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此次医博会由同写意策划，以“发展新质生产力，共享健康新未来”为主题，用全新的视角瞄准国内外医药及大健康产业发展前沿。诚邀海内外医药及大健康各界嘉宾齐聚中国医药城，共赴时代之约。展位/报告火热征集中！ 一个值得注意的事实是，国内已经批准了六款CAR-T疗法，跟美国市场情况齐平。放诸任何一个生物制药细分领域，这都属于少见的成就。 基因编辑、嵌合抗原受体技术、CRISPR-Cas系统等科学进步，正在推动CGT领域的蓬勃发展。而CGT的出现，不仅有望提高治疗效果，还可以拓宽治疗范围。因此，包括美国在内，CGT已然成为下一波制药创新浪潮的争抢高地。 但是，本土CGT产业化进程，仍面临不少挑战，例如商业支付问题。在出海的大背景下，CGT企业亦需要锚定自身的前进方向。 近期的第二届国际生物科技创新与投资大会上，同写意邀请到湾岛细胞创始人、CEO范晓虎，以及派真生物中国区总经理张超，共同接受同写意论坛发起人程增江的对话采访，从细胞疗法与基因疗法、Biotech与CDMO等不同维度，探讨CGT创新与国际化的路在何方。 1 基因药物的突破 程增江：国内上市的细胞疗法已经不少，但在基因治疗领域，除了20多年前获批的重组人p53腺病毒注液射之外，再没有产品出来。作为这个领域的从业者，张博士有没有感到失落？ 张超：万事皆需岁月磨，基因治疗技术是一种颠覆性技术，其技术研究和产业化是不断修正和创新、推广和科普的过程，从而形成技术和经验的积累，让资本、大众接受。 十年磨一剑，行业大变样。比方说，派真生物2014年成立时，国内研究基因治疗的客户非常少，没有论坛、展会等行业主体会议。但今天再看，已经很不一样，临床研究项目、行业论坛、展会等应有尽有。 差不多2019年之后，得益于资本市场的积极推动，AAV基因治疗领域迅速崛起，百花齐放。目前，至少在临床阶段，中国有40多款AAV疗法进入临床，有的项目已经开发到后期。7月信念医药就递交了一款用于血友病B的基因治疗产品上市申请。 所以，我觉得国内厚积薄发的AAV基因治疗领域已处于突破的关键节点，不久将来有望实现零的突破。 程增江：站在基因治疗的角度，您怎么看待细胞治疗的优势和劣势？ 张超：两种疗法各有千秋、相辅相成，它们属于两种不同的工具和技术，需要找到合适的应用场景，但殊途同归，两种疗法都是为了治愈疾病，恢复患者的健康，它们在疾病治疗领域互为补充，共同推动着医学科学的进步。 基因治疗的优势在于能够直接把需要的健康基因直接递送到体内，相较细胞治疗而言，省区了复杂的细胞生产过程，操作更为简便，可以降低一部分制造成本。 然而，基因治疗在精准递送和多基因异常或复杂细胞方面仍面临挑战，无法实现任意部位的精确送达，存在一定的局限性。这种情况，细胞治疗便成为了一个可行的替代方案，把患者血液细胞抽出分离和改造，然后再回输给患者，实现个性化定制。 程增江：业内有人说，基因治疗更像药物，而细胞治疗更像一种医疗技术。如果是药物，我们就可以通过制造优势，降低成本。但作为医疗技术，个性化的细胞疗法很难做到这一点。派真生物选择做基因治疗是否也有这样的考虑？ 张超：基因治疗量产的经济优势确实存在。但现在，基因治疗存在其他的困境，比如说，有些疾病是不能够通过基因治疗彻底解决，单靠一个基因还是功能有限。这个时候，我们离不开像细胞治疗这样的技术。 所以，我还是觉得以终为始，我们需要解决什么问题，再去考虑用什么方法来实现。也许基因治疗没那么有效，细胞治疗也是一种工具。而且目前行业也在探索，开发通用型的CAR-T等疗法，在为降低成本做努力。 2 细胞疗法的落差 程增江：细胞治疗有这么几大难点，一是从个性化疗法到通用型疗法的开发，还没突破；第二，也因为个性化属性，上百万的售价很难降下来；最后就是治疗领域，还没发从血液瘤扩大到实体瘤。这些难题让投资人产生落差，范博士如何来去回应？ 范晓虎：就像前面提到的，细胞治疗与传统的药物大相径庭。实际上，它最初就是医学界按照一种医疗技术的形式开发出来的，作为一个技术属性很强的治疗方法一开始就是一个频出奇迹的领域，大家都知道Emily Whitehead的故事，经过接受CAR-T细胞治疗已经实现了随访十几年证明的的临床治愈。 程增江：她是否属于一个疗效特别好的个例？ 范晓虎：也并不是个例。不光是在白血病，其他在治疗多发性骨髓瘤，自身免疫性疾病等疾病治疗上业界开发的CAR-T疗法，都显示出很好的长期效果，特别是将原本化疗失败的、没其他希望的患者处境扭转过来。所以过去十多年，细胞疗法领域变得非常火热，涌入大量资金，包括以前不涉及这块的BMS、强生这些MNC都参与到CAR-T药物领域来了。 但现在浮现的问题是，不管是MNC还是Biotech，至今都没有一个是实现真正盈利的。业界把强生和传奇生物的合作的西达基奥仑赛当作标杆，目前两家公司在这个药物上也还没有扭亏为盈。可能需要更长时间的市场放量来取得投资回报。 过去很多人以为，进入细胞治疗的门槛很低，好像谁都可以做。我从来不觉得是这样。实际上细胞疗法成药门槛是非常高的，它本质上是一种涉及很多环节的个性化医疗技术，很复杂。类似CAR-T还有像TCR-T，TIL技术等开发的历史比CAR-T的时间还要久远，但现在成功走向商业化的项目还很少。除了开发过程的各种艰难险阻，成功上市了也因为高成本，低产能，也不一定能够商业化成功。比如几款基因治疗药物也是如此，因为定价太高被迫撤市也时有耳闻。 个体化生产必然的高成本的模式肯定不能维持长久。基因疗法之所那么贵，是因为它们的适应症普遍属于罕见病，如果像癌症这样的常见病有了更多的个体户药物上市，可能美国的医保和商保也承受不住，这些残酷的现实也在倒逼从事CGT行业的企业进行各种层面的创新。我相信作为极具社会价值和富含梦想的CGT行业一定会出现更好的下一代CGT疗法与解决方案，这也是我进行二次创业创立湾岛细胞的一个初衷。 总之，大家还有很长的路要走，这个领域不仅是门槛越来越高，而且竞争越来越激烈广泛。我们开发的新型CGT技术不只是在CGT里面竞争，还要去和双抗、多抗，ADC这些爆发性发展的新大分子药进行市场竞争。而通用型CAR-T、iPSc来源或在体CAR-T， CAR-NK等技术路线，这些创新也都面临各种各样问题和挑战，需要大家一起努力攻关。 最后谁能真的通过足够的底层创新解决大部分存在的行业痛点，可能才能Make the CAR-T great again。我自己都没法百分之百保证湾岛细胞一定能脱颖而出，又走出一条新路来。但我是抱着真正的兴趣，卸去所有背负的过往荣誉负担，平心静气地从头来做这个事业的，所以现阶段也不需要很多的资金支持，行业严冬中我也怕给投资人不能很快带来投资回报，互相成为心理负担，突破创新需要自由放松的心态，哈哈。 程增江：有的公司靠BP融资，我听说，范博士连PPT都不需要，可能就是一顿饭的功夫，就把融资做下来？ 范晓虎：我确实没有准备BP，也没有作PPT。其实包括传奇生物在IPO之前，我们几乎没有做过路演，就是金斯瑞生物内部给了一个三百万美金的资金承诺甚至还没有到账，我就凭兴趣投入到创建早期传奇生物团队中去了。我自己也真金白银投了一些钱，我觉得坚持两三年做临床前研发也足够了，后边强生合作一建立资金问题自然解决了，所以作为一个孤例，证实了我2014年就有的一个观点，就是在这个出奇迹的行业里，技术比资金重要，技术甚至比管理更重要！ 当然后来我们建立起全球最大的CGT研发团队，将近400个研发人员。但对于初创公司，对于很多Biotech，一开始确实不需要那么多人。传奇生物的西达基奥仑赛的产品临床前设计和生产工艺定型，最初就是靠我仅仅带领6个员工就开发出来的，除了我之外甚至没有另一个博士学历的研发人员，大部分都是应届毕业生。 所以，做创新真的不在于人多，也不一定需要很多资金，有时候除了要看战略和机遇，还绝不能踩一个坑。在创立传奇生物很多年之前，90年代我就创业过一次，所以知道创业不容易，有很多暗礁险滩，知道怎样会把一个公司做死，这个很重要。 所以说起来，湾岛细胞算是我的第三次创业，大概也是最后一次。我准备重新出发从0做到1，或者做到2、3的工作，这次不一定自己坚持做到10。就是可能我不感兴趣耗费太多精力在商业化开发阶段，我还是专注在自己最擅长的领域做更多的技术平台和创新产品，主要通过与专业的MNC产业合作的发展模式来创造社会价值，也不会允许其他任何人来左右我自己的既定战略。 3 创新方式的抉择 程增江：对于创新成果，国内很多Biotech创始人都希望走向产业化。湾岛细胞只从0做到1，那后面怎么办？ 范晓虎：后面就是摸着石头过河了。今天业界有很多创新模式，从IP授权到共同开发、还有时下流行的NewCo，不管哪种道路其核心都是利用我们国内的创新能力，做出真正具有全球有竞争力的产品和技术，再去结合资本一起分阶段和专业的企业合作分享国际市场。 难点就在于，你做的东西一定要是全球有差异化的，存在非常大的潜在社会价值和商业价值，能解决五年后未来的未被满足的临床需求。这些不能光靠自己说，还要全球临床专家将来的认可。无论是作me better还是first in class，能做到这些都是有机会的。 湾岛细胞后面的路怎么走，取决于我自己的创新战略，管线布局、技术平台的突破是否真有足够高的护城河，再评估有多少社会价值和市场想象力，再决定这个市场目标实现最好由谁来做，怎么分工协作。 程增江：这是一种创新方式，只做前面一段自己感兴趣的工作。张博士，从派真生物的角度，作为CDMO服务的客户中，我们所接触的创新模式还有哪些？ 张超：AAV基因疗法兴于2019、2020年，近年来在医学界逐渐崭露头角，尤其在疑难杂症的治疗上展现出巨大潜力。早期，国内企业主要根据国外研究进展，通过更换AAV衣壳和适应症来进行模仿式或跟随式创新。资本寒冬以后，仅依赖模仿式创新或跟随式创新模式的企业在融资上遇到越来越多的困难，与此同时，那些持续投入开发原创核心技术的企业仍能持续获得资本的持续认可。譬如清华贾怡昌、暨南大学陈功教授将做了二三十年基础研究才发现的分子机制应用于基因治疗，开发出的基因治疗产品。 当前，AAV基因疗法的创新模式已经由模仿式或跟随式创新转向原创性创新。 程增江：基因治疗逐渐走向原始创新，那对于细胞治疗，范博士，您觉得有哪些方向是值得关注和努力的？ 范晓虎：无论是做通用型产品、降低成本还是开发新靶点，很多方向都值得努力。 实际上很可能你不能只靠一个方面去创新，因为每一个技术都有它的长处和短板。大概率是，很多方面都要有突破创新，再结合到一起，在临床上证明，它既安全又有效，同时还没有产能瓶颈，成本比较低，还是硬碰硬直道超车来的，没有留很多弯道和短板给别人超越，并真正能够解决未来市场5-10年的临床需求满足问题。 跟十年前相比，现在的竞争格局已经发生很大变化。几乎所有的靶点都有很多的公司布局，所有的平台都有很多的公司在努力。而且，创新水平也越来越高，竞争越来越激烈。困难和挑战都是很大的。 但是，从科学家的角度，我觉得有困难、有挑战才有意思。 我们应该不怕畏惧技术上的难，甚至就怕它太简单，让很多人以为轻易就可以做成，最后还内卷的一塌糊涂。实际上很多事情并不是这样的。 相关阅读 • 对话回爱民：mRNA产业，我们期待怎样的未来？ • 现场 | 重磅打造！同写意CGT年度品牌大会圆满落幕 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

截止11月1日，上周CDE官网公告的三款“拟纳入突破性疗法”的国产新药已完成公示，正式被纳入突破性疗法名单，分别是宜联生物的注射用YL201、翰森生物的注射用HS-20093以及诗健生物与东曜药业的重组人源化抗Trop2单抗-SN38偶联物。 图片来源：CDE官网 至此，10月被纳入“突破性疗法”的品种数已达5款，截止10月底，2024年被纳入“突破性疗法”的品种数已达76款。 更值得注意的是，截至目前今年“突破性疗法”数量已超2023全年，并且抗肿瘤适应症仍是国内新药产业的主攻区域，尤其是“非小细胞肺癌”与乳腺癌。 01 2024突破性疗法数量超76个 几年的创新实践后，现如今，无论是传统药企还是biotech企业在创新药领域都有了一定的经验可谈，但越是随着创新事业的推进，企业却越是发现，做真正满足临床需求的创新有多难，真正能做出满足临床需求新药的企业有多稀缺。 如今，随着医药资本寒冬来临，投资人不再如以往一般热衷于热门赛道与明星团队，转而思考新药创新背后真正的逻辑，即“哪些新药能真正满足临床核心需求，哪些新药的未来市场更具确定性”。 以往被忽略的“突破性疗法”重新进入了资本的视野。 所谓突破性疗法，最初于2020年被CDE引入国内，允许创新药物与改良型新药研发企业在三期临床开展前申请突破性治疗药物程序，其要旨集中于两点： 用于加快治疗严重危及生命或严重影响生存质量的疾病新药落地，从而尽早满足患者的治疗需求。 针对适应症尚无有效治疗手段或药物，新药较现阶段治疗手段具有足够证明其临床优势。 简单来讲就是，想要获得突破性疗法，那么就一定要具备强大、可靠的临床意义。 从2020年8月，西达基奥仑赛注射液获批国内首款“突破性疗法”，用于单药治疗复发或难治性多发性骨髓瘤，截至目前，CDE已累计授予了279款药品（受理号计）突破性疗法称号。 数据来源：CDE官网 从历年获批数据来看，尽管近两年新药前端融资困难、研发动力有所下降，但CDE获批突破性疗法的产品数量却仍呈现反向上升趋势，截至目前，加上刚正式纳入突破性疗法的三款新药，2024年已有76款（受理号）产品获批，赶超2023全年水平。 02 肺癌，2024突破性疗法集中领域 从获批适应症层面看，抗肿瘤治疗仍是目前突破性疗法的主要集中地，占据2024年适应症总数的66.75%，显示出肿瘤治疗领域的高度活跃与研究重视程度。 数据来源：CDE官网、公开资料整理 而在细分疾病领域，非小细胞肺癌与乳腺癌则是今年“突破性疗法”的主攻地带，刚纳入突破性疗法的三款新药，就有两款新药适应症为非小细胞肺癌，2024年非小细胞肺癌领域累计共有13个受理号下的12款新药获批突破性疗法，后者则有9个受理号下的8款新药获誉。 数据来源：CDE官网、公开资料整理 另外，值得注意的是，非小细胞肺癌领域也是海外MNC与国内药企在CDE突破性疗法申请中竞争最激烈的板块。 MNC企业方面，艾伯维的Telisotuzumab Vedotin、阿斯利康的甲磺酸奥希替尼片、勃林格殷格翰的BI 1810631片、拜耳的BAY 2927088片等4款新药以非小细胞肺癌适应症获突破性疗法。 国内企业方面，则有百利药业的BL-B01D1、苏中药业的马来酸苏特替尼胶囊、艾力斯医药的甲磺酸伏美替尼片、江苏豪森的甲磺酸阿美替尼片、香雪精准医疗的TAEST16001、基石药业的Lorlatinib、迪哲医药的DZD9008等7款新药获突破性疗法。 不过，企业布局相同适应症的同时，也不约而同地选择了不同突变类型来形成差异化竞争，如艾力斯甲磺酸伏美替尼突破性疗法适应症是针对EGFR-20外显子插入突变的NSCLC，而阿斯利康的甲磺酸奥希替尼则是（EGFR）外显子19缺失（Ex19del）或外显子21(L858R）置换突变NSCLC。 其实，对于肺癌领域而言，中国作为全球肺癌最高发地区，中国本土企业的研究兴趣明显高于其他癌症领域。资料显示，中国内地处于临床II期及以上的非小细胞肺癌管线数量远超境外，几乎占据了全球该领域的管线的60%以上，而目前III期管线数量虽不及海外，但以目前国内企业对该领域的热情来看，赶超海外或许也只是时间问题。 或许，未来肺癌适应症还可能成为国产药企走向全球市场的优势领域。 03 2024突破性疗法格局已变 受目前国内新药的市场需求、研发投入和战略调整等因素的影响。近年来，CDE突破性疗法的获批主体已不再以MNC企业为主，越来越多国内biotech企业上榜。 其中，恒瑞医药、百利药业、信达药业等国产创新药中坚力量，在2024年突破性疗法方面贡献度巨大，分别有7个、4个与3个受理号获批突破性疗法。 数据来源：CDE官网，公开资料整理 以恒瑞医药为例，作为2024年获批突破性疗法最多的企业，恒瑞医药共有6款药品的7个适应症的获此殊荣，分别是SHR-A1811、SHRA-1921、氟唑帕利、甲磺酸阿帕替尼、SHR-1918与HR19042。 其中，前4款药物均为抗肿瘤药物，既有重磅的ADC产品，也有最新的小分子抑制剂，尤其是ADC领域，作为恒瑞近年来的重点布局方向，取得了不少可观的成绩，截至目前，其管线中已有超过8个的临床阶段ADC产品。而SHR-A1811作为恒瑞医药最重要且进展最快的ADC管线，是一款直接对标于第一三共T-DXd（DS-8201）的HER2 ADC新药，目前其已推进至3期临床，前后共6款适应症被CDE纳入突破性治疗品种。 而后两款“突破性疗法”管线，没有选择之前一样的抗肿瘤方向，转而瞄向了代谢与免疫领域，这或许有看重了两大非肿瘤赛道增长潜力的原因，也或许是迫于如今抗肿瘤领域愈发增长的竞争压力，但无论如何，恒瑞多维度的产品布局，很大程度上也会构建出独属于恒瑞医药这样大型药企的竞争壁垒。 对比之下，来自MNC企业的突破性疗法在今年已开始陷入颓势，获批产品与适应症的创新程度也与前几年有所差距。 2024年3月1日，BMS的纳武利尤单抗与伊匹木单抗的联合治疗方案，用于一线治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌（CRC），被纳入突破性治疗药物程序。 2024年5月31日，拜耳BAY 2927088（片与溶液）用于治疗携带HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过一种全身性治疗的不可切除或转移性非小细胞肺癌的适应症，被纳入突破性治疗药物程序。 2024年3月25日，罗氏GDC-0077哌柏西利和内分泌疗法联合用药适用于治疗PIK3CA突变、激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、局部晚期或转移性乳腺癌的适应症，被纳入突破性治疗药物程序。 04 结语 很明显，目前中国本土创新事业在经历多年试水后，取得了不少可圈可点的成果，市场格局也发生了质的变化。 尤其是目前，国内企业逐渐取代MNC企业成为CDE突破性疗法新的主体后，更是极大的提振了行业本土创新的信心。 未来，随着国产药企们的研发实力进一步提升，MNC逐渐退出CDE突破性疗法舞台也不无可能。 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 青霉素 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦