Axicabtagene Ciloleucel

嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法已改善多种血液恶性肿瘤的预后，但伴有免疫和血液学毒性，包括细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT）和免疫效应细胞相关噬血细胞样综合征（IEC-HS）。尽管已建立诊断和分级标准，但对于预测工具的最佳使用尚无共识。 《Transplantation and Cellular Therapy》近日发表综述，描述了CAR-T相关毒性的发生率，并重点介绍了可用于预测和风险分层的现有工具。本文关注临床评分、通过分析CAR-T细胞扩增的免疫检测以及肿瘤负荷的影像学生物标志物，其中EASIX评分及其衍生工具已被验证用于预测重度CRS和ICANS，而CAR-HEMATOTOX评分已被验证用于预测长期血细胞减少。新兴的预测模型旨在整合这些领域，以实现早期干预或免疫抑制治疗的降阶梯。 引言 嵌合抗原受体T（CAR T）细胞疗法是一种免疫效应细胞疗法，利用基因工程改造的自体外周血T细胞靶向癌细胞表达的抗原。自2017年首次获得FDA批准以来，它已改变了血液系统恶性肿瘤的管理方式。目前批准的适应症包括复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）、多发性骨髓瘤（MM）和B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）等。CAR-T相关急性毒性包括细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、免疫效应细胞相关噬血细胞综合征样综合征（IEC-HS）和免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT）。基于注册试验和真实世界证据（RWE），已有关于这些毒性发生率的可靠数据，以及诊断和严重程度分级标准的共识。然而，对于可靠且稳健的工具来预测和预后这些毒性的发生和严重程度，仍存在未满足的需求。 本综述旨在总结预测每种毒性发生率和/或严重程度的当前方法，包括临床评分、CAR-T细胞扩增检测和影像生物标志物。此外迟发性CAR T免疫相关不良事件（CirAEs）包括延迟性神经毒性（帕金森综合征和颅神经麻痹）和IEC相关肠炎，在BCMA靶向CAR T细胞受者中观察到，不在本综述讨论范围内。 背景 CAR T细胞疗法是一种利用活化T细胞在遭遇外来抗原时释放细胞毒性可溶物和免疫细胞因子的细胞免疫疗法。转基因引入通常涉及病毒转导，允许表达靶向肿瘤抗原的受体和共刺激结构域以辅助T细胞活化。目前所有FDA批准的产品均为第二代CAR T细胞，具有共刺激结构域、嵌合抗原受体、铰链区、跨膜结构域和启动子区。目前商业可获得的CAR T细胞产品在靶抗原和转导或活化方法上各不相同，导致急性毒性发生率不同。目前CAR T细胞相关CRS和ICANS的严重程度分级基于2019年美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）发布的标准，在此之前使用了多种分级标准，这可能解释了不同研究之间的某些差异。 CRS是一种全身性炎症综合征，其特征是与炎症细胞因子水平升高相关的一系列症状或体征。在输注后，巨噬细胞、单核细胞和活化T细胞释放超生理水平的细胞因子，如IL-6、IL-1、IFN-γ、MCP-1和GM-CSF。这导致全身性炎症综合征，发热是其主要特征。目前对于CRS缓解尚无共识标准，但临床上与发热消退和血流动力学稳定相关。CRS在CAR T细胞治疗后常见，注册试验中所有级别CRS的发生率为49%至95%。中位发病时间通常在细胞输注后第一周内，但cilta-cel和obe-cel的中位发病时间较晚，为7-8天。 ICANS是CAR-T细胞治疗后可能出现的一系列神经认知异常。其临床表现包括认知功能障碍、语言障碍、运动障碍、癫痫发作、脑水肿、昏迷，罕见情况下可导致死亡。部分患者可能会出现持续的主观认知障碍。ICANS的病理生理机制尚不完全清楚；目前推测，细胞因子释放导致内皮功能障碍和血脑屏障破坏，从而增加了血脑屏障对循环中体液性和细胞性炎症介质的通透性。有假设认为CAR-T细胞与中枢神经系统组织中的靶抗原之间存在相互作用，但这种相互作用在ICANS发展中的作用尚不明确。注册试验中报告的ICANS发生率见补充表2。值得注意的是，在含有CD28共刺激结构域的产品中，≥3级ICANS的发生率较高，表明增强的T细胞活化和分化可能在其潜在病理生理中起作用。与接受liso-cel治疗的其他适应症患者相比，CLL/SLL患者经历了更高比例的重度ICANS，表明潜在疾病或疾病部位可能与重度ICANS的发生有关。尽管毒性管理取得了进展，包括更早启动免疫抑制治疗，但累积的真实世界证据表明，重度ICANS仍然具有显著的临床意义，尤其是在接受含有CD28共刺激结构域产品的DLBCL和MCL患者中。 早期ICAHT在CAR-T细胞输注后的初期（≤30天）很常见，其病理生理反映了输注前的骨髓储备、既往治疗和清淋化疗的影响以及免疫环境。对于晚期ICAHT（>30天），CAR-T细胞扩增的作用尚不完全清楚，有观点认为，导致中性粒细胞恢复出现独特模式的可能是免疫失调，而非扩增本身。欧洲血液学学会（EHA）和欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）联合提出了ICAHT的共识诊断标准。重度ICAHT的定义为严重血细胞减少的持续时间，并与感染、住院时间延长和非复发死亡率相关。注册试验中报告的≥3级血细胞减少见补充表2，该表显示，在各个疾病适应症和产品中，持续至第一个月或更长时间的中性粒细胞减少和血小板减少相对常见。 IEC-HS（免疫效应细胞相关噬血细胞样综合征）是一种罕见但可能危及生命的并发症，其特征与重度CRS重叠。其诊断特征包括铁蛋白水平升高（>2倍正常值上限或快速升高）、低纤维蛋白原血症、转氨酶升高（>5倍正常值上限）、组织学证据显示噬血现象、血细胞减少恶化，以及在CRS缓解后或对针对CRS的治疗无效时发生。一项针对CD22 CAR-T细胞受体的研究支持了炎性小体激活（部分由IL-18驱动）在其发病机制中的作用。尽管在一项关于学术性IL-18分泌型CAR-T细胞产品的研究中未观察到输注后IEC-HS。在注册试验中，IEC-HS并不常见。报告的IEC-HS数据稀少，很可能限制了各种预测模型的测试。 临床可用的免疫介导毒性预测工具 能够预测重度毒性发生的临床工具将极具价值，有助于实现个体化的患者咨询、资源利用以及床旁的临床决策。这些应用包括：重新评估患者耐受CAR-T细胞毒性的“适合度”、风险分层的输注与监测环境设置，以及风险适应性的免疫抑制使用。 对毒性病理生理学的理解已促使人们识别出与CRS和ICANS相关的生物标志物。这一点已有其他综述进行过阐述，并且对细胞因子释放和内皮功能障碍作为CRS和ICANS关键介质这一认识的深入，促进了临床预测模型和治疗策略的制定。 T细胞与髓系细胞（巨噬细胞和单核细胞）之间的激活和相互作用导致TNFα、IFNγ、IL-1、IL-2、IL-6、IL-10、IL-12、MCP-1、GM-CSF、一氧化氮和儿茶酚胺的释放。临床前模型已证明，减少IL-6和GM-CSF可以降低CRS的发生，其中前者促成了IL-6受体阻断剂在CRS管理中的广泛使用。炎症的传播导致内皮活化，后者进一步释放IL-6、IL-8、MCP-1和VEGF等促炎因子。研究表明，内皮细胞释放的Ang-2和vWF在重度ICANS患者中均升高，这支持了内皮活化在ICANS病理生理学中的作用。 炎症细胞因子的重要性支持将其用于评估CAR-T治疗后毒性的风险。其他研究者则整合了临床实验室常规可获得的炎症和内皮活化的替代标志物，例如C反应蛋白（CRP）和铁蛋白。此外，NHL中反映疾病负荷的影像学生物标志物，因其与不良预后的相关性，也有可能用于患者风险分层。CAR-T细胞扩增动力学是另一个将被讨论的工具，因为它提供了可能对临床预测模型进行精细调整的额外信息。 基于细胞因子的模型 细胞因子和内皮活化在CRS和ICANS病理生理学中的重要作用推动了多种预测模型的开发（表1）。 早期在B-ALL中的研究展示了在输注后36小时内预测4-5级CRS的几种细胞因子特征，在儿科队列中表现最佳的模型（IFNγ、IL-13和MIP-1α）的AUC为0.98。另一项针对儿童B-ALL患者的研究显示，基于首次发热时的IL-2、IL-6和淋巴细胞减少的决策树可识别有重度CRS风险的患者。该模型在推导队列中预测了85.11%的患者，但在验证队列中降至74.47%，可能反映了生物学异质性、淋巴细胞计数变异性和过拟合风险。类似地，在B-ALL、CLL和NHL的混合队列中，以发热和36小时内MCP-1水平为基础的两步决策树对4-5级CRS具有预测价值（敏感度1.0，特异度0.95）。在输注后第1-2天的更早时间点，Zhou等人使用预测列线图（IL-4、IL-6、颗粒酶B、PDGF-AA和CX3CL1）对重度CRS具有良好的预测能力（训练队列AUC 0.876，验证队列AUC 0.907-0.908）。机器学习的整合越来越多地影响了新的建模工作，并提高了性能；特定时间点的细胞因子测量（第0天CCL17；第3天IFN-γ、CCL13、IL-6）对CRS的预测表现出色（AUC 0.91）。Wei等人使用机器学习整合了临床和细胞因子数据，并证明单独使用IL-6、LDH或铁蛋白不足以预测重度CRS的发生。为了克服这一限制，他们开发了针对成人和儿科患者的独特决策树模型，可以提前24小时预测重度CRS的发生，为临床干预提供了窗口。然而，当仅使用第0-1天的信息时，表现最佳的模型是基于肿瘤负荷和血细胞减少的模型，而非细胞因子。因此，基于细胞因子的模型主要关注CAR-T细胞激活后细胞因子变化的输注后动态，从而限制了其输注前的预测能力。 细胞因子模型在ICANS中的研究较少，尽管其典型的较晚发病可能允许基于输注后特征进行干预。在一项针对NHL患者的多变量回归模型中，产品类型、既往治疗、第3天IL-6水平、输注前D-二聚体、至CRS时间和CRS级别、以及第0天GM-CSF和IL-15可能有助于预测任何级别或2-4级ICANS，两个模型的AUROC均高于0.8。前面讨论的机器学习模型，第0天CCL19、TGF-β1，第3天IL-5、IL-7和VIP可以准确预测任何级别ICANS的发生（AUC 0.94）。越来越多的证据支持免疫激活在CAR-T后血细胞减少中的作用，一项关于与3-4级血细胞减少相关的细胞因子特征的初步研究使用第7天细胞因子组合（如EGF、IL-10、IL-15和VEGF-A）建立了一个模型（AUC范围0.814-0.818）。其他ICAHT模型主要基于输注前的临床因素。细胞因子模型在预测IEC-HS方面的作用仍然有限，但在一项针对BCMA CAR-T细胞受体的研究中，IFN-γ、颗粒酶B、IL-1RA和IL-10的极度升高，结合LDH和低血清纤维蛋白原，有助于区分IEC-HS（AUC 0.81）。 基于细胞因子的模型有几个局限性，包括检测的可及性、细胞因子水平的变异性、半衰期短、检测干扰和缺乏标准化。这些局限性限制了细胞因子模型目前的临床应用，它们仍主要处于研究阶段。尽管如此，即时检测设备可能会缓解其中部分限制。一项针对接受axi-cel治疗的小规模患者队列进行了每日IL-1b、IL-2、IL-6、IL-15、IFN-γ、TNA-α、血管生成素的监测。两名5级CRS患者在输注后第一天IL-6和血管生成素水平升高。这表明，随着技术的发展，更多的研究可以利用新工具来研究细胞因子监测的作用。随着免疫抑制剂的早期使用（有时用于预防），其对细胞因子扩增的影响可能会影响这些模型的实用性。 临床评分 基于炎症、骨髓功能不全和内皮活化生物标志物的临床评分受到关注，因其易于实施和解释。内皮活化与应激指数（EASIX）及其衍生工具已被研究用于预测CRS和ICANS的发生和严重程度。EASIX是血清肌酐、LDH和血小板计数的综合指数，可为异基因干细胞移植受体和骨髓增生异常综合征患者提供预后信息，其衍生工具包括EASIX-F、EASIX-FC、m-EASIX和s-EASIX。一项以ZUMA-1患者作为训练队列的回顾性研究表明，清淋前的EASIX评分与≥3级CRS和/或ICANS的发生率增加2倍相关，并在另一个队列中得到了验证。在CRS方面，较高的清淋前EASIX评分与更高的2-4级CRS发生率（71% vs 38%）和2倍增加的风险相关（HR 2.4，95%CI 1.5-3.7）。通过使用321 ng/ml的铁蛋白阈值将患者按血清铁蛋白分为较低四分位数（EASIX-F），可将患者分为三个风险组，高危、中危和低危组的2-4级CRS累积发生率分别为74%、49%和23%。在一项针对接受CD19 CAR-T细胞的97例B细胞淋巴瘤患者的回顾性研究中，基于EASIX-F的2-4级CRS分布（75%、41%和20%）得到了验证。一项针对B-ALL和淋巴瘤患者的多中心研究使用m-EASIX（用C反应蛋白替代血清肌酐），发现清淋前的m-EASIX与重度CRS（≥3级）相关。EASIX和m-EASIX均在接受CD19 CAR-T细胞（主要为Tisa-cel）治疗的青少年和年轻成人B-ALL患者中得到验证。两个评分均与任何CRS以及重度CRS（≥3级）相关，且m-EASIX在第+3天仍保持相关性。在一项针对B-ALL和DLBCL患者的研究中，研究了输注前EASIX、m-EASIX和s-EASIX（排除血清肌酐），所有三个评分在预测重度CRS方面表现相似（AUC分别为77.3%、80.4%和82.1%）。相比之下，一项针对接受商业化axi-cel治疗的LBCL患者的荷兰多中心队列研究未发现EASIX、m-EASIX或s-EASIX与重度CRS之间存在相关性；该队列中≥3级CRS的发生率很低（5%）。在多发性骨髓瘤中，m-EASIX和s-EASIX与BCMA靶向CAR-T细胞治疗后重度CRS显著相关。相比之下，一项针对骨髓瘤和AL淀粉样变性患者的队列未显示EASIX或m-EASIX与3-4级CRS之间存在相关性。对于某些疾病适应症，研究效力可能因重度CRS发生率低而受限。 EASIX及其衍生工具均可预测ICANS，但使用评分的最佳时机仍在研究中：一项针对DLBCL患者的单中心研究表明，清淋前EASIX评分高于中位数的患者发生2-4级ICANS的风险增加一倍。加入铁蛋白和CRP（EASIX-FC）可进一步对该队列进行分层，高危、中危和低危组的2-4级ICANS发生率分别为74%、51-53%和29%。在一项针对97例B细胞淋巴瘤患者的回顾性研究中，该关联未能得到重复，可能原因在于重度ICANS的发生率较低。在一项针对154例淋巴瘤患者的EASIX、s-EASIX和m-EASIX验证研究中，前两个评分与≥2级ICANS显著相关，但均与≥3级ICANS无关，通过曲线下面积评估的性能仅为中等（0.61-0.62）。另一项针对接受axi-cel治疗的淋巴瘤患者的研究表明，输注时的EASIX和m-EASIX与3-4级ICANS相关（OR分别为1.192和1.008）；m-EASIX阈值>4能更好地预测发生重度ICANS风险增加4倍的组别（OR 4.086）。输注后是一个有效的时间点：输注后第3天的m-EASIX对ICANS的预测能力（AUC 73%）优于EASIX（68%）和s-EASIX（68.4%）。在青少年和年轻成人B-ALL患者中的类似发现显示，第+3天的EASIX和m-EASIX可预测重度ICANS。这些发现表明，EASIX及其衍生工具预测ICANS的最佳时机可能在输注后时期。EASIX的最佳cutoff值尚未得到验证，一项队列研究显示，评分为4.67可预测≥3级CRS/ICANS风险增加4.3倍。然而支持其在骨髓瘤中应用的证据有限且不一致。一个使用CAR-T后早期疾病生物标志物（CRS发病、级别和严重程度）预测ICANS发生的多变量神经毒性评分显示出良好的AUC为0.73。尽管需要进一步验证，但内部验证显示，评分高于6可以预测任何或中重度ICANS。 目前仍在努力改进临床评分；最近一项研究将第0天和第+3天的磷和IL-6纳入模型，显示其对ICANS的预测能力优于m-EASIX。在基于DESCAR-T的预后评分系统中，对接受axi-cel或tisa-cel治疗的R/R LBCL患者采用bootstrap方法进行分析，重度CRS（3级）和ICANS（12.1%）的发生率分别为8%和12.1%。针对重度CRS（CRS-PSS）和ICANS（ICANS-PSS）分别制定了两个不同的评分，强调了这些并发症的不同因素关联，每个指数均能区分出发生3-4级并发症的高风险和低风险组；CRS-PSS识别出的发生率分别为19.8%和5.9%，而ICANS-PSS识别出的发生率分别为18.3%和2.6%。此外，两个评分均在内部和外部队列中得到了验证。一个结合输注前MTV、淋巴瘤分期和输注年龄的评分模型（CAR-IMPI评分）被开发用于评估CAR-T后结局，该模型基于高级别B细胞淋巴瘤的新型预后指数（IMPI评分）；CAR-IMPI评分在推导和验证队列中均预测了PFS和OS，高风险评分还可预测重度CRS、ICANS和重症监护室入住。在他们的探索性分析中，当与测量炎症的临床评分结合时，结局预测能力得到增强。 鉴于长期严重血细胞减少对生存的负面影响，已经开发了多种预测工具（表3）。 CAR-HEMATOTOX（HT）评分是一个经过验证的评分，基于来自高级别淋巴瘤患者的清淋前血常规以及炎症标志物（CRP和铁蛋白），用于预测持续性中性粒细胞减少（≥14天）以及重度血小板减少和贫血的发生。多个验证队列已证实其在预测重度ICAHT方面的性能。此外，HT评分还可预测多发性骨髓瘤和MCL患者的血细胞减少、感染和非复发死亡。为了预测晚期ICAHT（输注后超过30天），最近一项研究表明，加入细胞因子分析（第3天IL-10）可以提高HT评分的性能（AUC 0.9）。一项单中心观察性研究还发现，HT评分的效用延伸与重度CRS和ICANS相关。然而，其在预测非血细胞减少毒性方面的作用需要进一步验证。此外，HT在儿童B-ALL队列中的区分能力有限，促使提出了使用骨髓疾病负荷和输注后中性粒细胞减少的替代ALL-HT评分。基于ICAHT定义，eIPMpre（疾病、清淋前中性粒细胞、血小板计数、LDH和铁蛋白）和eIPMpost（与eIPMpre类似，但使用第3天铁蛋白）模型可预测重度（3-4级）早期ICAHT（发生在第0-30天之间）（AUROC分别为0.87和0.88）。着眼于输注后高炎症状态，京都毒性a评分使用四个输注后变量（改良CRS分级、峰值C反应蛋白、CRP升高持续时间和血清无机磷下降）对长期血细胞减少患者进行分层。这可以补充输注前模型（如HT评分），因为输注后炎症会导致长期血细胞减少。 临床预测模型可以同时预测毒性和生存结局。在AusCAR T联盟最近的一项研究中，开发了一个简单的评分系统，使用易于获取的临床和实验室参数（ECOG、LDH和难治性/桥接反应），从单采或清淋前时间点对LBCL CAR-T患者的PFS进行分层。无需进一步训练，该评分系统即可对发生高级别CRS和ICANS的患者进行分层，突显了不良PFS预测因子与重度毒性之间的重叠。其他评分系统，如预后营养指数（PNI）、CAR-T后预后指数（PC-PI）和InflaMix评分，主要评估其与生存结局或治疗失败的相关性。然而，这些评分需要进一步验证以确定其预测急性毒性的能力。 影像学生物标志物 由于高疾病负荷与重度毒性之间的关联，影像学生物标志物可能成为CAR-T细胞治疗的潜在预测工具。使用2-脱氧-2-[18F]氟-D-葡萄糖（[18F]FDG）与计算机断层扫描（[18F]FDG PET/CT）融合的正电子发射断层扫描是一种常用于淋巴性或髓外血液系统恶性肿瘤的技术。[18F]FDG PET/CT可以可视化葡萄糖代谢。 多个参数可用于测量代谢活性、疾病范围和治疗反应，包括（总）代谢肿瘤体积（TMTV）、全身总病变糖酵解（TLG）、最大标准化摄取值（SUVmax）、Deauville评分（DS）和两个最远摄取病灶之间的最大距离（Dmax）。尽管大多数研究探讨了影像生物标志物与CAR-T治疗后疾病反应的关系，但也有一些研究提供了预测毒性的见解。一项回顾性分析发现，在DLBCL患者队列中，输注前最高病灶SUVmax与CRS级别显著相关。在两项主要以DLBCL患者为主的队列研究中，输注前TMTV与CRS或ICANS的发生相关。在多发性骨髓瘤患者中，基线MTV的增加与CRS和ICANS风险增加相关。在以DLBCL患者为主的研究中，输注前TLG与重度CRS相关。此外，探索性研究表明，肝脏和脾脏等非肿瘤部位的输注后SUVmean分别与CRS和ICANS相关。 尽管出现了与CRS或ICANS相关的影像生物标志物，但仍存在一些局限性。首先，需要标准化，特别是考虑到这些参数依赖于摄取时间、身体成分和血糖水平，以及临床报告中的一些主观性。其次，标准化的影像生物标志物需要独立验证。最后，表现最佳的影像生物标志物仍存在争议。PET成像中出现了新的标记物和技术：基于89Zr-oxine的示踪剂、ICOS-免疫PET、放射性标记的抗CXCR3、用于工程化T细胞的68Ga-PSMA-617成像以及针对特定T细胞亚群的示踪剂。一项临床试验（NCT06522932）目前正在研究在接受CD19 CAR-T细胞治疗的淋巴瘤患者中使用颗粒酶靶向肽（64Cu-GRIP B）来检测细胞外颗粒酶B。此外，体内成像不限于PET，还可用于荧光、生物发光、磁共振成像和光声成像。由于其临床应用有限，该主题不在本综述范围内。 追踪CAR-T细胞扩增 追踪CAR-T细胞扩增是一种直观的方法，因为更高的扩增与免疫激活风险和毒性发生相关。重要的是，其可以临床应用于CAR-T细胞受体的常规外周血采样。CAR-T细胞扩增与毒性之间的关联得到了多项研究中探索性终点的支持：ZUMA-1将扩增动力学与DLBCL中的严重神经系统事件相关联；ZUMA-5将扩增与惰性NHL中的严重神经系统事件或CRS相关联；ZUMA-2将扩增与B-ALL和MCL中的重度CRS和ICANS相关联；ELARA研究将扩增与滤泡性淋巴瘤中的1-2级CRS相关联；TRANSFORM研究将扩增与DLBCL中的重度CRS和ICANS相关联；CARTITUDE-1将扩增与CRS相关联。这表明，峰值CAR-T细胞扩增与不同产品和疾病适应症中的CRS或ICANS相关。然而，这些研究中的动力学测量对于常规临床应用有几个局限性。首先，这些研究使用了定量PCR（qPCR），该方法对检测转基因水平具有高敏感性和特异性，但成本高昂且常规临床实验室不易获得。其次，CAR-T细胞治疗的PK模型因产品而异，且仍在积极研究中。第三，外周血中的CAR-T细胞扩增可能滞后于特定毒性（如CRS）的发展，限制了其作为预测工具的实用性。 流式细胞术是一种易于获得的用于CAR-T细胞追踪的临床工具，商业试剂包括蛋白L、靶向蛋白和抗scFv单克隆抗体。一项针对CD19 CAR-T细胞受体的大规模队列研究，在头28天内每周进行一次基于流式细胞术的追踪，发现CAR-T细胞扩增（通过AUC测量）与CRS和ICANS的严重程度以及第14天对GCSF的需求相关。在MCL患者中观察到产品特异性扩增，其AUC更高。此外，较低的CD4:CD8比值与重度ICANS相关。这表明，尽管敏感性和特异性较低，流式细胞术仍可提供关于CAR-T细胞亚型及其扩增机制的见解。未来的方向是验证该方法在不同产品和疾病适应症中的适用性，并研究更早时间点在预测毒性方面的效用。 临床意义与未来方向 毒性预测的格局已从基于细胞因子的组合发展到多因素临床评分。对于CRS，CRS-PSS和基于EASIX的评分提供了中等的区分能力，而来自疾病负荷影像标志物和可获取的细胞因子组合的额外信息可能会提高其区分能力。由于大多数产品中CRS的早期发作，后期的细胞因子谱和CAR-T动力学可能作用有限。在ICANS方面，围输注期的细胞因子和临床评分优于脑电图或MRI等诊断性检查。重度ICANS的发作晚于CRS，可为早期干预或观察提供机会窗口。对于血液毒性，HT评分已成为一个广泛验证的评分，用于预测重度血细胞减少和感染风险，尽管输注后细胞因子和CAR-T动力学可能提供额外信息，尤其是对于晚期ICAHT。最后，IEC-HS罕见，预测模型有限，且很少有研究关注其与CRS的诊断鉴别。 识别可靠的预测模型和监测方法的目的是改进当前的管理策略，以最小化CAR-T细胞毒性的症状和后遗症，以及过度免疫抑制的旁观者效应。关于风险适应性管理模型的文献有限。目前的毒性管理已被广泛综述，人们越来越关注早期或预防性使用免疫抑制剂，尤其是在高危患者中，然而统一的风险适应性试验仍然有限。在儿童和年轻成人B-ALL患者中，在出现发热时，如果骨髓负荷高，给予托珠单抗治疗，结果4级CRS的发生率低于预期。未来的风险适应性研究应利用影像生物标志物或基于EASIX的评分对NHL患者进行研究。鉴于2-4级ICANS的最佳管理仍是一个未满足的需求，重点应放在风险适应性的预防性或早期干预上。干预的窗口期也存在争议，需要权衡长期免疫抑制的不良反应。最近一项针对CAR-T细胞受体的认知监测初步研究表明，反应时间减慢可以提前12小时预测即将发生的显著ICANS。这可以作为一种辅助诊断工具，允许更早地进行干预。在ICAHT管理方面，HT评分已被建议用于对可能受益于早期生长因子支持和抗菌预防的患者进行分层。然而，其效果尚未在前瞻性试验中得到正式评估。对于晚期ICAHT患者，自体干细胞输注可能是一种潜在的策略，但普遍的干细胞采集和储存可能不具成本效益。鉴于其多因素的病理生理学，晚期ICAHT的风险适应性策略应纳入既往治疗、骨髓储备和炎症指标等因素。 结论 自首次获批以来，CAR-T细胞疗法已扩展到各种疾病适应症和地区。急性毒性仍然常见，但随着管理途径的改进和CAR-T构建体设计的进步，其严重程度和安全性可能已有所改善。已有多种工具被证明可以为风险分层和临床结局提供信息，可能支持早期干预，但在识别最佳生物标志物以指导免疫抑制减量的最佳时机方面仍然存在重要空白。新兴证据支持使用CAR-T动力学预测、影像生物标志物和临床评分等多管齐下的研究方法来关联和/或预测并发症，其中CAR-HEMATOTOX评分相对简单，并已在不同疾病队列中得到验证，但在预测CRS或ICANS方面作用有限。基线和输注后EASIX分别被验证用于预测重度CRS和ICANS。流式细胞术可以提供关于CAR-T细胞表型及其输注后演变的信息。PET等影像学方式可以阐明药代动力学与疾病部位之间的相互作用，这是毒性异质性发作的基础。将这些方式与可行动阈值相连接的前瞻性和标准化研究，以及能够指导免疫抑制安全降阶梯的工具，是当务之急。