Ciltacabtagene autoleucel

近期，日本医药市场重磅信息不断。 先是在2024年12月27日，第一三共Datroway在日本正式获批上市，这是日本首个获批用于治疗HR阳性、HER2阴性乳腺癌的TROP-2 ADC药物。几天后，由大鹏药品开发的Jeselhy也在日本顺利获批，Jeselhy是全球首个上市的热休克蛋白90抑制剂，主要应用于四线治疗胃肠道间质瘤，这填补了临床后线治疗的空白。 据悉，在刚刚过去的2024年，日本厚生劳动省共批准近150个新药上市许可，虽然大部分仍然是以日本本土药和MNC重磅药为主，但也罕见地出现了不少中国创新药的身影。比如在2024年6月，海和药物旗下MET抑制剂谷美替尼片在日本正式获批，这是首个以中国企业为主体在日本申报获批上市的创新药；另外在2024年9月，和黄医药呋喹替尼也在日本顺利上市，并成为上海首个在美日欧均获批的国产创新药。 除了已获批药物，当前还有不少国产创新药正在排队上市。以复宏汉霖为例，其自主研发的斯鲁利单抗联合疗法Ⅲ期临床已获日本许可，并在2024年10月完成日本首例患者给药；信达生物最近也有大进展，其Claudin18.2抗体IBI343在日本的临床研究目前已进入Ⅲ期，获批在即。另外，包括恒瑞、百济、亦诺微、思路迪、鲁南、东曜、宣泰等多家国内头部biotech，也都有重磅药当前正加速冲击日本市场。 图1.日本Ⅲ期临床试验每例患者的花费与全球和美国的对比 这绝对是难以见到的一幕，毕竟在过去，日本市场一直被国产创新药排除在外。这一方面是因为其法规严格，在上市过程中需要处理各种细节和流程问题；另一方面则是因为其研发成本高，以肿瘤药为例，日本每一例患者的试验费用比美国高44%，高出部分主要源于其高昂的人工成本。 那么，到底是什么力量让中国创新药在当前开始频繁登陆日本，这背后又隐藏了怎样的出海逻辑和发展机遇？答案或许就藏在这批率先获批的国产创新药之中。 01 日本，猛踩出海油门 近几年，在内需不断刺激下，出海逐渐成为了国产创新药的关键词。最开始，大家主要是瞄向欧美市场，但近些年，东南亚、南美、非洲等地也开始频繁进入公众视野，并成为中国创新药出海新的目的地。 为什么没有日本？这其实并不难回答。因为在试验规定和流程细节上都更为严格，所以日本获批新药难度较大，并且在时间和成本上也都需要更多的花费，整体收益较差。再加上日本对于海外创新药的获批及上市，往往都有更高的要求和门槛，这使得中国创新药总是望而却步。 那么，为何想法在当下突然转变了？ 这还得从多个方面说起。首先一点是市场，众所周知，在1990年房地产泡沫破裂后，日本经历了漫长的“失去的30年”，但在近几年，日本经济逐渐有回暖之势。以最直接的股市为例，2024年日本股市终于结束了35年的“漫长失去”，日经指数刷新了1989年12月以来的历史最高点，手握大量现金的日本企业一时间仿佛回到了要买下整个美国的1990年。而经济环境的改善，也为中国创新药登陆日本打开了更多想象空间。 其次是在政策放宽上。据日本药品医疗器械管理局（PMDA）新药审查部门负责人安川孝志介绍，自2023年11月以来，PMDA逐渐意识到日本在药物开发方面相对于全球创新强国存在“药滞”——日本药物上市时间相较于欧美有4到5年的滞后。为了应对这一挑战，PMDA推出新举措，允许在Ⅰ期试验中无需运用日本本国人群数据（直至Ⅲ期试验开始之前），以此吸引全球早期的国际多中心临床试验（MRCT）在日本进行。 这无疑为国产创新药出海日本打开了一扇门。以谷美替尼为例，在获得Ⅰ期研究数据之后，海和药物将日本患者纳入GLORY研究关键性2期国际多中心临床试验中，PMDA结合谷美替尼中日之间的研究数据，并大幅度参考了中国人群数据，最终批准了该药。亦诺微也有望效仿，目前正在考虑其溶瘤病毒产品MVR-T3011在中美同时启动的Ⅱ期治疗膀胱癌的MRCT方案是否将日本纳入研究中。 图2.2024年上半年日本PMDA全球首批新药 最后是在天然优势上，如果不考虑审批难度和成本，日本本身也是绝佳的创新药出海地。一方面是因为其需求大且付费能力强，日本是严重的老龄化国家，65岁以上老人占全球比例高达28%，老年治疗药物需求巨大，再加上其拥有健全的医疗保险制度，因此市场购买力极强。这在呋喹替尼身上也得到了验证，2024年9月，呋喹替尼在日本获批，10月31日其全球销售额就已超过2亿美元，和黄医药还因此收到武田2千万美元里程碑付款。 另一方面还体现在日本完善的审查体系上，这对创新药获批同样有帮助。以结直肠癌为例，虽然中日在该疾病上都有很大的患者群体，但国内患者在发现时大多都已在晚期，而日本则有所不同，由于日本在早期筛查方面发展成熟，所以结直肠癌患者主要为早期，这使得其在预后OS（无进展生产时间）方面会长很多。这也就是为什么复宏汉霖要将ASTRUM-015研究Ⅲ期阶段放在日本，并把日本作为出海的重要目标。 对此，某资深人士谈道，“对于中国创新药来说，日本一直是非常特殊的市场，其法规严格，成本高昂，所以并不首选日本，也缺乏成功打入日本的案例。但这种情况正在发生改变，日本或许会成为一个新大陆，而那些率先登陆的中国创新药，有望抢得先机。” 02 “借壳”上市，更有性价比 “借壳”，不仅体现在药企上市，还体现在创新药出海获批。 以传奇生物西达基奥仑赛（CARVYKTI）为例，2024年8月，其正式在中国获批上市，成为国内第6款CAR-T产品。但其实早在2022年，西达基奥仑赛就已先后登陆美、欧、日三地，而从审批周期来看，其在日本用时最短，从注册到上市仅294天，这远远低于FDA以及EMA的审批周期。 图3.中美欧日CAR-T审评效率对比 这背后当然离不开强生的推动。2017年12月，原强生旗下杨森制药与传奇生物签订了全球独家许可和合作协议，以开发和商业化西达基奥仑赛。而正是依托强生的经验和资源，西达基奥仑赛在日本的上市之路格外顺利，没有退审和发补，并且上市之后迅速在日本市场大卖，2023年全球销售额很快来到5亿美元，同比增长275.9%。 谷美替尼的出海同样是站在巨人的肩膀上。2024年2月，海和药物与大鹏药品成功签署一项关于谷美替尼在日本、亚洲（不包括中国）及大洋洲的开发、生产和商业化的独家许可协议，短短4个月后，谷美替尼就在日本获批上市。在这个过程之中，作为日本癌症领域的领先企业，大鹏药品帮助海和与日本多家头部肿瘤医院建立联系，并且在关键的注册和审批环节，大鹏也提供了很多帮助。 另外还有一个典型案例是呋喹替尼。2023年1月，和黄医药就呋喹替尼与武田制药签订了总额高达11.3亿美元的BD合作，这一度刷新了中国小分子新药出海授权交易纪录。作为日本最大的制药企业和日本转移性结直肠癌治疗领域的领导者，武田拥有众多专项资源和经验，这都给呋喹替尼在日上市提供了重要筹码。事实也证明了这一点，2024年9月，呋喹替尼顺利登陆日本，登录之后，业绩迅速大涨。 不难看出，当前在日上市的中国创新药大多是以“借壳”为主。事实上，这也被看做是当前中国创新药出海日本最具性价比的方式。 图4.PMDA从IND到NDA的流程图（图源：2023苏州中国DIA年会） 这一方面是因为成功率。据知情人士透露，如果要在日本申报上市，必须要先建团队申请MAH营业资质，或者找当地具有MAH营业资质的代理人申报上市，而通过与日本本土药企合作就可以很好地解决这一点。另外，日本咨询制度分类细致，涵盖试验启动之前、生物等效性试验、安全性和药学研发、1期试验启动前、2期试验启动前、2期试验结束以后、NDA之前及上市后临床研究等多个阶段，每个阶段都需要用日语沟通和提交材料，而如果有日本本土企业加持，则可以极大程度克服语言障碍，加快获批进度。 另一方面则是成本问题。正如前文所说，日本因为流程繁冗再加上人工成本高，因此在获批过程中往往需要大量花费，但如果能够触达到本土药企，通过借助他们的医疗资源，或者直接运用他们自身的实验室等，则可以有效缓解在试验过程中的资金压力，从而将利润率大幅提高。 为此，某资深人士直言，“对于国产创新药来说，至于进入日本市场的路径，‘抱大腿’无疑是最佳选择。就像传奇与强生那样找到理想的合作伙伴，不仅可以加速产品上市进程，同时还可以节约获批成本，并且在上市之后还能快速变现，这显然比自身‘单打独斗’要容易很多。” 03 中日创新药进入“蜜月期”，未来有无限可能 在过去，中日之间的合作主要是围绕中药展开。一组数据刚好可以证明这一点：据统计，现如今全球70%以上的中药专利，都被日本“汉方药”所占据，而在日本6万家药店中，经营汉方制剂的达80%以上。在这背后，是日本药企大量收并购中国中药的结果。 不过在近几年，日本药企开始逐渐放下对中药的执念，反而对中国创新药展现出了更大兴趣，包括武田、第一三共、安斯泰来、卫材、大鹏药品、中外制药、大冢控股等，近期都有大额BD中国创新药的经历。尤其以武田为例，光是与和黄和亚盛的两笔合作，总交易金额就已高达25亿美元。此外，武田还把早期试验放在中国，目前在中国的研究团队日益壮大，未来将与中国创新药产生更多联系。 而随着这种交易合作愈发频繁，未来还会有更多中国创新药登陆日本，并在日本获取更大的回报。典型案例如亚盛医药，借助于武田这笔关键性BD，其不仅实现了扭亏为盈，并且未来还将继续躺赢，根据权威预测，奥雷巴替尼有望成为接近40亿美元的全球产品。而在此推动下，2024年年底，亚盛正式向美股发起了冲击。 除了中日创新药在BD层面的合作，在临床上其实也有密切往来，最关键的一点就是在早期临床数据互认方面的尝试。 图5.近年将中日纳入各药厂MRCT的数量情况（图源：中国药促会） 过去几年，中日一直在早期临床数据相互接受上有激烈讨论，并且当前已经有一些实质进展，比如日本，目前就已经免除早期阶段需日本本土人群参与的硬性要求；中国也是如此，近些年，不断在MRCT上进行改革，鼓励早期临床试验全球同步开展，并接受境外试验数据和审批流程简化。据CDE《2023年中国新药注册临床试验进展年度报告》，MRCT在中国开展已达290项，这其中包含了大量日本药企。 对此，某资深人士谈道，“中国与日本在大多数项目上，对ICH E5内在和外在种族因素的考虑都十分接近。同时，ICH E17还包含‘集中区域’的概念，即在试验计划阶段汇集一些国家和地区，这里的受试者被认为与研究中疾病和/或药物在内在和/或外在因素方面有足够的相似性。中日同为东亚人种，在基因、疾病谱等方面差异不大，再加上患者群体高度集中，这都为中日临床数据互认提供了有利支撑。” 于是，一个答案当前已经愈发清晰，即在国产创新药出海如火如荼，甚至是逐渐内卷化的大前提下，一直被回避的日本或许是一个不错的增长点和突破口。而那些率先布局并登陆的国产创新药，或许会抢得第一波红利，在当前艰难的市场环境中手握更多未来的筹码。 参考资料： 1.《一场如何出海日本的讨论》——研发客； 2.《开拓日本市场的春天来了？》——研发客； 3.《中、日、韩医药BD交易对比》——医药魔方。 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台