Benzydamine Hydrochloride

引用本文 蒋琴，周刚. 放射性口腔黏膜炎的小分子靶向药物研发[J]. 中国实用口腔科杂志，2026，19（1）：10-18. DOI：10.19538/j.kq.2026.01.002. 专家简介       周刚，教授、一级主任医师、博士研究生导师。现任武汉大学口腔医院口腔黏膜科主任。兼任中华口腔医学会第八届口腔黏膜病学专业委员会主任委员，湖北省口腔医学会口腔黏膜病及中西医结合专业委员会主任委员，国际牙医师学院（ICD）院士，湖北省专项津贴专家。主持国家自然科学基金面上项目8项、省部级项目10余项。在国内外发表论文170余篇。主编《口腔黏膜病临床病例精解》《口腔黏膜病药物治疗精解》等专著5部，副主编3部，参编欧洲Diseases of the Oral Mucosa、全国高等学校本科生及研究生规划教材《口腔黏膜病学》等专著30余部，牵头制定本行业3个诊疗指南及专家共识。 基金项目 四大慢病重大专项（2023ZD0503000） 作者姓名 蒋    琴，周    刚 作者单位 武汉大学口腔医院口腔黏膜科，口颌系统重建与再生全国重点实验室，口腔生物医学教育部重点实验室，口腔医学湖北省重点实验室，湖北 武汉 430079 通信作者 周刚，电子信箱：zhougang@whu.edu.cn 摘要       放射性口腔黏膜炎（radiation-induced oral mucositis，RIOM）是头颈部肿瘤放疗过程中常见且严重的并发症，其发病机制涉及氧化应激、炎症反应、免疫激活及上皮修复障碍等多个环节。目前RIOM的临床干预手段有限，缺乏针对其病理机制的特异性治疗药物。近年来，以小分子靶向药物为核心的RIOM干预策略逐渐成为研究热点。文章针对RIOM不同病理阶段的小分子靶向药物[包括靶向氧化应激的超氧化物歧化酶模拟物和核因子红细胞2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）调节剂、调控固有免疫应答的先天防御调节剂、抑制关键炎症通路的核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）抑制剂及促进黏膜上皮修复的尿苷磷酸化酶抑制剂等]进行系统综述，阐述相应药物的作用机制，总结其临床前及临床研究进展，并分析当前研发过程中面临的关键挑战，展望未来多靶点联合用药等的发展方向，以期为RIOM的精准防治提供理论依据和策略支持。 关键词 放射性口腔黏膜炎；小分子靶向药物；氧化应激；炎症反应；临床试验 放射性口腔黏膜炎（radiation-induced oral mucositis，RIOM）是头颈部肿瘤放疗中最常见且棘手的并发症（图1），发生率高达70% ~ 100%［1］。RIOM可引起剧烈疼痛、吞咽困难、进食障碍及继发感染，还可导致营养状况恶化、放射剂量消减或治疗中断，严重影响抗肿瘤疗效，显著降低患者生存质量［2-3］。当前，针对RIOM的治疗手段十分有限，且效果不佳。传统的治疗方法主要是对症处理，如使用含漱液保持口腔清洁、缓解疼痛，使用黏膜保护剂促进黏膜修复等。这些方法往往只能缓解症状，无法从根本上阻止RIOM的病理进程［4］。因此，开发新型有效的治疗药物迫在眉睫。 近年来，随着对RIOM分子机制研究的深入，其多阶段、多通路的生物学特性日益明确，其病理机制涉及氧化应激、炎症反应、免疫激活及上皮修复障碍等多个环节。小分子靶向药物能够精准作用于RIOM发生发展过程中的关键分子靶点，阻断相关信号通路，从而实现对疾病的主动干预。与传统对症支持治疗相比，小分子靶向药物具有作用机制明确、靶向性强及潜在疗效佳等优势，有望在有效控制口腔黏膜炎的同时，最大限度减少对正常组织的损伤。因此，系统梳理RIOM小分子靶向药物的研发现状、挑战与未来方向，对推动该领域的精准防治具有重要意义。 1 放射性口腔黏膜炎的发病机制与潜在药物靶点 RIOM的病理过程呈现典型的阶段性演进特征，从起始阶段的放射线直接损伤到愈合阶段的修复功能障碍，形成完整的病理生理链条。这一多阶段进程涉及氧化应激、炎症反应、免疫调控及上皮再生等多个生物学过程的序贯激活，构成了复杂的分子网络，为小分子靶向药物的开发提供了多层次的作用靶点（图2）［5］。 1. 1    起始阶段：氧化应激与抗氧化靶点    电离辐射直接诱导DNA损伤并产生大量活性氧（reactive oxygen species，ROS），导致细胞内氧化还原稳态失衡，是RIOM发生的始动环节。ROS持续爆发并超出内源性抗氧化防御体系的清除能力，引发严重的氧化应激反应。同时，辐射损伤细胞释放损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）。这一阶段的分子事件主要包括抗氧化防御系统的激活与失调，其中核因子红细胞2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）/抗氧化反应元件（antioxidant response element，ARE）信号通路作为细胞内重要的抗氧化防御途径，其活化状态直接影响细胞的氧化损伤程度。针对ROS清除及抗氧化通路关键节点的干预，成为阻断RIOM发生的首要策略。 1. 2    初级反应与信号放大阶段：炎症级联与免疫调节靶点    在初级反应阶段，ROS及DAMPs通过激活核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）等关键转录因子，促进环氧合酶（cyclooxygenase，COX）活化，上调肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukins，IL）-1β、IL-6等促炎细胞因子表达，并激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteine-aspartic acid protease，Caspase）等凋亡执行蛋白。进入信号放大阶段后，促炎因子通过正反馈回路持续激活NF-κB等通路，固有免疫应答进一步增强，表现为防御素等抗菌肽释放。此阶段中，盐诱导激酶（salt-inducible kinase，SIK）等信号节点通过调节环腺苷酸反应元件结合蛋白（cAMP response element-binding protein，CREB）/CREB调控的转录共激活因子（CREB regulated transcription coactivator，CRTC）通路参与炎症扩散调控，而尿苷磷酸化酶活性变化影响核苷酸代谢，阻碍细胞修复进程。靶向NF-κB信号轴、炎症小体活化、SIK介导的免疫平衡及COX/前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）通路，是控制RIOM炎症进展的核心方向。 1. 3    溃疡与愈合阶段：上皮修复与再生调控靶点    在溃疡阶段，由NF-κB等通路驱动的持续炎症（如TNF-α、IL-1β）通过激活c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）/Caspase-3与神经酰胺途径加剧细胞凋亡，并协同基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）破坏上皮屏障。屏障丧失导致菌群定植并释放病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs），与持续活化的免疫反应形成恶性循环。同时，损伤细胞释放的转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β1及细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）异常通过抑制细胞周期进程，阻碍组织再生。进入愈合阶段，上皮细胞开始迁移、增殖与分化以修复创面。靶向干预的关键在于调控尿苷代谢平衡以支持上皮再生，并恢复CDK介导的细胞周期进程以解除TGF-β1等介导的增殖抑制。针对上游炎症与凋亡信号，如应用鞘磷脂酶抑制剂阻断神经酰胺介导的凋亡、采用JNK/p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）抑制剂减轻Caspase-3依赖性细胞死亡，以及使用TGF-β信号通路调节剂改善微环境，共同构成了促进黏膜修复的综合性小分子策略。 2 放射性口腔黏膜炎的小分子靶向药物研发 目前针对RIOM的小分子靶向药物研发多处于临床前研究或早期临床试验阶段，尚未有药物获批上市，但部分药物已展现出良好的疗效潜力，主要集中在以下4个方面。 2. 1    靶向氧化应激药物 2. 1. 1    超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）模拟物    在机体固有的抗氧化防御体系中，SOD对调控氧化还原稳态具有关键作用［6］。在癌症放化疗（尤其是分次放疗）过程中，持续产生的过量超氧化物超出内源性SOD的清除能力，导致抗氧化防御机制失效，引发正常组织损伤。早期临床尝试直接补充外源性SOD，但天然SOD存在稳定性差、半衰期短等局限性。为此，研究人员开发出活性与稳定性更优的SOD模拟物。临床前研究证实，该类模拟物可模拟天然酶功能，具有稳定性强、细胞渗透性高及无免疫原性等优势［7］。 2. 1. 1. 1    GC4419    GC4419又称avasopasem manganese，是由Galera Therapeutics公司开发的一种靶向超氧化物清除的选择性小分子歧化酶模拟物；其作用机制是通过高效催化放疗所诱导的超氧化物自由基转化为过氧化氢，阻断氧化应激引发的黏膜组织损伤和炎症级联反应。在保持抗肿瘤效果的同时，能缓解头颈癌同步放化疗所致的严重口腔黏膜炎，减轻顺铂的肾毒性［8］。该药物曾获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）授予的快速通道资格、突破性疗法认定及优先审评资格，用于防治头颈癌放化疗引起的严重口腔黏膜炎。 在Ⅰ期试验（NCT01921426）中，GC4419可减少严重口腔黏膜炎的发生，呈现缩短其持续时间的趋势［9］。随后的Ⅱb期随机双盲试验（NCT02508389）发现，90 mg GC4419可显著降低严重口腔黏膜炎的发生率和持续时间，且安全性与安慰剂组相当［10］。为进一步验证其跨人群适用性，公司在欧洲开展了Ⅱ期开放标签试验（EUSOM，NCT04529850），再次显示该药耐受性良好，严重口腔黏膜炎发生率低于历史水平［11］。关键Ⅲ期ROMAN试验（NCT03689712）结果表明，GC4419组严重口腔黏膜炎发生率（54%）较安慰剂组（64%）显著降低，中位持续时间（8 d）较安慰剂组（18 d）缩短56%，且在多个放疗剂量节点均观察到一致且显著的改善［12］。然而，基于此研究及前期数据提交的新药申请于2023年收到FDA的完整回复函（complete response letter，CRL），认为Ⅲ期ROMAN试验结果连同支持性试验数据不足以令人信服地确立GC4419对减轻头颈癌患者严重口腔黏膜炎的有效性及安全性的实质性证据，需额外进行一项临床试验才能重新提交申请。2025年，公司进一步发布采用广义成对比较法（generalized pairwise comparisons，GPC）对ROMAN试验数据的再分析结果，GC4419在综合评估口腔黏膜炎发生率、持续时间、发作时间及4级黏膜炎发生率等多个终点上均显示出具有统计学和临床意义的净治疗获益［13］。 2. 1. 1. 2    BMX-001    一项正在招募中的Ⅱ期随机、双盲、安慰剂对照临床试验（NCT06532279），旨在评估新型锰SOD模拟物BMX-001联合常规放化疗对降低头颈癌患者口腔黏膜炎发生率的有效性与安全性；其主要终点为严重口腔黏膜炎发生率，并在放疗结束后4周及多个时间点进行系统评估，次要终点包括黏膜炎持续时间、患者报告结局指标［如口腔黏膜炎每周问卷-头颈模块（oral mucositis weekly questionnaire-head and neck module，OMWQ-HN）评分变化］、放射性皮炎及口干症的发生率与严重程度，以及总体安全性。 2. 1. 1. 3    MIT-001    MIT-001是由MitoImmune Therapeutics公司开发的新型铁死亡抑制剂，其作用机制主要为线粒体靶向抗氧化和抗炎活性。该药物可有效抑制线粒体内的ROS积聚，抑制损伤相关分子释放［14］。机制研究显示，MIT-001可通过抑制NF-κB及炎症小体途径，发挥其诱导的抗氧化作用，并减少细胞因子产生。此外，其可通过抑制促炎基因和提升抗氧化基因表达，协同发挥抗氧化效应［15］。 在临床前研究中，MIT-001在辐射损伤的细胞模型中均表现出显著的ROS清除能力和细胞保护作用，其体外半数抑制浓度（inhibitory concentration 50%，IC50）为14.3 μmol/L，约相当于人体最小有效剂量2.34 mg［16］。一项在健康受试者中开展的Ⅰ期随机、双盲、安慰剂对照研究评估了MIT-001皮下给药的药代动力学与安全性；结果显示，单次（10 ~ 40 mg）和多次（20 ~ 40 mg）给药后，药物吸收迅速（达峰时间为1.5 ~ 2.5 h），系统暴露呈线性增长，蓄积指数为2.75 ~ 2.77，整体安全性良好，主要不良事件为注射部位轻微反应［16］。目前，2项Ⅱ期随机、双盲、安慰剂对照临床试验（NCT04651634；NCT05493800）已在局部晚期头颈癌患者中启动，旨在评估不同剂量MIT-001（静脉给药，剂量范围5 ~ 20 mg和20 ~ 60 mg）预防同步放化疗所致口腔黏膜炎的效果与安全性。 2. 1. 2    Nrf2调节剂    Nrf2是细胞抵御氧化与亲电子应激的核心调控因子。当ROS或亲电子物质增多导致细胞氧化还原状态改变时，Nrf2活化进而与抗氧化反应元件结合，启动一系列细胞保护基因的转录。这些基因产物通过共轭反应促进有害物质的解毒与清除，并增强细胞的整体抗氧化能力，从而维持细胞的氧化还原稳定。 2. 1. 2. 1    RRx-001    RRx-001是由EpicentRx公司开发的一种创新型小分子药物，其结构设计独特，采用类似抗体药物偶联物的理念，包含靶向NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3）炎症小体和Kelch样ECH关联蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，KEAP1）的配体部分，以及在缺氧环境下可释放一氧化氮等活性代谢物的“有效载荷”部分。作为直接的NLRP3抑制剂和Nrf2上调剂，该药物通过双重机制发挥抗氧化和抗炎作用，已获美国FDA快速通道资格，用于预防头颈癌放化疗引起的严重口腔黏膜炎［17］。 Ⅱa期PREVLAR试验（NCT03515538）评估了3种RRx-001给药方案的效果［18］。结果显示，所有RRx-001治疗组在主要疗效指标上均优于标准治疗对照组。RRx-001治疗组的严重口腔黏膜炎中位持续时间显著缩短至5 ~ 13 d，而对照组为18 ~ 24 d；严重口腔黏膜炎的发病时间从对照组的26 d延迟至36 d。在降低发病率方面，放化疗前给药的方案效果最为显著，其使4级黏膜炎发病率降至0%，显著低于对照组的30%。此外，RRx-001显著降低阿片类药物的使用需求。基于这些积极结果，EpicentRx公司已推进Ⅱb期KEVLARx试验，并计划开展关键性Ⅲ期临床研究。 2. 1. 2. 2    ST-617    ST-617是由Supportive Therapeutics公司开发的一种口服小分子Nrf2激活剂（二硫乙硫酮制剂），其通过激活Nrf2通路发挥抗氧化活性。在一项南非和澳大利亚开展的Ⅰb期国际剂量递增研究中，18例患者接受了3个剂量组（50、100、150 mg）的口服混悬液治疗［19］。结果显示，ST-617在所有剂量下均表现出良好的安全性和耐受性，未出现剂量限制性毒性或严重不良事件。在疗效方面，ST-617显著降低严重口腔黏膜炎的发生率，其中100 mg剂量组的发生率为33%，显著低于历史对照数据，且未发生4级黏膜炎。药效学分析表明，ST-617以剂量依赖的方式显著降低血浆和口腔组织中的ROS和活性氮水平，证实其抗氧化机制。基于这些结果，随机、双盲的Ⅱ期临床试验（ACTRN12620000540910）正在计划中，推荐剂量为100 mg/d。 2. 2    调节固有免疫应答药物 2. 2. 1    EC-18    EC-18的化学名为1-棕榈酰-2-亚油酰-3-乙酰-rac-甘油（1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetyl-rac-glycerol，PLAG），是由Enzychem Lifesciences公司开发的一种合成单乙酰甘油二酯，其原型为天然存在于梅花鹿角中的生物活性分子。其通过作为模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）内吞运输加速剂，减少DAMPs释放，下调巨噬细胞炎症蛋白-2（macrophage inflammatory protein-2，MIP-2，又称CXCL2）和IL-6等促炎因子，阻断坏死性凋亡，从而减轻辐射引发的先天免疫过度激活及组织损伤［20］。EC-18于2018年3月获FDA授予快速通道资格。 Ⅰ期试验（NCT02532712）在健康志愿者中评估EC-18口服给药的安全性、耐受性及药代动力学特征，剂量范围内（500 ~ 4 000 mg）未出现严重不良事件。Ⅱ期CRIOM试验（NCT03200340）为两阶段、随机、双盲、安慰剂对照研究，结果显示2 000 mg EC-18治疗组的严重口腔黏膜炎发生率（45.5%）较安慰剂组（70%）显著降低，且可延迟阿片类药物使用，未出现药物相关严重不良事件［21］。 2. 2. 2    度司奎肽（dusquetide，SGX942）    度司奎肽是由Soligenix公司开发的一种先天防御调节剂，其PubChem数据库化合物标识符（compound identifier，CID）为71722017。该药物通过一种新颖的作用机制——与p62（又称SQSTM1）蛋白结合，调节先天免疫反应，影响DAMPs、PAMPs等介导的免疫激活过程，在控制过度炎症的同时增强细菌清除能力，其在临床前模型中可缩短严重口腔黏膜炎的持续时间［22］。 在对84名健康志愿者的Ⅰ期临床研究证实度司奎肽的安全性后，一项Ⅱ期概念验证试验（IDR-OM-01，NCT02013050）在111例头颈癌患者中进行。研究结果显示，1.5 mg/kg的度司奎肽将严重口腔黏膜炎的中位持续时间从安慰剂组的18 d显著缩短至9 d，在接受高剂量顺铂亚组中效果更为显著（从30 d缩短至10 d）［23］。此外，长期随访数据提示其在降低死亡率方面的潜在益处［24］。该药物获得FDA授予的快速通道资格，并被英国药监机构认定为“有前途的创新药物”。Ⅲ期临床试验（DOM-INNATE，IDR-OM-02，NCT03237325）旨在进一步确证其疗效，该研究虽在符合方案集人群中重现了Ⅱ期试验中观察到的积极结果，但意向性治疗人群中严重口腔黏膜炎持续时间的差异由于数据变异性较大无统计学意义。 2. 2. 3    布瑞拉菌素（brilacidin）    布瑞拉菌素是由Innovation Pharmaceuticals公司开发的一种完全合成型防御素模拟物，其作用机制在于通过调节cAMP通路，抑制磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）4和PDE3，调节免疫反应和炎症过程，协同发挥减轻促炎与增强抗炎的作用［4］。该药物的局部含漱制剂已获FDA快速通道资格，用于减轻头颈癌放化疗相关口腔黏膜炎。 一项多中心Ⅱ期临床试验（NCT02324335）评估了布瑞拉菌素含漱液的疗效与安全性。结果显示，布瑞拉菌素治疗组严重口腔黏膜炎发生率为42.9%，低于安慰剂组的60%。进一步对接受高剂量顺铂的患者进行亚组分析发现，布瑞拉菌素显示出更强的疗效，其严重口腔黏膜炎发生率显著降低至25%，而安慰剂组高达71.4%。 2. 2. 4    TISA-818    TISA-818是由艾缇亚（上海）制药有限公司研发的一种新型强效且高选择性的SIK抑制剂，其作用机制为靶向SIK2和SIK3亚型。该药物通过抑制SIK活性，解除对CREB/CRTC通路的抑制，进而促进抗炎因子（如IL-10）表达并抑制促炎因子（如TNF-α、IL-6）表达，从而在上游节点调节免疫平衡。目前，一项评价TISA-818含漱液安全性与有效性的随机、多中心、剂量递增的Ⅰ/Ⅱa期临床研究（CTR20242964）已启动。 2. 3    抑制炎症信号药物 2. 3. 1    靶向NF-κB药物 2. 3. 1. 1    IZN-6N4    IZN-6N4是Izun Pharmaceuticals公司开发的一种多植物来源的复合制剂，其活性成分来源于西洋接骨木、积雪草及紫锥菊的提取物。尽管其为天然提取物复合物，但该制剂通过多靶点作用机制干预RIOM，其中核心途径为抑制NF-κB信号通路的过度激活，下调下游促炎因子表达，减轻黏膜组织的炎症反应与氧化损伤。 一项多中心、随机、安慰剂对照的临床试验（NCT01400620）评估了IZN-6N4含漱液在头颈癌放化疗患者中的效果，其在美国和以色列两国12个中心纳入110例患者，放疗期间使用试验药物或安慰剂含漱（3次/d）。结果显示，IZN-6N4治疗组患者在放疗期间口咽疼痛程度显著减轻，严重口腔黏膜炎发生率呈下降趋势，虽无统计学意义，但显示出临床获益倾向。 2. 3. 1. 2    可乐定贴片（validive）    可乐定贴片是Monopar Therapeutics公司开发的局部缓释制剂，其活性成分可乐定作为α2-肾上腺素受体激动剂，可抑制NF-κB信号通路活化，减少促炎细胞因子产生。 在一项Ⅱ期临床试验（NCT01385748）中，183例头颈癌患者被随机分配至安慰剂组、50 μg或100 μg可乐定贴片组。结果显示，可乐定贴片组严重口腔黏膜炎发生率为45%（安慰剂组为60%），其发生的中位累积辐射剂量阈值提高至60 Gy（安慰剂组为48 Gy），中位发病时间延长至45 d（安慰剂组为36 d）；在安全性方面，可乐定贴片组恶心发生率为49.6%（安慰剂组为71.0%），吞咽困难发生率为32.8%（安慰剂组为48.4%），而可逆性低血压发生率为6.7%（安慰剂组为1.6%）［25］。 2021年Monopar公司启动了Ⅱb/Ⅲ期VOICE试验（NCT04648020），计划招募260例口咽癌患者，以进一步验证可乐定贴片预防严重口腔黏膜炎的效果。然而，在2023年进行的中期分析显示，其未达到预设的疗效阈值（严重口腔黏膜炎发生率绝对差异≥ 15%）［26］，故公司决定终止该临床试验并停止其后续开发。 2. 3. 1. 3    瑞巴派特（rebamipide）    瑞巴派特具有多重作用机制，其核心机制在于通过激活负向免疫调节因子UBASH3B的磷酸酶活性，抑制T细胞受体下游NF-κB等炎症通路过度活化，减少促炎因子产生；其还具备直接抗氧化作用，可清除羟基自由基，并抑制炎症细胞产生ROS。 2017年，Yokota等［27］的剂量探索研究确立了4%为瑞巴派特含漱液的最佳使用浓度。同年Chaitanya等［24］研究证实，该含漱液可显著延迟口腔黏膜炎发病时间3.5 d，并降低其严重程度。2024年一项Ⅲ期随机临床试验（NCT04685395）显示，瑞巴派特在预防严重口腔黏膜炎发生率方面与苄达明相当，二者均能有效阻止4级黏膜炎发生，但瑞巴派特在减轻黏膜炎严重程度方面表现更优，且不良反应（主要为恶心）易于耐受［28］。 2. 3. 2    靶向PRR药物    GM-1111是一种合成糖胺聚糖衍生物，其通过拮抗细胞表面和基质中广泛存在的硫酸乙酰肝素，干预先天免疫信号传导。辐射损伤导致组织释放DAMPs，其需与硫酸乙酰肝素结合才能有效激活下游的PRR及炎症信号通路。GM-1111通过竞争性抑制这一结合过程，破坏信号复合物形成，减弱下游事件并抑制促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6、IL-12和TNF-α）表达［29］。 临床前研究在辐射诱导的小鼠口腔黏膜炎模型中验证了GM-1111的疗效。在单次照射模型中，GM-1111显著降低舌背溃疡面积和组织学损伤评分。在更接近临床的分次照射模型中，GM-1111表现出剂量依赖性的保护效应，每日给药能有效减轻黏膜炎的严重程度，但隔日给药方案无效，提示需维持一定的药物暴露水平。GM-1111并未削弱放疗的抗肿瘤效果，在人头颈癌异种移植模型中甚至观察到一定的肿瘤抑制作用［30］。 2. 4    促进细胞增殖修复药物 2. 4. 1    TK-112690    TK-112690又称TK-90，是Tosk公司研发的一种小分子尿苷磷酸化酶抑制剂，其作用机制在于通过抑制该酶活性，减少尿苷分解代谢，提升体内尿苷的生物利用度。尿苷作为合成RNA和DNA的关键前体物质，能为口腔黏膜上皮细胞快速增殖提供充足的“建筑材料”，促进黏膜的再生与修复。 一项纳入24例接受放疗的头颈癌患者的多中心、随机、安慰剂对照、评估者设盲的Ⅱ期临床试验（CTRI/2022/06/043203，NCT05658016）初步验证了TK-112690的疗效。该研究结果显示，静脉给予TK-112690（45 mg/kg）组的严重口腔黏膜炎发生率（第7周为0%，第9周为8.3%）较安慰剂组（第7周为50%，第9周为75%）显著降低，且持续时间显著缩短；该药物安全性良好，不良事件主要为1级发热和输液反应，未出现3级以上相关毒性［31］。基于这一积极结果，一项旨在进一步优化剂量的Ⅱa期开放标签研究（CTRI/2023/11/060212）也已启动。 2. 4. 2    CV-1153    CV-1153是由Maxim Pharmaceuticals公司开发的一种半胱天冬酶抑制剂，通过双重机制治疗RIOM；其抑制Caspase-3，减少辐射诱导的黏膜上皮细胞凋亡以维持组织完整性，以及抑制Caspase-1介导的炎症小体活化，降低IL-1β等促炎因子水平，从而减轻炎症反应。 一项早期临床前研究探索了CV-1153的可行性，其目标包括明确辐射所致凋亡的时程，评估口腔局部渗透性，在动物模型中验证抑制细胞凋亡的效果，并合成11种类似物及立体异构体进行活性优化。但该药物未能推进至临床研究阶段。 2. 4. 3    瑞威西利（riviciclib，P276-00）    瑞威西利是由Piramal Enterprises公司开发的小分子CDK抑制剂，其可将细胞阻滞在G1/S期转换阶段，特异性抑制CDK4-cyclin D1（CCND1）复合物及CDK9-cyclin T1（CCNT1）介导的RNA聚合酶Ⅱ依赖性转录［32］。CDK9敲低能引起G1/S期阻滞及相关分子变化，在RIOM中可抑制增殖迅速的受损细胞，减少坏死和炎症性凋亡，从而减轻组织损伤［33］。 一项早期Ⅰ/Ⅱ期试验（NCT00899054）旨在评估瑞威西利联合放疗在晚期头颈癌患者中的安全性与最大耐受剂量，为后续研究奠定基础。另一项Ⅱ期单臂试验（MONARCH，NCT00824343）则探索其作为单药治疗复发性或转移性头颈癌的效果与安全性。一项设计为多中心的Ⅱ/Ⅲ期临床试验（NCT01903018）评估了瑞威西利联合放化疗方案在延迟局部晚期头颈癌患者严重口腔黏膜炎发生时间方面的作用。该研究的Ⅱ期部分为单臂设计，旨在初步评估疗效；Ⅲ期部分计划为随机、评估者设盲的确证性研究。尽管这些试验已完成患者招募，但其关键结果尚未正式公布，瑞威西利的确切疗效和临床应用前景仍待明确。 3 放射性口腔黏膜炎小分子靶向药物研发的关键挑战与展望 RIOM小分子靶向药物研发的关键挑战如下。①RIOM涉及多通路构成的复杂分子网络，具有高度冗余与代偿特性，导致针对单一通路（如NF-κB或COX-2）的药物易因旁路信号代偿而疗效受限，甚至出现“脱靶”现象，这也部分解释了多个候选药物在Ⅱ期与Ⅲ期临床试验结果之间的不一致性。②疗效评价标准不统一。目前不同研究采用的临床终点各异（如严重口腔黏膜炎发生率、持续时间或患者报告结局等），导致药物间疗效难以开展横向比较。③给药途径存在局限，且患者个体差异影响治疗效果。静脉给药系统暴露充分，但便利性不足；口服给药易受胃肠道功能影响；局部给药虽可靶向病灶并降低全身毒性，但在口腔环境中的覆盖度、滞留时间及局部耐受性仍是待解决的技术难点。可乐定贴片的研发终止表明，若局部递送技术未能带来显著的疗效优势，同样难以成功。此外，患者在放疗方案、联合治疗及遗传背景等方面的异质性，要求未来的临床试验进一步细化患者分层。④不影响肿瘤治疗效果是辐射防护剂的根本原则，必须在临床应用中长期监测药物对肿瘤局部控制率及患者生存的潜在影响。 为应对当前挑战，RIOM小分子靶向药物的未来研发应聚焦于策略创新与系统整合。①深化靶点机制研究，推动新型药物开发。研发重点需超越NF-κB等经典通路，转向更上游的调控节点，如靶向SIK等新兴免疫调节节点的TISA-818或探索涉及铁死亡等新机制药物（如MIT-001），从而为辐射损伤的防治提供新视角。同时，探索可用于预测疗效和预后的生物标志物，是实现个体化精准治疗的关键路径。②多靶点药物设计与联合治疗策略。鉴于单一靶点药物的局限性，多靶点药物与联合治疗策略将成为重要发展方向。未来应优先开发具有多通路干预能力的药物，如同时调控氧化应激与炎症反应的RRx-001或探索抗氧化剂、抗炎药与促修复药物（如TK-112690）的合理联用，通过多环节协同阻断RIOM的病理进程。③新型药物递送系统的应用。为解决局部给药的生物利用度与耐受性问题，新型制剂技术（如纳米制剂、黏膜黏附制剂、脉冲释放制剂）将广泛应用。④优化研发工具与审评机制。借助口腔黏膜类器官等先进模型，可更真实地模拟人体RIOM发生过程，提升药物筛选与评价效率。加强学术界、工业界与监管机构的沟通协作，共同确立科学合理的临床开发路径与审评标准，将有力推动高效、成功的新药研发。 4 结语 RIOM小分子靶向药物的兴起，标志着RIOM治疗理念从被动对症支持向主动精准干预的重大转变。当前研发策略主要立足于RIOM的多阶段发病模型，针对起始阶段的氧化应激、信号放大阶段的炎症风暴及溃疡期的上皮修复障碍等核心环节进行药物设计，展现出良好的应用前景。然而，该领域仍面临复杂病理机制、临床评价标准不一、局部给药技术局限及与抗肿瘤效果平衡等多重挑战。未来研究需致力于深化靶点机制探索，建立更可靠的生物标志物与疾病模型，积极推动多靶点协同干预和个体化治疗策略的实施。通过跨学科合作与转化医学的深入发展，RIOM的小分子靶向治疗有望取得根本性突破，最终为提升头颈部肿瘤患者的放疗耐受性与生活质量开辟新途径。 参考文献  略 引用或转载请注明出处

益普舒®口腔凝胶正式开售 2025年3月1日，金赛药业肿瘤领域重磅新品——益普舒®（episil®）口腔凝胶正式开售。 此前，苏爱康医药宣告与金赛药业就肿瘤领域产品益普舒®口腔凝胶在中国大陆及港澳台地区的独家商业授权达成合作，金赛药业获得益普舒®在中国大陆及港澳台地区的独家商业化代理权。 口腔黏膜炎是肿瘤治疗（化疗和放疗）的常见不良反应，发生于所有造血干细胞移植的淋巴瘤白血病患者以及几乎所有接受放化疗的头颈部肿瘤患者。此外，有研究显示，采用放化疗治疗的患者，其中近80%的口腔黏膜炎患者报告有着严重的口腔和咽喉疼痛。口腔黏膜炎严重影响患者的进食、讲话和休息，降低抗肿瘤治疗的耐受性和依从性，甚至导致治疗延迟或中断，进而降低生活质量和抗肿瘤疗效。针对癌症放化疗引起的口腔黏膜炎，国内尚缺乏标准治疗方案，临床的治疗方法疗效不一，安全性各异，难以满足患者的多样化需求。[6][7][8] 益普舒®作为截至目前中国唯一注册临床验证有效治疗放化疗引起的口腔黏膜炎的黏膜保护剂，采用瑞典Camurus AB公司（斯德哥尔摩交易所，股票代码 CAMX）的FluidCrystal®（流体晶）专利技术（2013年世界制药原料展“配方最佳创新奖”），在口腔黏膜创面可快速形成液晶保护膜，通过其物理屏障机制5分钟快速舒缓黏膜疼痛，并持续缓解长达8小时，促进创面愈合。可改善肿瘤患者的进食及营养状况，提高生活质量。[1][2][3][4][5] 益普舒®中国注册临床研究在接受化疗或放疗引发口腔黏膜炎的肿瘤患者中，头对头比较益普舒®与市售含漱液的局部镇痛效果。临床研究结果显示，使用益普舒®在6小时内口腔疼痛评分显著下降，局部镇痛效果和持续时间均明显优于对照组；此外，益普舒®口腔凝胶容易附着黏膜，成膜时间快（5分钟内），舒适无刺激，患者反馈良好，依从性好，乐意接受治疗。该临床研究证实了益普舒®治疗口腔黏膜炎中的镇痛疗效及安全性。[1] 继欧洲获批上市后，益普舒®相继在美国、以色列、澳洲、日韩等38个国家地区注册上市。中国注册临床研究以及多项国内外临床数据积累为益普舒®在口腔黏膜炎治疗中的应用提供了坚实的科学依据。同时，益普舒®口腔凝胶还被中国临床肿瘤学会发表的《抗肿瘤治疗引起急性口腔黏膜炎诊断与防治专家共识》、中华口腔医学会编撰的《放（化）疗性口腔黏膜炎的预防和治疗专家共识》、欧洲癌症口腔护理组《口腔护理与支持治疗指南》、英国癌症护理口腔黏膜炎组《口腔管理指南》等国际指南与中国专家共识推荐用于1-4级口腔黏膜炎的预防和治疗。[6][9][10][11] 关于金赛肿瘤  金赛药业在肿瘤领域管线内有超过10款创新药物，多款药物/适应症处于临床3期阶段，其中用于治疗前列腺癌、乳腺癌的金赛锐®（亮丙瑞林6个月预充式皮下制剂）于今年2月递交首个适应症上市申请并获得受理。与此同时，金赛药业还构建了包括下一代抗体偶联技术、靶向核素治疗、NK细胞增强疗法（NKCE）、靶向小分子药物以及蛋白长效化技术等在内的多元技术平台，以打造有全球竞争力的肿瘤创新治疗药物。金赛肿瘤当前商业化产品有美适亚®和益普舒®，采用自研和BD双轮驱动的策略，预计未来每年都将有一个新产品上市或新适应症获批。 关于美适亚® 美适亚®（醋酸甲地孕酮口服混悬液）由TWi Pharmaceuticals,Inc.生产，自2014年美国上市以来，已得到广泛应用。2024年金赛药业与TWi正式达成授权经销合作，授权金赛药业为美适亚®在中国大陆、香港、澳门地区及新加坡唯一总经销商。美适亚®用于治疗获得性免疫缺陷综合征患者的厌食症，及获得性免疫缺陷综合征患者及癌症患者恶病质引起的体重明显减轻。甲地孕酮是国内外指南推荐治疗癌性厌食-恶病质的首选药物，但甲地孕酮本身不溶于水，普通服用时需伴随高脂高热餐，而这对已经患有癌性厌食-恶病质的患者群体几乎是不可能实现的。采用纳米剂型升级的美适亚无论空腹和餐后服用均可起效，打破了治疗的两难困境，为患者带来有效的治疗选择。头对头临床试验数据表明美适亚®显著改善患者炎症状态和食欲，帮助患者快速恢复体重[12]，治疗12周患者平均体重恢复5.4kg，较上一代产品提升1.5倍[13]，最早起效时间从14天提早至3天[13]，于2021年获国家药品监督管理局批准用，同时也被《CSCO肿瘤恶病质诊疗指南(2021)》 直接推荐[14]。 参考资料： 1. Yuan Cheng, et al.Onco Targets Ther.2018 Nov 30;11:8555-8564 2. Hadjieva T, et al.Support Care Cancer. 2014 Jun;22(6):1557-62. 3. Fukutani T, et al. BMC Oral Health. 2024 May 3;24(1):522 4.Wei J, et al. Front Oncol.2021:11:617392. 5. Episil® Geman observational study 2012-2013. 6.中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会,等.临床肿瘤学杂志.2021;26(5):449-459 7. Murphy BA, et al. JPain Symptom Manage.2009 0ct;38(4):522-32. 8. Duncan GG,et al. Head Neck.2005 May:27(5):421-8. 9. UKOMlC Group. Mouth care guidance and support in cancer and paliative care(Third Edition).2015:1-12 10. EOCC Guidelines. European Oral Care in Cancer Group Oral Care Guidance and Support.2017. 11.中华口腔医学杂志编辑部, 中华口腔医学杂志.北京: 中华医学会,2025. 12. Donald D.Cilla, et al.Blood.2005,106(11):1433. 13. ChristineWanke, et al.The Journalof Applied Research.2007,Vol.7,No.3. 14. 《CSCO肿瘤恶病质诊疗指南（2021）》 1.本材料旨在传递前沿信息和满足医疗卫生专业人士的医学信息需要，无意向您做任何产品的推广，不作为临床用药指导。 2.若您想了解具体疾病诊疗信息，请遵从医疗卫生专业人士的意见与指导。