The goal of this clinical trial is to learn if Axicabtagene Ciloleucel (axi-cel) works for consolidation after first-line treatment of high-risk Large B-cell Lymphoma (LBCL). It will also learn about the safety of axi-cel treatment. The main questions it aims to answer are:
* Does axi-cel treatment result in prolonged clinical benefit to patients with high-risk LBCL after first-line treatment?
* What medical problems do participants have when receiving axi-cel treatment?
In this investigator-initiated, single-arm clinical trial, participants will:
* Receive atezolizumab treatment at 2.0×10^6 cells/Kg as a one-time therapy.
* Visit the clinic as instructed for checkups and tests.

开始日期2024-09-30

申办/合作机构

郑州大学

NCT06550141 / Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase 2 Trial of Emapalumab for the Prevention of CAR-T Cell Associated Toxicities

This research study involves assessing the impact of emapalumab as preventative management of CAR-T related cytokine release syndrome in participants with Non-Hodgkin's lymphoma (NHL).
The research study involves the following study interventions:
* Fludarabine and cyclophosphamide (Lymphodepleting Chemotherapy)
* Axicabtagene Ciloleucel
* Emapalumab

开始日期2024-08-01

申办/合作机构

The General Hospital Corp.

[+1]

ChiCTR2400086809 / SuspendedN/AIIT

A single-arm, multicenter, open clinical study to evaluate the efficacy and safety of Axicabtagene Ciloleucel injection as second -line treatment for adult patients with relapsed/refractory large B-cell lymphoma (r/r LBCL)

开始日期2024-07-31

申办/合作机构-

100 项与阿基仑赛相关的临床结果

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100 项与阿基仑赛相关的转化医学

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100 项与阿基仑赛相关的专利（医药）

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555

项与阿基仑赛相关的文献（医药）

2025-01-01·EUROPEAN JOURNAL OF HAEMATOLOGY

Comparative Analysis of Bispecific Antibodies and CAR T‐Cell Therapy in Follicular Lymphoma

Review

作者: Talami, Annalisa ; Morabito, Fortunato ; Gentile, Massimo ; Martino, Massimo ; Martino, Enrica Antonia ; Nizzoli, Maria Elena ; Neri, Antonino ; Pozzi, Stefano

ABSTRACT:

The treatment landscape for relapsed/refractory follicular lymphoma (RR‐FL) is marked by a pivotal debate between chimeric antigen receptor T‐cell (CAR‐T) therapy and bispecific antibodies (BsAbs). While both CAR‐T therapy and BsAbs target similar immunobiology and molecular markers, their efficacy comparisons are hindered by the lack of direct clinical trial comparisons. Key trials, such as the ZUMA‐5 study, underscore axicabtagene ciloleucel (axi‐cel)'s efficacy in treating RR‐FL, achieving a 79% complete response rate with a median duration of response exceeding 3 years. Similarly, lisocabtagene maraleucel (liso‐cel) in the TRANSCEND FL study reports a 94% complete response rate, emphasizing robust outcomes in heavily pretreated patients. Among BsAbs, mosunetuzumab showed promise in the GO29781 trial, with a 62% overall response rate in heavily pretreated RR‐FL patients. Thus, CAR‐T therapy offers potential curative benefits with a single infusion. However, its efficacy is tempered by significant adverse events such as cytokine release syndrome (CRS), neurotoxicity, and cytopenias, requiring specialized management and patient monitoring. In contrast, BsAbs provide a more tolerable treatment option counterbalancing by lower response rates and frequent dosing requirements. Personalized treatment strategies are crucial because of these distinct efficacy and safety profiles. When considering cost‐effectiveness, both therapies need to be evaluated in the context of their clinical outcomes and quality of life improvements. Cost‐effectiveness considerations are essential; while CAR‐T therapies incur higher initial costs, their potential for long‐term remission may mitigate expenses associated with repeated treatments or hospitalizations. Future research into resistance mechanisms and optimal therapeutic sequencing will further refine RR‐FL management strategies.

2024-12-31·Journal of medical economics

Cost-effectiveness of axicabtagene ciloleucel versus tisagenlecleucel for the treatment of 3L + relapsed/refractory large B-cell lymphoma in the United States: incorporating longer survival results

Article

作者: Davies, Neil ; Locke, Frederick L. ; Bradford, Rory ; Patel, Anik R. ; Ray, Markqayne D. ; Oluwole, Olalekan O. ; Jones, Calum

AIMS:

To provide an update on the cost-effectiveness of the chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapies axicabtagene ciloleucel (axi-cel) and tisagenlecleucel (tisa-cel) for the treatment of relapsed/refractory (r/r) large B-cell lymphoma (LBCL) among patients who have previously received ≥2 lines of systemic therapy using more mature clinical trial data cuts (60 months for axi-cel overall survival [OS] and 45 months for tisa-cel OS and progression-free survival [PFS]).

METHODS:

A partitioned survival model consisting of three health states (pre-progression, post-progression and death) was used to estimate quality-adjusted life years (QALYs) and costs associated with axi-cel and tisa-cel over a lifetime horizon. PFS and OS inputs for axi-cel and tisa-cel were based on a previously published matching-adjusted indirect treatment comparison (MAIC). Long-term OS and PFS were extrapolated using parametric survival mixture cure models (PS-MCMs). Costs of CAR-T cell therapy drug acquisition and administration, conditioning chemotherapy, apheresis, CAR T-specific monitoring, stem cell transplant, hospitalization, adverse events, routine care, and terminal care were sourced from US cost databases. Health state utilities were derived from previous publications. Model inputs were varied using a range of sensitivity and scenario analyses.

RESULTS:

Compared with tisa-cel, axi-cel resulted in 2.51 additional QALYs and $50,185 additional costs (an incremental cost-effectiveness ratio [ICER] of $19,994 per QALY gained). In probabilistic sensitivity analysis (PSA), the ICER for axi-cel versus tisa-cel was ≤$50,000/QALY in 99.4% of simulations and ≤$33,500 in 99% of simulations. Axi-cel remained cost-effective versus tisa-cel (assuming a willingness-to-pay threshold of $150,000 per QALY) across a range of scenarios.

CONCLUSIONS:

With longer-term survival data, axi-cel continues to represent a cost-effective option versus tisa-cel for treatment of r/r LBCL among patients who have previously received ≥2 lines of systemic therapy, from a US payer perspective.

2024-12-31·JOURNAL OF MEDICAL ECONOMICS

Cost-effectiveness analysis of mosunetuzumab for treatment of relapsed or refractory follicular lymphoma after two or more lines of systemic therapy in the United States

Article

作者: Sanchez Alvarez, Javier ; Lin, Shih-Wen ; Parisé, Hélène ; Di Maio, Danilo ; Zuk, Eric ; Matasar, Matthew ; Kim, Eunice ; Shapouri, Sheila

AIMS:

Mosunetuzumab has received accelerated approval by the US Food and Drug Administration for adult patients with relapsed or refractory (R/R) follicular lymphoma (FL) after two or more lines of systemic therapy. We evaluated the cost-effectiveness of mosunetuzumab for the treatment of R/R FL from a US private payer perspective.

MATERIALS AND METHODS:

A partitioned survival model simulated lifetime costs and outcomes of mosunetuzumab against seven comparators: axicabtagene ciloleucel (axi-cel), tisagenlecleucel (tisa-cel), tazemetostat (taz, EZH2 wild-type only), rituximab plus lenalidomide (R-Len) or bendamustine (R-Benda), obinutuzumab plus bendamustine (O-Benda), and a retrospective real-world cohort (RW) based on current patterns of care derived from US electronic health records (Flatiron Health). Efficacy data for mosunetuzumab were from the pivotal Phase II GO29781 trial (NCT02500407). Relative treatment efficacy was estimated from indirect treatment comparisons (ITCs). Costs included were related to treatment, adverse events, routine care, and terminal care. Except for drug costs (March 2023), all costs were inflated to 2022 US dollars. Costs and quality-adjusted life-years (QALYs) were used to calculate incremental cost-effectiveness ratios (ICERs). Net monetary benefit (NMB) was calculated using a willingness-to-pay (WTP) threshold of $150,000/QALY.

RESULTS:

Mosunetuzumab dominated taz, tisa-cel, and axi-cel with greater QALYs and lower costs. Mosunetuzumab was projected to be cost-effective against R-Benda, O-Benda, and RW with ICERs of $78,607, $42,731, and $21,434, respectively. Mosunetuzumab incurred lower costs but lower QALYs vs. R-Len. NMBs showed that mosunetuzumab was cost-effective against comparators except R-Len.

LIMITATIONS:

Without head-to-head comparative data, the model had to rely on ITCs, some of which were affected by residual bias. Model inputs were obtained from multiple sources. Extensive sensitivity analyses assessed the importance of these uncertainties.

CONCLUSION:

Mosunetuzumab is estimated to be cost-effective compared with approved regimens except R-Len for the treatment of adults with R/R FL.

1,085

项与阿基仑赛相关的新闻（医药）

2024-12-11

·ioncology

指南 | 恶性肿瘤免疫治疗技术应用指南（精简版）

点击蓝字关注《中国肿瘤临床》公众号指南恶性肿瘤免疫治疗技术应用指南（精简版）中国抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会摘要恶性肿瘤是严重威胁人类健康和生命的主要疾病之一，其发病率和死亡率逐年增高，已成为我国居民死亡的首位原因。长期以来，手术、放疗和化疗成为肿瘤治疗的三大常规治疗手段，但仍然对诸多肿瘤疗效不佳。随着肿瘤治疗理念的变化，免疫治疗已经成为肿瘤综合治疗的第四种模式，并受到了越来越多的关注。中国抗癌协会（CACA）在现有循证医学证据基础上，结合国内外指南和共识，制订了恶性肿瘤免疫治疗技术应用指南，希望对从事临床免疫治疗的医师有所助益。前言恶性肿瘤是威胁人类健康和生命的主要疾病之一，其发病率逐年增高。世界卫生组织（WHO）专家预测，2020年全球人口80亿，癌症新发病例将达到2 000万，其中死亡病例1200万，癌症将成为影响人类健康的重要疾病，并成为全球最大的公共卫生问题[1]。长期以来，手术、放疗和化疗是肿瘤治疗的常规手段，但目前许多肿瘤无法采用上述方法实现治愈。随着目前生物科技的迅速发展和对肿瘤发生及进展机制的深入研究，免疫治疗已经成为肿瘤综合治疗的新模式。虽然现在该治疗模式尚不能替代传统手段，但在提高手术、放化疗疗效以及延长患者生存期、改善生存质量方面已经受到了越来越多的认可。因此，中国抗癌协会（CACA）组织了相关领域专家，在现有循证医学证据基础上，结合国内外指南和共识，制订了恶性肿瘤免疫治疗技术应用指南，希望对从事临床免疫治疗的医师有所助益。 01 CAR-T治疗技术 1.1 CAR-T细胞在血液瘤中的应用 1.1.1 适用指征一般要求：1）卡氏（karnofsky，KPS）评分≥50分或ECOG体力状态评分（eastern cooperative oncology group performance status，ECOG PS）≤2分。2）具有良好的心、肺、肝脏功能，左心室射血分数（LVEF）≥50%；谷丙转氨酶（ glutamic pyruvic transaminase ，GPT 又称 ALT）、谷草转氨酶（glutamic oxaloacetic transaminase， GOT 又称AST）<正常3倍、胆红素<2.0 mg/dL；室内空气患者血氧饱和度≥92%。3）无活动性感染。4）预计生存期>12周。5）免疫组织化学或流式细胞术检测瘤细胞相应靶点阳性。纳基奥仑赛[CD19 嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）]可用于复发难治成人急性淋巴细胞白血病；伊基奥仑赛（BCMA CAR-T）可用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤成人患者，过去至少经过三线治疗(至少使用了一种蛋白酶抑制剂和免疫调节剂)；泽沃基奥仑赛（BCMA CAR-T）可用于治疗既往接受过至少 3 种治疗后疾病进展（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）的复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者[2]。 1.1.2 操作流程 1）淋巴细胞采集：一般要求患者血小板>50×109/L，供者血红蛋白>60 g/L，采集单个核细胞总数>109个，淋巴细胞采集量一般为60～600×106 /kg以确保充足T细胞原料[3]。患者前期接受的治疗药物可能影响CAR-T细胞活性，不同治疗或药物在采集T细胞前需有一定洗脱期。 2）预处理：常用的预处理方案为环磷酰胺联合氟达拉滨。推荐采用氟达拉滨（25～30 mg/m2/d，连用3天）联合环磷酰胺（250～500 mg/m2/d，连用3～5天）预处理方案[4]。 3）CAR-T细胞输注：一般预处理后48 h输注CAR-T细胞，最长不宜超过7天，常规输注剂量为1×106 /kg个CAR表达阳性T细胞，推荐输注总剂量>2.5×107个CAR表达阳性T细胞[5]。在细胞输注前，可选择使用对乙酰氨基酚和苯海拉明或其他H1-抗组胺药进行预处理，以避免发生超敏反应（建议提前0.5～1.0 h使用抗过敏药）。 1.1.3 疗效评估推荐CAR-T细胞输注后第28天或血象恢复后，完成骨髓细胞学检测进行疗效评估。伴髓外病变者，建议在CAR-T治疗28天同时评估髓外病变，MRI、CT或X线片均可作为评估手段，3个月后可考虑PET-CT评估。推荐在半年内每个月进行疗效评估。 1.1.4 复发或进展后挽救性治疗对于急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）、急性髓细胞性白血病（acute myeloid leukemia，AML），目前证据等级最高的预防复发的手段为直接桥接异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT），通过不同靶点CAR-T细胞序贯输注或者双靶点CAR-T也可进一步减少复发率。CAR-T治疗后复发的治疗，二次CAR-T细胞治疗也值得临床尝试，也可选择参加其他临床试验。 1.2 CAR-T细胞在淋巴瘤中的应用 1.2.1 弥漫性大B细胞淋巴瘤目前，国内CAR-T治疗的适应证为经过二线及以上系统治疗的成人弥漫性大B细胞淋巴瘤（large B-cell lymphoma，LBCL）患者。对标准一线免疫化疗治疗原发耐药或一线免疫化疗后12个月内复发的LBCL成人患者可尝试使用CAR-T治疗。axi-cel（阿基仑赛）可安全、高效地用于成人高危LBCL、经过一线标准方案2个疗程免疫化疗后PET评估阳性的患者[6]。 1.2.2 滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤 CAR-T治疗复发/难治性（relapsed or refractory，R/R）滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）和边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphomas，MZL）患者中显示卓越疗效的同时也有非常好的安全性，可明显改善这类患者的预后和生存。目前，瑞基奥仑赛注射液已正式获批治疗R/R FL。 1.2.3 套细胞淋巴瘤自体造血细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，auto-HSCT）是符合移植条件患者首选标准治疗；而至少对一种布鲁顿酪氨酸激酶（bruton’s tyrosine kinase，BTK）抑制剂治疗失败或不耐受的R/R套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）患者，优先选择CAR-T细胞治疗；CAR-T细胞治疗失败或不可行，则建议进行allo-HSCT。 1.2.4 慢性淋巴细胞白血病对allo-HCT后复发慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）患者可考虑使用供者来源的CAR-T细胞，既可克服患者自身来源的CAR-T细胞功能缺陷，还可类似供者淋巴细胞输注的控瘤效果，而且在小样本的临床观察中未发现严重移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）的发生[7]。脐带血来源的异体CAR-NK细胞近年来在临床研究中也展示对CLL不错的疗效，且安全性良好。为克服CAR-T治疗后发生肿瘤抗原逃逸问题，可尝试使用CD19/CD20双靶点CAR-T细胞治疗。但是，这些治疗策略目前在CLL中的临床试验数据结果有限，有效性还有待更大样本证实。 1.2.5 霍奇金淋巴瘤免疫检查点抑制剂、维布妥昔单抗、造血干细胞移植和常规化疗药物仍是临床治疗R/R霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）常见选择。目前，靶向CD30 CAR-T临床研究结果虽不令人满意，但随着研究深入及联合治疗探索，相信将来CAR-T在R/R HL仍有用武之地。 1.2.6 T细胞淋巴瘤复发难治性T细胞淋巴瘤（T-cell lymphoma，TCL）的治疗仍以化疗、靶向治疗及造血干细胞移植为主。CAR-T细胞临床试验仍处于初步阶段。随着对免疫机制的深入了解和基因编辑技术的发展成熟，将寻找更加特异性的靶点，改进CAR-T细胞制备平台，设计出更高效、更安全的CAR-T细胞，相信CAR-T细胞免疫治疗未来会有更多的突破和发展。 1.3 CAR-T细胞在实体瘤中的应用 1.3.1 Claudin18.2 CAR-T Claudin（CLDN）蛋白，是一类跨膜紧密细胞连接蛋白。CLDN18.1在正常肺上皮中呈选择性表达，CLDN18.2仅在胃上皮细胞中表达。研究表明，CLDN18.2在胃癌、胰腺癌等肿瘤中呈高表达。基于其在肿瘤中的表达特点，CLDN18.2可能是治疗胃癌、胰腺癌等实体瘤的潜在靶点[8]。目前，约有20余项靶向CLDN18.2的细胞治疗产品处于临床前或早期临床研究阶段，人源化靶向CLDN18.2的二代自体CAR-T细胞（CT041）已进入关键Ⅱ期临床研究阶段。目前在临床阶段探索的适应证主要以晚期消化系统肿瘤为主，如胃癌及胰腺癌。有临床数据披露的靶向CLDN18.2 CAR-T产品主要是CT041，是全球首个进入确证性Ⅱ期临床试验的靶向CLDN18.2细胞治疗产品[9]。 1.3.2 间皮素CAR-T 间皮素（mesothelin，MSLN）基因编码一种前蛋白，经蛋白水解后产生间皮素，间皮素是一种含糖磷脂酰肌醇（GPI）的细胞表面糖蛋白，通过GPI锚定在细胞膜表面。MSLN通过其GPI直接激活或与其受体CA125/MUC16相互作用，激活核因子κB（NF-κB）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号途径，通过促进肿瘤细胞增殖、局部浸润和转移以及抗凋亡，实现肿瘤恶性转化和侵袭性。以MSLN为靶点的实体瘤的CAR-T细胞治疗，目前约有20项进入临床研究阶段，主要集中在Ⅰ/Ⅱ期，尚无进展到Ⅲ期的研究以及上市的药物[10]。临床研究适应证以间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌居多，其他还有胆管癌、肺癌和乳腺癌等。临床研究中药物使用模式为单药探索或联合免疫检查点信号调节，给药方式为静注或局部注射（胸膜腔注射，腹腔注射等），部分进行清淋预处理，也有部分研究探索非清淋预处理。总体而言，以MSLN为靶点的实体瘤CAR-T细胞治疗，经临床验证安全性良好，临床观察到一些初步疗效，但有待进一步研究。 1.3.3 鸟苷酸环化酶C CAR-T 鸟苷酸环化酶C（guanylyl cyclase C，GCC/GUCY2C）属于受体鸟苷酸环化酶家族中一员，在胃肠道液体和离子稳态中起关键作用。近来研究发现，GUCY2C在原发性结直肠癌细胞呈稳定表达，而在转移性结直肠癌细胞中异常高表达，被认为是转移性结直肠癌特异性标志分子之一[11]。以GUCY2C为靶点的实体瘤CAR-T细胞治疗，目前约有10项进入临床研究阶段，主要集中在Ⅰ/Ⅱ期，尚无进展到Ⅲ期的研究及上市药物。临床研究适应证以结直肠癌为主。 1.3.4 上皮细胞黏附分子CAR-T 上皮细胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecular，EpCAM）是一种糖基化Ⅰ型跨膜糖蛋白，参与调节癌细胞黏附、增殖、迁移、干性和上皮-间质转化（EMT）。在肿瘤组织中，EpCAM表达从基底层改变为在细胞膜表面均匀表达，使其能在细胞或抗体疗法中作为靶点。目前，有多个靶向EpCAM的细胞治疗产品在临床前或早期临床研究阶段，但尚无产品进入关键临床阶段或申请上市。目前在临床阶段主要探索的适应证以晚期消化系统肿瘤为主，如胃癌及结直肠癌[12]。 1.3.5 磷脂酰肌醇蛋白聚糖3 CAR-T 磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican 3, GPC3）在调控细胞生长和分化方面起重要作用，与肝癌发生、发展密切相关。目前，已有多个靶向GPC3细胞治疗产品在临床前或早期临床研究阶段，但尚无产品进行关键临床阶段或申请上市。在临床阶段探索的适应证主要以肝细胞癌为主，其他包括脂肪肉瘤、肺癌、梅克尔（Merkel）细胞癌、横纹肌肉瘤、肾母细胞癌、胆管癌、卵黄囊瘤等。 1.3.6 受体酪氨酸激酶样孤儿素受体1 CAR-T 受体酪氨酸激酶样孤儿素受体1（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1，ROR1）是ROR受体家族一员，ROR1可通过介导非经典Wnt信号通路（non-canonical Wnt pathways）的信号传递，在多种生理过程发挥重要作用。作为Wnt5a的受体，ROR1参与激活瘤细胞NF-κB通路。ROR1在人正常组织中低表达或不表达，但在多种恶性肿瘤或组织中高表达。目前，有多个靶向ROR1细胞治疗产品在临床前或早期临床研究阶段，但尚无产品进入关键临床阶段或申请上市。适应证主要包括ROR1阳性血液肿瘤和实体瘤，包含非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）、三阴性乳腺癌、CLL、MCL和ALL[13]。 02 T细胞受体修饰的T细胞治疗技术在实体瘤中的应用 T细胞受体修饰的T（TCR-modified T-cell therapy，TCR-T）细胞基因修饰的T细胞治疗在实体瘤中显示独特优势，具肿瘤趋化性和靶向性，现全球有200多项主要针对实体瘤的TCR-T细胞临床试验，最常见的有恶性黑色素瘤、肉瘤、消化道恶性肿瘤、肺癌等。 2.1 患者和靶点的选择 2.1.1 患者治疗前评估临床研究中常选择18岁以上成年人，最大年龄一般不超过80岁。一般选择明确诊断为恶性肿瘤且经二线方案治疗失败或不可耐受的患者。常选择ECOG评分为0～1分患者。 2.1.2 靶点的选择目前，TCR-T细胞治疗靶点主要针对肿瘤-睾丸抗原家族如NY-ESO-1、MAGE-A3、MAGE-A4，还有肿瘤过表达抗原如CEA和肿瘤特异性抗原如HPV和HBV抗原等[13]。针对靶抗原既往已鉴定出HLA限制性特异性TCR序列，可通过外周血流式细胞术或PCR技术明确患者HLA分型，选择HLA和靶点同时匹配的患者制备个体化TCR-T细胞[14]。 2.2 TCR-T细胞临床治疗流程 2.2.1 淋巴细胞分离通常情况下，单采淋巴细胞总数约为2～5×109个，单采参数根据试验不同要求、患者白细胞和淋巴细胞绝对值计数适当调整：每个循环血量600 mL，每个循环采集细胞悬液6～8 mL，10～15个循环，总循环血量约6 000～9 000 mL,共收集细胞悬液一般约80～100 mL。需要注意药物洗脱期[15]。 2.2.2 化疗预处理常用预处理方案为氟达拉滨注射液（25～40 mg/m2/d，连用3～4天）和环磷酰胺注射液（300～500 mg/m2/d，连用2～3天）。 2.2.3 TCR-T细胞输注 TCR-T细胞回输前需再次评估患者临床状态，体温、心率、血压、氧合情况、有无活动性感染和严重器官功能不全等。常会在TCR-T细胞输注前给予解热镇痛药和抗组胺类药物，以降低回输过程的输液反应。回输过程中严密监测患者生命体征，同时备托珠单抗注射液必要时处理相关副作用使用。IL-2作为体内刺激T细胞增殖关键细胞因子，在TCR-T细胞输注后24 h内可予应用，国外推荐剂量为50～72万IU/kg，8 h/次，连续15次但以患者具体耐受情况可调整用药剂量和频度。 2.3 实验室指标评价除影像学评估外，关于TCR-T细胞治疗后，实验室指标监测对不良事件预测和疗效评价具重要意义。在滑膜肉瘤患者接受TCR-T细胞治疗中，TCR-T细胞数量和有效记忆亚群细胞比例在有反应患者中明显升高，细胞因子如IL-15、IFN-γ和IL-6在回输后第3天和第4天升高，与疗效呈正相关[16]。在胰腺癌，除细胞数量外，IFN-γ、CCL4、GM-CSF和TNF在治疗有效患者外周血中明显升高。在HPV相关肿瘤，患者接受TCR-T细胞治疗后，细胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-2和VEGFA在有反应患者中明显升高[17]。 03 肿瘤浸润淋巴细胞在实体瘤中的应用 3.1 TIL治疗恶性黑色素瘤 3.1.1 TIL治疗恶性黑色素瘤预处理方案肿瘤浸润淋巴（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）输注前行淋巴细胞清除是TIL治疗重要环节。常用预处理方案有环磷酰胺+氟达拉滨，氟达拉滨+放疗或环磷酰胺+氟达拉滨+放疗[18]。 3.1.2 IL-2在TIL中的作用对采用一线、二线治疗方法失败的转移性黑色素瘤患者，IL-2与TIL联合治疗，可改善TIL生长和活性，从而提高临床反应率[19]。 3.2 TIL治疗其他实体瘤目前，TIL治疗的肿瘤类型主要是恶性黑色素瘤，其次是NSCLC、卵巢癌和头颈癌。TIL在转移性黑色素瘤和晚期宫颈癌中显示出较好临床疗效，NSCLC、结直肠癌和乳腺癌中也显示初步疗效[20]。由于肿瘤抗原突变的异质性，TIL细胞对实体瘤产生应答有所不同。与恶性黑色素瘤的TIL相比，其他肿瘤TIL的反应性较弱且功能较低。 3.3 TIL与其他疗法的联合应用 3.3.1 TIL与免疫检查点抑制剂联合免疫检查点受体（如CTLA-4和PD-1/PD-L1）表达于T细胞表面，是免疫系统自我保护机制。肿瘤患者中，效应T细胞上CTLA-4和PD-1分子被上调，并分别与抗原呈递细胞或瘤细胞的B7-1/B7-2和PD-L1结合，从而导致T细胞功能受抑[21]。此外，T细胞长期接触肿瘤抗原后，CD8+T细胞会出现凋亡或进入异常分化状态，抑制性受体会高表达，使CD8+T细胞对特异性肿瘤抗原几乎无反应，此时可用检查点抑制剂改善CD8+T细胞活性[22]。因此，为增加TIL肿瘤反应性，可在TIL初始培养阶段及在TIL输注后联合免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）治疗。 3.3.2 TIL与BRAF抑制剂联合大部分肿瘤患者会发生BRAF突变，激活的BRAF突变（主要是V600E）可诱导免疫逃逸，使机体免疫“迟钝”，并获得逃避T细胞免疫反应的能力。BRAF抑制剂威罗非尼可降低相关免疫抑制信号，减少免疫抑制细胞，增强黑色素瘤抗原表达，促进淋巴细胞浸润和特异性T细胞增殖。但BRAF抑制剂的临床作用持续时间短。最近一项临床试验显示，接受TIL、HD IL-2和威罗非尼联合治疗11例转移性黑色素瘤患者中有7例出现有效应答，其中2例患者达完全缓解[23]。 3.3.3 TIL与其他疗法的联合树突状细胞（dendritic cell，DC）是人体抗原递呈能力最强的细胞，DC治疗通过采用病人自体单核细胞在体外培养诱导生成DC，然后负载相应肿瘤抗原，制成负载肿瘤抗原的DC，再将这些DC注入体内，刺激体内的肿瘤杀伤性淋巴细胞增殖，发挥长期肿瘤监视作用和肿瘤杀伤作用，达到控灭肿瘤的目的。DC疫苗可和TIL治疗联合，激活和增加TIL数量，目前DC与TIL联合治疗的临床试验正在进行[24]。溶瘤病毒通过使TIL分泌细胞因子，从而提高TIL的控瘤作用，TIL疗法与溶瘤病毒联合治疗也正在探索[25]。 04 细胞因子诱导的杀伤细胞在肿瘤中的应用细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer cells，CIK）疗法由于细胞来源易于获取和强大的控瘤活性，已在肿瘤免疫治疗中广泛应用。CIK疗法常与其他治疗手段联用，如联合放化疗、射频消融、免疫检查点抑制剂治疗等。放化疗、射频消融可诱导稳定的肿瘤特异性T细胞反应，可进一步增强肿瘤特异性免疫反应，免疫检查点抑制剂治疗可有效打破抑制性的肿瘤微环境，联合应用CIK细胞可有效抑制肿瘤细胞生长，甚至杀灭肿瘤，且CIK细胞的抗肿瘤效应对机体无显著毒副反应，在无法确定肿瘤特异性抗原或对抗原了解相对较少情况下，应用CIK细胞作为肿瘤放化疗和术后辅助治疗有重要意义。 4.1 多发性骨髓瘤硼替佐米+地塞米松+沙利度胺（BDT）方案是治疗多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）患者最常用化疗方案之一。DC具有很高的抗原识别和递呈能力，CIK细胞联合DC已被证明在临床前和临床实践中具有良好的控瘤效果。一项Meta分析结果显示，与单独BDT方案相比，DC-CIK过继免疫细胞联合BDT方案患者疾病缓解率显著提高，血清中CD4+、CD4+/CD8+水平也显著上升，MM患者采取DC-CIK过继免疫细胞联合BDT治疗可改善免疫功能及生存质量。 4.2 白血病由于免疫系统在监控及杀伤肿瘤细胞方面发挥重要作用，当化疗和骨髓移植对白血病患者无效时，免疫细胞治疗（如CIK细胞）作为一种替代疗法取得了一定疗效。目前，以CIK疗法作为化疗或造血干细胞移植（hemapoietic stem cell transplantation，HSCT）的补充已用于临床研究。研究表明，CIK与DC细胞联用治疗白血病，不良反应少，并发症程度轻，是治疗异基因造血干细胞移植后复发急性髓系白血病（AML）的安全、有效方法[26]。 4.3 淋巴瘤 CIK治疗淋巴瘤的临床研究较少，研究报道，一例复发难治性滤泡性淋巴瘤患者经多次化疗后未能获得有效缓解，行异体CIK细胞输注治疗后，患者获得了较长时间完全缓解，并伴随症状改善，生存期延长[27]。关于DC-CIK细胞治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤临床研究也提示，该疗法能增加患者外周血淋巴细胞绝对计数，提高机体细胞免疫功能，改善生存质量[28]。 4.4 食管癌与单用化疗相比，CIK/DC-CIK细胞联合化疗可增强食管癌（esophagus cancer，EC）患者的免疫功能进而提高疗效。在老年EC中DC-CIK细胞联合调强放疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）的短期疗效优于单独IMRT，生存质量和生存期得到明显改善。最新研究表明在早期食管鳞癌中，CIK细胞组总生存期和无进展生存期均明显高于对照组[29]。 4.5 肝癌肝癌术后应用CIK细胞治疗,患者术后复发率降低，CIK细胞治疗后患者首次复发的时间延长，且无严重不良反应[30]。 4.6 胰腺癌替吉奥（S-1）是一种口服药物，由替加氟（FT）、吉莫斯特（CDHP）和奥替拉西钾（Oxo）按1.0∶0.4∶1.0摩尔浓度比组合而成，研究显示与单用S-1药物组相比，S-1联合CIK细胞治疗可显著降低血清CA-199水平，非血液学毒性、疲劳和非感染性发热发生率显著降低。在吉西他滨难治性晚期胰腺癌患者的二线治疗中，S-1联合CIK方案耐受性良好[31]。另有一项在吉西他滨难治性晚期胰腺癌患者的Ⅱ期临床试验中也发现CIK细胞治疗可有效改善患者生存质量[32]。 4.7 胃肠肿瘤研究表明CIK/DC-CIK细胞联合化疗可显著延长晚期胃肠肿瘤患者总生存期、无进展生存期，提高生存质量，且无严重不良反应，提示CIK/DC-CIK细胞联合化疗安全性好，是晚期胃肠肿瘤患者延长生存期、提高生存质量的可行选择[33-35]。 4.8 肾癌研究表明，联合应用抗PD-1和CIK细胞治疗既往靶向治疗无效的转移性肾透明细胞癌（mRCC）安全有效。即使在长期停药后，仍有高CR率和长期DFS[36]。自体肿瘤裂解物脉冲树突状细胞与细胞因子诱导杀伤细胞（Ag-DC-CIK）的免疫治疗降低了术后RCC患者疾病进展和复发风险[37]。 4.9 膀胱癌膀胱癌患者经DC-CIK治疗后患者T细胞表型比例恢复、TCR库的多样性增加、ctDNA减少且无复发生存期延长[38]。 4.10 肺癌程序性死亡受体-1（programmed death 1，PD-1）阻断抗体pembrolizumab或nivolumab联合或不联合自体CIK细胞输注治疗晚期非小细胞肺癌患者，联合治疗显著增加CD3+CD56+CD16+T细胞，单独使用PD-1阻断抗体显著增加骨髓来源的抑制细胞。虽然联合后血清IL-4水平下调，但IFN-γ水平无改变，显示PD-1单抗联合CIK治疗方案安全有效[39-40]。 4.11 乳腺癌 DC-CIK联合化疗能显著提高乳腺癌患者的CR、PR和ORR，但安全性无显著差异。乳腺癌患者接受DC-CIK联合化疗方案和单独接受化疗的患者在白细胞减少、血小板减少、脱发、恶心/呕吐、肝脏并发症和神经系统并发症的发生率方面无差异[41]。 4.12 鼻咽癌 CIK细胞与卡瑞利珠单抗（PD-1单抗）联合应用（CIK+卡瑞利珠单抗+安罗替尼）后患者的免疫指标显著提高，复发和转移率降低，且2年生存率更高[42]。表明CIK细胞具有强大的抗肿瘤作用，通过有效杀死肿瘤细胞、增强免疫功能并与其他治疗手段形成协同作用，改善患者预后。 05 自然杀伤细胞治疗技术 5.1 NK细胞在血液肿瘤中的应用 5.1.1 NK细胞在造血细胞移植中的应用对非清髓性化疗后未进行HCT的AML患者输注半相合自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）细胞，有患者出现供体NK细胞扩增和诱导完全血液学缓解，表明半相合NK细胞可在患者体内存活和增殖，并可单独使用或作为HCT辅助治疗手段[43]。供体NK细胞介导同种异体反应可通过移植物抗白血病（graft versus leukemia，GVL）效应杀死瘤细胞，通过消融受体T细胞促进移植，并通过消耗受体抗原提呈细胞和产生IL-10来预防GVHD[44]。所以NK细胞在HCT前输注安全可行，NK细胞转移也可作为转入HCT的桥梁，有助于减轻疾病负担，使患者符合HCT条件。 5.1.2 NK细胞在非造血细胞移植中的应用由于HCT局限性使其不能适用于所有患者，NK细胞也可在血液肿瘤中单独使用。同种异体NK细胞过继回输联合化疗有助于AML患者进一步缓解，微小残留病灶减少，长期复发率降低。 5.1.3 CAR-NK细胞在血液肿瘤中的应用目前临床应用CAR-NK细胞进行治疗研究较少，在一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，在注射CAR-NK细胞后30天内，迅速出现控瘤反应，回输后CAR-NK细胞在患者体内低水平持续存在至少12个月[45]。 5.2 NK细胞在实体肿瘤中的应用 5.2.1 常规培养NK细胞的临床应用同种异体NK细胞联合化疗+抗GD2单抗在儿童复发/难治性神经母细胞瘤临床研究中，同种异体NK细胞治疗联合抗GD2单抗的安全性强，NK细胞在较高剂量下具更好抗神经母细胞瘤活性，具有很好临床应用潜能，但仍需进一步证实[46]。 5.2.2 基于NK瘤细胞系的临床应用基于NK-92细胞系易于培养和扩增的特性，一些研究者也将其应用于临床治疗难治性和耐药的肿瘤，在剂量递增实验中，所有患者对回输剂量耐受，未见严重不良反应，3例晚期肺癌耐药患者出现控瘤应答，清除肿瘤转移灶。 5.2.3 CAR-NK在实体瘤中的临床应用在CAR-NK细胞治疗实体瘤临床研究中，将NK细胞受体NKG2D胞外结构域与DAP12融合，采用RNA电穿孔的方法构建CAR来改善NK细胞肿瘤反应，降低了临床应用风险。在NK细胞治疗实体瘤的临床研究中，NK细胞治疗具有良好安全性，初步结果发现治疗效果可能与细胞剂量有关，目前在临床上应用包括难治性和转移性肺癌、肝癌、肾癌、结直肠癌[47]。本文无影响其科学性与可信度的经济利益冲突。 End 指南委员会名誉主编：王福生　解放军总医院第五医学中心主编：任秀宝　天津医科大学肿瘤医院黄　波　中国医学科学院基础医学研究所王建祥　中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）韩为东　解放军总医院沈　琳　北京大学肿瘤医院张会来　天津医科大学肿瘤医院副主编：陈陆俊　苏州大学附属第三医院崔久嵬　吉林大学第一医院傅阳心　清华大学高全立　郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）韩　露　郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）蒋敬庭　苏州大学附属第三医院李志铭　中山大学附属肿瘤医院刘　洋　解放军总医院齐长松　北京大学肿瘤医院钱文斌　浙江大学医学院附属第二医院荣光华　解放军总医院施　明　解放军总医院第五医学中心孙　倩　天津医科大学肿瘤医院田志刚　中国科学技术大学王　琦　苏州大学附属第三医院魏　嘉　南京大学医学院附属鼓楼医院谢兴旺　北京可瑞生物科技有限公司徐本玲　郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）徐　斌　苏州大学附属第三医院徐开林　徐州医科大学附属医院张　俊　瑞金医院张清媛　哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张　曦　陆军军医大学第二附属医院血液病医学中心张　星　中山大学附属肿瘤医院张　毅　郑州大学第一附属医院赵　华　天津医科大学肿瘤医院郑　晓　苏州大学附属第三医院编委（按姓氏笔画排序）：邓　琦　天津市第一中心医院方维佳　浙江大学医学院附属第一医院丰凯超　解放军总医院牛　超　吉林大学第一医院王春萌　解放军总医院王皞鹏　上海科技大学王江华　北京可瑞生物科技有限公司王盛典　中国科学院生物物理研究所王　欣　山东省立医院王　迎　中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王子兵　郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）白　鸥　吉林大学白求恩第一医院冯慧晶　山西白求恩医院付晓敏　郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）卢楠楠　解放军总医院史凤霞　解放军总医院叶韵斌　福建省肿瘤医院刘　畅　北京大学肿瘤医院刘继彦　四川大学华西医院刘　亮　天津医科大学肿瘤医院刘　鹏　中国医学科学院肿瘤医院刘莎莎　郑州大学第一附属医院刘颖婷　苏州大学附属第三医院吕　静　青岛大学附属医院邢　伟　陆军军医大学陆军特色医学中心许辉茹　山西白求恩医院闫志凌　徐州医科大学附属医院朱　波　陆军军医大学第二附属医院岑　洪　广西医科大学附属肿瘤医院陈美霞　解放军总医院陈耐飞　吉林大学第一医院陈小兵　河南省肿瘤医院陈新峰　郑州大学第一附属医院陈有海　中国科学院深圳理工大学何向锋　南通市肿瘤医院李佳艺　厦门大学附属第一医院李兰芳　天津医科大学肿瘤医院李　萍　上海市同济医院李润美　天津医科大学肿瘤医院李铁鹏　郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）李　维　天津医科大学肿瘤医院李　岩　山东第一医科大学第一附属医院李永红　北京可瑞生物科技有限公司李玉富　河南省肿瘤医院李志芳　解放军总医院苏丽萍　山西省肿瘤医院杨金艳　云南省肿瘤医院、昆明医科大学第三附属医院杨　菊　南京大学医学院附属鼓楼医院杨　黎　郑州大学第一附属医院杨清明　解放军总医院杨勇豪　郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）张俊萍　山西白求恩医院张连军　中国医学科学院苏州系统医学研究所张维红　天津医科大学肿瘤医院张新伟　天津医科大学肿瘤医院张旭东　郑州大学第一附属医院张艳桥　哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张　燕　解放军总医院张　勇　郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）邹德慧　中国医学科学院血液病医院邹立群　四川大学华西医院金正明　苏州大学附属第一医院林万松　福建省肿瘤医院林　欣　清华大学单保恩　河北医科大学第四医院郑利民　中山大学郑盼盼　苏州大学附属第三医院周尘飞　上海交通大学医学院附属瑞金医院周　辉　湖南省肿瘤医院周　伟　重庆大学附属肿瘤医院周　游　苏州大学附属第三医院周智锋　福建省肿瘤医院卓明磊　北京大学肿瘤医院郝建峰　西安医学院第三附属医院胡永仙　浙江大学医学院附属第一医院施锦红　解放军总医院吴剑秋　江苏省肿瘤医院姚　宏　云南省肿瘤医院生物治疗中心赵东陆　哈尔滨血液病肿瘤研究所赵玲娣　郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）赵文辉　哈尔滨医科大学附属肿瘤医院高　静　北京大学深圳医院高玉环　河北医科大学第四医院郭　冰　解放军总医院郭　凯　南方医科大学附属珠江医院郭志鹏　解放军总医院秦国慧　郑州大学第一附属医院秦艳茹　郑州大学第一附属医院桑　威　徐州医科大学附属医院陶　荣　上海新华医院翁德胜　中山大学肿瘤防治中心徐　祥　陆军军医大学陆军特色医学中心黄瑞昊　陆军军医大学第二附属医院血液病医学中心梁爱斌　上海市同济医院储以微　复旦大学韩　颖　天津医科大学肿瘤医院谢云波　解放军总医院第五医学中心福军亮　解放军总医院第五医学中心阙　旖　中山大学肿瘤防治中心潘　静　北京博仁医院颜次慧　天津医科大学肿瘤医院薛宏伟　青岛大学附属医院魏　枫　天津医科大学肿瘤医院精简版指南撰写专家：孙　倩　天津医科大学肿瘤医院审校组：杨　黎　郑州大学第一附属医院王　迎　中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）李兰芳　天津医科大学肿瘤医院齐长松　北京大学肿瘤医院荣光华　解放军总医院徐本玲　郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）徐　斌　苏州大学附属第三医院谢云波　解放军总医院第五医学中心引用本文：中国抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会. 恶性肿瘤免疫治疗技术应用指南（精简版）[J]. 中国肿瘤临床, 2024, 51(16): 838-846. DOI: 10.12354/j.issn.1000-8179.2024.20241096 版权声明：本文为《中国肿瘤临床》原创文章，其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请在本文留言中获得授权，并在转载文章开头显示注明“原文刊发于《中国肿瘤临床》，卷（期）：起止页码”。谢谢合作！扫描二维码，下载文章PDF

免疫疗法细胞疗法

2024-12-11

·同写意

吉利德迷航在抗肿瘤红海中

为什么世界上有的国家长期陷入不发达状态，总是走不出经济落后、制度低效的怪圈？对于这个困扰了无数学者的世界性问题，美国经济学家道格拉斯·诺斯用“路径依赖”理论很好地找出了答案，并因此获得了1993年获得诺贝尔经济学奖。所谓“路径依赖”，指的是事物一旦进入某一路径，就可能对这种路径产生依赖。因为经济生活与物理世界一样，存在着报酬递增和自我强化的机制。这种机制使人们一旦选择走上某一路径，就会在以后的发展中得到不断地自我强化。 “路径依赖”理论被总结出来后，很快就被应用于各个方面，尤其是很多成功企业都曾因“路径依赖”而遭遇重创。在医药行业中，吉利德就被认为是深陷“路径依赖”无法自拔的代表。回溯吉利德发展历程，主要可以分为四大阶段：序幕（1987年—2000年）、前章（2001年—2013年）、后章（2014年—2018年）、落幕（2019年至今）。每一个阶段的转换都伴随着大额并购的推进，以及核心战略的转移。图：吉利德历史产品营收及增速，来源：锦缎研究院大众的传统印象中，吉利德从一家寂寂无闻的创业公司，发展壮大成国际制药巨头，核心关键就在于依靠激进的并购策略屡次突破发展瓶颈。可水能载舟，亦能覆舟。恰恰也正是因为激进的并购策略，导致吉利德连续大手笔并购抗癌企业，但收效甚微，渐渐在肿瘤赛道迷失。然而，通过复盘吉利德的发展之路，我们发现真正导致吉利德迷失，并不是“并购”这个动作，而是“灵魂人物”的缺失。它不是因为太依赖成功路径了，而是之前的路径已经走不通了。 1 序幕：传奇的开端 20世纪80年代，生物技术全面兴起，引发了美国第一次Biotech浪潮。 1984年初的时候，美国Biotech企业数量不足200家，而十年后的1995年，全美Biotech企业暴增至1300家，仅1991年就有121家Biotech完成上市。美国Biotech的“黄金十年”中，吉利德于1987年正式成立。能够取得今天这样的成绩，吉利德最该感谢的就是当时美国Biotech泡沫时代。吉利德的创始人叫迈克·奥丹（Michael L. Riordan），虽然是约翰·霍普金斯大学医学院毕业生，但年仅29岁的他还是太嫩了一些。奥丹成立吉利德时，除了致力于抗病毒目标外，几乎没有任何其他资源，只有6位员工，而且没有一名是顶级科学家。迫于生存压力，吉利德早期只能接一些药企外包的研发工作，直到1990年约翰·马丁（John C. Martin）的到来，才使得吉利德有了将想法落地的方法。不同于吉利德早期的草台班子，马丁是真正意义上的行业大拿。曾在当时著名的MNC公司BMS进行多年抗病毒研发，后因业务调整而离职。为了能够吸引马丁加入，奥丹几乎将吉利德的一切拱手相让，不仅将研发主导权完全交给马丁，而且还在1996年把吉利德CEO的位置让给了马丁。马丁之于吉利德，就好像诸葛亮之于蜀汉。正是他倾尽全力的投入，吉利德才能成长为全球一流药企，从这可以看出奥丹“以退为进”的放权激活了吉利德的价值。在马丁入职后，很快就在1991年主导了与捷克科学院生物化学研究所的合作，获得了一系列核苷酸化合物的权益。虽然这些化合物在当时并不起眼，但却是吉利德崛起的核心根本。 1996年，马丁正式出任吉利德CEO，并立马进行第一次战略转型。虽然吉利德上市的第一款产品Vistide（治疗HIV患者CMV视网膜炎）销售惨淡，但马丁却并未动摇公司在抗病毒领域的信念。随着1997年美国加州大学的一份研究数据的流出，马丁决定全面聚焦HIV药物，为此他分别将研发多年的反义治疗药物出售给Ionis Pharma，将初期的肿瘤产品线出售给OSI Pharma。美国加州大学流出的这份研究数据，证实了替诺福韦通过皮下注射给药对人具有抗HIV作用。替诺福韦正是当年捷克科学院生物化学研究所研发的化合物，也是马丁主导的第一份对外合作。尽管替诺福韦被证实对HIV病毒有效，但该化合物却并不稳定，口服吸收较差。为了真正将这款化合物产业化落地，吉利德将替诺福韦分子酯化为替诺福韦二吡呋酯，促使其口服吸收率明显增加，并能提高细胞对其摄取能力。正是基于这一突破性的研究，吉利德在2001年推出了自己的第一款抗HIV药物Viread，并很快成为爆款药物。上市第一个完整年，就取得2.26亿美元营收，上市头四年总销售额就超过20亿美元。就当所有人认为吉利德已经达到巅峰时，却并没有想到这仅是一切的开始。 2 前章：HIV的持续迭代自Viread之后，吉利德依靠鸡尾酒疗法的方式持续迭代了多代HIV疗法，正是不断更新迭代，帮助吉利德确立了抗HIV药物的王者地位。但鲜有人知，吉利德为了建立这套鸡尾酒疗法，曾不惜重注堵上几乎全部身家。 2002年是Viread上市的第一个完整年，得益于Viread的销售爆发及其他药物的增长，吉利德当年现金资产由1.23亿美元增长至6.17亿美元。但这些资金还没有捂热，吉利德就拿出4.64亿美元去收购了Triangle公司，并获得了它的抗艾药物恩曲他滨。这笔收购的重要意义在于，Viread与恩曲他滨之间能形成良好的协同作用。基于此，吉利德在2004年将Viread与恩曲他滨组合成了鸡尾酒疗法Truvada，该产品不仅能够降低人体内的病毒量，而且还能一定程度上预防健康人群感染HIV，并于2012年被正式批准用于预防艾滋病感染。此后，Truvada完全垄断了艾滋病预防药物市场，2016年年销售额突破35亿美元。 Truvada的成功经验，让吉利德放心大胆地干。2006年，吉利德鸡尾酒疗法再次升级，将依非韦仑、恩曲他滨、替诺福韦“三合一”药物Atripla获批上市。每日只需口服1次，迅速成为畅销药物，2013年达到36亿美元的巅峰销售额。此后吉利德持续推出“替诺福韦”为基底的HIV迭代鸡尾酒疗法，包括Complera（2011年）、Stribild（2012年）、Tybost（2014年）、Descovy（2015年）、Genvoya（2015年）、Odefsey（2016年）、Biktarvy（2018年）。凭借这些药物组合，吉利德成功在2013年将产品营收额提升至108亿美元，跻身世界一流制药企业梯队。图：吉利德HIV药物营收一览，来源：锦缎研究院其中，2018年上市的全新一代“三合一”复方抗艾滋病药物必妥维（Biktarvy），属于72小时艾滋病紧急阻断药，适用于艾滋病初期、急性期、恢复期的治疗。获批上市后不到2年时间，就迅速成为全球处方量最大的艾滋病治疗药物。2023年销售额达到118亿美元，占吉利德总收入的近四成；2024年前三季度 Biktarvy继续保持10%的增速，销售额达到了96.49亿美元。纵观吉利德的艾滋病治疗药物管线，后一代产品出现基本是在前一代产品专利即将到期，并在仿制药上市前，大力推动患者处方从旧产品转向新产品，新旧产品完美交接。在这种研发战略下，艾滋病治疗药物成为吉利德最重要的收入来源。2023年，吉利德全年产品销售收入269亿美元，其中艾滋病治疗药物的销售额达到182亿美元，占比达到67.7%。回过头看，正是因为当初4.64亿美元的豪赌，才奠定了后续HIV鸡尾酒疗法持续迭代的基调，这一切均源于当初马丁主导的大手笔并购。 3 后章：又一座金矿在HIV药物大获全胜的吉利德，并没有停止发展的脚步，而是在抗HIV病毒的基础上进一步延伸至更广阔的抗病毒市场。 Viread既是吉利德HIV药物的基石，同时也是其肝病市场的敲门砖。在获批HIV适应症的6年后，Viread再度获批了慢性乙型肝炎适应症。虽然乙肝适应症仅延续了Viread的销售巅峰，但让吉利德看到了HIV药物与抗病毒药物之间的协同性。真正让吉利德一战封神的，依然来自一次“豪赌”式并购。2011年吉利德耗资110亿美元收购了Pharmasset公司，获得了其在研的丙肝资产。虽然当时吉利德已经依靠HIV的积累如日中天，但账面现在资产也只有99亿美元。对于收购Pharmasset公司，很多投资者坚决反对，但公司CEO马丁依然力排众议，坚定不移地完成了这笔收购。姜还是老的辣。吉利德收购Pharmasset公司的交易很快就收到了回报。凭借出色的临床数据，Sovaldi在2013年就开始全面上升，并迅速成为现象级爆款，上市后的第一个完整年，Sovaldi的营收就突破了102亿美元，成为全球放量速度最快的药物之一。凭借Sovaldi的成功，马丁荣获晨星2014年最佳CEO的荣誉。丙肝主要由丙肝病毒引起，全球共有6个基因型，用数字1-6表示，而Sovaldi能够治疗1-4基因型的丙肝疾病。为了能够全面覆盖丙肝患者，吉利德在Sovaldi的基础上再度应用鸡尾酒疗法，在随后三年中分别推出了第二代产品Harvoni，以及第三代产品Epclusa。其中，Harvoni对1、4、5、6基因型有效，很好地弥补了Sovaldi的不足，而Epclusa更是对全部丙肝基因型均有效。图：吉利德丙肝药物营收趋势，来源：锦缎研究院在吉利德布局丙肝药物之前，丙肝药物的治愈率只有60%左右，且有严重的副作用；吉利德布局丙肝药物后，直接将治愈率提升至接近100%。也正是因为疗效太过于出色，使得丙肝患者数量骤减，从而导致公司丙肝营收由峰值的166.4亿美元降至如今的15.37亿美元。尽管吉利德丙肝业务的营收峰值并不长，但依然是一次值得称道的胜利。这是一次典型“路径依赖”所取得的成功，基于在HIV药物上的经验，吉利德迅速将丙肝市场吃透。 4 尾声：一个时代的落幕就在吉利德最光辉的时候，传奇缔造者马丁却悄然功成身退。2016年马丁卸任吉利德CEO，2019年马丁卸任公司董事长，从而全面退出了公司的管理工作。后马丁时代，吉利德管理层看到了企业发展瓶颈，决定全力切入市场更加宽广的抗肿瘤赛道，这一次他们依然延续了曾经的“胜利方针”，继续大手笔地进行并购。 2017年，吉利德耗资110亿美元并购Kite Pharma，将后者CAR-T平台纳入囊肿；2020年3月，吉利德49亿美元收购Forty Seven公司，获得后者CD47单抗药物Magrolimab；2020年9月，吉利德再次豪掷210亿美元并购Immunomedics公司，获得了后者的ADC平台。然而，一番并购后，吉利德并没有取得理想中的成绩。并购Kite算是最成功的交易，已经孵化了Yescarta和Tecartus这两款CAR-T产品，然而两款产品2023年的销售分别为14.98亿美元和3.7亿美元，与110亿美元的天价相比并不算成功；Magrolimab更是一个大坑，所有临床都因为副作用而终止，49亿美元几乎打了水漂；Immunomedics公司虽然也给吉利德带来了10亿美元级别产品Trodelvy，却用了四年时间，与210亿美元的并购价格严重不符。整体来看，吉利德肿瘤赛道的并购就算不是一败涂地，也应属于元气大伤。很多投资者将吉利德的失败归结为“常在河边站哪有不湿鞋”，但实际上吉利德真正的问题是因为“灵魂”马丁的缺失。无论是最初于捷克科学院生物化学研究所合作，还是两次“豪赌”式并购Triangle公司和Pharmasset公司，都是由马丁所主导，这不是天马行空的随意并购，而是多年来深耕抗病毒赛道的专注带来的成功。马丁离开后，吉利德没有再遵守企业护城河理念，而是想当然地进入到肿瘤赛道的争夺中，要知道当年马丁掌权公司的第一件事就是剥离肿瘤赛道，这些年来吉利德在肿瘤赛道也并没有太多的根基。从表面上看，吉利德在肿瘤赛道的迷失是因为沉迷于大手笔“并购”；但实质上，真正让吉利德迷失的并非并购这个动作，而是失去了“战略灵魂”约翰·马丁。吉利德真正依赖的成功路径，不是所谓的“并购”，而是马丁。随着马丁2021年的离世，吉利德的前路又在何方呢？同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

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2024-12-10

·丁香园

只有 3 名患者，这位中国医生却因此入选 2024 Nature 十大人物

本文作者：云也张和平（化名）是一名来自上海的 57 岁的男性患者。他的皮肤，正像涂了水泥一样迅速变得僵硬。除了愈演愈烈的疼痛，逐渐硬化的皮肤让他渐渐不能自己穿衣服，抬不起手，直到张不开嘴。这是系统性硬化症，也称为硬皮病，无法根治。像张和平这样年龄较大的弥漫型患者，通常在多年病痛折磨后，死于多系统损害。但张和平是幸运的，他得到了一次特殊的治疗。接受治疗 3 天后，他的皮肤竟然就开始松弛，再次张开了嘴巴，手指都能动了。治疗 2 周后，他甚至已经可以回归工作。 S0103，这是他在这次神奇治疗中的编号。他在这批治疗中是第 3 个患者，也是最后一个。也就是这项「小」研究，是一个庞大中国团队多年努力取得的全球首创性成果。目前的 CAR-T：一针百万元的希望之星今日，Nature 公布了 2024 年度十大人物榜单（Nature's 10），Nature 特写部编辑 Brendan Maher 表示，今年的十大人物对科学界和全世界产生了不容忽视的影响，都是身处重大事件核心的了不起的人物。图源：资料 1 十人中有两位中国学者，一位是中国科学院国家天文台/嫦娥六号任务工程副总设计师李春来，另一位就是上述研究的领导者，海军军医大学附属长征医院风湿免疫科主任医师徐沪济。嵌合抗原受体 T 细胞疗法（CAR-T 细胞疗法）的出现，是近年来癌症免疫治疗领域的一大突破，自 2017 年以来，美国 FDA 已经批准了 6 款 CAR-T 细胞疗法，用于治疗白血病、淋巴瘤等血液类癌症。近年来，CAR-T 细胞疗法在系统性红斑狼疮、多发性硬化症等自身免疫病方面也展现了巨大前景，这些疾病是由于不正常的免疫细胞产生并释放了攻击自身组织的自身抗体。尽管 CAR-T 疗法疗效显著，被视为癌症和自身免疫病治疗的希望之星，但价格昂贵一直是最让人头痛的问题。 CAR-T 有多贵呢？目前比较著名的阿基仑赛注射液一针高达 120 万元，瑞基奥仑赛注射液一针 129 万元。对于患者肯定是天文数字，对于医保而言同样也负担太重，年年都进医保谈判，至今无一纳入目录。今年进入医保谈判的 4 款 CAR-T 图源：丁香园 Insight 数据库为什么这么贵？因为目前已上市的 CAR-T 细胞疗法，均使用来自患者自身的免疫细胞进行基因工程改造。「私人订制」，肯定是耗时耗力又烧钱。那么有没有办法「预制」呢？这个问题我们想得到，专家更想得到。全世界大批研究人员早已开始尝试，希望利用健康捐赠者的免疫细胞，来创建现货型的 CAR-T 细胞产品。理论上，一个捐赠者的细胞能够为上百人提供治疗，这就能极大地扩大生产规模、降低生产成本和时间，做到量大价廉。但设想归设想，此前许多癌症患者的临床试验都没有达到理想的效果。直到 2024 年 10 月，Nature 官网头条介绍了这项由徐沪济教授领导的、发表于 Cell 的研究成果。这是 Cell 首次发表的 CAR-T 细胞治疗自身免疫疾病研究。图源：资料 2 在这项开创性研究中，邦耀生物、海军军医大学附属长征医院、华东师范大学、浙江大学医学院第二附属医院的研究人员合作，利用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术对健康供体来源的、靶向 CD19 的 CAR-T 细胞进行基因工程改造，开发出新一代异体通用型 CAR-T 疗法，帮助包括张和平在内的 3 名患有严重自身免疫病的患者（1 名女性、2 名男性），达到了长期缓解。这 3 名患者，就是世界首批使用供体细胞（非患者自身细胞）来源的 CAR-T 细胞疗法治疗的自身免疫病患者。这项突破进展，也是大规模生产 CAR-T 细胞疗法治疗自身免疫病的重要里程碑。全球首创、顶刊头条：只有 3 个受试者的中国研究 CAR-T 细胞疗法通常需要从接受治疗的患者身上提取其自体 T 细胞，然后通过基因工程技术让这些细胞表达被靶向 B 细胞的 CAR 蛋白，再将这些改造而来的 CAR-T 细胞重新输入患者体内。基于健康供体捐赠的 T 细胞的 CAR-T 细胞，与患者自体 CAR-T 细胞，整体上是相似的。研究团队从一名 21 岁的女性捐赠者的外周血单核细胞（PBMC）中分离出 T 细胞，首先用编码抗 CD19-CAR 的慢病毒转导，构建靶向 CD19 CAR-T细胞，接着用 CRISPR-Cas9 基因编辑工具敲除 CAR-T 细胞的 5 个基因（HLA-A、HLA-B、CIITA、TRAC 和 PD-1）。完成后，研究者再纯化出 CD3 阴性细胞，以避免同种异体 T 细胞引起移植物抗宿主反应。一般情况下每批次产产量可满足超 100 例患者。「预制」CAR-T 细胞示意图图源：资料 3 有了「预制」好的 CAR-T 细胞，接着就要在患者身上试验了。 2023 年 5 月，全球首位患者开始试验。这是一名 42 岁的女性患者，患有免疫介导的坏死性肌病（IMNM）。该病患者会自己产生抗体攻击自身骨骼肌，造成虚弱和疲劳，严重的可能出现危及生命的全身症状。无论如何，这是一项风险很高的首创性、研究性治疗，徐沪济在给病人完成首次治疗后也十分忐忑。「我们睡不着，因为这些都是重病病人。」[1] 喜人的是，治疗仅 2 周后，患者就有力气抬手臂和梳头了。紧接着在 2023 年 6 月和 8 月，张和平和另一名 45 岁的男性也进入试验，两人均患有硬皮病。研究者将「预制」（基因工程改造）好的 CAR-T 细胞注射给 3 名患者后，这些细胞就开始了自己的治疗工作。它们增殖、靶向并摧毁所有的 B 细胞，包括与自身免疫疾病相关的致病 B 细胞。这些基因工程改造的 CAR-T 细胞在患者体内存活数周后基本消失。最终，新的健康的 B 细胞回来了，而致病 B 细胞则会彻底消失。结果是喜人的。治疗两个月后，第一位女性患者达到了完全缓解，并在 6 个月的随访中保持了完全缓解状态，临床改善明显，自身抗体已检测不到，肌肉力量和活动能力也得到了显著改善。 2 名男性患者的症状同样得到了显著改善，器官纤维化损伤逆转，自身抗体水平显著下降。图源：资料 3 而且，3 名患者的整个治疗过程耐受性良好，未观察到癌症患者在接受 CAR-T 细胞疗法后常见的问题，如细胞因子释放综合征（CRS）、移植物抗宿主病（GvHD）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。 Nature 十大人物：一位医生勇敢尝试了革命性疗法今年 9 月，徐沪济团队在 Cell 发表了这一革命性细胞疗法的首批结果，轰动学界。图源：资料 3 一位医生/研究者勇敢尝试了自身免疫性疾病的革命性疗法——这是 Nature 给予徐沪济的高度肯定。该通用型细胞疗法的开发者之一杜冰教授指出这份尝试的难能可贵：「我们曾经找过多位医生，希望他们尝试用这种通用型细胞疗法来治疗自身免疫病，但没有人愿意冒这个险。」极大的患者可及性、更高的临床安全性、更优的临床治疗效果，克服了患者自体 CAR-T 细胞的高度个性化、制备周期长、失败风险高且成本极其高昂的诸多痛点，有望引领 CAR-T 细胞疗法开发的发展方向—— 这是这项研究于 CAR-T 疗法而言的重要意义 [2]。 3 名患者的完全缓解，表明现货通用型 CAR-T 细胞在治疗严重难治性自身免疫疾病方面具有高度安全性和有效性，标志着新一代异体通用型 CAR-T 疗法（TyU19）诞生。徐沪济教授曾介绍，研究完成时，另有 24 名自身免疫病患者接受了该细胞疗法，总体上治疗结果是积极的。让 CAR-T 不再需要「私人订制」，不再需要百万元一针，学界都在期待这项研究的价值，在更多患者身上得以实现。策划：云也 | 监制：islay 题图来源：资料 1 参考资料： [1]https://www.nature.com/articles/d41586-024-03895-0 [2]https://www.nature.com/articles/d41586-024-03209-4 [3]https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00701-3 丁香园是面向医疗从业者的专业平台，以「助力中国医生」为己任。在丁香园，可以和同行讨论病例，在线学习公开课，使用用药助手等临床决策工具，在丁香人才找可靠医疗岗位。

细胞疗法免疫疗法上市批准

100 项与阿基仑赛相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	-	L01	DB13915

研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
高级别B细胞淋巴瘤	加拿大	Gilead Sciences Canada, Inc.	2019-02-13
弥漫性大B细胞淋巴瘤	欧盟	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
弥漫性大B细胞淋巴瘤	冰岛	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
弥漫性大B细胞淋巴瘤	列支敦士登	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
弥漫性大B细胞淋巴瘤	挪威	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
纵隔大b细胞淋巴瘤	欧盟	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
纵隔大b细胞淋巴瘤	冰岛	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
纵隔大b细胞淋巴瘤	列支敦士登	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
纵隔大b细胞淋巴瘤	挪威	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
复发性滤泡性淋巴瘤	欧盟	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
复发性滤泡性淋巴瘤	冰岛	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
复发性滤泡性淋巴瘤	列支敦士登	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
复发性滤泡性淋巴瘤	挪威	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
难治性滤泡性淋巴瘤	欧盟	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
难治性滤泡性淋巴瘤	冰岛	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
难治性滤泡性淋巴瘤	列支敦士登	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
难治性滤泡性淋巴瘤	挪威	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
滤泡性淋巴瘤	美国	Kite Pharma, Inc.	2017-10-18
大B细胞淋巴瘤	美国	Kite Pharma, Inc.	2017-10-18

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非霍奇金淋巴瘤	临床2期	美国	Kite Pharma, Inc.	2023-11-08
惰性非霍奇金淋巴瘤	临床2期	中国	复星凯瑞（上海）生物科技有限公司初创企业	2022-05-10
边缘区B细胞淋巴瘤	临床2期	美国	Kite Pharma, Inc.	2017-06-20
边缘区B细胞淋巴瘤	临床2期	法国	Kite Pharma, Inc.	2017-06-20
复发性惰性非霍奇金淋巴瘤	临床2期	美国	Kite Pharma, Inc.	2017-06-20
复发性惰性非霍奇金淋巴瘤	临床2期	法国	Kite Pharma, Inc.	2017-06-20
难治性惰性非霍奇金淋巴瘤	临床2期	美国	Kite Pharma, Inc.	2017-06-20
难治性惰性非霍奇金淋巴瘤	临床2期	法国	Kite Pharma, Inc.	2017-06-20
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床2期	美国	Kite Pharma, Inc.	2015-04-21
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床2期	加拿大	Kite Pharma, Inc.	2015-04-21

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ASH2024	N/A	弥漫性大B细胞淋巴瘤	-	Axi-cel	鑰鑰網範襯築遞餘襯簾(醖膚壓窪餘窪觸鏇夢積) = 1 of 335 patients (0.3%) developed secondary T-cell lymphoma 28 days after CAR-T infusion 獵鑰鑰糧壓膚膚鏇膚齋 (遞窪窪鬱夢網顧網鑰網 )	-	2024-12-07
Pubmed \| Blood Adv 人工标引	N/A	大B细胞淋巴瘤三线	179	axicabtagene ciloleucel	窪膚獵製製選糧獵廠顧(選醖鹹鹹願鹽選壓構範) = 艱膚鹹壓淵範窪膚淵獵餘顧醖簾醖築繭鬱積襯 (範夢淵襯繭網願築範鏇 ) 更多	积极	2024-06-11
				2L SOC; did not 3L therapy	窪膚獵製製選糧獵廠顧(選醖鹹鹹願鹽選壓構範) = 構鏇餘築鬱膚遞遞獵鹹餘顧醖簾醖築繭鬱積襯 (範夢淵襯繭網願築範鏇 ) 更多
NCT04608487 (ASCO2024) 人工标引	临床1期	继发性中枢神经系统淋巴瘤 CD19	18	Axicabtagene ciloleucel (axi-cel)	繭簾糧餘觸網壓齋蓋齋(鑰範選齋襯淵繭獵選蓋) = 糧願願網醖選築願淵窪蓋蓋繭構選積築選遞壓 (憲蓋淵蓋鏇糧壓艱範願 ) 更多	积极	2024-05-24
EHA2024 人工标引	N/A	难治性非霍奇金淋巴瘤	155	Axicabtagene Ciloleucel (Axi-cel)	網鬱製網範鹽網願鹹淵(糧廠蓋壓鬱積網憲憲齋) = 窪鏇願鏇顧獵選願蓋糧構鹽衊鑰襯淵醖鑰製廠 (築選廠膚淵膚築顧夢襯 ) 更多	积极	2024-05-14
				Brexucabtagene Autoleucel (Brexu-cel)	網鬱製網範鹽網願鹹淵(糧廠蓋壓鬱積網憲憲齋) = 夢淵遞齋積網觸膚夢鹹構鹽衊鑰襯淵醖鑰製廠 (築選廠膚淵膚築顧夢襯 ) 更多
CART-SIE (EHA2024) 人工标引	N/A	弥漫性大B细胞淋巴瘤 CD19	485	Axicabtagene Ciloleucel	範壓鹽選獵製鏇衊鑰鬱(願簾遞醖觸鏇鑰窪鏇蓋) = 醖遞網築膚夢鏇蓋壓顧築鬱醖窪願襯鑰夢餘蓋 (鹽襯觸艱鏇積餘夢窪繭 ) 更多	积极	2024-05-14
				Tisagenlecleucel	範壓鹽選獵製鏇衊鑰鬱(願簾遞醖觸鏇鑰窪鏇蓋) = 築鑰醖願遞憲壓餘艱蓋築鬱醖窪願襯鑰夢餘蓋 (鹽襯觸艱鏇積餘夢窪繭 ) 更多
NCT05459571 (ZUMA-24, EHA2024) 人工标引	临床2期	大B细胞淋巴瘤	23	Axicabtagene ciloleucel	積膚憲範鹽膚衊糧淵觸(製鏇蓋醖積淵範簾鬱簾) = 繭觸壓蓋鏇蓋襯選鬱壓製糧淵餘艱餘夢鏇網鏇 (蓋衊廠簾艱廠窪觸鹹觸 ) 更多	积极	2024-05-14
EHA2024	N/A	大B细胞淋巴瘤 CD19	95	Axicabtagene ciloleucel	構遞淵壓憲醖簾顧網窪(憲鹹鹹壓壓衊夢遞廠繭) = 鑰範蓋醖選衊積淵鑰衊築鑰襯窪築獵鏇獵網壓 (窪鏇簾獵遞窪壓蓋艱醖, 42 ~ 63) 更多	-	2024-05-14
ALYCANTE (EHA2024)	临床2期	大B细胞淋巴瘤 [18F]FDG positron emission tomography (PET)	62	axicabtagene ciloleucel (Responders)	(醖衊鑰製衊廠艱網廠餘) = 衊淵艱淵獵糧糧鹹醖觸積壓繭餘衊積鹹餘繭鏇 (鹽膚簾網廠獵顧鬱壓築 ) 更多	积极	2024-05-14
				axicabtagene ciloleucel (Non-responders)	(醖衊鑰製衊廠艱網廠餘) = 鑰鏇鑰遞製選夢製繭觸積壓繭餘衊積鹹餘繭鏇 (鹽膚簾網廠獵顧鬱壓築 ) 更多
NCT03105336 (ZUMA-5, Pubmed) 人工标引	临床2期	滤泡性淋巴瘤 \| 边缘区B细胞淋巴瘤 \| 惰性非霍奇金淋巴瘤三线	104	Axicabtagene ciloleucel	顧構鏇廠糧壓窪繭獵獵(餘鹽鹹廠簾選艱餘窪遞) = 鬱糧簾獵範夢範膚蓋鏇憲遞衊淵夢範艱築襯壓 (範觸觸遞簾鏇積製顧膚 ) 更多	积极	2024-02-08
				Axicabtagene ciloleucel (marginal zone lymphoma)	顧構鏇廠糧壓窪繭獵獵(餘鹽鹹廠簾選艱餘窪遞) = 鑰衊夢願糧鹽鑰淵淵鹽憲遞衊淵夢範艱築襯壓 (範觸觸遞簾鏇積製顧膚 ) 更多
Tandem Meetings ASTCT and CIBMTR2024 人工标引	N/A	大B细胞淋巴瘤	54	Axicabtagene ciloleucel	鑰鏇繭鹹構醖遞繭蓋艱(築鏇夢簾餘醖簾鏇蓋齋) = 鏇壓選壓膚醖膚觸衊築壓願蓋鬱壓襯餘觸淵憲 (遞壓憲積製繭製壓範構, 17 ~ NE) 更多	积极	2024-02-01