The goal of this clinical trial is to learn if Axicabtagene Ciloleucel (axi-cel) works for consolidation after first-line treatment of high-risk Large B-cell Lymphoma (LBCL). It will also learn about the safety of axi-cel treatment. The main questions it aims to answer are:
* Does axi-cel treatment result in prolonged clinical benefit to patients with high-risk LBCL after first-line treatment?
* What medical problems do participants have when receiving axi-cel treatment?
In this investigator-initiated, single-arm clinical trial, participants will:
* Receive atezolizumab treatment at 2.0×10^6 cells/Kg as a one-time therapy.
* Visit the clinic as instructed for checkups and tests.

开始日期2024-09-30

申办/合作机构

郑州大学

NCT06550141 / Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase 2 Trial of Emapalumab for the Prevention of CAR-T Cell Associated Toxicities

This research study involves assessing the impact of emapalumab as preventative management of CAR-T related cytokine release syndrome in participants with Non-Hodgkin's lymphoma (NHL).
The research study involves the following study interventions:
* Fludarabine and cyclophosphamide (Lymphodepleting Chemotherapy)
* Axicabtagene Ciloleucel
* Emapalumab

开始日期2024-08-01

申办/合作机构

The General Hospital Corp.

[+1]

ChiCTR2400086809 / SuspendedN/AIIT

A single-arm, multicenter, open clinical study to evaluate the efficacy and safety of Axicabtagene Ciloleucel injection as second -line treatment for adult patients with relapsed/refractory large B-cell lymphoma (r/r LBCL)

开始日期2024-07-31

申办/合作机构-

100 项与阿基仑赛相关的临床结果

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545

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2024-12-31·Journal of medical economics

Cost-effectiveness of axicabtagene ciloleucel versus tisagenlecleucel for the treatment of 3L + relapsed/refractory large B-cell lymphoma in the United States: incorporating longer survival results

Article

作者: Davies, Neil ; Patel, Anik R ; Bradford, Rory ; Jones, Calum ; Ray, Markqayne D ; Oluwole, Olalekan O ; Locke, Frederick L

AIMS:

To provide an update on the cost-effectiveness of the chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapies axicabtagene ciloleucel (axi-cel) and tisagenlecleucel (tisa-cel) for the treatment of relapsed/refractory (r/r) large B-cell lymphoma (LBCL) among patients who have previously received ≥2 lines of systemic therapy using more mature clinical trial data cuts (60 months for axi-cel overall survival [OS] and 45 months for tisa-cel OS and progression-free survival [PFS]).

METHODS:

A partitioned survival model consisting of three health states (pre-progression, post-progression and death) was used to estimate quality-adjusted life years (QALYs) and costs associated with axi-cel and tisa-cel over a lifetime horizon. PFS and OS inputs for axi-cel and tisa-cel were based on a previously published matching-adjusted indirect treatment comparison (MAIC). Long-term OS and PFS were extrapolated using parametric survival mixture cure models (PS-MCMs). Costs of CAR-T cell therapy drug acquisition and administration, conditioning chemotherapy, apheresis, CAR T-specific monitoring, stem cell transplant, hospitalization, adverse events, routine care, and terminal care were sourced from US cost databases. Health state utilities were derived from previous publications. Model inputs were varied using a range of sensitivity and scenario analyses.

RESULTS:

Compared with tisa-cel, axi-cel resulted in 2.51 additional QALYs and $50,185 additional costs (an incremental cost-effectiveness ratio [ICER] of $19,994 per QALY gained). In probabilistic sensitivity analysis (PSA), the ICER for axi-cel versus tisa-cel was ≤$50,000/QALY in 99.4% of simulations and ≤$33,500 in 99% of simulations. Axi-cel remained cost-effective versus tisa-cel (assuming a willingness-to-pay threshold of $150,000 per QALY) across a range of scenarios.

CONCLUSIONS:

With longer-term survival data, axi-cel continues to represent a cost-effective option versus tisa-cel for treatment of r/r LBCL among patients who have previously received ≥2 lines of systemic therapy, from a US payer perspective.

2024-12-31·Journal of medical economics

An updated cost-effectiveness analysis of axicabtagene ciloleucel in second-line large B-cell lymphoma patients in the United States

Article

作者: Johnston, Patrick B ; Dickinson, Michael ; Patel, Anik R ; Vadgama, Sachin ; Oluwole, Olalekan O ; Smith, Nathaniel J ; Feng, Chaoling ; Perales, Miguel-Angel ; Blissett, Rob

AIMS:

This economic evaluation of axicabtagene ciloleucel (axi-cel) versus previous standard of care (SOC; salvage chemotherapy followed by high-dose therapy with autologous stem cell rescue) in the second line (2L) large B-cell lymphoma population is an update of previous economic models that contained immature survival data.

METHODS:

This analysis is based on primary overall survival (OS) ZUMA-7 clinical trial data (median follow-up of 47.2 months), from a United States (US) payer perspective, with a model time horizon of 50 years. Mixture cure models were used to extrapolate updated survival data; subsequent treatment data and costs were updated. Patients who remained in the event-free survival state by 5 years were assumed to have achieved long-term remission and not require subsequent treatment.

RESULTS:

Substantial survival and quality of life benefits were observed despite 57% of patients in the SOC arm receiving subsequent cellular therapy: median model-projected (ZUMA-7 trial Kaplan-Meier estimated) OS was 78 months (median not reached) for axi-cel versus 25 months (31 months) for SOC, resulting in incremental quality-adjusted life year (QALY) difference of 1.63 in favor of axi-cel. Incrementally higher subsequent treatment costs were observed in the SOC arm due to substantial crossover to cellular therapies, thus, when considering the generally accepted willingness to pay threshold of $150,000 per QALY in the US, axi-cel was cost-effective with an incremental cost-effectiveness ratio of $98,040 per QALY.

CONCLUSIONS:

Results remained consistent across a wide range of sensitivity and scenario analysis, including a crossover adjusted analysis, suggesting that the mature OS data has significantly reduced the uncertainty of axi-cel's cost-effectiveness in the 2L setting in the US. Deferring treatment with CAR T therapies after attempting a path to transplant may result in excess mortality, lower quality of life and would be an inefficient use of resources relative to 2L axi-cel.

2024-12-31·JOURNAL OF MEDICAL ECONOMICS

Cost-effectiveness analysis of mosunetuzumab for treatment of relapsed or refractory follicular lymphoma after two or more lines of systemic therapy in the United States

Article

作者: Sanchez Alvarez, Javier ; Lin, Shih-Wen ; Parisé, Hélène ; Di Maio, Danilo ; Zuk, Eric ; Matasar, Matthew ; Kim, Eunice ; Shapouri, Sheila

AIMS:

Mosunetuzumab has received accelerated approval by the US Food and Drug Administration for adult patients with relapsed or refractory (R/R) follicular lymphoma (FL) after two or more lines of systemic therapy. We evaluated the cost-effectiveness of mosunetuzumab for the treatment of R/R FL from a US private payer perspective.

MATERIALS AND METHODS:

A partitioned survival model simulated lifetime costs and outcomes of mosunetuzumab against seven comparators: axicabtagene ciloleucel (axi-cel), tisagenlecleucel (tisa-cel), tazemetostat (taz, EZH2 wild-type only), rituximab plus lenalidomide (R-Len) or bendamustine (R-Benda), obinutuzumab plus bendamustine (O-Benda), and a retrospective real-world cohort (RW) based on current patterns of care derived from US electronic health records (Flatiron Health). Efficacy data for mosunetuzumab were from the pivotal Phase II GO29781 trial (NCT02500407). Relative treatment efficacy was estimated from indirect treatment comparisons (ITCs). Costs included were related to treatment, adverse events, routine care, and terminal care. Except for drug costs (March 2023), all costs were inflated to 2022 US dollars. Costs and quality-adjusted life-years (QALYs) were used to calculate incremental cost-effectiveness ratios (ICERs). Net monetary benefit (NMB) was calculated using a willingness-to-pay (WTP) threshold of $150,000/QALY.

RESULTS:

Mosunetuzumab dominated taz, tisa-cel, and axi-cel with greater QALYs and lower costs. Mosunetuzumab was projected to be cost-effective against R-Benda, O-Benda, and RW with ICERs of $78,607, $42,731, and $21,434, respectively. Mosunetuzumab incurred lower costs but lower QALYs vs. R-Len. NMBs showed that mosunetuzumab was cost-effective against comparators except R-Len.

LIMITATIONS:

Without head-to-head comparative data, the model had to rely on ITCs, some of which were affected by residual bias. Model inputs were obtained from multiple sources. Extensive sensitivity analyses assessed the importance of these uncertainties.

CONCLUSION:

Mosunetuzumab is estimated to be cost-effective compared with approved regimens except R-Len for the treatment of adults with R/R FL.

1,077

项与阿基仑赛相关的新闻（医药）

2024-11-09

·生物制品圈

基因治疗在罕见病的临床应用

摘要:罕见病因其数量庞大和总体患病率而对社会发展造成重大影响。它们的异质性、多样性和特性为临床管理和治疗带来了巨大的挑战。在这篇综述中，我们讨论了基因治疗在罕见病临床应用方面的最新进展，重点关注了多种病毒和非病毒策略。我们将讨论腺相关病毒（AAV）载体的使用，特别是在Luxturna中，该药物已获准用于治疗视网膜上皮中的RPE65缺陷。Imlygic，一种单纯疱疹病毒载体，已获准用于治疗难治性转移性黑色素瘤，将是针对罕见癌症开发的溶瘤病毒载体的一个例子。Yescarta和Kymriah将展示逆转录病毒和慢病毒载体在自体体外生产嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）中的应用，这些细胞已获准用于治疗难治性白血病和淋巴瘤。类似的逆转录病毒和慢病毒技术可以应用于自体造血干细胞，如Strimvelis和Zynteglo，分别是腺苷脱氨酸-重症联合免疫缺陷（ADA-SCID）和β-地中海贫血的获准治疗方法。我们将通过Onpattro和Tegsedi，这两种针对家族性转甲状腺素（TTR）淀粉样变性的RNA干扰药物，以及Spinraza，一种用于脊髓性肌肉萎缩症（SMA）的剪接切换治疗，来突出反义寡核苷酸技术。通过Zolgensma，一种AAV血清型9载体，和Spinraza，我们可以对AAV和寡核苷酸疗法在SMA中的有效性进行初步比较。通过这些市场上的基因疗法和基因细胞疗法的例子，我们将讨论这些新技术在以前难以治疗的罕见病中的不断扩展的应用。 1.引言这篇综述概述了目前用于治疗罕见病（RDs）的基因治疗策略。深入分析或全面概述RD领域超出了我们讨论的范围，但其他综述可供参考。尽管对RDs的定义各不相同，但决定性因素是低发病率，通常<0.05%。目前有近10,000种RDs，累积影响全球超过5%的人口，约4亿人，因此对全球健康造成了沉重的负担。它们的表型谱系极其多样化，从轻微的，例如遗传性巨舌症，到严重的，例如亨廷顿病舞蹈症或腺苷脱氨酸—重症联合免疫缺陷（ADA-SCID）。大约80%的RDs涉及遗传变异，并且通常对于每种疾病，存在多个不同的致病突变，这对疾病管理有着重要的影响。RDs还包括一些传染病，如巴贝西虫病，一种蜱传感染。RDs的医疗成本很高；它们可能是慢性的，通常具有毁灭性的后果，并且缺乏有效的治疗方法，通常转化为广泛而昂贵的症状管理，包括住院治疗。未确诊的RDs加剧了问题。没有确定潜在原因，管理患者症状是低效和无效的，恶化了结果并增加了医疗资源消耗。在发达国家，RDs占患者人口5%–7%的总直接医疗支出的约10%。疾病治疗的研究与开发无论患者数量如何都是昂贵和漫长的。对于有数百万患者基础的常见病，它们提供价值，并且可以由患者自己直接或间接资助。对于患者基础通常从几千到几十万，但可能低至一个患者的RDs来说，情况并非如此。RDs的治疗开发可能在商业上不可行，但RDs带来的痛苦和高昂的医疗成本，使得政府介入是值得的。例如，孤儿药指定状态在激励制药公司和促进创新方面发挥了重要作用。作为一组，RDs的性质在很大程度上排除了小分子治疗药物；异常或缺失基因的功能不易被其他分子替代。例如，伊马替尼用于治疗急性淋巴细胞性白血病（ALL）是例外。生物治疗药物如蛋白质补充可以提供解决方案，但往往无法完全恢复稳态平衡，只提供部分症状缓解。此外，一种生物制剂的开发从先前制剂的工作受益有限，它们的适用性并不普遍。血友病A，只影响一种蛋白质，并且可以用重组因子VIII有效治疗。对于47XXY（偶尔也是48XXYY）克林费尔特综合症，一种先天性X和Y染色体复制，这严重影响了全局基因表达模式。它的纠正超出了当前技术能力，只留下症状管理作为唯一的选择。相比之下，基于核酸的疗法非常适合治疗RDs，因为（i）核酸有效载荷是可互换的，因此平台和传递开发可以惠及许多不同的疾病领域；以及（ii）内部稳态平衡更有效地恢复，无论是永久性的还是暂时性的，这取决于使用的技术，以提供更大的保护，防止疾病造成的损害。简而言之，基因治疗承诺更有效的治疗方法和更高效的治疗发现过程。在这里，我们讨论了RDs的基因治疗的当前临床开发和实践。我们几乎只关注那些已经获得监管批准并正在用于受影响人群的治疗，将它们与传统治疗进行对比，并展示了它们的平台更广泛的适用性。最初设想通过纠正有缺陷的基因来缓解或治愈疾病，基因治疗已经发展到包括几种治疗干预（图1）。遗传缺陷可以通过消除、减少或增加一个或多个蛋白质的表达，或通过创造具有改变功能的新型蛋白质（功能获得）来引起疾病。这些缺陷的规模从点突变到多核苷酸缺失或插入、基因拷贝数变异和核型变化差异很大。当前技术将基因治疗限制在单个基因缺陷上，但最近的进展有潜力纠正更大规模的异常。为了便于我们研究这个主题，我们将成功的基因治疗临床应用的讨论分为以下几类：体内直接修改体细胞DNA。在重新植入之前修改分化体细胞中的DNA。在重新植入之前修改干细胞中的DNA。使用核酸技术操纵转录后RNA处理和翻译。图1 基因疗法领域的扩展。最初，基因疗法被设想为组织内细胞遗传信息的原位修改。该领域已经发展超越了这一点，涵盖了更多核酸技术方面，特别是寡核苷酸技术，该技术旨在修改基因表达，而不必改变细胞的遗传信息。在体外修改患者的细胞，然后在重新植入之前进行，已被证明是一种成功的临床策略。尽管最近的技术进步现在已经使得线粒体和生殖细胞或胚胎细胞基因疗法成为可能，但由于安全和伦理问题，这些方法尚未被使用。 2.体内体细胞DNA的直接修改 2.1.体细胞和有丝分裂后组织中的基因补充：Luxturna AAV基因补充治疗LCA2 基因功能性拷贝的缺失是高度分化组织（例如肺或眼睛）功能失调的常见原因，这导致RDs。这些情况适合于将功能性基因拷贝直接添加到目标组织的细胞中。这就是基因补充：将含有感兴趣基因的DNA传递到细胞核中，并确保其表达和持久性（见图2）。病毒可以被设计成强大的基因补充平台。基本前提是创建一个定制的病毒基因组，将感兴趣的基因替换病毒基因，并人工将其包装成病毒颗粒。这些病毒颗粒可以转导细胞并传递目标基因，但不能复制或引起疾病。作为例子，我们将看看病毒载体技术在遗传性视网膜病变中的最近成功临床应用。图2 常见的基因补充策略。(A) 一个感兴趣的基因（GoI）可以被整合到染色体断裂中，这可能会破坏一个现有的基因，因为插入点可能是随机的。包括整合性病毒载体（RV，逆转录病毒载体；LV，慢病毒载体）和转座子的例子。(B) 新遗传物质作为染色体外元素的持续存在。腺相关病毒（AAV）、腺病毒（Ad）和缺乏整合能力的慢病毒载体（IDLVs）是常见的例子。没有基质附着区域和指导复制的序列，染色体外元素会通过细胞分裂而被稀释掉。(C) 同源依赖修复（HDR）涉及宿主序列的有针对性的替换。这是最安全的方法，但也是最难利用的。视网膜色素上皮特异性65-kDa蛋白（RPE65）是视觉周期中11-顺式视黄醛再生的关键酶（见图3）。没有RPE65，11-顺式视黄醛就会耗尽，使光感受器无法工作，而代谢途径中的其他中间体积累到可能的有毒水平。RPE65突变导致一系列遗传性视网膜病变，这些病变导致出生时或非常早期儿童期就失明。最常见的表型是Leber先天性黑蒙和视网膜色素变性，但根据RPE65遗传缺陷，也可能有其他更罕见的表型。目前，除了基因疗法之外，无法实现患者眼中的RPE65功能的替代，并且是吸引基因疗法的目标（见图3）。密集的研究和开发努力最终导致了Voretigene neparvovec的开发，这是一种腺相关病毒（AAV）RPE65基因替代平台。2017年，它被美国食品药品监督管理局（FDA）批准，商品名为Luxturna，用于治疗2型Leber先天性黑蒙（LCA2）。图3 杆细胞中的视觉循环。视觉信号是由视蛋白蛋白在11-顺式视黄醛（RAL）的帮助下产生的，它吸收光，变为全反式视黄醛，并在此过程中激活视蛋白。全反式视黄醛不再对光敏感，需要转换回11-顺式RAL。这种转换不是由杆细胞本身进行的，而是由支持性的视网膜色素上皮（RPE）完成的。全反式RAL从视蛋白中释放出来，由于它能够穿透细胞膜，它在特殊的载体蛋白（视盘间视黄醇结合蛋白，IRBP）的帮助下被运输到RPE，在RPE中一系列专门的酶催化这一转换。11-顺式视黄醛产物被运输回杆细胞。RPE酶的代谢缺陷阻碍了11-顺式视黄醛的转换，并导致各种中间体如视黄醇（ROL）酯的积累，这些中间体可能达到有毒水平。通过血液从外部供应11-顺式视黄醛和清除中间体并不足以维持视力。腺相关病毒是一种非致病性共生细小病毒，其生物学特性使其适合作为基因疗法平台（见图4）。它不能自发地退出潜伏阶段并开始其溶解周期，除非被另一种病毒感染。自然AAV基因组能够在染色体19上的特定位点进行优先位点特异性整合，但也可以作为细胞核中的染色体外元素（作为染色体外元素）长期维持。人类有12种不同的自然AAV变体（称为血清型），每种都有独特的衣壳类型，控制它们的嗜性，即它可以感染的细胞类型。这些变体共同赋予AAV非常广泛的嗜性，可以通过使用非人类和基因工程变体进一步扩展。图4 腺相关病毒（AAV）的生命周期。AAV通过受体介导的内吞作用进入细胞，然后破坏内体，逃到细胞质中。衣壳解体，同时将病毒基因组传递给核孔，促进核进入。在细胞核内，AAV基因组是单链的，利用反向末端重复序列（ITRs）变成双链。如果没有伴随的辅助病毒，AAV会进入休眠状态，倾向于以一种需要AAVS1基因组序列的位点特异性方式整合到19号染色体上的MBS85位点。辅助病毒的再次感染重新激活了AAV，允许它复制其基因组并表达其溶解阶段蛋白。辅助病毒使细胞裂解有助于AAV逃离细胞。通过用称为反向末端重复序列（ITRs）的病毒序列包围一个能够产生感兴趣转录本的转基因表达盒来创建AAV载体。ITRs允许病毒结构蛋白将转基因盒包装成病毒颗粒。这些工程化病毒颗粒通常通过在细胞中表达ITR-转基因盒来生产，这些细胞也被用来表达病毒结构基因，来自表达载体而不是病毒骨架。提供结构基因的转录，只有ITR-转基因作为基因组，允许包装ITR-转基因，而不包括病毒颗粒中的任何结构基因，因此在过程中产生活病毒的风险要低得多。通过移除结构基因，AAV载体可以转导以传递转基因，但不能复制并创造新的病毒颗粒。通常，在包装过程中不提供AAV基因组位点特异性整合所需的基因，并且载体中不存在。因此，AAV载体缺乏位点特异性整合的能力，依赖于染色体外维持，大大减少了它们的潜在遗传毒性。染色体外维持的缺点是在复制细胞中病毒基因组的快速丢失，限制了AAV用于体细胞有丝分裂后细胞的效用。AAV载体的一个重要限制是包装能力。AAV包装的大小限制大约为5kbp，这是病毒载体系统可以提供的低端（即慢病毒载体可以携带8kb插入物，高容量腺病毒载体可以包括37kb）。考虑到需要包括的所有元素（例如启动子、增强子、调控域），这是一个重要的限制。这种大小限制对于使用自互补策略的第二代AAV载体尤其突出，但我们将与5.3节中的自互补AAV载体的例子一起讨论。AAV载体系统的一个关键优势是血清型转换，以改变载体嗜性。血清型转换涉及使用最有效的AAV变体的衣壳来转导目标细胞群体包装载体。直到最近，LCA2既无法治愈也无法治疗。Luxturna的批准为LCA2以及其他许多以前无法治愈的视网膜病变带来了新的希望。Luxturna是一种基于AAV2的重组、非整合载体，旨在传递RPE65基因（见图5）。在临床试验中，Luxturna通过玻璃体下注射到双眼，间隔6-18天。接受Luxturna治疗的患者在治疗后1年显示出视力的显著和持久改善。视野和感知光线的能力也有了显著提高。值得注意的是，早期1期和2期试验的患者保留了这种改善3年或更长时间。这样的变化可以对受影响人的生活质量产生巨大影响，使他们从近乎失明到部分视力。图5 Luxturna载体设计和治疗方案。Luxturna是通过将RPE65的表达盒包装进AAV2衣壳中生产的。从转染相关质粒的细胞中收集RPE65载体病毒，进行纯化，然后将高滴度的载体制剂直接注射到视网膜下空间。载体将向外扩散，并将基因插入视网膜色素上皮的大区域，创建一个新的11-顺式视黄醛来源。11-顺式视黄醛循环的跨细胞特性允许效果更广泛地传播到整个视网膜。该盒设计包含具有所有三个外显子和两个内含子的基因组RPE65序列。通过将鸡β-肌动蛋白启动子与巨细胞病毒（CMV）增强子连接，创建人工启动子/增强子对，并使用人工聚腺苷酸序列，确保了高效高水平的表达。该盒由AAV2 ITR序列所环绕。 Luxturna的成功为先天性视网膜病变和其他遗传性眼病验证了一种全新的治疗途径。实际上，RPE65突变只占遗传性视网膜病变的一小部分。Luxturna激发了针对眼睛的基因治疗产品的临床开发的爆炸性增长。结果应该在2020年代中后期开始显现。 2.2.固体肿瘤的基因治疗：Imlygic和HSV基因补充治疗黑色素瘤癌症是一种遗传病，其极端的异质性使其成为RD领域的一个虚拟微观世界。总的来说，癌症很常见，但由于有这么多不同类型的癌症，个别类型可能是罕见的。高度可变的发病机制和对常规治疗的抵抗力意味着个性化医疗非常具有挑战性，但也是一项关键的优先事项。基因治疗提供了一个有吸引力的建议：利用特定癌症内的特定缺陷，创建选择性对那种癌症有毒的工程病毒载体。然后，该技术可以很容易地重新用于针对其他癌症类型。黑色素瘤是英国第五种最常见的癌症，发病率约为每10万人25例。50它非常具有侵略性，原位黑色素瘤迅速发展为转移性疾病，此时存活率急剧下降。50Talimogene laherparepvec（Imlygic）是一种许可的单纯疱疹病毒-1（HSV1）基因治疗黑色素瘤的治疗方法。单纯疱疹病毒的生命周期见图6。单纯疱疹病毒依赖于关键的毒力因子，这些因子扰乱干扰素I途径和抗原呈递以逃避免疫并引起疾病（见图6）。图6 单纯疱疹病毒的生命周期。单纯疱疹病毒通过其包膜与细胞膜的受体介导融合进入细胞。病毒基因组被注入到细胞核中，在那里它循环化以便于同时进行复制（通过滚环机制）和病毒基因转录。线性病毒基因组副本被运送到细胞质中，并与新合成的衣壳蛋白相互作用。完整的病毒颗粒在内质网（ER）内的囊泡中被内化，由插入到ER膜中的病毒包膜蛋白引导。带包膜的病毒在ER内被运输到内体，最终通过胞吐作用释放出来。两种病毒蛋白在阻断宿主对病毒的反应中很重要。ICP47阻止病毒颗粒肽被装载到MHC I类分子上，阻碍细胞毒性T细胞的识别。ICP34.5阻止蛋白激酶R（PKR），破坏了干扰素途径对病毒的反应。在癌症中，特别是黑色素瘤中，相同的过程通常存在缺陷。Imlygic缺乏这些毒力因子，削弱了它感染正常细胞的能力，但使癌细胞极易受到攻击（见图7）。两个额外的修改增强了Imlygic的抗癌效力：病毒在复制期间表达粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），并且无法进行溶原性，立即激活致命的溶解周期（见图7）。图7 Talimogene laherparepvec（Imlygic）的总体设计。单纯疱疹病毒基因组有两个长反向重复序列（末端和内部，TRL和IRL）和两个短反向重复序列（IRS和TRS）。它还有一个长独特片段（UL）和短独特片段（US）。在Imlygic中，裂解周期基因的启动子被改变以立即激活，阻止溶原状态，ICP34.5被GM-CSF替换，ICP47被删除。Imlygic只能在癌细胞中有效复制，癌细胞中的干扰素途径和抗原呈递受损。复制裂解癌细胞并产生GM-CSF，增强对肿瘤的免疫破坏。 Imlygic在针对III-IV期黑色素瘤的临床试验中表现良好，这些黑色素瘤对手术无效。它增加了实现持久疾病缓解的患者比例，在60个月时将无病生存率提高了50%。尽管Imlygic对晚期IV期黑色素瘤无效，但它将IIIB/B和IIIB-IVM1的总体生存率提高了一倍以上。值得注意的是，几乎所有实现完全缓解的患者在接受5年随访时仍然无病。此外，发现Imlygic与检查点抑制剂显示出显著的协同作用。 3.在重新植入前对分化的体细胞DNA进行修改 3.1.体外基因疗法的优势和挑战体外基因疗法是在体外对细胞进行遗传修饰，然后进行移植。这些细胞可能是分化的体细胞或干细胞/祖细胞。这种体外方法的主要优点包括选择性地针对感兴趣的细胞群体，避免免疫防御，以及在基因修饰细胞重新植入之前实施质量控制系统。在本节中，我们将重点关注保留足够复制能力以允许提取、体外修改和重新植入的分化体细胞。 3.2.体外基因疗法的逆转录病毒载体：嵌合抗原受体（CAR）T细胞逆转录病毒是包膜的单链RNA病毒，其生命周期涉及将它们的RNA基因组转换为双链DNA，并稳定地整合到宿主基因组中。它们的RNA含量的外壳被来自宿主细胞质膜的脂质双层包围，包含包膜蛋白，一种跨膜宿主细胞入侵因子。γ-逆转录病毒66和慢病毒最常用作病毒载体。图8显示了逆转录病毒/慢病毒生命周期的简要总结。逆转录病毒使用称为长末端重复序列(LTRs)的特殊序列来指导它们的基因组包装到病毒颗粒中。LTRs包含促进病毒生命周期中几个步骤的信号，并作为强大的启动子。逆转录病毒载体是通过提供病毒结构蛋白的转录来制造的，从而直接将转基因插入宿主基因组。尽管整合是普遍的，但并不随机，已有整合模式的报道。例如，HIV偏好活跃的转录单元，但在基因上整合的频率相似。尽管整合的普遍性可能存在问题，但它也确保了有效载荷将被插入活跃的染色质区域。慢病毒与其他逆转录病毒相比提供了额外的优势。它们可以跨越完整的核膜转位它们的基因组，并且不需要等待细胞分裂才能访问宿主基因组进行整合。慢病毒载体因此可以转导静止细胞。图8 逆转录病毒生命周期。逆转录病毒和慢病毒通过其包膜与细胞膜的受体介导融合进入细胞。在细胞质中，病毒衣壳解体，基因组RNA（gRNA）通过逆转录酶（RT）转化为双链（dsDNA）基因组。dsDNA基因组要么通过病毒蛋白通过核孔运输（慢病毒），要么在细胞分裂时进入细胞核（γ-逆转录病毒）。在细胞核中，发生循环化和染色体外持久性或直接整合到宿主染色体中。整合的dsDNA产生病毒转录本和gRNA基因组。病毒颗粒在细胞质中组装。插入到质膜中的包膜蛋白引导组装的核衣壳从细胞中出芽并获取病毒膜包膜。急性淋巴细胞性白血病(ALL)是一种影响儿童的淋巴细胞祖细胞的恶性肿瘤。它与关键癌基因（如PAX5和TCF3）的一系列染色体易位相关，在某些情况下，还有功能的增益突变，如BCR-ABL1（费城易位）和ETV6-RUNX1重排。ALL的发病率估计为每百万10-20例。与许多其他遗传性癌症不同，ALL在生命中早期发展，使其成为最常见的儿童癌症之一。B细胞前体恶性肿瘤占ALL的大部分。化疗的进步和对ALL中突变破坏的信号网络的理解，已经导致了相对有效的化疗方案的发展，但不幸的是，当患者在治疗后复发或更糟糕的是，最初的反应很差时，预后通常很差。非霍奇金淋巴瘤(NHL)是影响头颈部淋巴组织的更常见的淋巴组织来源的癌症之一。它包括一个高度异质的恶性肿瘤群体，在欧盟的发病率大约为每10,000人中有1人。弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)占NHL发病率的四分之一到三分之一，且极具侵略性。已经鉴定出NHL的家族形式。像ALL一样，通常有有效的治疗选择可供NHL使用，但难治性DLBCL的预后非常差。开发针对CD19的人工T细胞受体(TCRs)，这是大多数B细胞淋巴瘤中强烈表达的B细胞前体的表面标记物，是一项革命性的进展（见图9）。这些嵌合受体是通过将TCR的信号装置与来自共刺激分子的部分以及针对目标蛋白的结合位点（在这种情况下是CD19）连接在一起而构建的。抗CD19 CARs将T细胞人为地靶向到B细胞。CAR信号步骤与实际TCR信号不同，根据使用的共刺激分子的类型而变化，形成的免疫突触是非典型的。尽管如此，产生的信号足以模拟T细胞受体信号，使修饰的T细胞能够攻击和摧毁表达CD19的目标，同时绕过人类白细胞抗原(HLA)限制。图9 嵌合抗原受体（CAR）设计。人工T细胞受体（TCR）以模块化方式制造，由以下部分组成：TCR的CD3ζ信号域、跨膜和铰链区域，以及需要用于TCR信号传导的受体（如CD8、CD28和4-1BB（CD137））的共刺激域，以及针对目标蛋白的单链可变片段（scFv）。这创建了一个受体，能够在scFv目标结合时产生完整的TCR信号。CAR被认为是通过二聚化或多聚化激活的，允许一个CAR分子的信号域与另一个CAR分子的共刺激域交叉相互作用。这推动了CAR的激活，创建了一个CD3信号，并激活了其他辅助受体，特别是IL2受体。自体CD19-CAR T细胞在治疗难治性NHL和ALL方面表现出了高效性。最早两个为此目的批准的产品是tisagenlecleucel（Kymriah）和axicabtagene ciloleucel（Yescarta）。Kymriah是使用4-1BB共刺激域以及CD8alpha跨膜和铰链区域的CD19-CAR工程T细胞制剂。从自体血液分离的CD3阳性细胞（CD4和CD8 T细胞）通过慢病毒载体转导，携带由Elongation Factor-1启动子驱动的CD19-CAR转基因。经过筛选和扩增后，CAR-T细胞被重新输回经过淋巴细胞耗竭治疗的患者体内。Yescarta的制备方式类似，但它使用CD28跨膜/铰链区域和共刺激域代替CD8alpha/4-1BB。该载体是逆转录病毒，由小鼠干细胞病毒（MSCV）启动子驱动。Kymriah被许可用于治疗难治性ALL和NHL/DLBCL，而Yescarta仅被许可用于难治性NHL/DLBCL。它们都有助于推动超过50%的显著缓解率，而传统治疗在很大程度上是无效的。它们还可能有严重的副作用。细胞因子释放综合征是一种可能危及生命的并发症，能够通过IEC（免疫效应细胞）相关神经系统综合征或ICANS损害包括神经系统在内的几个主要器官。第二种独特的并发症是可预测的β细胞消融和血免疫球蛋白水平的崩溃。这可能会使患者易于感染，必须进行管理以降低风险。 CAR-T技术在血液癌症中的成功引领了对可能应用于实体瘤的大量研究，这是一个更具挑战性的环境。现在，癌症的基因疗法应用约占正在开发中的基因疗法治疗的一半。 4.在重新植入前对干细胞DNA进行修改一种替代的体外方法针对的是干细胞/祖细胞，这些细胞是器官自然维持的基础。这种策略特别适合于血液遗传缺陷的纠正，它建立在骨髓移植的临床经验之上。为了说明这种方法的有效性，我们将看看两种临床批准的治疗，针对影响血细胞的遗传疾病，Strimvelis用于ADA-SCID和Zynteglo用于β-地中海贫血。 4.1.重症联合免疫缺陷：Strimvelis HSC基因疗法重症联合免疫缺陷是一组遗传性疾病，导致T淋巴细胞功能完全或几乎完全受损，与其他免疫细胞类型的原发性或继发性功能障碍相结合。SCID谱系非常罕见，大约每60,000例活产中有1例。T淋巴细胞的复杂性解释了SCID的广泛遗传异质性。目前已知有16个致病基因和20多种独立的缺陷。最常见的突变在X连锁IL2受体组分中（SCID-X1）。腺苷脱氨酸-重症联合免疫缺陷是另一种常见形式，也是最具破坏性的。腺苷脱氨酸酶对于调节嘌呤核苷酸平衡的嘌呤救捞途径至关重要。ADA活性在防止腺嘌呤核苷酸积累方面很重要。缺乏ADA会导致dNTP池的显著失衡，损害DNA聚合酶的功能。在快速或持续增殖的细胞中，结果是基因毒性休克和凋亡，淋巴细胞分化途径对ADA缺乏特别敏感。ADA缺乏还影响cAMP合成，破坏一般细胞信号传导，并在大多数其他组织中引起更广泛的病理学，包括大脑。腺苷脱氨酸-重症联合免疫缺陷可以通过同种异体造血干细胞（HSC）移植和聚乙二醇化ADA（PEGADA）治疗。PEG-ADA具有长的血浆半衰期，可以帮助降低细胞内腺嘌呤积累，通过保持细胞外水平低并促进转运体介导的外流，缓解一些最严重的症状。骨髓移植受到HLA匹配供体的可用性和同种异体供体移植物抗宿主病（GVHD）的风险的限制。欧洲药品管理局（EMA）已在欧盟（EU）许可ADA-SCID的基因治疗选择。Strimvelis是一份工程化的自体HSC制剂，用于表达功能性ADA。从受影响的人中分离出CD34阳性HSC细胞，并使用可溶性介质鸡尾酒扩增：FLT3L、KITL/SCF、THPO、IL3和IL6（FKT36）。在这种增殖状态下，细胞通过使用小鼠摩尔莫尼白血病病毒载体转导功能性ADA副本，其4070A包膜基因，针对Pit-2并介导HSC的有效转导。转导后的HSC池在非清髓性条件下调后重新输回，使用抗增殖剂如白消安抑制内源性HSC的增殖。 Strimvelis在临床试验中表现非常出色。对18名接受Strimvelis治疗的人的随访显示，他们全部存活（随访2-13年，中位数7年），并且他们足够健康，能够恢复正常的社会交往。几名患者能够返回学校。在可评估的患者中，ADA表达达到或超过正常水平的10%，并在所有髓系和淋巴系细胞中保持稳定，免疫功能成功重建，可以观察到对抗原挑战的反应。感染率显著降低，接受者在大多数情况下能够解决感染。几乎所有情况下都可以停止PEG-ADA治疗。无干预存活率保持在80%以上。这些结果与自体HSC移植相匹配，并且与其他所有治疗方法相比非常有利。成功的T细胞群体重建并不能消除ADA-SCID的全部健康影响，因为它不能替代非造血系细胞中的ADA功能，但它有效地提供了（通过在红细胞中表达）现成的血浆ADA池，可以发挥与PEG-ADA相同的功能。同时，它消除了供体匹配HSC移植的供应问题以及与同种异体移植相关的风险（例如GvHD）。 4.2.使用Zynteglo HSCs的β-地中海贫血基因疗法 β-地中海贫血是最常见的遗传性贫血之一。它是常染色体隐性遗传，分布高度可变。在疟疾目前流行或近期流行的地区，其患病率接近1/1000活产儿，但在其他地方非常罕见。全球患病率接近1:100,000活产儿。疾病表型取决于HBB（成人β-珠蛋白）基因中确切的遗传缺陷，这是血红蛋白的一个亚基。纯合子继承一个不产生功能性蛋白的等位基因会导致β-地中海贫血重度和严重的危及生命的贫血。纯合子继承一个功能部分丧失的突变会导致β-地中海贫血中间型和较轻的疾病。 β-地中海贫血具有贫血的所有典型特征，包括疲劳、虚弱和心悸。重度疾病还会导致肌肉萎缩、骨骼和软骨畸形、骨质疏松症和脾肿大。定期输血可以解决这些症状中的大部分，但它们通常也会导致铁过载，从而导致心脏、肝脏和内分泌并发症。最近，一种体外基因疗法方法，Zynteglo被许可用于治疗重度、输血依赖性、β-地中海贫血。患者接受G-CSF和CXCR4/SDF-1拮抗剂治疗，这导致从骨髓大量增殖和动员HSCs进入血液。从血液中收集CD34阳性HSCs并在实验室中用包含突变HBB（T87Q）的BB305慢病毒载体进行转导。BB305慢病毒载体具有自灭活设计，去除了LTR的转录活性。它包括整个HBB编码序列及其原生控制元素：β-珠蛋白启动子，其3′增强子和来自上游位点控制区的选定片段，促进高水平表达。T87Q变体赋予增强的抗镰状细胞活性，可以通过色谱法区分，作为生物标记物。患者在输注校正的HSCs之前用抑制骨髓增生的药物进行调理。像Strimvelis一样，Zynteglo在临床试验中非常成功。大多数患者的血红蛋白水平长期改善，能够停止输血。大多数患者超过一年评估，血红蛋白水平接近正常化，无需输血。 5.通过操纵转录后RNA处理和翻译的基因疗法基因表达水平可以在转录后使用能够干扰剪接、翻译或RNA降解的合成核酸分子进行调节，而不需要直接改变细胞的遗传物质（见图10）。由功能增益突变引起的疾病特别适合这种干预方法。图10 真核细胞中基因表达的转录后控制。第一个控制点是在剪接过程中。真核细胞的剪接是由一系列剪接位点元素和因子控制的，同一个基因可以产生多个产物。细胞表达的剪接因子决定了剪接变体的平衡。成熟的RNA进一步通过降解来调节。一个特殊的蛋白质复合体识别双链RNA，然后将其作为模板来降解匹配的mRNA分子。这种机制（RNA干扰）允许细胞通过产生特殊的RNA分子（微小RNA或miRNA）来微调基因表达。剪接和RNA干扰可以通过人工寡核苷酸来控制。最后一个控制点是与核糖体结合和翻译启动。通过RNA干扰控制细胞内的RNA水平，使用内源性（例如miRNA）或外源性（例如siRNA）双链RNA模板，针对特定的mRNA序列进行降解。人工合成的RNA分子（短发夹RNA，是人工miRNA模拟物）可以用来利用这个系统，选择性地针对mRNA分子进行降解（见图11）。图11 寡核苷酸对基因表达的控制。(A) siRNA是由两个互补的20-21个核苷酸链组成的双链RNA分子，设计用于在退火后在3'端留下1-2个核苷酸的悬垂。Dicer蛋白复合体处理siRNA，并根据它们的物理性质结合一条链并降解另一条。任何能与选定链配对的mRNA序列都会被降解。人工siRNA分子被设计来强制选择非编码链。(B) 另一种设计是gapmer反义寡核苷酸（gASOs），由一个DNA核心和人工核苷酸组成。人工核苷酸对核酸酶具有抵抗力，并且对RNA具有高亲和力。当gapmer ASO与其靶RNA退火时，DNA核心形成一个DNA/RNA异源双链，从而招募RNaseH并标记目标RNA进行降解。gASOs对核酸酶的抵抗力允许其在细胞质中持久存在并产生持久的反应。反义寡核苷酸（ASO）是设计用来与细胞内特定RNA目标配对的短核酸序列。通常，ASOs由具有增加稳定性的修饰核苷酸组成，经常包括人工核苷酸类似物，如吗啉和锁定/桥接核酸。ASOs可以以多种方式操纵mRNA的转录后命运，但这里我们将主要关注RNase H靶向（见图11）。剪接切换寡核苷酸（SSO）旨在与pre-mRNA序列中的剪接位点或剪接增强子/抑制子配对，并指导目标基因的替代剪接。RNA ASOs设计用来与5′或3′非翻译区（UTR）内的序列配对，可以抑制或增强mRNA翻译。在这里，我们将讨论一些关键的RNA干扰和基于SSO的治疗示例，这些治疗最近已经通过临床试验，现在被用于治疗罕见病。特别是，我们将看看家族性转甲状腺素淀粉样变性（FTA）和脊髓性肌肉萎缩症（SMA）。 5.1.家族性转甲状腺素淀粉样变性：Onpattro RNAi和Tegsedi ASO 家族性转甲状腺素淀粉样变性是一种罕见的遗传性疾病，涉及转甲状腺素（TTR）基因，导致蛋白质错误折叠。错误折叠的蛋白质形成淀粉样物质，沉积并损害组织。这是一个缓慢渐进的过程，因此症状通常在成年后开始。确切的发病年龄是可变的，并且与疾病的进展有关。外周神经系统特别容易受损，因此神经病变是早期症状之一，但随着疾病的进展，眼睛、肾脏、心脏和中枢神经系统通常也会受到影响。FTA最终是致命的，平均在症状出现后10年内，发病年龄越小，疾病越具侵袭性。早期心脏受累的患者的预后极差。很少有患者能存活超过5年。从遗传学上讲，FTA突变是常染色体显性遗传，但进展和外显率取决于确切的遗传缺陷。大多数患者是杂合子。FTA的全球患病率大约是1/10,000，尽管在某些种族群体或人群中观察到聚集，如葡萄牙、瑞典、日本和西非的某些地区。目前治疗FTA的金标准是肝脏移植，因为肝脏是TTR的主要来源。肝脏移植可以阻止多发性神经病的发展，减慢但不能完全防止眼睛、心脏和肾脏的进行性退化。在过去几年中，FDA批准了两种基于寡核苷酸的治疗药物用于FTA：Patisiran（Onpattro）和Inotersen（Tegsedi）。Onpattro是一种稳定的核酸脂质颗粒（SNALP）配方，含有针对TTR的短干扰RNA（siRNA—见图11）。Onpattro是新一代siRNA，使用DNA悬垂（dTdT）而不是RNA（UU），增加RNA抵抗力，效果更持久。此外，Onpattro在正义链上的大部分U和C残基被甲基化，以促进siRNA的正确链被纳入RISC（RNA诱导的沉默复合物）组装。Onpattro旨在靶向TTR转录本的3′非翻译区（UTR），并将抑制突变型和野生型形式的表达。这是可取的，因为一旦形成错误折叠的聚集体，它们可以诱导甚至野生型蛋白的错误折叠和沉积。Onpattro SNALP的配方由胆固醇和磷脂的1:1混合物组成。磷脂具有强烈的正电荷（阳离子与中性的比例为4:1），以促进与siRNA的复合物形成。使用的阳离子磷脂中有5%附有PEG2000（聚乙二醇2000MW）聚合物，形成鞘层，大大延长了SNALP的血浆半衰期。血浆中的脂质纳米颗粒通常被ApoE修饰，尽管有PEG鞘层，并且只在具有筛状内皮的组织中有效渗出；因此，它们自然靶向肝脏。在ApoE导向的内化后，SNALP与带负电荷的内体膜之间的正电荷相互作用，介导内体逃逸，将siRNA传递到细胞质中。SNALP的长半衰期和RISC组装的持久性，允许效果持续数天。 Onpattro在抑制TTR表达方面非常有效。在临床试验中，发现表达在5天内减少超过70%，并至少在20天内保持在这个水平以下。每3周输注一次Patisiran，持续18个月，几乎所有实现持续TTR抑制的患者都停止了疾病的进展。在疾病的多发性神经病和心肌病方面也观察到了小但显著的改善。对Onpattro的不良反应主要与脂质体配方的输注有关。严重的不良反应很少见。 Tegsedi是一种依赖RNaseH的GAPmer ASO配方（见图11），也针对TTR 3′UTR。内部DNA核心具有磷酸硫酯键，使其具有很强的抗降解能力，但也可能导致毒性。为了掩盖磷酸硫酯的毒性，中心核心两侧各有一个由五个2'-O-甲氧基乙基核苷酸残基组成的区域，这些残基也具有抗降解性。整个20-mer寡核苷酸与TTR 3′UTR中的目标序列互补，并且足够稳定，可以通过肌肉注射盐水制剂的方式输送，而不需要脂质体配方。ASO进入循环系统，并被各种组织中的细胞积极吸收，肝脏是主要场所。在临床试验中，患者在第一周接受了三次Inotersen注射，然后每周注射一段时间，持续64周。在第一周末，血浆TTR水平降低了约70%，并在整个64周期间保持在这个水平。像Onpattro一样，Tegsedi在整个治疗期间有效地停止了疾病的进展，尽管不同患者群体之间存在差异。控制基因表达水平在关闭功能增益突变体方面至关重要。像其他基于核酸的疗法一样，一旦输送方法被优化，它可以被重新用于任何有效载荷。例如，研究脂质体siRNA输送为BioNTech和Moderna的SARS-CoV2 mRNA疫苗铺平了道路。 5.2.脊髓性肌肉萎缩症：Spinraza剪接切换寡核苷酸脊髓性肌肉萎缩症是儿童遗传死亡的最常见原因，大约每10000例活产中有1例。它是由运动神经元存活1（SMN1）基因的失功能突变引起的。它是常染色体隐性的，表型的严重程度与高度相关的，但只有部分功能的SMN2基因的拷贝数和表达水平成反比。SMA是一种系统性疾病，由于SMN在全身表达，但下运动神经元对SMN功能的丧失特别敏感。 SMN2与SMN1有几个核苷酸的差异。关键是它以不同的方式进行剪接，通常有85%-90%的转录本通常跳过外显子7。截断的蛋白质异构体不稳定，迅速降解。SMN2在开发SMA的基于寡核苷酸的治疗中被证明是关键。Nusinersen（Spinraza）是一种SSO，旨在防止SMN2基因产物中外显子7的切除，从而增加全长、稳定的SMN蛋白的产生。20-mer SSO寡核苷酸由2'-O-甲氧基乙基（2MOE）核苷酸组成，这些核苷酸抵抗降解，更有效地配对，增强内含子剪接沉默子-N1（ISS-N1）的抑制。这种寡核苷酸直接通过腰穿注射到脊髓中。最初，给予少量频繁的注射以快速建立稳态，然后是更不频繁的维持剂量。在最近的临床试验中，调理方案是每两周三次剂量，然后是每4个月一次的维持方案。Spinraza在婴儿期发病的SMA（类型I）中证明非常有效，在生存和运动里程碑的实现方面取得了显著的改善，一些婴儿发展了在这种疾病的自然史中从未见过的技能。不良事件的发生率很高，但大多与这个脆弱的患者群体中复杂的脊髓注射程序有关。 Onpattro、Tegsedi和Spinraza等例子代表了寡核苷酸治疗领域的重要的里程碑，它们展示了在没有稳定遗传修饰的情况下，对基因表达进行持续、有效、直接控制的可能性。 5.3.寡核苷酸与病毒载体基因疗法的比较：Spinraza与Zolgensma Spinraza存在一个病毒载体基因疗法的替代品，这提供了一个独特的机会，可以直接比较这两种方法的有效性。Zolgensma（Onasemnogene Abeparvovec）是一种基于AAV的基因补充治疗，旨在通过单剂量直接和永久地恢复SMN1表达。Zolgensma表达盒的设计类似于Luxturna（见图5），使用混合的CMV-鸡β-肌动蛋白启动子来驱动SMN1 cDNA的表达。为了增强表达，设计中包含了一个人工内含子（来自SV40）和密码子优化。AVXS-101（Zolgensma的载体）的序列是专有的，确切的优化不在公共领域，但是通过使用类似的AAV9平台，已经证明了这种方法的有效性。采用了自互补设计（见图12），其中一个侧翼ITR是一个特别设计的变体，用于合成基因组二聚体，而不是单体。这种设计的优点在于它可以加速转基因表达，无需DNA合成，这可能是单链AAV载体的限速步骤。图12 自互补AAV载体的生成。可以通过使用突变的ITR（蓝色，右图）来产生表达动力学更快的AAV变体，以破坏末端解决。因此，两条链未能分离，而是通过突变的ITR连接在一起。完整的病毒基因组仍然由正常的ITRs所环绕，因此它可以被复制和包装。一旦在宿主细胞中释放，两条链可以重新结合形成标记为(*)的结构。这种结构不依赖于第二链合成在细胞内稳定它并启动转基因表达。 Zolgensma在临床试验中表现非常好，显示出高反应率和显著的症状缓解。在SPR1NT 3期试验中，所有14名参与者都达到了无需辅助坐立的主要终点，其中11名和10名分别能够站立和行走。23名未接受治疗的SMA患者中没有一个达到这些发育里程碑。令人印象深刻的是，相当数量的儿童（根据终点不同，40%-80%）在规定的发育时间内达到了里程碑。运动评估显示，所有儿童在给药后迅速改善，并达到了正常分数的至少80%。通常，SMA儿童平均只达到正常分数的40%，并且随着年龄的增长，他们的分数会下降，而不是提高。所有儿童在研究期间都避免了机械通气的需要，13名儿童不需要辅助喂养。其他研究也证实了这些收益是持久的。这些结果与Spinraza相比是有利的。实际上，Bitetti等人研究了之前接受Spinraza治疗的儿童，发现Zolgensma帮助儿童取得了进一步的收益，对Spinraza反应较差的儿童受益最大。这种改善反应的一个重要因素可能是Zolgensma提供的全身治疗，而Spinraza是通过鞘内注射给药，预期的直接有益效果应限于CNS。尽管目前证据表明，与Spinraza相比，Zolgensma具有更高的疗效和反应率，但使用AAV9已经出现了安全问题。观察到两种常见的严重不良事件，肝毒性和血小板减少症。尽管这些不良效应在临床试验中是自限性的，但随后对临床数据的荟萃分析证实，大多数患者显示出肝损伤的证据，尽管这对类固醇治疗反应良好。2021年，Thomsen等人报告了两名接受Zolgensma治疗但因与治疗无关的原因死亡的婴儿的SMN1表达。在中枢神经系统容易观察到SMN1表达，但也在几个外周器官中，特别是在肝脏中，表达比CNS高出2-3个数量级。尽管AAV9载体肝毒性的原因尚不完全清楚，但对类固醇治疗的反应表明，它可能与对载体的免疫反应有关。遗憾的是，最近接受Zolgensma治疗的两名患者死于急性肝衰竭。两起死亡都发生在治疗后几周，就在皮质类固醇逐渐减少后。针对其他适应症的AAV载体的临床试验也出现了类似的严重不良事件，包括高载体剂量时的死亡。虽然Zolgensma迄今为止已经用于2300多人，但这些发现再次强调了需要更好地理解和控制病毒载体嗜性和相关的免疫反应，以开发更安全的治疗。正如从Luxturna学到的教训预计将大大减少靶向视网膜病变所需的工作量一样，Zolgensma也将有助于开发其他针对中枢神经系统的基因疗法，从而为基因疗法治疗RDs的适用性提供进一步的证据。此外，随着这些方法被纳入主流临床实践，开发和生产成本的降低，我们可以预期治疗成本将从目前高价格标签显著降低。 6.结论和未来展望在这篇综述中，我们通过一些成功临床应用的具体例子来展示基因疗法能够实现什么，以及它如何已经在帮助解决治疗罕见病的挑战。自从基因疗法首次被提出作为一种可能的治疗途径以来，大约已经过去了50年，这表明将一个新概念实施到临床实践中可能会多么复杂。一些获得许可的疗法符合最初的模式（基因补充以挽救遗传缺陷），但许多并非如此，因为它们涉及最近发现和适应的机制途径，如双链RNA干扰、剪接调节和外显子跳跃。在所有同种异体骨髓移植的累积经验基础上，用体外基因疗法治疗SCID取得了显著的初步成功，展示了现有临床实践对于实施新技术的重要性。将基因疗法应用于某些类型的SCID为开发针对其他免疫缺陷的临床基因疗法铺平了道路，并且还针对血液系统的其他疾病，如β-地中海贫血，从而展示了治疗策略如何能够相对快速地适应同一组织的不同类型的疾病。此外，血液细胞体外修饰技术的进步也带来了意想不到的成功，如CAR-T细胞。AAV9载体的类似扩展正在进行中，它们可以通过血管内输送穿过血脑屏障治疗CNS的遗传性疾病，正如首次用Zolgensma治疗SMA时所证明的那样。对于那些有兴趣追踪全球市场上的基因（和细胞）疗法的人来说，国际干细胞研究会维护了一个最新的地图。但请注意，这个资源不包括寡核苷酸疗法，因为它们在技术上不被FDA或EMA的先进治疗药物认为是基因疗法。基因疗法技术在疫苗领域的应用，在抗击COVID-19方面取得了巨大的成功，基于mRNA和腺病毒的配方在创纪录的时间内被开发出来，并用于免疫世界上很大一部分人口。这些平台现在正在被探索用于疫苗学和罕见病治疗的其他应用，前景非常看好。我们的讨论集中在基因疗法的一些临床成功上。因此，我们没有深入讨论尚未完全临床实施的其他基因疗法方法的最新进展。然而，为了结束我们的综述，我们简要引用了一些可能推动该领域前进的最新进展。这些包括合成病毒学、脂质纳米颗粒和膜活性肽作为关键的研究发展领域。同样，为了改变嗜性，AAV衣壳工程已经投入了大量资源，并且开始为体内靶向治疗提供优化的AAV血清型。然而，要结束这篇综述，很明显基因组编辑技术无疑是未来最有前途的治疗策略。基于短合成RNA的CRISPR/Cas酶的可访问工程，极大地促进了通过包括indel介导的敲除、同源依赖修复、先导编辑、碱基编辑和转录的表观遗传调控在内的各种方法，在基因组中引入明确定义的遗传和表观遗传修饰。实际上，最近在转甲状腺素淀粉样变性、镰状细胞病和β-地中海贫血中使用CRISPR的临床试验为该技术及其为患者带来好处的激动人心的潜力提供了非常有希望的证明。

细胞疗法基因疗法寡核苷酸临床研究免疫疗法

2024-11-09

·肿瘤界

《恶性肿瘤免疫治疗技术应用指南(精简版)》全文发表

点击蓝字关注我们引用本文：中国抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会. 恶性肿瘤免疫治疗技术应用指南（精简版）[J]. 中国肿瘤临床, 2024,51(16):838-846. 恶性肿瘤是威胁人类健康和生命的主要疾病之一，其发病率逐年增高。世界卫生组织（WHO）专家预测，2020年全球人口80亿，癌症新发病例将达到2 000万，其中死亡病例1 200万，癌症将成为影响人类健康的重要疾病，并成为全球最大的公共卫生问题[1]。长期以来，手术、放疗和化疗是肿瘤治疗的常规手段，但目前许多肿瘤无法采用上述方法实现治愈。随着目前生物科技的迅速发展和对肿瘤发生及进展机制的深入研究，免疫治疗已经成为肿瘤综合治疗的新模式。虽然现在该治疗模式尚不能替代传统手段，但在提高手术、放化疗疗效以及延长患者生存期、改善生存质量方面已经受到了越来越多的认可。因此，中国抗癌协会（CACA）组织了相关领域专家，在现有循证医学证据基础上，结合国内外指南和共识，制订了恶性肿瘤免疫治疗技术应用指南，希望对从事临床免疫治疗的医师有所助益。 1. CAR-T治疗技术 1.1 CAR-T细胞在血液瘤中的应用 1.1.1 适用指征一般要求：1）卡氏（karnofsky，KPS）评分≥50分或ECOG体力状态评分（eastern cooperative oncology group performance status，ECOG PS）≤2分。2）具有良好的心、肺、肝脏功能，左心室射血分数（LVEF）≥50%；谷丙转氨酶（glutamic pyruvic transaminase，GPT又称ALT）、谷草转氨酶（glutamic oxaloacetic transaminase，GOT又称 AST）<正常3倍、胆红素<2.0 mg/dL；室内空气患者血氧饱和度≥92%。3）无活动性感染。4）预计生存期>12周。5）免疫组织化学或流式细胞术检测瘤细胞相应靶点阳性。纳基奥仑赛[CD19嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）]可用于复发难治成人急性淋巴细胞白血病；伊基奥仑赛（BCMA CAR-T）可用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤成人患者，过去至少经过三线治疗(至少使用了一种蛋白酶抑制剂和免疫调节剂)；泽沃基奥仑赛（BCMA CAR-T）可用于治疗既往接受过至少3种治疗后疾病进展（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）的复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者[2]。 1.1.2 操作流程 1）淋巴细胞采集：一般要求患者血小板>50×109/L，供者血红蛋白>60 g/L，采集单个核细胞总数>109个，淋巴细胞采集量一般为60～600×106/kg以确保充足T细胞原料[3]。患者前期接受的治疗药物可能影响CAR-T细胞活性，不同治疗或药物在采集T细胞前需有一定洗脱期。 2）预处理：常用的预处理方案为环磷酰胺联合氟达拉滨。推荐采用氟达拉滨（25～30 mg/m2/d，连用3天）联合环磷酰胺（250～500 mg/m2/d，连用3～5天）预处理方案[4]。 3）CAR-T细胞输注：一般预处理后48 h输注CAR-T细胞，最长不宜超过7天，常规输注剂量为1×106/kg个CAR表达阳性T细胞，推荐输注总剂量>2.5×107个CAR表达阳性T细胞[5]。在细胞输注前，可选择使用对乙酰氨基酚和苯海拉明或其他H1-抗组胺药进行预处理，以避免发生超敏反应（建议提前0.5～1.0 h使用抗过敏药）。 1.1.3 疗效评估推荐CAR-T细胞输注后第28天或血象恢复后，完成骨髓细胞学检测进行疗效评估。伴髓外病变者，建议在CAR-T治疗28天同时评估髓外病变，MRI、CT或X线片均可作为评估手段，3个月后可考虑PET-CT评估。推荐在半年内每个月进行疗效评估。 1.1.4 复发或进展后挽救性治疗对于急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）、急性髓细胞性白血病（acute myeloid leukemia，AML），目前证据等级最高的预防复发的手段为直接桥接异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT），通过不同靶点CAR-T细胞序贯输注或者双靶点CAR-T也可进一步减少复发率。CAR-T 治疗后复发的治疗，二次CAR-T细胞治疗也值得临床尝试，也可选择参加其他临床试验。 1.2 CAR-T细胞在淋巴瘤中的应用 1.2.1 弥漫性大B细胞淋巴瘤目前，国内CAR-T治疗的适应证为经过二线及以上系统治疗的成人弥漫性大B细胞淋巴瘤（large B-cell lymphoma，LBCL）患者。对标准一线免疫化疗治疗原发耐药或一线免疫化疗后12个月内复发的LBCL成人患者可尝试使用CAR-T治疗。axi-cel（阿基仑赛）可安全、高效地用于成人高危 LBCL、经过一线标准方案2个疗程免疫化疗后PET评估阳性的患者[6]。 1.2.2 滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤 CAR-T治疗复发/难治性（relapsed or refractory，R/R）滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）和边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphomas，MZL）患者中显示卓越疗效的同时也有非常好的安全性，可明显改善这类患者的预后和生存。目前，瑞基奥仑赛注射液已正式获批治疗 R/R FL。 1.2.3 套细胞淋巴瘤自体造血细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，auto-HSCT）是符合移植条件患者首选标准治疗；而至少对一种布鲁顿酪氨酸激酶（bruton’s tyrosine kinase，BTK）抑制剂治疗失败或不耐受的R/R套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）患者，优先选择CAR-T细胞治疗；CAR-T细胞治疗失败或不可行，则建议进行allo- HSCT。 1.2.4 慢性淋巴细胞白血病对allo-HCT后复发慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）患者可考虑使用供者来源的CAR-T细胞，既可克服患者自身来源的CAR-T细胞功能缺陷，还可类似供者淋巴细胞输注的控瘤效果，而且在小样本的临床观察中未发现严重移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）的发生[7]。脐带血来源的异体CAR-NK细胞近年来在临床研究中也展示对CLL不错的疗效，且安全性良好。为克服CAR-T 治疗后发生肿瘤抗原逃逸问题，可尝试使用CD19/CD20双靶点CAR-T细胞治疗。但是，这些治疗策略目前在CLL中的临床试验数据结果有限，有效性还有待更大样本证实。 1.2.5 霍奇金淋巴瘤免疫检查点抑制剂、维布妥昔单抗、造血干细胞移植和常规化疗药物仍是临床治疗R/R霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）常见选择。目前，靶向CD30 CAR-T临床研究结果虽不令人满意，但随着研究深入及联合治疗探索，相信将来CAR-T在R/R HL仍有用武之地。 1.2.6 T细胞淋巴瘤复发难治性T细胞淋巴瘤（T-cell lymphoma，TCL）的治疗仍以化疗、靶向治疗及造血干细胞移植为主。CAR-T细胞临床试验仍处于初步阶段。随着对免疫机制的深入了解和基因编辑技术的发展成熟，将寻找更加特异性的靶点，改进CAR-T细胞制备平台，设计出更高效、更安全的CAR-T细胞，相信CAR-T细胞免疫治疗未来会有更多的突破和发展。 1.3 CAR-T细胞在实体瘤中的应用 1.3.1 Claudin18.2 CAR-T Claudin（CLDN）蛋白，是一类跨膜紧密细胞连接蛋白。CLDN18.1在正常肺上皮中呈选择性表达，CLDN18.2仅在胃上皮细胞中表达。研究表明，CLDN18.2在胃癌、胰腺癌等肿瘤中呈高表达。基于其在肿瘤中的表达特点，CLDN18.2可能是治疗胃癌、胰腺癌等实体瘤的潜在靶点[8]。目前，约有20余项靶向CLDN18.2的细胞治疗产品处于临床前或早期临床研究阶段，人源化靶向CLDN18.2的二代自体CAR-T细胞（CT041）已进入关键Ⅱ期临床研究阶段。目前在临床阶段探索的适应证主要以晚期消化系统肿瘤为主，如胃癌及胰腺癌。有临床数据披露的靶向CLDN18.2 CAR-T产品主要是CT041，是全球首个进入确证性Ⅱ期临床试验的靶向 CLDN18.2细胞治疗产品[9]。 1.3.2 间皮素CAR-T 间皮素（mesothelin，MSLN）基因编码一种前蛋白，经蛋白水解后产生间皮素，间皮素是一种含糖磷脂酰肌醇（GPI）的细胞表面糖蛋白，通过 GPI锚定在细胞膜表面。MSLN通过其GPI直接激活或与其受体 CA125/MUC16相互作用，激活核因子κB（NF-κB）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号途径，通过促进肿瘤细胞增殖、局部浸润和转移以及抗凋亡，实现肿瘤恶性转化和侵袭性。以MSLN为靶点的实体瘤的CAR-T细胞治疗，目前约有20项进入临床研究阶段，主要集中在Ⅰ/Ⅱ期，尚无进展到Ⅲ期的研究以及上市的药物[10]。临床研究适应证以间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌居多，其他还有胆管癌、肺癌和乳腺癌等。临床研究中药物使用模式为单药探索或联合免疫检查点信号调节，给药方式为静注或局部注射（胸膜腔注射，腹腔注射等），部分进行清淋预处理，也有部分研究探索非清淋预处理。总体而言，以MSLN为靶点的实体瘤CAR-T细胞治疗，经临床验证安全性良好，临床观察到一些初步疗效，但有待进一步研究。 1.3.3 鸟苷酸环化酶C CAR-T 鸟苷酸环化酶C（guanylyl cyclase C，GCC/GUCY2C）属于受体鸟苷酸环化酶家族中一员，在胃肠道液体和离子稳态中起关键作用。近来研究发现，GUCY2C在原发性结直肠癌细胞呈稳定表达，而在转移性结直肠癌细胞中异常高表达，被认为是转移性结直肠癌特异性标志分子之一[11]。以GUCY2C为靶点的实体瘤CAR-T细胞治疗，目前约有10项进入临床研究阶段，主要集中在Ⅰ/Ⅱ期，尚无进展到Ⅲ期的研究及上市药物。临床研究适应证以结直肠癌为主。 1.3.4 上皮细胞黏附分子 CAR-T上皮细胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecular，EpCAM）是一种糖基化Ⅰ型跨膜糖蛋白，参与调节癌细胞黏附、增殖、迁移、干性和上皮-间质转化（EMT）。在肿瘤组织中，EpCAM表达从基底层改变为在细胞膜表面均匀表达，使其能在细胞或抗体疗法中作为靶点。目前，有多个靶向EpCAM的细胞治疗产品在临床前或早期临床研究阶段，但尚无产品进入关键临床阶段或申请上市。目前在临床阶段主要探索的适应证以晚期消化系统肿瘤为主，如胃癌及结直肠癌[12]。 1.3.5 磷脂酰肌醇蛋白聚糖3 CAR-T 磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican 3, GPC3）在调控细胞生长和分化方面起重要作用，与肝癌发生、发展密切相关。目前，已有多个靶向GPC3细胞治疗产品在临床前或早期临床研究阶段，但尚无产品进行关键临床阶段或申请上市。在临床阶段探索的适应证主要以肝细胞癌为主，其他包括脂肪肉瘤、肺癌、梅克尔（Merkel）细胞癌、横纹肌肉瘤、肾母细胞癌、胆管癌、卵黄囊瘤等。 1.3.6 受体酪氨酸激酶样孤儿素受体1 CAR-T 受体酪氨酸激酶样孤儿素受体1（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1，ROR1）是ROR受体家族一员，ROR1可通过介导非经典 Wnt信号通路（non-canonical Wnt pathways）的信号传递，在多种生理过程发挥重要作用。作为Wnt5a的受体，ROR1参与激活瘤细胞NF-κB通路。ROR1在人正常组织中低表达或不表达，但在多种恶性肿瘤或组织中高表达。目前，有多个靶向ROR1细胞治疗产品在临床前或早期临床研究阶段，但尚无产品进入关键临床阶段或申请上市。适应证主要包括ROR1阳性血液肿瘤和实体瘤，包含非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）、三阴性乳腺癌、CLL、MCL和ALL[13]。 2. T细胞受体修饰的T细胞治疗技术在实体瘤中的应用 T细胞受体修饰的T（TCR-modified T-cell therapy，TCR-T）细胞基因修饰的T细胞治疗在实体瘤中显示独特优势，具肿瘤趋化性和靶向性，现全球有200多项主要针对实体瘤的TCR-T细胞临床试验，最常见的有恶性黑色素瘤、肉瘤、消化道恶性肿瘤、肺癌等。 2.1 患者和靶点的选择 2.1.1 患者治疗前评估临床研究中常选择18岁以上成年人，最大年龄一般不超过80岁。一般选择明确诊断为恶性肿瘤且经二线方案治疗失败或不可耐受的患者。常选择 ECOG评分为0～1分患者。 2.1.2 靶点的选择目前，TCR-T细胞治疗靶点主要针对肿瘤-睾丸抗原家族如NY-ESO-1、MAGE-A3、MAGE-A4，还有肿瘤过表达抗原如CEA和肿瘤特异性抗原如 HPV和HBV抗原等[13]。针对靶抗原既往已鉴定出HLA限制性特异性TCR序列，可通过外周血流式细胞术或PCR技术明确患者HLA分型，选择HLA和靶点同时匹配的患者制备个体化TCR-T细胞[14]。 2.2 TCR-T细胞临床治疗流程 2.2.1 淋巴细胞分离通常情况下，单采淋巴细胞总数约为2～5×109个，单采参数根据试验不同要求、患者白细胞和淋巴细胞绝对值计数适当调整：每个循环血量600 mL，每个循环采集细胞悬液6～8 mL，10～15个循环，总循环血量约6 000～9 000 mL,共收集细胞悬液一般约80～100 mL。需要注意药物洗脱期[15]。 2.2.2 化疗预处理常用预处理方案为氟达拉滨注射液（25～40 mg/m2/d，连用3～4天）和环磷酰胺注射液（300～500 mg/m2/d，连用2～3天）。 2.2.3 TCR-T细胞输注 TCR-T细胞回输前需再次评估患者临床状态，体温、心率、血压、氧合情况、有无活动性感染和严重器官功能不全等。常会在TCR-T细胞输注前给予解热镇痛药和抗组胺类药物，以降低回输过程的输液反应。回输过程中严密监测患者生命体征，同时备托珠单抗注射液必要时处理相关副作用使用。IL-2作为体内刺激T细胞增殖关键细胞因子，在TCR-T细胞输注后24 h 内可予应用，国外推荐剂量为50～72万IU/kg，8 h/次，连续15次但以患者具体耐受情况可调整用药剂量和频度。 2.3 实验室指标评价除影像学评估外，关于TCR-T细胞治疗后，实验室指标监测对不良事件预测和疗效评价具重要意义。在滑膜肉瘤患者接受TCR-T细胞治疗中，TCR-T 细胞数量和有效记忆亚群细胞比例在有反应患者中明显升高，细胞因子如 IL-15、IFN-γ和IL-6在回输后第3天和第4天升高，与疗效呈正相关[16]。在胰腺癌，除细胞数量外，IFN-γ、CCL4、GM-CSF和TNF在治疗有效患者外周血中明显升高。在HPV相关肿瘤，患者接受TCR-T细胞治疗后，细胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-2和VEGFA在有反应患者中明显升高[17]。 3. 肿瘤浸润淋巴细胞在实体瘤中的应用 3.1 TIL治疗恶性黑色素瘤 3.1.1 TIL治疗恶性黑色素瘤预处理方案肿瘤浸润淋巴（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）输注前行淋巴细胞清除是TIL治疗重要环节。常用预处理方案有环磷酰胺+氟达拉滨，氟达拉滨+放疗或环磷酰胺+氟达拉滨+放疗[18]。 3.1.2 IL-2在TIL中的作用对采用一线、二线治疗方法失败的转移性黑色素瘤患者，IL-2与TIL联合治疗，可改善TIL生长和活性，从而提高临床反应率[19]。 3.2 TIL治疗其他实体瘤目前，TIL治疗的肿瘤类型主要是恶性黑色素瘤，其次是NSCLC、卵巢癌和头颈癌。TIL在转移性黑色素瘤和晚期宫颈癌中显示出较好临床疗效，NSCLC、结直肠癌和乳腺癌中也显示初步疗效[20]。由于肿瘤抗原突变的异质性，TIL细胞对实体瘤产生应答有所不同。与恶性黑色素瘤的TIL相比，其他肿瘤TIL的反应性较弱且功能较低。 3.3 TIL与其他疗法的联合应用 3.3.1 TIL与免疫检查点抑制剂联合免疫检查点受体（如CTLA-4和PD-1/PD-L1）表达于T细胞表面，是免疫系统自我保护机制。肿瘤患者中，效应T细胞上CTLA-4和PD-1分子被上调，并分别与抗原呈递细胞或瘤细胞的B7-1/B7-2和PD-L1结合，从而导致T细胞功能受抑[21]。此外，T细胞长期接触肿瘤抗原后，CD8+T细胞会出现凋亡或进入异常分化状态，抑制性受体会高表达，使CD8+T细胞对特异性肿瘤抗原几乎无反应，此时可用检查点抑制剂改善CD8+T细胞活性[22]。因此，为增加TIL肿瘤反应性，可在TIL初始培养阶段及在TIL输注后联合免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）治疗。 3.3.2 TIL与BRAF抑制剂联合大部分肿瘤患者会发生BRAF突变，激活的BRAF突变（主要是V600E）可诱导免疫逃逸，使机体免疫“迟钝”，并获得逃避T细胞免疫反应的能力。BRAF抑制剂威罗非尼可降低相关免疫抑制信号，减少免疫抑制细胞，增强黑色素瘤抗原表达，促进淋巴细胞浸润和特异性T细胞增殖。但BRAF抑制剂的临床作用持续时间短。最近一项临床试验显示，接受TIL、HD IL-2和威罗非尼联合治疗11例转移性黑色素瘤患者中有7例出现有效应答，其中2 例患者达完全缓解[23]。 3.3.3 TIL与其他疗法的联合树突状细胞（dendritic cell，DC）是人体抗原递呈能力最强的细胞，DC 治疗通过采用病人自体单核细胞在体外培养诱导生成DC，然后负载相应肿瘤抗原，制成负载肿瘤抗原的DC，再将这些DC注入体内，刺激体内的肿瘤杀伤性淋巴细胞增殖，发挥长期肿瘤监视作用和肿瘤杀伤作用，达到控灭肿瘤的目的。DC疫苗可和TIL治疗联合，激活和增加TIL数量，目前DC与TIL联合治疗的临床试验正在进行[24]。溶瘤病毒通过使TIL分泌细胞因子，从而提高TIL的控瘤作用，TIL疗法与溶瘤病毒联合治疗也正在探索[25]。 4. 细胞因子诱导的杀伤细胞在肿瘤中的应用细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer cells，CIK）疗法由于细胞来源易于获取和强大的控瘤活性，已在肿瘤免疫治疗中广泛应用。CIK疗法常与其他治疗手段联用，如联合放化疗、射频消融、免疫检查点抑制剂治疗等。放化疗、射频消融可诱导稳定的肿瘤特异性T细胞反应，可进一步增强肿瘤特异性免疫反应，免疫检查点抑制剂治疗可有效打破抑制性的肿瘤微环境，联合应用CIK细胞可有效抑制肿瘤细胞生长，甚至杀灭肿瘤，且CIK细胞的抗肿瘤效应对机体无显著毒副反应，在无法确定肿瘤特异性抗原或对抗原了解相对较少情况下，应用CIK细胞作为肿瘤放化疗和术后辅助治疗有重要意义。 4.1 多发性骨髓瘤硼替佐米+地塞米松+沙利度胺（BDT）方案是治疗多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）患者最常用化疗方案之一。DC具有很高的抗原识别和递呈能力，CIK细胞联合DC已被证明在临床前和临床实践中具有良好的控瘤效果。一项Meta分析结果显示，与单独BDT方案相比，DC-CIK过继免疫细胞联合BDT方案患者疾病缓解率显著提高，血清中CD4+、CD4+/ CD8+水平也显著上升，MM患者采取DC-CIK过继免疫细胞联合BDT治疗可改善免疫功能及生存质量。 4.2 白血病由于免疫系统在监控及杀伤肿瘤细胞方面发挥重要作用，当化疗和骨髓移植对白血病患者无效时，免疫细胞治疗（如CIK细胞）作为一种替代疗法取得了一定疗效。目前，以CIK疗法作为化疗或造血干细胞移植（hemapoietic stem cell transplantation，HSCT）的补充已用于临床研究。研究表明，CIK与DC细胞联用治疗白血病，不良反应少，并发症程度轻，是治疗异基因造血干细胞移植后复发急性髓系白血病（AML）的安全、有效方法[26]。 4.3 淋巴瘤 CIK治疗淋巴瘤的临床研究较少，研究报道，一例复发难治性滤泡性淋巴瘤患者经多次化疗后未能获得有效缓解，行异体CIK细胞输注治疗后，患者获得了较长时间完全缓解，并伴随症状改善，生存期延长[27]。关于DC-CIK细胞治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤临床研究也提示，该疗法能增加患者外周血淋巴细胞绝对计数，提高机体细胞免疫功能，改善生存质量[28]。 4.4 食管癌与单用化疗相比，CIK/DC-CIK细胞联合化疗可增强食管癌（esophagus cancer，EC）患者的免疫功能进而提高疗效。在老年EC中DC-CIK细胞联合调强放疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）的短期疗效优于单独IMRT，生存质量和生存期得到明显改善。最新研究表明在早期食管鳞癌中，CIK细胞组总生存期和无进展生存期均明显高于对照组[29]。 4.5 肝癌肝癌术后应用CIK细胞治疗,患者术后复发率降低，CIK细胞治疗后患者首次复发的时间延长，且无严重不良反应[30]。 4.6 胰腺癌替吉奥（S-1）是一种口服药物，由替加氟（FT）、吉莫斯特（CDHP）和奥替拉西钾（Oxo）按1.0∶0.4∶1.0摩尔浓度比组合而成，研究显示与单用S-1药物组相比，S-1联合CIK细胞治疗可显著降低血清CA-199水平，非血液学毒性、疲劳和非感染性发热发生率显著降低。在吉西他滨难治性晚期胰腺癌患者的二线治疗中，S-1联合CIK方案耐受性良好[31]。另有一项在吉西他滨难治性晚期胰腺癌患者的Ⅱ期临床试验中也发现CIK细胞治疗可有效改善患者生存质量[32]。 4.7 胃肠肿瘤研究表明CIK/DC-CIK细胞联合化疗可显著延长晚期胃肠肿瘤患者总生存期、无进展生存期，提高生存质量，且无严重不良反应，提示CIK/DC-CIK 细胞联合化疗安全性好，是晚期胃肠肿瘤患者延长生存期、提高生存质量的可行选择[33-35]。 4.8 肾癌研究表明，联合应用抗PD-1和CIK细胞治疗既往靶向治疗无效的转移性肾透明细胞癌（mRCC）安全有效。即使在长期停药后，仍有高CR率和长期 DFS[36]。自体肿瘤裂解物脉冲树突状细胞与细胞因子诱导杀伤细胞（Ag-DC-CIK）的免疫治疗降低了术后RCC患者疾病进展和复发风险[37]。 4.9 膀胱癌膀胱癌患者经DC-CIK治疗后患者T细胞表型比例恢复、TCR库的多样性增加、ctDNA减少且无复发生存期延长[38]。 4.10 肺癌程序性死亡受体-1（programmed death 1，PD-1）阻断抗体pembrolizumab或nivolumab联合或不联合自体CIK细胞输注治疗晚期非小细胞肺癌患者，联合治疗显著增加CD3+CD56+CD16+T细胞，单独使用 PD-1阻断抗体显著增加骨髓来源的抑制细胞。虽然联合后血清IL-4水平下调，但IFN-γ水平无改变，显示PD-1单抗联合CIK治疗方案安全有效[39-40]。 4.11 乳腺癌 DC-CIK联合化疗能显著提高乳腺癌患者的CR、PR和ORR，但安全性无显著差异。乳腺癌患者接受DC-CIK联合化疗方案和单独接受化疗的患者在白细胞减少、血小板减少、脱发、恶心/呕吐、肝脏并发症和神经系统并发症的发生率方面无差异[41]。 4.12 鼻咽癌 CIK细胞与卡瑞利珠单抗（PD-1单抗）联合应用（CIK+卡瑞利珠单抗+安罗替尼）后患者的免疫指标显著提高，复发和转移率降低，且2年生存率更高[42]。表明CIK细胞具有强大的抗肿瘤作用，通过有效杀死肿瘤细胞、增强免疫功能并与其他治疗手段形成协同作用，改善患者预后。 5. 自然杀伤细胞治疗技术 5.1 NK细胞在血液肿瘤中的应用 5.1.1 NK细胞在造血细胞移植中的应用对非清髓性化疗后未进行HCT的AML患者输注半相合自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）细胞，有患者出现供体NK细胞扩增和诱导完全血液学缓解，表明半相合NK细胞可在患者体内存活和增殖，并可单独使用或作为 HCT辅助治疗手段[43]。供体NK细胞介导同种异体反应可通过移植物抗白血病（graft versus leukemia，GVL）效应杀死瘤细胞，通过消融受体T细胞促进移植，并通过消耗受体抗原提呈细胞和产生IL-10来预防GVHD[44]。所以NK细胞在HCT前输注安全可行，NK细胞转移也可作为转入HCT的桥梁，有助于减轻疾病负担，使患者符合HCT条件。 5.1.2 NK细胞在非造血细胞移植中的应用由于HCT局限性使其不能适用于所有患者，NK细胞也可在血液肿瘤中单独使用。同种异体NK细胞过继回输联合化疗有助于AML患者进一步缓解，微小残留病灶减少，长期复发率降低。 5.1.3 CAR-NK细胞在血液肿瘤中的应用目前临床应用CAR-NK细胞进行治疗研究较少，在一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，在注射CAR-NK细胞后30天内，迅速出现控瘤反应，回输后CAR-NK 细胞在患者体内低水平持续存在至少12个月[45]。 5.2 NK细胞在实体肿瘤中的应用 5.2.1 常规培养NK细胞的临床应用同种异体NK细胞联合化疗+抗GD2单抗在儿童复发/难治性神经母细胞瘤临床研究中，同种异体NK细胞治疗联合抗GD2单抗的安全性强，NK细胞在较高剂量下具更好抗神经母细胞瘤活性，具有很好临床应用潜能，但仍需进一步证实[46]。 5.2.2 基于NK瘤细胞系的临床应用基于NK-92细胞系易于培养和扩增的特性，一些研究者也将其应用于临床治疗难治性和耐药的肿瘤，在剂量递增实验中，所有患者对回输剂量耐受，未见严重不良反应，3例晚期肺癌耐药患者出现控瘤应答，清除肿瘤转移灶。 5.2.3 CAR-NK在实体瘤中的临床应用在CAR-NK细胞治疗实体瘤临床研究中，将NK细胞受体NKG2D胞外结构域与DAP12融合，采用RNA电穿孔的方法构建CAR来改善NK细胞肿瘤反应，降低了临床应用风险。在NK细胞治疗实体瘤的临床研究中，NK细胞治疗具有良好安全性，初步结果发现治疗效果可能与细胞剂量有关，目前在临床上应用包括难治性和转移性肺癌、肝癌、肾癌、结直肠癌[47]。指南委员会名誉主编：王福生解放军总医院第五医学中心主编：任秀宝天津医科大学肿瘤医院黄波中国医学科学院基础医学研究所王建祥中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）韩为东解放军总医院沈琳北京大学肿瘤医院张会来天津医科大学肿瘤医院副主编：陈陆俊苏州大学附属第三医院崔久嵬吉林大学第一医院傅阳心清华大学高全立郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）韩露郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）蒋敬庭苏州大学附属第三医院李志铭中山大学附属肿瘤医院刘洋解放军总医院齐长松北京大学肿瘤医院钱文斌浙江大学医学院附属第二医院荣光华解放军总医院施明解放军总医院第五医学中心孙倩天津医科大学肿瘤医院田志刚中国科学技术大学王琦苏州大学附属第三医院魏嘉南京大学医学院附属鼓楼医院谢兴旺北京可瑞生物科技有限公司徐本玲郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）徐斌苏州大学附属第三医院徐开林徐州医科大学附属医院张俊瑞金医院张清媛哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张曦陆军军医大学第二附属医院血液病医学中心张星中山大学附属肿瘤医院张毅郑州大学第一附属医院赵华天津医科大学肿瘤医院郑晓苏州大学附属第三医院编委（按姓氏笔画排序）：邓琦天津市第一中心医院方维佳浙江大学医学院附属第一医院丰凯超解放军总医院牛超吉林大学第一医院王春萌解放军总医院王皞鹏上海科技大学王江华北京可瑞生物科技有限公司王盛典中国科学院生物物理研究所王欣山东省立医院王迎中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王子兵郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）白鸥吉林大学白求恩第一医院冯慧晶山西白求恩医院付晓敏郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）卢楠楠解放军总医院史凤霞解放军总医院叶韵斌福建省肿瘤医院刘畅北京大学肿瘤医院刘继彦四川大学华西医院刘亮天津医科大学肿瘤医院刘鹏中国医学科学院肿瘤医院刘莎莎郑州大学第一附属医院刘颖婷苏州大学附属第三医院吕静青岛大学附属医院邢伟陆军军医大学陆军特色医学中心许辉茹山西白求恩医院闫志凌徐州医科大学附属医院朱波陆军军医大学第二附属医院岑洪广西医科大学附属肿瘤医院陈美霞解放军总医院陈耐飞吉林大学第一医院陈小兵河南省肿瘤医院陈新峰郑州大学第一附属医院陈有海中国科学院深圳理工大学何向锋南通市肿瘤医院李佳艺厦门大学附属第一医院李兰芳天津医科大学肿瘤医院李萍上海市同济医院李润美天津医科大学肿瘤医院李铁鹏郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）李维天津医科大学肿瘤医院李岩山东第一医科大学第一附属医院李永红北京可瑞生物科技有限公司李玉富河南省肿瘤医院李志芳解放军总医院苏丽萍山西省肿瘤医院杨金艳云南省肿瘤医院、昆明医科大学第三附属医院杨菊南京大学医学院附属鼓楼医院杨黎郑州大学第一附属医院杨清明解放军总医院杨勇豪郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）张俊萍山西白求恩医院张连军中国医学科学院苏州系统医学研究所张维红天津医科大学肿瘤医院张新伟天津医科大学肿瘤医院张旭东郑州大学第一附属医院张艳桥哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张燕解放军总医院张勇郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）邹德慧中国医学科学院血液病医院邹立群四川大学华西医院金正明苏州大学附属第一医院林万松福建省肿瘤医院林欣清华大学单保恩河北医科大学第四医院郑利民中山大学郑盼盼苏州大学附属第三医院周尘飞上海交通大学医学院附属瑞金医院周辉湖南省肿瘤医院周伟重庆大学附属肿瘤医院周游苏州大学附属第三医院周智锋福建省肿瘤医院卓明磊北京大学肿瘤医院郝建峰西安医学院第三附属医院胡永仙浙江大学医学院附属第一医院施锦红解放军总医院吴剑秋江苏省肿瘤医院姚宏云南省肿瘤医院生物治疗中心赵东陆哈尔滨血液病肿瘤研究所赵玲娣郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）赵文辉哈尔滨医科大学附属肿瘤医院高静北京大学深圳医院高玉环河北医科大学第四医院郭冰解放军总医院郭凯南方医科大学附属珠江医院郭志鹏解放军总医院秦国慧郑州大学第一附属医院秦艳茹郑州大学第一附属医院桑威徐州医科大学附属医院陶荣上海新华医院翁德胜中山大学肿瘤防治中心徐祥陆军军医大学陆军特色医学中心黄瑞昊陆军军医大学第二附属医院血液病医学中心梁爱斌上海市同济医院储以微复旦大学韩颖天津医科大学肿瘤医院谢云波解放军总医院第五医学中心福军亮解放军总医院第五医学中心阙旖中山大学肿瘤防治中心潘静北京博仁医院颜次慧天津医科大学肿瘤医院薛宏伟青岛大学附属医院魏枫天津医科大学肿瘤医院精简版指南撰写专家：孙倩天津医科大学肿瘤医院审校组：杨黎郑州大学第一附属医院王迎中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）李兰芳天津医科大学肿瘤医院齐长松北京大学肿瘤医院荣光华解放军总医院徐本玲郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）徐斌苏州大学附属第三医院谢云波解放军总医院第五医学中心参考文献 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科济药业的绝地反击

利好消息叠加资本市场再度狂欢等因素，让科济药业雄起了一把，巨幅的拉升把整个CAR-T行业再度拉到市场跟前。CAR-T在中国尚处于混沌阶段，一方面，CAR-T“一针见效”展现出令人叹为观止的震撼疗效，另一方面，以百万计价的定价也使得诸多患者望而却步。监管层对CAR-T的态度也还未形成统一的认识，在惠民与节流之间难以抉择，以至于市场逐渐对CAR-T失去耐心。但一定要相信希望的力量，CAR-T面临的行业性问题，在科研的不断推进中，在创新性政策不断出台的背景下，实现各方利益最大化的方案或许已经在路上。 1 最大利好近日，科济药业宣布美国FDA已解除在美国的泽沃基奥仑赛注射液（zevor-cel，CT053）、舒瑞基奥仑赛注射液（satri-cel，CT041）以及CT071的临床试验暂停。但此消息发布之后过了几天，才真正得到发酵，11月7日盘中涨幅一度高达47.57%。临床试验暂停是在去年12月的时候做出的决定，彼时美国FDA在RTP生产工厂的检查过程中发现，与CAR-T细胞产品生产相关的某些程序未按照现行药品生产质量管理规范或与生产工厂相关的其他过程控制和要求执行，随后发出483表格并暂停了泽沃基奥仑赛注射液、舒瑞基奥仑赛注射液和CT071的临床试验。临床试验被FDA按下暂停键10个月，对科济药业的影响是巨大的。其股价从暂停前的11.5港元/股左右，一路下跌最低到过2.48港元/股，即使2024年3月泽沃基奥仑赛在国内获批也未能挽救。资本市场的游戏向来要么是锦上添花，要么是双重打击。市值下跌对科济药业来说，最大的威胁是可能被踢出港股通。因此我们看到了科济药业近期正在进行港股通资格“保卫战”。从实力角度来讲，科济药业的研发实力在国内Biotech中不容小觑，甚至可以说是CAR-T赛道中的佼佼者。这将在2024年ASH年会展示的泽沃基奥仑赛注射液、CT071和CT0590临床试验数据得到证明。届时，如果试验数据亮眼，或将为这场保卫战送上最强助攻。 2 亮眼数据在最新数据尚未披露前，我们有必要温习一下泽沃基奥仑赛注射液、舒瑞基奥仑赛注射液和CT071三款CAR-T产品的研发进展。在今年6月的第29届欧洲血液学协会（EHA）年会上，科济药业更新了泽沃基奥仑赛和CT071的试验结果。泽沃基奥仑赛进行的I/II期研究LUMMICAR-1的II期队列（n=102）的初步结果显示，截至2023年10月25日，总体缓解率（ORR）为92.2%，其中73例（71.6%）患者达到严格意义的完全缓解（sCR）或完全缓解（CR），20例（19.6%）患者达到非常好的部分缓解（VGPR），1例（1.0%）患者达到部分缓解（PR）。所有患者12个月和18个月的无进展生存期（PFS）率分别为76.3%和61.9%；所有患者12个月和30个月的OS率分别为90.2%和79.4%。在达到CR/sCR的患者中，12个月和30个月的OS率分别为95.9%和87.7%。 CT071 I期初步研究是一项首次人体单臂开放标签探索性临床试验旨在评估CT071在R/R MM患者中的安全性和有效性（NCT05838131）的临床试验。临床试验显示，总缓解率为90%，其中包括5例（50%）患者达到严格意义的完全缓解（sCR）、2例（20%）患者达到非常好的部分缓解（VGPR），以及2例（20%）患者达到部分缓解（PR）。1例（10%）患者在第8周时显示肿瘤持续缩小，血清M蛋白较基线降低84.1%，评估为疾病稳定（SD）；2例曾接受过BCMA/CD19 CAR-T治疗的患者，均达到缓解；9例可评估的MRD的患者在第4周均达到MRD阴性，其中包括达到sCR/CR的5例患者。另外，同样在今年6月，CT041（Satri-cel）由研究者发起的临床试验CT041-CG4006（NCT03874897）最终结果在线发表于《Nature Medicine》杂志上。这是一项单臂、开放标签的I期临床试验，旨在评估Satri-cel在Claudin18.2阳性的晚期消化系统肿瘤患者中的安全性和有效性。结果显示，98例患者中有90例（91.8%）基线有靶病灶，其中70例患者显示肿瘤不同程度的肿瘤退缩。在51例Satri-cel单药治疗、存在靶病灶的胃癌/食管胃结合部腺癌患者中，ORR和DCR分别为54.9%和96.1%，mDOR为6.4个月。在所有接受Satri-cel单药治疗的胃癌/食管胃结合部腺癌患者（n=59）中，中位无进展生存期（mPFS）为5.8个月，中位总生存期（mOS）为9.0个月，12个月的生存率为37.3%。临床获益人群的生存获益更加显著，中位无进展生存期（mPFS）为8.4个月（vs 2.6个月），中位总生存期（mOS）为12.5个月（vs 4.0个月）。此外，Claudin18.2高表达且无肝转移或骨转移的胃癌/食管胃结合部腺癌患者（n=35）也显示出更加显著的治疗获益，mPFS和mOS分别为8.4个月（vs 3.7个月）和13.1个月（vs 6.3个月）。这一CAR-T在实体瘤中的数据，具有里程碑意义。 CT041（Satri-cel）部分临床数据来源：科济药业官微如果能够保持上述临床试验的水准，科济药业的这三款CAR-T产品的的研发前景十分光明。但是，对CAR-T产品在中国的商业化，市场一直存在担忧。当然，这些担忧并不仅针对科济药业一家，而是CAR-T面临的行业难题。 3 颠覆行业未来根据2024年半年度数据，上半年科济药业的总营收为600万元，主要来自泽沃基奥仑赛的收入。同期，科济药业一共从华东医药获得52份订单，但是由于CAR-T生产存在必需的时间周期，这导致从华东医药获得的订单数量与出厂交付的数量存在差异。在商业化方面，市场对科济药业的这点收入显然有些情绪。但不得不承认，这是行业的共性。在刚刚不久前落下帷幕的医保谈判中，国内CAR-T产品再一次全部陪跑。截至目前，国内共有6款CAR-T细胞疗法获批上市，除了因为上市时间晚于6月30日没有取得申报资格的传奇生物西达基奥仑赛，以及没有递交申请信息的驯鹿生物/信达生物伊基奥仑赛，其余4款产品均出现在初步形式审查名单中。这四款产品各有所长。复星凯特的阿基仑赛是目前中国首个且唯一获批上市治疗2线及以上成人大B细胞淋巴瘤的CAR-T产品，目前拥有2项适应症，面向大B细胞淋巴瘤成人患者；药明巨诺的瑞基奥仑赛是中国唯一一款同时获国家重大新药创制重大专项、新药上市申请优先审评资格、突破性治疗药物认定的1类新药CAR-T产品，目前也拥有2项适应症，同样面向大B细胞淋巴瘤成人患者。泽沃基奥仑赛和纳基奥仑赛则各只有一项适应症。在定价中，阿基仑赛120万元/针、瑞基奥仑赛129万元/针、泽沃基奥仑赛115万/针、纳基奥仑赛99.9万元/针、驯鹿生物/信达生物的伊基奥仑赛为116.6万元，传奇生物的西达基奥仑赛在国内的定价还未见披露，在美国的定价则高达46.5万美元/针。医保作为国内药品的最大支付端，一直是CAR-T疗法希望依靠的大树。即便前几年的尝试都失败了，Biotech还是前赴后继，力证CAR-T这一具有创新属性的高价疗法，与医保基金“保基本”的定位并不冲突。但如此高昂的定价想进医保，确实很难为监管层。破局之道，还是要通过开发通用型CAR-T来降低成本。与全球目前已上市的自体CAR-T产品不同，通用型CAR-T可使用健康供体的T细胞进行批量生产，将极大降低生产成本，并且是“现货”，便于供应，从而大大提高CAR-T的可及性。好消息是，科济药业的靶向BCMA的通用型CAR-T CT0590部分最新临床数据显示出令人振奋的结果。 I期试验数据显示，共入组5例受试者，中位随访时间为16.6个月，3例达到客观缓解，1例达到未确认的客观缓解，其中2例达到严格的完全缓解（sCR）。在2例达到sCR的受试者中，1例复发难治的多发性骨髓瘤（RR MM）患者在数据截止日期时的疗效持续时间（DoR）超过23个月，1例复发难治的原发的浆细胞白血病（pPCL）患者DoR为20个月。曙光终于照进现实。 4 结语在现金流方面，根据半年报数据，科济药业现金及银行结余为16.53亿元，虽然不多，但目前现金足够支撑科济药业的研发与商业化运营至2027年。尽管科济药业的产品和名头没有传奇生物响亮，但其胜在前瞻性的布局和持之以恒的研发策略。在滚滚向前的时代洪流中，属于CAR-T的时代可能很快就要到来，科济药业作为其中的扛旗者，有望再创辉煌。后续发展如何，药渡还将持续关注。参考资料 1.科济药业官网、官微、年报、公告等 2.《CAR-T疗法企业能来的都来了，这次能“上桌”吗？》，每日经济新闻，2024-10-27 3.《产品商业化却独木难支，港股通身份已成科济药业-B(02171)年内最大利空？》，新浪财经，2024-09-24 4.《科济药业-B(02171)午后一度涨超46%通用型CAR-T产品CT0590临床数据亮眼》，金融界，2024-11-07 5.《科济药业宣布零缺陷通过FDA复查，创始人李宗海独家披露细节》，第一财经，2024-10-09

细胞疗法免疫疗法ASH会议临床2期申请上市

100 项与阿基仑赛相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	-	L01	DB13915

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
高级别B细胞淋巴瘤	加拿大	Gilead Sciences Canada, Inc.	2019-02-13
弥漫性大B细胞淋巴瘤	欧盟	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
弥漫性大B细胞淋巴瘤	冰岛	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
弥漫性大B细胞淋巴瘤	列支敦士登	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
弥漫性大B细胞淋巴瘤	挪威	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
纵隔大b细胞淋巴瘤	欧盟	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
纵隔大b细胞淋巴瘤	冰岛	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
纵隔大b细胞淋巴瘤	列支敦士登	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
纵隔大b细胞淋巴瘤	挪威	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
复发性滤泡性淋巴瘤	欧盟	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
复发性滤泡性淋巴瘤	冰岛	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
复发性滤泡性淋巴瘤	列支敦士登	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
复发性滤泡性淋巴瘤	挪威	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
难治性滤泡性淋巴瘤	欧盟	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
难治性滤泡性淋巴瘤	冰岛	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
难治性滤泡性淋巴瘤	列支敦士登	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
难治性滤泡性淋巴瘤	挪威	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
滤泡性淋巴瘤	美国	Kite Pharma, Inc.	2017-10-18
大B细胞淋巴瘤	美国	Kite Pharma, Inc.	2017-10-18

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非霍奇金淋巴瘤	临床2期	美国	Kite Pharma, Inc.	2023-11-08
惰性非霍奇金淋巴瘤	临床2期	中国	复星凯瑞（上海）生物科技有限公司初创企业	2022-05-10
边缘区B细胞淋巴瘤	临床2期	美国	Kite Pharma, Inc.	2017-06-20
边缘区B细胞淋巴瘤	临床2期	法国	Kite Pharma, Inc.	2017-06-20
复发性惰性非霍奇金淋巴瘤	临床2期	美国	Kite Pharma, Inc.	2017-06-20
复发性惰性非霍奇金淋巴瘤	临床2期	法国	Kite Pharma, Inc.	2017-06-20
难治性惰性非霍奇金淋巴瘤	临床2期	美国	Kite Pharma, Inc.	2017-06-20
难治性惰性非霍奇金淋巴瘤	临床2期	法国	Kite Pharma, Inc.	2017-06-20
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床2期	美国	Kite Pharma, Inc.	2015-04-21
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床2期	加拿大	Kite Pharma, Inc.	2015-04-21

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ASH2024	N/A	弥漫性大B细胞淋巴瘤	-	Axi-cel	夢淵窪構齋憲餘夢淵觸(範齋壓醖鏇憲鏇廠窪淵) = 1 of 335 patients (0.3%) developed secondary T-cell lymphoma 28 days after CAR-T infusion 鏇鏇廠憲糧鑰遞繭繭蓋 (構願鏇鹹積繭築艱願鬱 )	-	2024-12-07
Pubmed \| Blood Adv 人工标引	N/A	大B细胞淋巴瘤三线	179	2L SOC; 3L cellular immunotherapy	憲簾網窪選顧築鏇簾範(築醖夢積製觸選鏇鑰遞) = 醖憲衊蓋積積廠選遞築顧蓋膚獵壓襯製憲構築 (獵夢願憲糧鏇鏇餘築選 ) 更多	积极	2024-06-11
				2L SOC; did not 3L therapy	憲簾網窪選顧築鏇簾範(築醖夢積製觸選鏇鑰遞) = 憲顧繭鬱糧淵糧醖醖夢顧蓋膚獵壓襯製憲構築 (獵夢願憲糧鏇鏇餘築選 ) 更多
NCT04608487 (ASCO2024) 人工标引	临床1期	继发性中枢神经系统淋巴瘤 CD19	18	Axicabtagene ciloleucel (axi-cel)	繭獵糧鹹鏇膚窪鏇鬱繭(簾觸襯網積繭顧鹹憲網) = 遞簾遞選襯觸願構蓋獵築糧鏇窪築醖鹹積糧憲 (鏇襯構獵淵簾窪壓醖鹹 ) 更多	积极	2024-05-24
EHA2024 人工标引	N/A	难治性非霍奇金淋巴瘤	155	axi-cel or brexu-cel (early mgmt period [EMP])	獵簾蓋衊鏇獵網糧鏇築(顧鹹鑰壓餘網顧遞鏇窪) = 範繭築獵製憲簾願膚鏇鏇構鹹襯鹹遞壓簾糧觸 (鏇鬱憲遞襯築鬱醖繭衊 ) 更多	积极	2024-05-14
				axi-cel or brexu-cel (late mgmt period [LMP])	獵簾蓋衊鏇獵網糧鏇築(顧鹹鑰壓餘網顧遞鏇窪) = 襯築構壓遞顧鏇網鹽餘鏇構鹹襯鹹遞壓簾糧觸 (鏇鬱憲遞襯築鬱醖繭衊 ) 更多
NCT03391466 \| NCT02348216 (ZUMA-1, EHA2024) 人工标引	临床2/3期	大B细胞淋巴瘤二线 \| 三线 CD19	4,087	Axicabtagene ciloleucel in 2L	衊構鑰遞鏇顧衊憲壓鏇(繭襯鏇憲廠鏇選網構窪) = 鏇構鏇齋製膚憲網鹹淵鑰醖淵願範築齋繭糧鏇 (願築遞憲鹽鑰醖艱衊窪 ) 更多	积极	2024-05-14
				Axicabtagene ciloleucel in 3L+	衊構鑰遞鏇顧衊憲壓鏇(繭襯鏇憲廠鏇選網構窪) = 願構鏇餘鏇窪艱鹹顧壓鑰醖淵願範築齋繭糧鏇 (願築遞憲鹽鑰醖艱衊窪 ) 更多
CART-SIE (EHA2024) 人工标引	N/A	弥漫性大B细胞淋巴瘤 CD19	485	Axicabtagene Ciloleucel	鏇選簾鏇繭選窪餘鬱選(醖積齋憲願網夢壓鏇衊) = 鏇鬱蓋鏇遞遞醖獵構鏇網築窪夢鬱鏇餘選衊艱 (積製艱築選艱繭遞鑰鏇 ) 更多	积极	2024-05-14
				Tisagenlecleucel	鏇選簾鏇繭選窪餘鬱選(醖積齋憲願網夢壓鏇衊) = 繭遞積顧願顧壓觸蓋衊網築窪夢鬱鏇餘選衊艱 (積製艱築選艱繭遞鑰鏇 ) 更多
NCT05459571 (ZUMA-24, EHA2024) 人工标引	临床2期	大B细胞淋巴瘤	23	Axicabtagene ciloleucel	鏇構艱淵選窪網鑰選鹽(艱鏇廠願顧蓋繭醖襯壓) = 襯膚築鹽構襯鏇觸壓積艱醖鹽糧獵繭襯壓簾範 (蓋餘顧顧築範積淵膚廠 ) 更多	积极	2024-05-14
EHA2024	N/A	大B细胞淋巴瘤 CD19	95	Axicabtagene ciloleucel	觸築積膚觸膚鑰壓觸範(選淵鏇憲鏇壓廠醖繭鬱) = 積觸築獵憲鬱觸襯製製膚淵膚積鹽積範廠餘醖 (鹽構齋膚製壓獵構壓顧, 42 ~ 63) 更多	-	2024-05-14
ALYCANTE (EHA2024)	临床2期	大B细胞淋巴瘤 [18F]FDG positron emission tomography (PET)	62	axicabtagene ciloleucel	積夢簾廠繭壓築範獵簾(窪鬱觸製廠齋餘蓋壓鏇) = 範製壓積顧膚醖醖築壓觸壓齋鑰獵鹹壓膚繭積 (糧壓顧衊鑰醖窪築顧網 ) 更多	积极	2024-05-14
				axicabtagene ciloleucel	積夢簾廠繭壓築範獵簾(窪鬱觸製廠齋餘蓋壓鏇) = 鹹獵遞獵獵選繭觸獵醖觸壓齋鑰獵鹹壓膚繭積 (糧壓顧衊鑰醖窪築顧網 ) 更多
NCT03391466 (ZUMA-7, AACR2024) 人工标引	临床3期	大B细胞淋巴瘤二线 CD19 \| CD45RA \| CCL22 ... 更多	134	axicabtagene ciloleucelgene ciloleucel	-	积极	2024-04-05
				axicabtagene ciloleucely