HLX-22

旧梦 李昀 | 撰文 旧梦 | 编辑 上周，川普将对中国创新药施加行政令的传闻，搅动了中美两地的生物制药界。前有“生物安全法案”，后有“川普限制令”，中国创新药如今被逼到了一个尴尬的境地中。 过去，人们尝试着采取一种迂回、安全的方式来逃避地缘政治风险，新模式NewCo便是其中代表；现如今，随着来自美国政府的“围追堵截”愈发频繁，人们需要面对现实：也许并不存在间接回避冲突的方式。 在中美关系紧张程度不断上升的背景下，中国企业全球化的挑战愈发凸显。而另一边，从行业的历史发展阶段来讲，“走出去”也是中国制药公司实现长期竞争力的必由之路。 面对政策摩擦、技术壁垒和市场准入不确定性，如何在风险与机遇之间找到平衡，成为中国药企“出海”的核心命题。 说得更直接一些，对于创新药这种高投入、长周期的生意，单一的中国市场已经撑不起它的估值逻辑。一方面是医保控费的“天花板”压顶，另一方面是同质化靶点的“内卷”消耗。 因此，“出海”不再是为了“锦上添花”，而是为了寻找新的、更大的利润池，兑现研发管线的真实价值，是支撑公司长期生存和发展的“生命线”。 -01- 作为“被摸着过河”最多的公司，百济的全球化成果整个行业有目共睹。 这家公司从诞生之日起，就不是一家单纯的“中国公司”，而是一家总部在中国的“全球新药研发公司”。创始人欧雷强（John Oyler）和王晓东博士的中美“双重背景”，决定了公司在从零到一搭建体系时，就自带全球化基因。 这带来一个最大的好处，就在于人才与组织架构的全球化。二人在全球生物医药界的影响力，使得公司在一开始便能大量招募拥有跨国药企（MNC）资深背景的科学家、临床开发和商业化专家，形成了一个“人才联合国”。 在这种“对标全球TOP”的团队背景下，百济又很好地抓住了08年之后以及2020年前后的两轮全球资本热潮，大厂的合作背书+明星资本的加持，推动着这家公司从一开始便能高举高打，使其具备了与任何一家MNC同台竞技的研发效率和商业化执行力，从而实现了真正的、可持续的全链条成长。 品牌塑造的关键一役，是2015年前后那场极具风险的“豪赌”。当同行还在国内市场“内卷”时，百济选择在全球范围内，用核心产品泽布替尼“头对头”撼动百亿美元药物伊布替尼。ALPINE研究的胜利，一举奠定了百济“科学驱动、品质过硬”的国际品牌形象，是其后续高价值商业化的基石。 百济在国际化的成功，也给后来者留下了一套出海道路很成熟的公式：有全球价值的产品+成熟的海外注册体系+完整的商业化运营支撑。 不过，中国绝大多数biotech拿不到“美国科学院院士+华尔街顶级职业经理人”这样的高调出身，也缺少“7年100亿”砸钱的高瓴、以及新基/安进这样的忠实伯乐。 但一批后来者们，也在用新的方式去探索一条属于自己的、独特的走出去的道路。 比如君实生物，凭借特瑞普利单抗打开美国市场，目前在几个大洲都有自己的商业化落地；传奇生物依托与强生的合作快速完成产能建设和品牌布局；百利天恒通过并购SystImmune在ADC领域布下重要一子，同时也在双抗ADC领域探索出一片新的天地。 而剩下的，以康方生物、信达生物、恒瑞医药等为代表，它们当下的战略核心是做好研发，将产品的临床价值做到最大化，然后通过License deal的形式，让MNC合作伙伴来完成全球供应链建设和海外品牌塑造与商业化。 不过在这其中，有一个非典型发展路径，用一套务实的差异化出海方式，同样打出了一片自己的天地，这家公司就是复宏汉霖。 -02- 大多数Biotech的故事，是从一个革命性的靶点或技术开始，然后投入巨资进行全球临床，前途充满不确定性。复宏汉霖的起步，选择了技术门槛相对明确，但对生产工艺、质量控制和成本管理要求极高的生物类似药。 生物类似药对应的是一种“相对确定性高+回报相对可观”的新药研发策略，而在国际化的大舞台上，因为同样涉及到从药理到临床上安全&有效性的验证、分析学的比对，这背后对临床、注册以及CMC的要求，并不比创新药低。 顺便提一句，FDA近期提高对生物类似药的注册要求，虽不再一律要求大型III期临床试验，但需在美国本土入组患者。该政策也整体提高了这类产品的进入壁垒。 复宏汉霖用汉曲优（曲妥珠单抗）趟出了一条完整的大分子产品海外注册之路，也为公司打下了出海体系化的基石。 首先，作为首个在中、美、欧三大主流市场均获批的“中国籍”生物类似药，它为复宏汉霖的生产与质量体系赢得了最权威的“全球通行证”；其次，持续高增长的海外销售收入，为公司提供了宝贵的现金流“弹药”；最后，过硬的产品力吸引了众多国际巨头合作，为其编织了一张覆盖近百个国家和地区的商业网络，为后续创新药出海铺平了道路。 事实上，放眼全球制药行业，生物类似药也是一个很好的平衡研发风险的品类，在安进、辉瑞这样有着稳固商业化体系的大厂里，biosimilar也是其管线列表里的常客。 只是在当年国内创新药的狂热情绪下，押注该方向看起来不够“性感”，因此在当前的资本热潮中并不显眼。但复宏汉霖从一开始考虑的便是一条更长远的路：那便是借助生物类似药搭建一套成熟的海外注册体系以及配套的商业化运营团队。 而接下来要做的，就是全面化身曾经无数生科学子争先恐后要去当的真正的“创新药逐梦者”。 只是，相比于多数双创公司，复宏汉霖是站在了拥有一套完整的全球化临床+注册+生产+商业化运营体系的巨人肩膀之上。 -03- 需要明确的是，此前国内的创新药行业，太过纠结于“First in Class”。但无论是康方的PD-1/VEGF、还是百济泽布替尼，这些都告诉市场，在走向全球的道路上，是不是“first”并没有太大关系，关键是有没有相对现有疗法更高的“临床增量”，做到Best in Class，或者Best in Disease。 复宏汉霖聚焦BIC/BID的策略，其实在其创新1.0阶段——斯鲁利单抗（H药）身上能看到些许影子。 在PD-1这个“红海”市场，H药没有选择与MNC的重磅炸弹药物在非小细胞肺癌等“大适应症”上“硬碰硬”，而是巧妙地选择了小细胞肺癌（SCLC）作为突破口，成为全球首个获批一线治疗小细胞肺癌的抗PD-1单抗，并在ESMO 临床获益量表（MCBS）评估中获ES-SCLC适应症中拿到目前最高分，超过阿斯利康的度伐利尤单抗和罗氏的阿替利珠单抗，进一步证明其在改善患者生存和生活质量方面填补了巨大的临床空白。 H药的商业化落地验证了其适应症选择的战略前瞻性，而打造出一整套BIC/BID的临床差异化优势，则仰仗于扎实而有力的临床运营团队。而这，此前公司基于生物类似药打造成现成的全球化运营团队，便显得尤为重要了。 （2023年，复宏汉霖在美国路易斯安那州新奥尔良市顺利召开了第二次美国研究者大会） FDA作为全球药品监管灯塔，H药去年提交欧盟上市申请并于今年2月获批之后，复宏汉霖便正式加速了H药在FDA的注册冲锋，在联合化疗一线治疗广泛期SCLC的适应证上，其美国单一市场的桥接试验到今年九月已完成近200人入组，这也是当前在美国入组最多的小细胞肺癌临床试验。 常规的三期桥接试验患者规模在50-150这个区间，复宏汉霖选择一条踏实、稳健、高规格的策略，去夯实自己创新药国际化之路，也为H药在FDA的落地不断筑牢确定性。与此同时，公司也在积极推进H药一线治疗局限期SCLC的III期国际多中心试验，已完成全球入组。 这些，都离不开曾经搭建好的成熟海外临床运营体系。 而到了创新2.0时代，复宏汉霖基于创新技术平台打造的两款重磅分子，HLX43 (PD-L1 ADC)和HLX22 (新表位HER2单抗)，能去承载公司真正走向全球、跻身准MNC的想象力也更多了起来。 HLX43 作为一款潜在的Best-in-Class广谱抗肿瘤ADC，颠覆性在于其“高效低毒”的特性以及“不依赖生物标志物筛选”的巨大商业潜力。这意味着它可以覆盖更广泛的患者人群，极大地简化临床应用。 目前，复宏汉霖在美国已经开始推进HLX43用于非小细胞肺癌二线及以后的国际多中心II期试验。同时，其用于胸腺鳞癌的I期国际多中心试验也同步启动，作为一类罕见瘤种，使得HLX43有望通过孤儿药路径加速全球上市。而单药之外，HLX43联用其他产品的临床试验也正在进行中，进一步探索“ADC+IO”的协同抗肿瘤疗效。 HLX22虽然是一个“传统”靶点，但独特的设计使得其在胃癌领域展现出确切的“颠覆性”疗效，也是基于这种确定性，复宏汉霖也拿出了一套极具“野心”的临床开发策略——头对头挑战一线胃癌治疗的全球标准疗法（曲妥珠单抗+化疗±帕博利珠单抗）。 这种策略风险极高，但一旦成功，回报也是巨大的，意味着它有潜力直接改写全球胃癌治疗指南，成为新的基石疗法。 HLX22亮相ASCO 这两款产品共同构成了公司向“全球顶级创新玩家”跃迁的全新研发中枢。 而HLX43和HLX22这两款产品，并没有沿用H药的老路——在中国获批后再走向欧美，而是直接在注册临床阶段就直接启动全球多中心的大规模临床，也是基于其打造的成熟全球临床&注册体系。 经了解，目前公司已累计完成800余项药政注册申请，并收获600余项药政注册批准，并在美国、欧盟、东南亚、日本等主流医药“高地”已搭建成熟的、自主运营的临床团队。 这使得公司对于“高潜产品”的全球化注册不再是一场“豪赌”，而是一件高确定性、高成功率的事情。  这些，都是曾经依靠生物类似药打下的“江山”。 而事实上，这套体系除了承接更高临床价值的创新2.0、乃至未来基于三大技术平台诞生的3.0分子的全球化进军野心，也仍旧在赋能其既有的生物类似药业务。 就在前不久，其HLX14（地舒单抗生物类似药）Bildyos和Bilprevda刚刚拿到FDA上市许可，而此前HLX14就已斩获欧洲药品管理局人用药品委员会积极意见。值得注意的是，相较于此前汉曲优在中欧和美国的获批时间相隔了4年，这一次海外先行，且几乎是同步获得欧美监管认可，并于注册临床试验启动前便拿到Organon这家从默沙东分拆出来的MNC的合作背书，也验证了其全球化产品开发与注册能力的进化。 此外，复宏汉霖还拥有一套经过近100项由各国药监机构和国际商业合作伙伴进行的多项实地核查及审计的高标准产能，这为其各种创新产品提供了坚实的生产保障。 -04- 从历史后视镜来看， 复宏汉霖提供了一个独特的投资范本。它证明了中国药企在全球化的道路上，并非只有“高举高打”一条路可走。 通过“生物类似药先行，创新药差异化突破，厚积薄发”的务实策略，同样可以构建起坚实的全球化业务。公司走出了一条确定性高、持续性强、不因外部周期所动、并不断有成果落地的国际化道路。 如今的复宏汉霖，在全面国际化上有一套进退自如、游刃有余的打法： 对于“可复制性强、确定性高”的生物类似药业务，公司可以借助BD授权合作来cover创新药研发开支；与此同时，后续的供应和商业化分成能进一步构筑海外业务增长基础。 H药作为公司创新1.0的产品，目前海外的商业化雏形已基本搭建完毕，只待FDA的获批进一步加速其商业化放量。 对于创新2.0的新品，目前公司在全球核心市场的注册性临床正在全面加速，在高临床确定性+高运营容错性下，复宏汉霖这些承载其在“务实出海”道路上所能达到的终极高度的新品，正在变得未来可期。 而更多的富有竞争力、差异化创新的产品也正在路上。 回到文章开头提到的困境——在愈发频繁的“围追堵截”之下，中国创新药“走出去”的必要性也就更为迫切：因为只有在全球化体系中融得更深，简单地借助“行政力量”去把它抽离出来的难度也就更高。 而另一边，创新药不同于一般商品，它终究是一个治病救人的东西。 正如Bloomberg Intelligence首席分析师Sam Fazeli 9月12日在一档播客中指出，无论是传奇生物的Carvykti，还是百济神州的Brukinsa，抑或是复宏汉霖的斯鲁利单抗，都是“中国原研、全球认可”的代表。 创新不一定非要局限在法国、比利时、美国，抑或是中国，只要是对患者有利的，它不应该被政策所左右，每一个国家都理应获得用药的机会。  回过头看百济和复宏汉霖们所做的事，他们也是在为全球患者能用上更好的疗法贡献一份力量。只是，这件事以前是欧美biotech和MNC的专属，如今轮到了中国公司来牵头而已。 ...... 欢迎添加作者交流： 李昀：liyun9040820