella”、希腊语“aster”和英语“stellar”都指“star（星星）”。Astellas与日语中的“a-su wo te-ra-su”发音相似，意为“照耀明天”。安斯泰来希望通过这个新名字传递一个重要信息——新公司希望从过去的问题中摆脱出来，专注在未来的发展上，“改变明天”。 欧洲咨询公司Roland Berger合伙人Yasutoshi Kikuchi在谈到安斯泰来合并案时表示：“除了按照业务战略开发创新药物，别无他法，这种危机感帮助新公司团结了所有人。”这种团结意识的部分原因可能就来自Astellas这个听起来不像日本公司的名字。他表示，如果公司以之前的名字命名，员工可能会保留对之前公司的忠诚，从而阻碍新身份的形成。 合并前，山内制药拥有7200名员工，年销售额达到4500亿日元（2004财政年度为42亿美元）；藤泽制药拥有7800名员工，年销售额达到4200亿日元（2004财年为39亿美元）。 山内制药以其治疗高血压和胃炎的两大畅销药品而闻名，这些产品拥有进入全球市场的机会，然而该公司在扩大海外业务方面遇到了困难，尤其是在美国。2000年，Toichi Takenaka博士担任山内首席执行官，此后，正是他主动推进了两家公司并购的进程。业内认为，Toichi Takenaka有着强烈的股东导向，这在日本的公司治理中是相对罕见的。在激烈的全球竞争中，他一直保有一种危机感，这促使他考虑进行并购，以使公司发展成为一家全球性公司，创造一个全球性商业循环，自主销售、自主收回利润，并将资金用于研发。 上任后，Toichi Takenaka经常收到外国制药公司的并购提议，这些并购提议都承诺山内作为子公司将拿到日本业务的管理权。这种方案似乎尊重了山内管理层的自主权，然而，Toichi Takenaka对这些提议一直持有怀疑，因为过往历史表明，许多外国制药公司在运营数年后终止了在日本的研发。由于山内无力收购一家外国制药公司，他因此得出结论，与另一家日本制药公司进行合并将是一种解决方案。Toichi Takenaka命令战略规划部门选择合适的合作伙伴公司，同时，他开始利用自己的人际网络寻找候选公司。 另一家企业藤泽制药则以抗生素闻名，他们在20世纪90年代就有了第一个全球产品，一种免疫抑制剂。由于这种专科药物针对的是一个利基市场（niche market），因此不需要在销售方面投入巨资就能在全球销售。该公司组织了一个特别工作组并成功地建立了自己的全球销售网络，以支持其 “全球利基战略”。工作小组由Hatsuo Aoki 博士和Masafumi Nogimori博士领导，他们后来也在与山内的合并中发挥了主动作用。 1999年，Hatsuo Aoki博士就任藤泽首席执行官，并开始讨论新的企业战略。尽管他相信现有战略会在某种程度上取得成功，但他也知道，公司的全球利基战略销售额有限。藤泽曾考虑通过瞄准初级保健医生和医院专家转变为一家全球制药公司，但通过业务有机增长实现这一目标会是一个非常漫长的过程。因此，他们得出结论，与一家日本大公司进行并购将是实现快速持续增长的最有效措施。 Toichi Takenaka博士（右）和Hatsuo Aoki博士（左） 图片来自安斯泰来2005年年报 正是在本世纪的头几年，日本制药业逐渐形成共识——是时候认真对待在美国市场的竞争了。当时，虽然策略不尽相同，但在美国扩张是所有这些公司的首要任务。此前数年，由于缺乏海外销售渠道和研发预算不足，许多公司错过了由日本本土企业发现的几款重磅药物的庞大利润，如普伐他汀（Pravachol）和兰索拉唑（Prevacid）。根据东京大学高级科学技术研究中心教授 Robert Kneller 的研究，在1998-2003年美国FDA批准的16款源自日本的药物中，至少有8款被授权给了美国和欧洲的公司。山内也是依靠与美国公司的许可销售药品，山内最知名的产品Pepcid是一种治疗溃疡和烧心的药物，它在日本开发，但在美国由默克销售。 当时很多中型日本制药企业仍未决定进军全球市场，他们顾虑重重，一大顾虑就是路径的选择。全球化的竞争中，他们面对的是全新的强大的对手，单说辉瑞等跨国大药企每年投入的研发费用，很多日本制药企业就难以望其项背。 虽然合并成立新公司会形成更大的财务影响力，但是一个深入人心的观念是日本的制药企业很难实现成功的并购，因为在传统的日本公司治理体系中员工拥有相当大的权力，他们往往对并购有强烈的反感，终身雇佣制也阻碍了并购后的有效整合。因此，虽然Hatsuo Aoki博士向大多数日本制药公司的首席执行官提议并花了几年时间探索并购的可行性，但发现很少有公司愿意认真地就这个问题进行谈判。 此外，当时山内和藤泽的主要业务领域是处方药，但他们已经扩展到其他外围业务领域，如食品和非处方药。在对主要业务进行并购调查的同时，他们两人都研究了剥离外围业务的可能性。最重要的是，他们都认识到了非处方药在国内市场的滞销问题。 2002 年秋季的一次会议上，两家公司的最高管理层分享了他们的非处方药战略，这引发了成立一家非处方药合资公司的谈判。最初，谈判是由Toichi Takenaka博士和Hatsuo Aoki博士共同进行的。在总结了基本问题后，两家公司的高级管理人员开始主持讨论。他们根据“创建一个全新的企业”和“公平整合”等基本原则，计划通过采取一些合理化措施，使新成立的企业在第一个财政年度实现盈利。经过一年半的准备，专门从事非处方药的公司Zepharma于2004年10月成立，并且在第一年就实现了盈利目标。 谈判过程让两家公司有机会了解彼此的企业文化和管理风格。比如，在谈判中需要选择Zepharma的CEO人选，山内建议由藤泽的人来担任这一职位，这使得藤泽的管理层相信山内是一家讲究公平的公司。山内首席执行官Toichi Takenaka博士通过与Hatsuo Aoki博士的谈话确信，两家公司的研发政策、企业文化和管理风格是相似的。藤泽首席执行官Hatsuo Aoki博士也非常认同山内这种不坚持获得主导权的管理风格，并相信山内是值得信赖的合作伙伴。 此外，两家公司在研发和销售方面都有着强大的实力。他们彼此相信终于遇到了一位理想的合作伙伴。 两位CEO通过整合OTC业务建立了相互信任的关系，这促使两家公司的核心团队成员和员工之间也建立了相互信任的关系。这种关系在合并过程中得以维持甚至加强，此后被证明对合并的顺利达成是极为重要的。 成功合并案背后的细节 在有关处方药业务的谈判中，两家公司分别审查了主要业务合并的可能性。他们最终得出结论，这种合并对两家公司都是有利的。 在展开正式谈判前，Toichi Takenaka博士和Hatsuo Aoki博士讨论了合并的主要构思和策略，并就以下各点达成共识：部分合并（如设立控股公司）的效果不大，不可接受；合并后的公司将采用一个全新的名称，因为与原来公司相关的名称会引起敌对情绪；新公司的愿景是创建一个“源自日本的研发密集型全球公司”，谈判组核心成员商定并就这一目标达成共识。 2003年春，由八名山内员工和八名藤泽员工组成的合并谈判小组成立。两位CEO的目标都是组建一个精简的团队，以便快速决策和控制信息。他们限制了合并小组中管理层成员的数量，同时纳入了来自不同级别的员工代表，以确保他们能获得一线信息。他们赋予小组成员前所未有的权力，使他们能够快速灵活地做出决策。在核心团队开始谈判之前，管理层要明确如何进行讨论。日本公司有时采用所谓的“平等合并”策略会导致领导层和决策层的不确定性，也容易导致最终合并计划失败。为了解决这个问题，两位首席执行官将核心团队分成若干级别，并决定在两家公司同级别的对应成员之间进行讨论。如果下级无法做出决定，上级将做出决定，如果还是无法做出决定，两位CEO将做出最终决定。 两家公司的战略规划部门后来谈及这次合并时表示，“我们之所以能够进行坦率而不受约束的会谈，是因为我们感到一种安全感，即使我们的讨论破裂，最高管理层也会做出最终决定。高层管理人员之间关系良好，相互信任，因此我们相信这次合并会成功的。” 在确认了这些政策之后，谈判小组讨论了一些基本问题，比如最高管理层的任命、总部的位置以及新公司的名称。这些问题很容易得出结论，这在很大程度上是因为它们已经明确了合并的目标——“创建一个源自日本的研发密集型的全球公司”。 讨论这些基本问题的同时，他们检查了合并的可行性。两家公司的战略规划部门仔细审查了两家公司之前的十年商业计划，为新公司制定了商业计划，并评估了合并之后任何预期内的影响。他们每周召开会议，每两个月向两家公司的最高管理层汇报一次结果。 2003年秋季，两位首席执行官收到了战略规划部门的最终报告，并带着强烈的信心同意推进进一步的详细讨论。 同样是在2003年秋，两家公司扩大了合并谈判小组的规模，组织了特别工作组来进行尽职调查和制定未来的战略规划。特别工作组审查了前一阶段拟定的业务计划，从法律和财务角度评估了风险因素，并根据外部顾问的客观意见计算了合并估值。 在尽职调查的同时，他们组织了一个由战略规划和其他部门组成的战略规划团队。这个团队讨论了研发、国内销售和全球业务等职能合并的可行性和未来战略。该团队得出结论，新公司可以发挥两家公司之前高度互补的研发优势。例如，山内在泌尿、心血管和消化系统疾病方面具有专业知识，而藤泽则专注于免疫学、炎症、感染和中枢神经系统。他们的研究方法也是互补的，因为山内擅长合成目标分子化合物，而藤泽擅长从微生物中寻找适合的生物活性物质。 时任藤泽首席执行官的Hatsuo Aoki博士也认识到，药物发现在很大程度上依赖于科学家个人的研究方法。如果他们生活在一个封闭的世界里，他们就会走进死胡同。因此，合并将带来不同文化的碰撞，辩证地发展企业开展药物研究的方法。为了促进科学家的创造力，两家公司制定了一项政策，以灵活的方式合并研发组织。他们还预计，两家公司的国内销售团队将产生巨大的协同效应，合并后的公司将拥有2500名医药代表，是日本的第二大销售队伍，国内业务的整合会让他们的销售收入在日本排名第一。这将极大地提高他们的市场占有率，从而缩短达到销售高峰的时间，并促使他们从其他公司获得新产品的销售许可。 2004年2月，两家公司正式结束谈判并宣布了基本合并协议。在这一阶段，参与的员工更加多样化，成立了第二工作组，由指导委员会、秘书处办公室和11个小组委员会组成，负责处理不同的专题。第二工作组的任务包括确定“七项合并原则”、签订合并协议、制定新的合并计划、拟定中期公司计划等。指导委员会是最高决策机构，秘书处办公室由战略部和规划部各10名成员组成，负责管理合并进程，分为11个职能部门小组委员会负责具体执行合并事宜。核心小组作为控制塔，专注于决策，他们控制并参与尽职调查小组和战略规划小组的任务。小组的结构比较精简，几个成员分属几个层级，而且决策程序高效。当上级的讨论大致结束时，下级会进行详细调查；如果下级的讨论导致僵局，上级则作出自上而下的决定。 在这个阶段，两家公司的最高管理层特别强调与员工的沟通。他们明白需要减少员工对变革的抵制和焦虑，并激励他们参与合并过程。他们认为直接的基于行动的沟通是至关重要的——两位CEO经常访问办公室，并解释合并背后的原因和他们的考虑。为了选择新公司各个部门的负责人，两家公司的CEO和COO面试了超过100个候选人。此外，他们做出了巨大的努力来防止科学家的流失。 山内和藤泽的合并进程 图片来自《国际商业社会杂志》 《国际商业社会杂志》在研究山内和藤泽的合并案时指出，该案例的特点是，两家公司的高层管理人员对于合并都做出了强有力的承诺并发挥了领导作用，核心团队的主动性使这一重大的合并努力成为可能。与此同时，关键员工在初始阶段的深度参与也值得注意，即使是下层员工也被赋予了前所未有的决策权和回旋余地。他们的参与有利于了解企业的一线情况，并将管理层的高瞻远瞩转化为切实可行的计划。 “安斯泰来案的特点是核心团队拥有强大的并购动力，最高管理层的统一领导和来自员工的基层支持完美结合。”文章指出。 需要强调的是，成功的合并案一定具备一个特点——目标一致。山内和藤泽两家公司创建新公司的决心和目标高度一致，两家公司都相信合并具备协同价值，合起来对大家都有利。虽然山内实际上是收购者，藤泽是被收购者，但他们的决策并不是基于这样的权力博弈，而是基于“什么是最有利的选择”的逻辑，市场化、人性化这些原则在整个合并过程中都得到了贯彻。 塑造安斯泰来：新公司的加减法 2005年4月，安斯泰来正式成立，山内CEO Toichi Takenaka博士担任首任CEO，藤泽CEO Hatsuo Aoki博士成为新公司的董事长。其他核心成员被分配到重要岗位，以推动进一步的整合。为了实现原计划的成本节约，他们必须进一步改革他们的人力资源管理系统。他们还推进了组织结构调整，包括OTC公司的剥离、部分组织职能分离为子公司、整合分散在全国各地的研发基地以及国内销售队伍。 管理团队也不例外，新公司在减少内部董事的同时雇佣了外部董事；许多前任资深成员退休，由年轻一代接替，包括Toichi Takenaka博士，他于2006年6月就将CEO的职位移交给了来自藤泽的Masafumi Nogimori博士。 一个新的公司，一个新的管理团队加上下一代的管理人员，使得安斯泰来真正从过去的问题中解脱出来，并且能够专注于未来。 2005年安斯泰来成立时的董事会成员 图片来自安斯泰来2005年年报 值得注意的是，在安斯泰来的合并案中，一些关键员工从合并前阶段就参与到了核心团队中，他们自始至终参与合并过程，并在合并后的新公司管理中占据核心位置。这种有始有终的参与让他们不仅成功完成交易，而且能将交易过程中理清的共识和计划更好的贯彻到安斯泰来的发展中。 因此，可以说，两家企业合并最有价值的往往不是最后的结果，而是过程。合并本来就是一个重要的企业重组的过程，在整个过程中，安斯泰来在公司组织结构和文化上逐步有序的完成了从一个日本公司到跨国公司的转变，也理清了公司的战略和愿景。 此前，业界的许多研究已经发现并购对企业后续业绩会产生不利影响。因为制药行业是众所周知的知识密集型行业，知识或智力资本是一家公司核心的竞争力，但并购之后复杂的整合过程往往损害公司这一核心能力。为了处理各种利益相关者和公司之间的利益冲突，并购通常是以极端的自上而下的方式进行的，这往往与企业保护关键员工及其知识资产相矛盾。如果通过裁员提高效率，并购又会降低员工的积极性，导致关键员工外流。这往往是企业并购的一个重大困境——并购管理的关键问题就是如何在并购过程中调动员工的积极性，并留下员工的知识资产。 做好了这些，安斯泰来在2005-2015年间实现高效的跨越式发展也就不足为怪了。 全球化有利于创新，但是全球化不等于创新，研发效率低下往往是跨国药企的重大难题，但是实际上，安斯泰来正是以超高的开发效率战胜了很多跨国巨头。合并后的10年里，从2005年到2015年，在开发创新疗法方面，安斯泰来是效率最高的公司之一。波士顿咨询公司估计，截至2015年，由安斯泰来开发并在美国上市的新药的平均峰值销售额超过20亿美元，已经超过安斯泰来的年均研发支出。 安斯泰来的成功被归因为“专注”。2005年成立以来，安斯泰来迅速成长为仅次于武田的日本第二大制药商，但公司并没有趁势扩大业务，而是出售了非处方药部门，并一直将重点放在较窄的领域。2006年，也就是合并后的第一年，安斯泰来将其非处方药业务出售给了第一三共。安斯泰来认为，虽然非处方药药物提供了更高的利润率，但是他们的产品知名度并不高，相比之下，当时的武田和卫材非处方药和医疗保健产品利润率较低但知名度较高。 剥离非处方药品业务短期内一定会导致销售收入大幅下降，进而有损公司在行业里的排名和地位，因此对任何一家药企来说，这都不是一个容易的决定，考验企业是否真正具备长期眼光和决心，但是对于一家想要创新转型的全球化药企来说，这似乎是一个必须要做的选择。出售越多的非核心业务，公司就越能够专注于创新。 当然，安斯泰来也要做加法。泌尿系统疾病、器官移植治疗这两个领域是山内和藤泽在合并之前的强项，现在他们需要开辟新的业务增长方向。安斯泰来在2006年将肿瘤业务定位成公司的第三个关键领域，在这个全新的业务方向，正如当时一位公司管理人员所说，安斯泰来“几乎从零开始。” 肿瘤业务现在已经是安斯泰来最大的支柱领域，也成为其增长引擎。在这个新的业务领域，安斯泰来通过收购而非内部研发来尽快实现增长。安斯泰来的的收购潮始于2009年，最有名的案例可能就是2009年以100亿日元的价格从一家美国制药初创公司Medivation拿到了前列腺癌药物Xtandi（恩杂鲁胺）的开发和销售权。2010年，阿斯特拉斯斥资约3700亿日元收购了美国癌症治疗公司OSI Pharmaceuticals。得益于OSI销售人员的帮助，Xandi于2012年在美国上市销售，迅速抢占了市场份额。Xandi后来成为安斯泰来最大的收入来源。 从中也可以看出安斯泰来做加法的策略——它没有盲目扩张，而是首先关注前列腺疾病，在这个疾病上它可以充分利用自身在泌尿领域的专业知识积累。在安斯泰来看来，针对癌症和其他具有挑战性的疾病，开发新疗法的关键是专业知识而非研发支出。 2014年10月，在新公司合并成立10年后，安斯泰来的市值首次超过武田，一度成为日本市值最高的制药公司。当时，媒体也评论称，安斯泰来的收购策略在和武田的对比中胜出。安斯泰来2009年在Xtandi身上只花了100亿日元，武田在2008年以9000亿日元的价格收购了美国Millennium公司，期望以此寻找重磅新药。虽然收购Millennium让武田有机会接触到许多有前景的候选药物，但到2014年为止，还没有一款药物成为武田想要的畅销产品。 正是在新世纪的头10年，日本制药公司已经意识到并购对巩固市场进而全球化的重要性。尽管当时很大程度上局限于国内收购，但已经被看作是积极的信号，因为并购并不是日本制药业的文化。就在山内和藤泽合并成立安斯泰来的2个月前，也就是2005年2月，当时在日本市场收入排名第3的三共制药与排名第6的第一制药宣布合并；2007年，日本第九大制药公司三菱制药和第十一大制药公司田边制药也宣布合并，新成立的“田边三菱”在当时是日本第五大制药公司；大日本制药和住友制药也在2007年合并，形成了大日本住友制药；大冢制药则在2007年收购了东亚药品的一部分股份，进一步扩大了其在癌症治疗领域的产品线。这些并购将一度支离破碎的日本制药行业重新整合了起来，并推动他们走上全球化之路。 在成为全球化的制药公司后，安斯泰来也不出意外地走上了通过收购来快速扩大其全球竞争力和影响力的道路。2007至2023年，安斯泰来已花费逾1万亿日元(合73亿美元)进行海外收购和合作，在这10多年里，全球制药行业的收购战略已经过历史性的调整——在20世纪90年代和21世纪头十年，大公司吞并的对象多是拥有急需药品的成熟制药公司。辉瑞在美国通过收购扩大规模和实现收入多样化的方式催生了“辉瑞模式”这个术语，然而，人们越来越认为辉瑞收购昂贵标的方式已经过时，更多交易慢慢都指向初创公司。安斯泰来也是这种收购策略的践行者。 制药行业的收入很大程度上依赖于畅销药物——那些年销售额超过10亿美元的药物，大家总在寻找年销售额达到10亿美元甚至更高的新畅销药，但是这些药物总会面临专利悬崖。安斯泰来在2010年面临一系列核心产品专利到期的问题，其营收确实在2010财年跌至低点；但在之后两年连续推出治疗膀胱过度活跃的药物Betanis和治疗前列腺癌的药物Xtandi 后，安斯泰来的销售额、营业利润再次上升；在2018-2020年间，安斯泰来又面临主要药物专利到期的问题，但是自2020财年“触底”以来，收入又再度回升。 后Xtandi时代，为未来业务购买管线也成为了安斯泰来目前的战略重点。公司业务进一步的增长将取决于能否成功进入一个新的细分市场，正如它在抗癌药物领域曾经做到的那样。 近年来安斯泰来在细胞和基因疗法上下了大赌注，2020年以30亿美元收购基因治疗领军企业Audentes，2023年以约59亿美元收购美国生物科技公司Iveric Bio，这是安斯泰来有史以来最大的一笔收购，志在进入迅速增长的老年相关眼病市场。但是，Audentes的交易遭遇了一些挫折，迄今没有产生红利，公司新药开发的进展没有预期的那么快。 制药行业的周期性规律意味着好日子会到头，好日子也会再来，挑战永远都在。要么业务足够大并提高其研发效率；要么独具眼光，在下一代疗法中能够押对赌注；享有规模优势或者竞争优势，当然两者都有是最好的。安斯泰来新任首席执行官Naoki Okamura在2023年上任，他的任命正值公司面临挑战之际，安斯泰来的第三个10年的故事将怎么书写，拭目以待。 推荐阅读 日本制药行业黄金年代落幕：新药价格管控的警示 武田的全球化战略，是如何成功的？ - 上下滑动查看参考资料 -  [1]https://asia.nikkei.com/Business/Astellas-acquisition-strategy-paying-off-in-battle-with-Takeda  [2]https://asia.nikkei.com/Business/Astellas-seen-dethroning-Takeda-as-cancer-strategy-pays-off  [3]https://asia.nikkei.com/Business/Markets/Stocks/A-decade-on-since-its-model-merger-Astellas-faces-challenges   [4]https://asia.nikkei.com/Business/Astellas-trumps-giants-with-outsize-development-efficiency [5]https://www.nature.com/articles/nrd1744 [6]http://test.pharmabiz.com/chronicle%20specials/merger-mania-grips-japanese-pharma-39673 [7]https://njbiz.com/japanese-drug-firms-follow-the-market-east/ [8]Japan's pharma mergers will trickle to the Midwest，2005，Michael Rosen [9]New perspective for the management of M&A process: a merger case of a Japanese pharmaceutical company", Sotaro Shibayama Kunihiro Tanikawa Hiromichi Kimura, 2011, Corporate Governance: The international journal of business in society, Vol. 11 Iss 1 pp. 77- 89 Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 武月 过去一年，美国生物医药VC几乎“全军覆没”，甚至跑输了XBI指数11个点，就连TOP级VC也堪堪跑赢指数5个点。 对投资者来说，这不是什么好消息，但对药企来说，这些VC手握重金，今年大概募集了250亿美元。 这意味着，未来他们可能会在一级市场大撒币。当然，资金愈发流向头部项目，1亿美元以上的融资占整体融资市场的65%。 手握重金的还有各大药企，强劲的现金和借债能力为他们提供了充足弹药，他们正在加速补强收购，买买买。 接下来，并购市场将依然活跃。 GLP-1是所有人必须参与的代谢和肥胖革命。除了颠覆制药业，甚至还会对食品饮料、美国就业和人力资源福利、药物分销模式带来巨大影响。 减肥药有多强？礼来、诺和诺德登顶，彻底改写制药TOP10市值榜单。过去三年，礼来、诺和诺德创造的价值，比所有新成立的biotech过去20多年来创造的价值，还要高。 尽管减肥药已经够猛了，但是相比人工智能、机器学习，还是小巫见大巫。 因为，英伟达当前的市值，基本等于前十大药企市值总和。果然，科技才是第一生产力。 除此之外，China成为不可忽视的存在。 尽管地缘政治风险不断，但在美国医药VC眼中，中国不仅是西方制药低成本、高质量的合作伙伴，更是正在成为全球专利药物创新的源泉。 以上，大概是全球顶尖的医药VC机构Atlas对2024年的总结。自2013年，Atlas连续都发布年度报告。 那么，关于2024年，Atlas到底是如何判断的，未来发展趋势又将如何？PS:点击文末“阅读原文”可观看报告演讲全文 / 01 / 减肥药革命 第一个关键词就是减肥药。在Atlas合伙人之一Bruce Booth看来，这是一场必须参与的代谢和肥胖革命。 10年时间沧海桑田。2014年，4款减肥药物的减重效果微不足道，且副作用令人非常不安。因此，整个赛道的商业价值几乎为0。 到了2024年，美国人肥胖的情况并没有太大变化，甚至摆脱了肥胖高峰，但是减肥药的商业价值完全不同。礼来和诺和诺德的减肥药物，用效果彻底引爆了这一市场。 2024年，Zepbound和Wegovy的销售额达到160亿美元，并且Bruce Booth预计2034年GLP-1市场销售额可能达到1200亿美元。 现在还仅仅是减肥，GLP-1还有能治一切的潜力。如果从肾脏疾病开始，就会对健康产生巨大好处，比如，真正减少肝脏疾病中的不良肾脏事件，改善心脏疾病，减缓糖尿病进展速度，解决睡眠问题。除此之外，药企还在研究GLP-1降低阿尔兹海默症进展的风险。 以上种种，导致市场极度兴奋，目前有超过75种药物正在进行肥胖症临床开发，绝大部分属于GLP-1。 基于此，Bruce Booth将其称之为重塑制药行业的存在，并将其类比为70年代面世的他汀类药物。 1987年、1989年，默沙东推出了Mevacor和Zocor，随后BMS推出了pravachol，这些只是将他汀类药物带到了重磅炸弹的入口，辉瑞的Lescol和Crestor才是最终的赢家，占据了大头。他汀类药物中大部分价值是具有同类潜力的药物创造的。 药企也在研究他汀类药物其他的多效性，比如癌症、阿尔茨海默症，不幸的是，这些研究对整个他汀类药物的影响并没有超过边际影响；除此之外，还有联合疗法、pcsk9新机制的研发。Atlas表示，药企在那段时间，很难不加入这一潮流。 因为这是行业的主要增长动力，如果你不加入，就会落后。 这与当前的GLP-1很相似，诺和诺德、礼来有先发优势，但有很多药企紧随其后，很多投资机构也参与其中。 这是一场必须参与的代谢和肥胖革命，目前正处于早期阶段。 Atlas之所以称之为革命，是因为除了重塑制药业，可能还会诸多行业产生影响。 比如饮料和食品行业今年一年，加工食品消费就减少了60亿美元，这可能归因于GLP-1；再比如，丹麦50%的GDP增长由它驱动； 甚至这也在重塑美国的就业和人力资源福利，重塑药物销售模式，礼来等带头推进的线上药房，等一切尘埃落定，最终可能会改变行业的商业化和分销模式。 / 02 / 中国创新崛起，并购加速 第二个关键词是，中国。 Atlas表示，尽管地缘政治因素存在，但毋庸置疑的是，中国是西方制药低成本、高质量的合作伙伴。 如下图所示，大多数研发阶段的公司都与不同的CXO展开合作，其中大多数组织来自中国。 曾经，中国是一个新兴的全球制药市场，但如今中国是全球专利药物创新的源泉，也是全球药企参与者的所在地，包括拜恩泰克这样有抱负的生物技术公司。 对西方药企来说，来自中国的创新至关重要。Atlas列举了大量与海外药企引进中国创新药的BD合作，比如康方生物头对头击败K药。 不仅是癌症领域，在自免、心脏代谢和其他疾病领域，交易也很多。 展望未来，随着更多中国创新成果的涌现，以及大药企补强收购的需求，各类交易或许还将继续活跃。 Atlas指出近年来并购交易活跃，2023年全球前20的大药企近半创新来自外购。今年以来，大药企更是一直在进行补强收购。 尽管BD合作交易数量下降，甚至低于10年前的水平，但是预付款数额巨大，几乎是10年前的2倍。 关于并购市场的未来，Atlas认为前景可期待，因为这些大药企弹药充足。 / 03 / AI/ML，比减肥药更强的存在 第三个关键词是人工智能和机器学习。这个领域同样热闹非凡，炒作与价值并存。 2014年，最热门的项目之一是RECURSION，它们的愿景是希望在10年内推出100个临床项目。 Atlas认为，这在当时很令人难以置信。因为创新药研发本身难度很高，成立10年、拥有五种药物临床的生物科技公司都是令人难以置信的生产力。 而人工智能的出现改变了一切，它对药物研发的过程产生针对性影响。比如阿尔法折叠帮助预测蛋白质结构。 在临床前开发能够预测毒性或创造更好的药物生产路线，筛选患者； 注册临床实验阶段，帮助编写监管文件撰写，这是大型语言模型的明显优势领域。 但从根本上来说，考虑到人类生物学的复杂性和海量数据集的缺失，Atlas认为人工智能和机器学习对药物研发的影响，将更可能是进化而并非革命。 换句话说，人工智能更可能是辅助，提升效率，而不是彻底改变药物研发流程，我们也不会看到药物发现从多年的过程缩短至几周或几天。 尽管如此，Atlas强调所有人都必须关注人工智能的动态与演变。因为，这是一个比减肥药更强的存在。 减肥药有多强？过去5年，大型科技股上涨150%，标普500指数上涨约100%，与之相比，大型医疗保健指数落后，XBI更是明显落后。 但是，与减肥药相关的药企股价表现十分亮眼。Atlas将其命名为肥胖5，包括礼来、诺和诺德、安进，以及两家市值超过50亿美元的biotech，年内涨幅达93%。这是科技领域7巨头今年所显示的平均涨幅的两倍。 GLP-1已经重塑了制药行业市值排行榜。 如下图所示，2014年至2019年，制药五巨头的排名并没有真正变化，但是到了2024年，礼来、诺和诺德异军突起，直登榜首。要知道，礼来2014年压根不在榜上，辉瑞则跌到了第十。 如果仅看过去3年，礼来和诺和诺德的市值飙升幅度更是惊人。 2000年以来，有700多家生物技术公司上市，其中300家仍在交易，如果再加上另外300家公司的并购价值，整体略高于3500亿美元，这些公司带来的价值不到1万亿美元。 而礼来和诺和诺德在过去3年创造的价值，比所有新成立的生物技术上市公司20多年来创造的价值，还要高。 尽管减肥药已经够猛了，但是相比人工智能、机器学习，还是小巫见大巫。 英伟达当前的市值，基本等于前十大药企市值总和。 但收入层面，前十大药企的收入约为5000亿美元，英伟达只有60亿美元。 / 04 / 自免爆发与肿瘤免疫回归 自免市场正在爆发。通过过去10年的回顾，Altas认为我们正在进入一个全新的阶段，大量新产品有可能涌现。 如下图所示，24个热门靶点，几乎每个都有10个以上的产品在研，竞争十分激烈。 但这并不影响药企的热情，因为自免市场具有巨大的商业前景。这也是为什么近两年发生了大量自免药物的并购，总额超过400亿美元。 肿瘤免疫的研发活力正在重新显现。 10年前，PD-1的出现，我们进入了肿瘤免疫治疗时代。Altas认为，不幸的是，在PD-1成功后，它成为了我们多年来看到的几乎每个宣传片的主要内容。 特别是K药引发了人们对于PD-1研发热潮。然而，花费了数亿美元的试验，几乎没有带来新的变革突破。今年，基因泰克还关闭了肿瘤免疫学部门，将其合并回肿瘤学。 10年后，令人兴奋的是精准肿瘤学已经回归，ADC、双抗、分子胶、T细胞接合器，研发如火如荼。 这背后是各类新机制模式的增长。从mRNA到CRISPR到TPD。当然，考虑到制造与分销的复杂性，最终也只有少数赢家；相比生物制剂，口服药依然是很多患者的首选。 在这样背景下，药物研发的效率仍在下滑。过去10年，药物研发成本已经由13亿美元上升至23亿美元，注册试验所需要的时间也由16.2个月增长至25.3个月。 新药研发上市成功率从2014年的15%降至10.8%。而从药物价值来看，峰值也有所下降。当今排名前20的药企公司平均管道价值，在过去10年下降了31%。 / 05 / 资本周期的起伏 今年，大型医疗保健指数、XBI依然落后标普指数及科技股的表现。 但是，Atlas预计9月份以来美联储降息，到明年7月份将下调约200个基点，这对于生物科技行业是一个利好。 这样的利率水平能够从场外带来资金。目前，场外资金处于历史最高水平，随着利率的降低，这些资金将回流股市。 事实上，今年VC已经募集了相当多的资金，接近250亿美元。 只不过，医药VC的回报表现，一言难尽。 过去一年，市场上包括头部基金在内的所有基金，无论是相比XBI指数还是相比罗素2000指数，回报率都不理想。当然，如果看5年数据，头部基金的回报率还是有吸引力的。 Bruce Booth直言，这取决于你所选择的基金经理，毕竟他们始终是风投业务价值的重要驱动因素。 整体来看，VC、IPO在医药融资市场的比重变化并不大，除了2015年、2018年市场泡沫，及大流行泡沫加剧出现了一些峰值，其他时间大致相同。 尽管医药市场情绪尚未彻底扭转，但是，如果从二级市场融资角度来看，今年一季度的融资额其实是有史以来第二高。而今年以来，大多数药企的融资是机会主义融资，即围绕新数据、新进展而获得融资。 估值方面，今年完成的融资基本是持平或下跌的情况。同时，资金愈发流向头部项目，其中1亿美元以上的融资占整体融资市场的65%，远超2014年的情况，这也推动平均融资额的增长。 而融资平均值与中位数间的差距达到了10年之最，这也意味着资本集中在更少的公司上。 IPO方面，相比2022年已经明显好转，但落后于过去10年大部分时间，平均每个季度10-15次IPO的表现。 IPO前估值4.5亿美元，相比10年前增长了3倍；一个明显的区别在于，今天的估值更多是受到临床后期阶段资产的支撑。也就是说，市场更加青睐晚期项目。 无论是一二级市场融资还是IPO，市场正在逐步好转，回归常态。但是，Atlas依然发出了警告。 Atlas从药企人员流动（跳槽减少）以及其他成本的下降，向我们展示整个市场依然处于降温之中。 比如，药企正在勒紧腰带，无论是办公场地还是GMP工厂场地的需求均大幅下降。对新租户来说，这可能是近20年来最好的时候。 再比如，投行收取的费用也在下降，比如并购的交易费用下降了40%。在金融服务方面，IPO募资规模也缩水25%左右。 因此，Atlas建议每个人都要对此做出反应，更加保守，勒紧腰带。 就像Bruce Booth在报告开篇所说的，“愿你生活在有趣的时代”。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。