Trastuzumab biosimilar(Shanghai Henlius Biotech, Inc.)

生物技术产业导论 《从科学，技术到临床前药物开发的产业化路径》 星浩澎博董事长 刘宁姝博士 |前言 11月22日，【生物技术产业导论系列课程】第八讲如期举行。本次课程特邀前复星医药联席首席科学官（Co-CSO），星浩澎博董事长刘宁姝博士，为大家带来了题为《从科学，技术到临床前药物开发的产业化路径》的专题讲座。 刘宁姝博士兼具北京大学、东京大学与马尔堡大学的深厚学术底蕴，拥有横跨德、美、日三国的全球化研发管理经验。她曾任职于拜耳、复宏汉霖等行业领军企业，历任从资深科学家到研发战略负责人的核心职务，曾成功主导13款药物获IND批准、3款药物上市。 讲座中，刘博士结合其跨越学术界与工业界的实战经历，深入剖析了学术研究与创新药开发在思维模式、决策逻辑和推进路径上的本质区别，并系统阐述了“以终为始”的立项原则与临床前开发的多维评估准则。以下为回顾要点。 一、学术思维与产业逻辑的差异 讲座伊始，刘宁姝博士首先对学术研究与工业界新药开发的底层逻辑进行了比较分析。她指出，两者在核心目标、成功标准，风险容忍度、时间周期和协作模式等方面存在显著差异，理解这些差异是科研人员向产业转化的关键前提。 01 目标导向与价值创造 学术研究通常是“假设驱动”，强调探索未知、追求科学新颖性，其成果主要以发表高水平论文和知识积累来衡量，对失败的容忍度较高。而新药开发则是一个目标明确、高度聚焦的系统工程，旨在创造临床价值与商业价值。它要求产品必须优于现有标准治疗（SOC），或具备清晰的差异化优势（USP）。其成功的标准是客观且长期的：基于扎实的临床数据、获得监管机构批准并实现市场收益。 02 风险管控与专利时钟 工业界对风险的容忍度远低于学术界。由于在人体进行的临床试验对安全性和有效性要求甚高，且投入巨大周期漫长，刘博士强调，在管线决策（Go/No-Go Decision）中，必须对潜在风险进行充分的前瞻性预测和定量分析，并制定清晰的风险缓解策略。同时，药物开发面临严格的时间约束。从专利申请开始，保护期即进入倒计时，这要求研发流程必须高效、标准化，确保在有限的市场独占期内回收高昂的研发成本。 03 跨学科整合与极致执行 药物研发需要多部门（如生物、化学、药代动力学、毒理学、CMC等）的紧密协作。刘博士强调了“极致执行”的重要性：如果决定药物成功的10个要素都只做到80%（0.8），最终成功率将低于10%。因此，每一个环节都必须追求卓越，并通过高效协作实现整体最优，尤其是在平衡生物活性与成药性方面，需要跨学科的综合判断。 刘博士介绍“学术研究与新药研究的思维差异”内容 二、以始为终：逆转化医学与立项策略 在探讨如何选择和推进项目时，刘博士强调了“以终为始”的立项原则。她认为，立项时选择的“种子”已经决定了项目的基因，后续工作只是培育过程。其中，她特别强调了“逆转化医学”的核心价值。 01 逆转化医学的指导意义 逆转化医学强调从临床实践回到基础研究。只有深入理解临床样本、抗药耐药机制和未满足的临床需求，才能真正指导新靶点的立项和新药物的开发。这是实现源头创新和精准立项的关键路径。 02 临床前模型的审慎评估 刘博士提醒大家对靶点验证进行全面深度评估，特别是临床前动物模型与临床病理机制的实际差异（例如肿瘤微环境、模型疾病进展及给药时机等）。必须清醒认识到模型的局限性，才能准确判断数据的临床预测价值。 03 案例分析：胃癌药物的差异化开发 刘博士以胃癌治疗为例，详细阐述了逆转化医学如何指导药物开发策略。通过复盘帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联用在HER2阳性乳腺癌成功但在胃癌失败的案例，她的团队深入研究发现：帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联用虽能有效抑制乳腺癌中高表达的HER2/HER3异二聚体驱动的信号，但对胃癌中高表达的HER2/EGFR驱动的致癌信号无显著抑制。 基于这一机制发现，团队成功“复活”了一款曾因单药活性一般而被搁置的抗HER2单抗（HLX22）。该抗体能够同时诱导HER2/HER3和HER2/EGFR异二聚体的内吞和降解，从而在EGFR高表达的胃癌模型中显示出优异的协同抗肿瘤活性。这一发现最终推动该药物进入临床三期，并在临床试验中展现了显著的生存获益。 刘博士分享“逆转化医学案例”内容  三、从分子到PCC：成药性优化与评估准则 在明确了靶点和目标后，如何选择最优的技术路径并进行优化，是临床前开发的核心任务。刘博士详细讲解了将先导化合物推进到临床前候选化合物（PCC）阶段的多维度评估准则。 01 PCC的关键决策点 PCC的确定是药物研发中一个极其关键的决策点。一旦选定PCC，其核心特性将基本决定分子在临床上的表现。因此，在这一阶段需要投入大量资源进行系统性的评估。 02 多维度的评估体系 刘博士指出，工业界对PCC的标准远高于学术界的普遍认知。一个合格的PCC需要满足多方面要求： 科学立论： 必须有多维度的数据支持靶点的有效性，明确其创新性。 有效性与安全性： 具备高活性，在体内模型中验证其作用机制（MOA），并充分评估潜在毒性风险。 技术可行性与成药性： 必须确认技术风险的可控性，如溶解度、稳定性、PK特性等潜在缺陷（Liability），确保后续CMC生产的可行性，产量和成本可控。 竞争格局： 实时监控竞争态势，确立产品的独特卖点（USP），并评估专利保护的安全性。 03 转化研究与临床准备 在PCC确定后，需要开展扎实的转化研究工作，为后续的临床试验设计打下基础。这包括思考如何最快获得概念验证（POC）、哪个适应症最能体现差异化优势等。只有完成了这些系统性的考量，才能制定出稳健的临床开发计划。 讲座现场同学们认真听讲 四、总结 在提问环节，同学们就肿瘤与非肿瘤药物开发的差异（如安全窗要求）、CAR-T细胞治疗的安全性与实体瘤挑战、CGT产品的CMC工艺开发等前沿问题积极提问，刘博士结合自身经验一一进行了深入解答。她鼓励年轻一代在信息爆炸的时代要“静下心来，深耕自己”，建立独立的判断能力。 讲座最后，陈雪梅院长为刘博士颁发了“生命科学学院校友导师”聘书，对其在推动生命科学生产业认知与职业引领方面的帮助表示感谢。本次讲座系统地梳理了从基础科研到产业化落地的逻辑路径和关键节点，帮助同学们建立了对创新药开发的全局观，深化了对产业界评估标准和决策机制的理解，为未来的职业选择和科研规划提供了宝贵的指导和启发。 陈雪梅老师为刘老师发聘书 课后同学们积极讨论 北京大学生命科学产业协会 Life Science Industry Association Peking University 我们致力于推动生命科学产业发展 促进产业与高校间联系交流 为有意在生命科学领域进行创业 和就业的人士提供信息和平台 教育 | 研究 | 转化 @PKULsia 供稿 | 北京大学生命科学产业协会 审核 | 刘宁姝 曲一铭

11 月 17 日，泽尼达妥单抗（zanidatamab） 一线治疗HER2阳性局部晚期或转移性胃食管腺癌（GEA，包括胃癌、胃食管结合部腺癌和食道癌）的III 期研究阳性结果重磅揭晓，再次打开了HER2 这个靶点的想象力空间。据报道，这是15年来首个在该患者群体中展现出临床获益的HER2靶向III期临床方案，不过，能否改写一线治疗标准，终究还是需要参考试验的方案设计，“头对头硬刚标准疗法” 似乎才是验证药物实力的终极赛道。 实际上，在HER2阳性胃癌治疗领域，这并不是唯一的利好消息。2025 ASCO上，复宏汉霖HLX22联合汉曲优（曲妥珠单抗）治疗胃癌的II期临床研究（HLX22-GC-201）更新结果发布，在经过长期随访（中位随访周期超2年）下，HLX22在HER2阳性胃癌治疗中依然展现出稳定的疗效获益，并将总人群的疾病进展和死亡风险降低80%，远超历史数据。同时，其国际多中心III期临床研究（HLX22-GC-301）也在中国、美国、日本、澳大利亚、韩国、阿根廷等多个国家和地区获批并启动入组，以头对头设计直接挑战“曲妥珠单抗 + 化疗 ± 帕博利珠单抗”方案，直指全球现行一线标准。 从机制创新到临床硬刚，从全球化布局到泛瘤种拓展，HLX22 用实打实的突破诠释 HER2 领域 “真大佬” 的核心底气，其颠覆行业的价值与全球化发展机遇值得深度聚焦。 头对头硬刚标准疗法，剑指新一线首选 全球 HER2 阳性胃癌的双轨治疗标准已愈发清晰，这一格局的奠定源于 2024 年 5 月默克 III 期 KEYNOTE-811 试验的最终 OS 阳性结果：美国 FDA 据此批准 “帕博利珠单抗（K 药）+ 曲妥珠单抗 + 化疗” 作为 PD-L1 CPS≥1 患者的一线标准疗法；而 PD-L1 CPS<1 患者因 K 药联合获益有限，仍以 “曲妥珠单抗 + 化疗” 为首选。当前 “联用 K 药” 与 “不联用 K 药” 场景并行，且前者已成为临床主流，两款核心创新药的 III 期设计，正从不同维度回应这一临床需求。 在 HER2 阳性胃癌的创新探索中，泽尼达妥单抗的 III 期研究已斩获阳性结果，不过，其 III 期三臂设计聚焦 “不联用 K 药” 的细分场景，本质是对 “曲妥珠单抗 + 化疗” 传统方案的优化，成功为特定人群提供了更优选择。此外，其前期临床数据也为赛道提供了重要参考。2023 年 ESMO 大会公布的一项 1b/2 期研究更新结果显示，针对未接受过治疗、不可切除的局部晚期 / 转移性 HER2 阳性胃 / 胃食管结合部腺癌患者，泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗与 CAPOX 化疗的一线治疗方案，在 33 例患者（中位年龄 64 岁，中位随访 18.2 个月）中展现出显著且持久的抗肿瘤活性，确认客观缓解率达 75.8%、疾病控制率 100%、中位缓解持续时间 22.8 个月、中位无进展生存期 16.7 个月，安全性可耐受（所有患者均发生治疗相关不良事件，66.7% 为 3 级及以上，6.1% 因不良事件停药或死亡，最常见不良事件为腹泻、恶心、食欲下降）。 复宏汉霖 HLX22-GC-301 则直指全球现行一线标准的全面突破，采用更贴合临床实际的头对头设计 —— 直接以 “曲妥珠单抗 + 化疗 ± 帕博利珠单抗” 这一全球主流方案为对照，无需限定患者 PD-L1 表达状态，天然覆盖 “无论是否联用 K 药” 的全临床场景。这种设计让 HLX22 的研究结论可直接适用于所有 HER2 阳性胃癌患者，既验证对 PD-L1 CPS≥1 人群 “K 药联合标准疗法” 的优势，也明确对 CPS<1 人群相对传统方案的提升，临床转化价值更具普适性，真正实现 “一款药物覆盖全人群” 的治疗愿景。 更值得关注的是 HLX22-GC-301 的全球化布局力度：已在中、美、日及拉美地区同步推进多中心研究，专门纳入不同地域本土患者，充分验证不同人群的疗效一致性，为全球上市筑牢全人群证据链，奠定其成为全球统一标准疗法的基础。 HLX22 的疗效自信，源自其胃癌 II 期研究（HLX22-GC-201）超 2 年随访（中位随访 28.5 个月）的硬核数据：联合曲妥珠单抗 + XELOX 化疗方案中，经独立影像评估，中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）均尚未达到（表明其PFS已超出28.5个月），随访至 28.5 个月时生存率仍超 65%；客观缓解率（ORR）高达 77.4%，缓解持续时间（DOR）达 22.1 个月，彰显出长期稳定的抗肿瘤活性，数据表现全面领先于现有同类治疗方案。 安全性上，HLX22 展现出良好的临床耐受性，3 级及以上治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为 54.8%；尤其在消化道肿瘤核心毒性腹泻的控制上表现突出，3 级及以上腹泻发生率仅 3.2%，且未出现因腹泻导致的治疗终止，大幅降低了临床管理难度，为患者长期规范治疗提供了更可靠的安全保障。 若 HLX22-GC-301 III 期研究成功，将凭借全场景覆盖的头对头设计、PFS 显著延长的生存优势及更可控的安全性，有望直接成为 HER2 阳性胃癌全球统一的新一线首选方案，全面满足不同 PD-L1 表达状态患者的治疗需求，带来更具突破性的临床革新。 机制创新奠基，泛瘤种打开千亿空间 泽尼达妥单抗的表位锚定传统框架——Fab段结合HER2 ECD2（与帕妥珠单抗表位一致），scFv段靶向ECD4（与曲妥珠单抗区域重叠），本质是曲帕经典表位的组合应用，抗肿瘤核心依赖“靶向HER2+招募T细胞”的免疫桥接模式，未突破传统路径。 HLX22则以创新单抗设计实现突破：其差异化表位聚焦HER2 ECD4，但结合位点与泽尼达妥单抗、曲妥珠单抗均不重叠，与曲妥珠单抗联用可形成“无竞争双结合”模式。该设计精准针对HER2/EGFR异源二聚体激活这一耐药关键机制，实现作用机制的降维打击。 这种机制差异带来双重突破：一是将HER2内吞效率提升40%-80%，从源头切断肿瘤信号；二是在HER2同源二聚体的基础上，精准阻断HER2/EGFR异源二聚体，对信号通路的抑制更直接彻底。临床前研究证实，HLX22联合曲妥珠单抗在多癌种模型中抑瘤活性更优，为跨癌种应用提供支撑。 依托机制优势，HLX22已启动泛瘤种布局：联合T-DXd治疗占乳腺癌45%-55%的HER2低表达HR阳性群体（传统方案无效），管线同时延伸至胰腺癌等，从“胃癌专项药”升级为“泛HER2阳性肿瘤方案”，开拓千亿市场。 结语 泽尼达妥单抗的突破，为 HER2 赛道注入活力的同时，也让全球市场清晰看到该领域的精准靶向潜力，更凸显了 HLX22 在 “全人群一线覆盖 + 突破性作用机制 + 千亿级泛瘤种潜力” 的三重硬核实力。 在全球HER2阳性胃癌赛道中，真正的大玩家正在同一条赛道正面交锋：无论是复宏汉霖 HLX22的国际多中心III期，第一三共围绕T-DXd（Enhertu）开的Destiny-Gastric05、还是阿斯利康PD-1/TIGIT联用Enhertu的ARTEMIDE-Gastric01，都不约而同锁定“曲妥珠单抗 + 化疗 ± 帕博利珠单抗” 作为III期研究对照组，试图以头对头方式撬动并改写当前一线标准，也进一步印证了HLX22所瞄准的，正是全球HER2胃癌最核心、最具价值、也是竞争最激烈的下一代标准治疗高地。 从 “锚定全球标准的头对头硬刚”，到 “突破耐药瓶颈的差异化机制”，再到 “覆盖千亿市场的泛瘤种布局”，HLX22 凭借多重核心优势，已稳稳跻身全球 HER2 靶向治疗第一梯队，具备成为全球重磅创新药的绝对实力。 未来，随着 HLX22-GC-301 III 期研究在中、美、日、澳、韩、欧洲、拉美等多中心的推进，以及泛瘤种布局的持续落地，HLX22 不仅有望重塑全球 HER2 阳性肿瘤的治疗标准，为全球患者带来更优质、更可及的治疗选择，更将以中国创新药的硬核实力，引领本土生物制药从 “跟跑” 迈向 “全球领跑”，书写中国生物制药的全球传奇。