Ritonavir

2.6 知识分子 The Intellectual 首都医学科学创新中心资深研究员 首都医科大学公共卫生学院教授 撰文 | 王立铭  ●                  　●                   　●   导读 ✚ ● ○ 你好，我是王立铭。2025年2月6日，第72期巡山报告又和你见面了。 这期报告的主题是美国吉利德科学（Gilead Sciences）开发的一款长效艾滋病“疫苗”，来那帕韦（Lenacapavir）。你可能注意到，这里我们讲到来那帕韦的时候，给疫苗两字打上了引号。这是因为，严格来说，来那帕韦是一款通过干扰艾滋病毒复制来预防感染的药物，而不是传统意义上通过激发免疫记忆来防病的疫苗。 这款革命性的产品，在2024年7月和11月揭晓的两个临床试验中取得了惊人的疗效。并且，它还在2024年12月22日和2025年1月2日，分别获得了美国药监局和中国药监局的上市许可，用于艾滋病预防。这项研究可谓是艾滋病预防领域的一次重大突破，可能会彻底改变全球防控艾滋病的方式，所以特别值得我们好好关注一下。这期报告，我们就来仔细梳理一下来那帕韦的研发历程和临床数据，看看它是如何一步步走到今天的。 艾滋病毒和艾滋病的基本概念 首先，还是要简单介绍一下HIV和AIDS这一对概念。 HIV就是人们常说的艾滋病毒，正式名称是人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus），是一种能够专门感染人体特定免疫细胞的病毒。这种病毒大概率来源于非洲生活的灵长类动物，并在大约100年前获得了在人类世界中传播的能力[1]。在1980年代，美国和法国的科学家终于揭开了它的神秘面纱，首次发现并描述了HIV。实际上，HIV病毒颗粒是一个直径大约120纳米的二十面体，从外到内分成三层，最外层是病毒的外膜，来自宿主细胞的细胞膜；中间层是病毒蛋白质形成的致密衣壳；病毒基因组RNA分子则隐藏在衣壳内部[2]。 而AIDS则是人们常说的艾滋病，正式名称是获得性免疫缺陷综合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome），它是由艾滋病毒感染人体所引起的疾病。我们来简单介绍一下，艾滋病毒是如何导致艾滋病发病的：艾滋病毒进入人体后，会利用外膜上的特殊蛋白质分子，精准地锁定并入侵免疫细胞。接着，病毒将自己的RNA基因组释放到免疫细胞内部，通过逆转录过程转化为DNA，并整合到宿主细胞的基因组中。在免疫细胞内，病毒不断复制、繁殖，最终导致免疫细胞的死亡，从而严重削弱了免疫系统。需要注意的是，艾滋病毒感染到艾滋病发病之间，往往有几年甚至十几年的潜伏期。这段时间内，病毒会在人体中持续复制，不断破坏免疫细胞，最终导致人体免疫系统的彻底崩溃。到这个阶段，各种原本看似人畜无害的病原体，从细菌到真菌，从寄生虫到病毒，都会在人体中展示出惊人的破坏力，并最终导致患者的死亡。 自1980年代艾滋病开启全球大流行至今，已经有超过8000万人感染艾滋病毒，超过4000万人死于艾滋病。特别是在艾滋病毒的发源地非洲，艾滋病毒在青壮年群体中的感染率动辄超过10%甚至更高，严重威胁了这块古老大陆的社会和经济发展前景。因此，阻断艾滋病毒干扰，扫除艾滋病威胁，既是重要的医学问题，也是重要的社会问题。 对抗艾滋病毒的挑战与药物突破 而在对抗艾滋病毒的历程中，尽管科学家们不断尝试突破，但面临的挑战仍然很大。 目前，阻断病毒感染最有效的办法是开发疫苗。这种方案其实早有成熟的先例。比如，人类已经通过疫苗成功消灭了天花病毒的威胁，并且在全球范围内大幅度减少了脊髓灰质炎病毒的传播，根除它已近在眼前。但很遗憾的是，针对艾滋病毒的疫苗开发却步履维艰，频频失败。2009年，一款被人们寄予厚望的疫苗在泰国进行的RV144试验中看到了部分预防效果，一时引起了巨大的舆论波澜[3]，但后续的数据分析却显示，它的效果并不尽如人意；到2020年，一款设计思路类似的疫苗，又在南非进行的HVTN702中惨遭滑铁卢[4]。事后归因，研究者们认为，艾滋病毒的许多生物学特征，例如表面结构、复制和感染方式等等，天然就是疫苗的克星。 既然疫苗这条路走不通，剩下的就只有药物了。客观来说，过去三四十年间人类已经开发出了许多针对艾滋病毒的药物，有的药物通过抑制艾滋病毒的基因组RNA复制来阻止病毒扩散（逆转录酶抑制剂，例如齐多夫定）；有的抑制艾滋病毒的蛋白酶活动，从而干扰艾滋病毒的组装（蛋白酶抑制剂，例如利托那韦）；有的可以阻止艾滋病毒进入免疫细胞（例如恩夫韦地）。正是基于这些药物的组合，诞生了著名的“鸡尾酒疗法”。这套疗法由美国华裔科学家何大一在1990年代提出，将机制不同的几种艾滋病药物混合使用，以最大程度地抑制病毒活动，保护人体免疫机能[5]。 在鸡尾酒疗法的加持下，持续接受妥善治疗的艾滋病毒感染者，可以获得和常人相差不大的生活质量和预期寿命。但药物存在的问题也很突出：和一针下去管很久的疫苗不同，药物无法彻底清除艾滋病毒，需要终身按时按量服用。与此同时，患者还需要根据耐药性和副作用去定期调整药物组合。对患者来说，这无疑是巨大的经济和生活负担，在不发达国家尤其如此。 值得注意的是，在预防性的疫苗和治疗性的药物之间，还有第三条路取得了巨大的突破，那就是利用药物进行所谓的暴露前预防（PrEP, Pre-Exposure Prophylaxis）。这里我们先来简单介绍一下，什么是暴露前预防。这个词的含义是，对于那些还没有感染病毒、但生活在容易感染病毒的环境中的人，使用药物来避免他们被感染。打个比方，如果一个女性尚未感染艾滋病毒，但她的配偶却已经是艾滋病毒感染者，那么前者就有可能在性生活中被后者感染。如果存在有效的暴露前预防药物，前者就可以安全生活不被感染。说起来这个词好像有点绕口，但我举个例子你肯定就能明白：著名的流感“神药”达菲（奥司他韦/oseltamivir），除了能用于流感治疗，也能提供流感的暴露前预防。因此，在流感高发的季节，经常要和流感病人打交道的医护工作者，就可以通过服用达菲来预防感染[6]。 实际上，说到这你可能很容易联想到，如果将用于治疗艾滋病的药物在感染前就常规服用，也许能够实现暴露前预防的效果。因为在艾滋病毒进入人体初期，病毒含量还非常低，只要有效地阻止了病毒的复制和传播，人体免疫系统就能有效识别和杀死数量有限的病毒。事实也确实如此，比如两款已经批准上市的艾滋病暴露前预防药物，TDF和TAF，就是这样的工作原理。这两种药物都是由恩曲他滨（emtricitabine）和不同形式的替诺福韦（tenofovir）组成的复方制剂，二者均为艾滋病毒逆转录酶抑制剂。研究证明，只要每天按时服用这些药物，就能将艾滋病毒感染的风险降低99%。 这个思路听起来似乎很美，但仔细琢磨一下则不然。让一个健康人每天都按时吃药、而且还是存在不少副作用的药，本身就是个反人性的任务。一不留神就可能错过服药，再懒一懒可能就三天打鱼两天晒网了。更别提，和艾滋病感染者一起生活并不一定会被传染——比如男女之间的阴道性交，感染风险甚至不到0.1%。在这种情况下，让那些暴露在潜在危险中的健康人年复一年地坚持吃药，确实是件很难做到的事。 说到这里其实出路也已经非常明确了：暴露前预防这条路已经被证明技术上可行，唯一的问题是天天服药反人性。那么，如果能开发一款药物，用一次，几个月、几年甚至更长时间内都能实现暴露前预防，那艾滋病的传播问题在很大程度上就能被解决了。 来那帕韦：长效预防药物的创新 可喜可贺的是，本期报告的主角来那帕韦正是这么一款药物。它由美国吉利德公司开发，最初的角色是一款艾滋病治疗性药物。但和上面咱们讨论过的几类药物不同，它的作用机制比较独特，它能够精准地嵌入艾滋病毒衣壳蛋白之间，阻止艾滋病毒颗粒的组装[7]。2022年，美国药监局批准了这款药物上市，用于艾滋病患者治疗。 与此同时，吉利德科学的研究者们还发现，这款药物在人体中的清除速度很慢，半衰期很长，一次皮下注射能维持超过24周的有效剂量。这个发现，顺理成章地向人们展示了来那帕韦作为一款长效暴露前预防药物的巨大潜力。因此在2021年，吉利德同步开启了多个3期临床试验，Purpose 1-4，测试来那帕韦作为暴露前预防药物的作用。 几个研究都是经典的随机双盲多中心临床试验，但针对的是不同的艾滋病高危群体。例如Purpose 1针对的是生活在非洲艾滋病高发地区的顺性别年轻女性（也就是说受试者是女性，同时有男性性伴侣），而Purpose 2则包含多个类别：顺性别同性恋男性（男性，且自认为男性，并有男性性伴侣）；转性别男性和女性；以及非二元性别者（也就是无法用男女两性进行自我定义的人），Purpose 4则针对吸毒者，等等。 2024年7月，Purpose 1的临床数据率先发表于《新英格兰医学杂志》[8]。没有被艾滋病毒感染的超过5000名健康受试者按照2:2:1的比例分为三组，第一组每半年接受来那帕韦一次皮下注射、第二和第三组需要每日口服TAF或TDF。在1年观察期内，TAF组有39人被发现艾滋病毒感染，TDF组有16人感染，感染率分别是2.92/100人-年和1.69/100人-年，和当地社会的基准感染率相差不大（2.41/100人-年）。而接受来那帕韦注射的人群实现了0感染，感染率显著低于社会基准以及口服药物。 2024年11月，Purpose 2 的临床数据也发表于《新英格兰医学杂志》[9]，并取得了类似的良好效果。3000多位健康受试者按2:1分组，前者接受来那帕韦注射，而后者需每日口服TDF。在观察期内，第一组有2人感染，感染率为0.1/100人-年，而第二组有9人感染，感染率为0.93/100人-年。作为参照，当地的基准感染率约为2.37/100人-年。 一句话总结，这两项临床研究证明了只需要半年注射一针，来那帕韦就能非常有效地预防艾滋病毒感染。相比每天吃药的TAF/TDF方案，来那帕韦在提高患者依从性方面有了巨大的进步，如果真能大面积推广和坚持使用，艾滋病的大流行真有可能被终结。另外值得注意的是，这个领域还不光是来那帕韦这根独苗在耕耘。早在2021年，来自美国ViiV Healthcare公司的药物卡博特韦（cabotegravir）已经获批上市，每两个月注射一针，也可以有效地实现艾滋病毒的暴露前预防[10][11]。一旦这层窗户纸被捅破，未来更强力、更长效的暴露前预防药物有可能还会出现。在我看来，如果能实现每年一针就高效预防，那推广起来基本就没有太大的技术障碍了。 当然，我们也需要知道，治理任何一种广泛流行的传染病，都不仅仅是一个药物开发和医学问题，更是社会治理的重大课题。艾滋病的大流行不太可能仅仅靠一款药物终止，因为即便药物真是神药，生产、推广、监督使用这款药物还需要强有力的政府、完善的社会治理体系，以及长期深入的全球合作。相信经历过新冠疫情的我们对此都感同身受。比如很容易想到的问题是，目前来那帕韦针剂的价格高达4万多美元一年，绝大多数人根本无法承受；在广大不发达国家和地区，注射剂分发需要的物流和冷藏设备大概率也不健全。还有，如何说服高危人群，特别是诸如吸毒者和性工作者这样的边缘人群愿意定期接受注射液，也是个难题。要知道，使用避孕套是个更方便和便宜的阻断艾滋病传播的手段，但推广起来照样困难重重。 但考虑到人类确实通过自己的努力战胜了天花和脊髓灰质炎两个强敌，我们对人性和人类的未来，也许还可以抱有一些更加美好的期待。 好了，这就是本期巡山报告的全部内容。  参考文献：（上下滑动可浏览）  [1]https://www.hiv.gov/hiv-basics/overview/history/hiv-and-aids-timeline [2]https://www.nature.com/articles/nrmicro2747 [3] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0908492 [4] https://www.niaid.nih.gov/news-events/experimental-hiv-vaccine-regimen-ineffective-preventing-hiv [5] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7616996/ [6] https://www.cdc.gov/bird-flu/media/pdfs/2024/07/Oseltamivir-EUI-HCP_1.pdf [7] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8188729/ [8] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2407001 [9] https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2411858 [10] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2101016 [11] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)00538-4/fulltext 亲爱的读者们，不星标《知识分子》公众号，会错过每日科学新知！星标《知识分子》，紧跟前沿科学，一起探索科学的奥秘吧！   请戳上图卡片添加星标 关注《知识分子》视频号 get更多有趣、有料的科普内容 END