Risuteganib

导语：FMT不是直接杀伤肿瘤的药物，也不能替代手术、放疗、化疗、免疫治疗或靶向治疗。它在肿瘤领域最值得关注的，是对免疫治疗的「增敏」潜力，以及对免疫治疗相关结肠炎的「救援」作用。但不同场景的证据成熟度差异很大：有的已有小样本积极信号，有的随机试验主要终点尚未成功，还有的只能算机制探索。本文结合截至2026年10月22日的文献与专家共识，梳理FMT在肿瘤免疫治疗中的临床应用边界。 先看结论 难治性ICI结肠炎：证据相对最成熟，可作为专科中心标准治疗失败后的救援或临床研究选项，但不能绕开糖皮质激素等一线治疗。 FMT联合免疫检查点抑制剂：已出现有希望的疗效信号，但尚不能据此宣称「提高抗癌有效率」或「逆转耐药」。 造血干细胞移植相关感染、GVHD：已有随机试验提示菌群改善不等于临床获益，预防性使用仍需谨慎。 CAR-T、放化疗毒性：主要处于观察性研究和早期探索阶段，不能把菌群检测或FMT包装成疗效保证。 总体定位：FMT是「有机制的精准生态干预」，不是「广谱抗癌疗法」，更不能替代已经证实有效的肿瘤规范治疗。肠菌移植用于肿瘤免疫治疗的循证边界：尚是精准干预，而非肿瘤常规治疗摘要：FMT在特定并发症中已有可操作证据，但「增敏抗癌」仍须停留在临床研究语境 截至2026年10月22日，粪菌移植（FMT）用于肿瘤免疫治疗领域已形成三条强度明显不同的证据线。第一，针对糖皮质激素及英夫利西单抗或维得利珠单抗失败的免疫检查点抑制剂相关结肠炎，两项健康供体FMT病例系列共17例，临床缓解率约82%—92%，支持其在专科中心、完成常规鉴别诊断和规范治疗失败后进入临床路径；但这仍不是大样本随机试验结论。[1][2] 第二，FMT联合免疫检查点抑制剂（ICI）取得多项初步疗效信号：2026年TACITO随机II期试验中，45例初治转移性肾细胞癌患者接受帕博利珠单抗联合阿昔替尼，供体FMT组12个月无进展率70%、安慰剂组41%（P=0.053，主要终点未达预设显著性），中位PFS分别为24.0和9.0个月（HR 0.50）；但植入率仅18%，研究仍属小样本探索。[3] FMT-LUMINate同样为多瘤种提供信号，但无同期对照，且联合双免疫治疗的黑色素瘤队列中65%发生≥3级不良事件。[4] 第三，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）领域已有随机双盲试验：口服第三方FMT改善菌群多样性，却未降低4个月全因感染密度；预先预防急性GVHD仍处试验阶段，而难治性肠道GVHD主要依赖小样本病例系列。[5][6] CAR-T领域仅有菌群与疗效、毒性的观察性关联及两项尚在入组的随机探索，没有任何疗效或安全性结果支持其常规使用。[7] 监管上，FDA列示的已批准粪菌产品仍对应复发性艰难梭菌感染（rCDI）语境；肿瘤相关用途主要属于研究性生物制品或生物医学新技术，不能将「获批FMT」偷换为「获批抗癌」。[8] 中国2025专家共识虽提出18项推荐，但同时承认高质量随机安慰剂对照试验不足、最佳剂量、疗程和给药路径尚未统一。[9] 因而，FMT可作为难治性ICI结肠炎的临床研究或专科救援选项；可作为ICI、HSCT及CAR-T的标准化试验干预；不应作为宣称能够「提高抗癌有效率」「逆转耐药」「排毒抗癌」或「清除化疗毒性」的肿瘤常规治疗。一、证据必须按场景拆分：FMT不是单一疗法，更不能共享证据等级 FMT的生物学干预对象是肠道菌群及其功能网络，而不是肿瘤本身。 其潜在效应包括恢复定植抗性、产生短链脂肪酸和色氨酸代谢物、维护肠黏膜屏障、调节树突状细胞和T细胞反应，以及影响抗生素耐药基因生态。肿瘤治疗语境下，真正要回答的问题至少包括四类：是否改善肿瘤对ICI的应答；是否缓解ICI相关肠道毒性；是否降低HSCT感染或GVHD；是否改善CAR-T疗效与毒性。每一类都必须分别完成适应证、比较对象、剂量和终点的验证，不能以「改善菌群多样性」替代临床获益。[5][7] 本研究以检索截止日2026年10月22日为界，优先纳入原始随机试验、前瞻性队列、病例系列、机制研究、2022—2026年专家共识和监管机构公开文件；同步检索PubMed、期刊全文页、ClinicalTrials.gov和官方指南转载页。检索词覆盖「粪菌移植用于免疫检查点抑制剂疗效增强、irAE管理、原发性或获得性耐药、HSCT感染与GVHD、CAR-T及放化疗毒性」，并分别限定已完成随机试验、观察性研究、早期临床试验及动物/机制研究。由于不同研究的对照、瘤种、供体和制剂差异很大，报告对反应率只做描述性比较，不把不同研究强行合并为「总有效率」。 证据分级采用研究设计与临床成熟度结合的判断，而非单纯按P值分级： 等级 证据类型 本报告中的主要应用 A级 至少一项完成并正式发表、主要终点可核查的随机双盲试验 HSCT感染预防；TACITO随机II期 B级 前瞻性单臂试验、病例对照或队列研究；随机试验的生物学分析 难治性ICI结肠炎；FMT增强ICI的早期试验 C级 病例系列、回顾性观察、动物实验、机制研究 耐药探索；CAR-T；放化疗毒性 D级 专家意见或共识推荐 中国专家共识、适应证优先级和流程建议 目前没有一种肿瘤场景能够跨等级共享证据。 一项rCDI适应症中的成功不能证明抗肿瘤有效；一项黑色素瘤耐药试验的阳性结果也不能外推至胃癌、肝癌、肺癌或CAR-T；菌群多样性恢复同样不能替代PFS、OS、感染率或GVHD终点。尤其需要区分「生态结构改变」「药效学生物标志物变化」和「患者生存获益」三个层次。二、ICI联合FMT出现有希望的疗效信号，但尚无证据改写标准抗肿瘤方案 2026年的随机II期试验首次提供了对照性疗效信号，却没有达到主要终点。 TACITO（NCT04758507）纳入45例既往未治疗的转移性肾细胞癌患者，均接受帕博利珠单抗联合阿昔替尼。23例在首次结肠镜FMT后，于12周和24周接受胶囊FMT；22例接受安慰剂FMT。研究预设主要终点为12个月无进展或存活比例。[3] 终点 供体FMT组 安慰剂FMT组 解读 12个月无进展/存活 70% 41% 预设主要终点P=0.053，未达显著性 中位PFS 24.0个月 9.0个月 HR 0.50；90% CI 0.27—0.92；P=0.035 客观缓解率 52% 32% 组间差异不足以支持临床常规应用 中位OS 41.0个月 28.3个月 HR 0.36；P=0.167，未显著 图1：TACITO显示供体FMT组中位PFS更长，但预设主要终点未达到显著性。误差线为95%置信区间。数据来源：Porcari等，Nature Medicine，2026，DOI: 10.1038/s41591-025-04189-2 [3] 这组数据表明FMT可能改变肾细胞癌一线免疫联合靶向治疗的疗效分布，但不能表述为「随机试验已经证明FMT增敏」。其主要限制包括样本量小、主要终点边界性失败、组间基线不可完全排除差异、菌植入率低，以及终点可能受到后续治疗影响。它支持开展多中心、安慰剂对照、预设PFS为主要终点且充分控制后续治疗的III期试验，不支持在常规临床中替代或延误标准ICI方案。 FMT-LUMINate进一步提示，获益机制可能不仅是「增加好菌」，而是同时清除有害菌群。 该多中心开放标签II期试验纳入20例PD-L1肿瘤比例评分≥50%的初治晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者和20例初治晚期黑色素瘤患者。健康供体单次口服胶囊FMT后，NSCLC组接受帕博利珠单抗，黑色素瘤组接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗。[4] NSCLC队列ORR为80%，DCR为95%，1年PFS率为65%；黑色素瘤队列ORR为75%，包括4例完全缓解，1年PFS率为58%。应答者的共同特征是基线有害菌被更明显清除，而非获得更多供体菌株。这一结果挑战了「更多移植细菌、更高植入率就一定更有效」的线性思维，也说明未来的菌群产品可能需要同时考虑定植、排除和生态竞争。 然而，该试验没有同期随机对照组，80%和75%不能直接与历史治疗反应率相减并宣称因果增益。安全性结果尤其不能忽略：NSCLC队列无≥3级FMT/ICI相关事件，但黑色素瘤联合双免疫队列中65%的患者出现≥3级事件，主要与腹泻、结肠炎及心肌炎相关。FMT与双免疫之间是否存在叠加或放大毒性，必须作为下一阶段试验的强制安全性问题。 前期单臂试验证明「可操作」，但没有证明「对全体患者有效」。 2021年两项关键研究分别纳入10例和15例PD-1难治性转移性黑色素瘤患者，使用既往治疗应答者的粪便，部分联合抗生素预处理、结肠镜输注及抗PD-1再挑战。前一项研究报告3例临床应答，包括2例部分缓解和1例完全缓解；后一项报告6例临床获益，ORR约40%。[10][11] 这些研究证明人体FMT可以稳定改变菌群并伴随免疫和肿瘤反应，但缺少对照，无法排除自然病程、既往治疗延迟效应、患者选择偏倚和不同供体效应。 2024—2026年试验已将对象扩展至非黑色素瘤实体瘤。13例PD-1难治性实体瘤患者接受应答者来源FMT后，1例部分缓解、5例疾病稳定，ORR为7.7%、DCR为46.2%；10例PD-(L)1难治性胃肠道癌患者接受健康供体FMT联合纳武利尤单抗，ORR为20%、DCR为40%。[12][13] 后者提示「冷肿瘤」具有可探索的生物学空间，但仍属单臂I期可行性研究，20%的ORR不能解读为MSS胃癌已经获得FMT逆转耐药的证据。 MITRIC给出必要的反面证据：植入成功不等于治疗成功。 该单臂IIa篮子试验纳入12例ICI难治性肿瘤患者，包括9例黑色素瘤、1例头颈部鳞癌、1例肾细胞癌和1例MSI-H胰腺癌。研究允许最多5次FMT，先经结肠镜，后改用灌肠，并继续原有ICI。[14] 指标 结果 客观缓解率 0/12 疾病稳定 5/12 严格临床获益 1例黑色素瘤，稳定超过6个月 中位PFS 1.5个月 中位OS 10.1个月 首次FMT后菌植入 多数患者出现，但多数未长期维持 这项试验说明，即使菌群发生短期改变，也不能保证恢复ICI敏感。失败可能与肿瘤异质性、晚期疾病负荷、既往治疗、供体不匹配、抗生素暴露和植入不持久有关。它尤其反驳了「只要完成FMT就能逆转耐药」的简化宣传。三、FMT对irAE的定位应是标准治疗失败后的救援，而非绕开激素的一线替代 难治性ICI结肠炎的现有证据最强，但其适用范围仍局限于特定失败层级。 Science Translational Medicine报道的病例系列纳入12例患者，均为3—4级ICI相关腹泻或结肠炎，且已对糖皮质激素以及英夫利西单抗或维得利珠单抗失败。FMT采用50 g供体粪便液，经结肠镜送入右半结肠。[1] 平均在症状出现后89天实施FMT；83%最终症状改善，92%达到临床缓解。完全或部分应答者接受重复FMT后，部分可进一步缓解；菌群分析显示，缓解者治疗前Collinsella和Bifidobacterium较低，FMT后α多样性上升，部分患者的结肠CD8+ T细胞减少。试验未报告7天或30天内明确的FMT相关并发症，但样本量仅为12例，且肿瘤疾病负担、ICI方案、抗生素使用和随访时间不完全一致。 另一项2024年研究纳入5例类固醇和生物制剂难治性病例，4例最初改善，其中2例在抗生素治疗后复发，再次FMT后仍改善。[2] 两项研究合计17例，与超过80%的症状缓解或临床缓解率共同构成B级证据；但也反向说明，反复抗生素暴露会破坏FMT后生态重建，临床实践中不能只在FMT实施当天控制感染，还要在其后重新评估菌群和功能。 一线FMT的证据更弱，不能被「避免激素」这一潜在优势所覆盖。 2024年ASCO公布的一项NCT04038619试验初步报告纳入12例≥2级ICI相关腹泻或结肠炎患者，在症状出现中位31天时接受一线FMT；10例症状改善，9例达到结肠炎缓解，7例后来恢复抗肿瘤治疗，其中4例恢复ICI。[15] 该报告的主要问题是会议摘要性质、病例数少、没有正式对照，以及「恢复ICI」混杂了肿瘤反应和后续治疗选择。 NCCN 2026版对激素难治性重度结肠炎的处理仍以强化免疫抑制为主；对于免疫抑制剂难治性结肠炎，只有在机构具备资源和专业能力时，才考虑粪菌移植。[16] 这一措辞说明FMT处于2A类「可考虑」层级，而不是第一推荐。患者首先应完成感染鉴别、内镜评估和规范分级；只有诊断明确、肿瘤团队与消化科或感染科共同决策、患者充分知情后，才适合进入临床路径。 FMT治疗结肠炎的核心风险是程序、感染和免疫状态的叠加，而不是某一种制剂本身。 结肠镜灌注存在穿孔、镇静和血流动力学风险；上消化道或鼻肠管给药存在误吸风险；胶囊或菌液可能传播细菌、病毒、寄生虫、耐药基因或其他未识别因子。严重或暴发性结肠炎、中毒性巨结肠、疑诊穿孔和血流动力学不稳定的患者不适合立即进行FMT。若肿瘤处于快速进展期，也不能因等待菌群重建而延误抗肿瘤治疗。四、耐药研究的价值在分层与机制，不在「为所有患者再挑战ICI」 原发耐药、获得性耐药和疾病进展必须分别定义。 原发性耐药指患者从一开始接受ICI就没有达到预设反应；获得性耐药则先有应答，随后出现进展。MITRIC中的ICI难治患者、Baruch及Davar研究中的PD-1难治性黑色素瘤，主要属于已确认临床失败者。FMT-LUMINate中的初治患者评估的是预防原发性耐药或改善首治反应，不能将两者合并称为「逆转耐药试验」。 目前仅有2021年两项10—15例黑色素瘤试验、2024年13例泛实体瘤试验、2026年10例MSS胃肠道癌试验，以及MITRIC的12例篮子试验。除MITRIC外，这些研究大多是单臂设计。即使将应答者来源粪便作为「生物学对照」，仍无法排除患者、供体、肠道准备、抗生素、肿瘤突变负荷和PD-L1表达等混杂。 菌株研究已支持机制假说，但尚未达到供体选择标准。 在小鼠中，应答者来源菌群可增强PD-1阻断效果；Prevotella merdae Immunoactis在动物模型中可增强细胞毒性T细胞浸润并抑制肿瘤生长，而Lactobacillus salivarius和Bacteroides plebeius可能抑制抗肿瘤免疫。[12] FMT-LUMINate进一步提示，移除基线有害分类单元可能与获益相关。[4] 但这些结果目前只能作为候选靶点，不能据此开展「某某菌富集供体」的商业化配型。供体筛选需要同时考虑拟增强的分类单元、潜在致病菌、抗生素耐药组、病毒组、真菌组、代谢功能、生态稳定性和受体兼容性。单项菌群丰度既无法解释完整生态，也不足以预测肿瘤反应。 最合适的探索人群不是所有耐药患者，而是标准治疗之外几乎没有选择的人群。 临床路径应优先纳入：既往确证ICI失败；不存在可立即使用的标准替代方案；ECOG评分能够耐受移植程序；无严重黏膜屏障受损；能够完成基线及纵向粪便、血液、影像和多组学采样。对既往对ICI持续有效者、无疾病进展证据者、广泛转移且预期生存极短者，一般不应为「增敏」实施FMT。 试验终点应从单一肿瘤缩小扩展至PFS、OS、DOR、下一次治疗时间和菌植入。若只使用ORR，容易忽略生态改变缓慢、肿瘤反应延迟以及后续治疗混杂。若只使用菌群多样性，则更无法判断患者是否真正获益。五、HSCT场景的随机结果限制FMT早期预防定位，难治性GVHD仍属专科救援 随机对照试验明确显示，菌群恢复没有自动转化为感染减少。 Rashidi等的双盲II期试验同时纳入allo-HCT队列74例和AML诱导化疗队列26例。中性粒细胞恢复后，患者按2:1接受标准化口服第三方FMT胶囊或安慰剂，每个疗程抗生素后给药，3个月内最多3次。[5] 队列 4个月感染密度（每100患者日） 感染率比（95% CI） P值 allo-HCT：FMT 0.74 0.83（0.48—1.42） 0.49 allo-HCT：安慰剂 0.91 — — AML：FMT 0.93 0.74（0.32—1.71） 0.48 AML：安慰剂 1.25 — — 图2：FMT改善菌群，却未降低HCT和AML患者的感染密度。数据来源：Rashidi等，Journal of Clinical Oncology，2023，DOI: 10.1200/JCO.22.02366 [5] FMT组的供体独特序列占粪便菌群25%—30%，并使多种专性厌氧共生菌恢复、降低Enterococcus、Streptococcus、Veillonella和Dialister丰度。这一结果说明「微生物学有效」与「临床有效」之间存在脱钩。感染预防仍需以抗菌药物管理、感染防控、黏膜屏障保护、营养支持和宿主免疫恢复为核心。 预防性GVHD的证据目前来自预备阶段和亚组分析，不能包装成已经证实的预防疗法。 一项随机双盲安慰剂试验评估allo-HCT后健康供体FMT能否降低严重aGVHD；已公开的是20例单臂供体筛选阶段，研究比较三个供体并选择植入率更高者进入随机阶段。[6] 事后分析显示，菌植入较高者180天II—IV级aGVHD累积发生率为14.3%，植入较低者为76.9%，但该结论来自观察性分层，不是随机分配后的主要终点，不能据此确定供体选择阈值。 allo-HCT后早期应用FMT还需要面对免疫抑制、黏膜损伤、持续广谱抗生素和移植程序之间的冲突。即使生态暂时恢复，抗生素也可能再次破坏植入。FMT作为早期预防应继续作为随机试验问题，而不是常规临床推荐。 难治性肠道GVHD已有较高汇总缓解率，但证据类型仍是小样本和观察性研究。 中国专家共识引用的汇总研究纳入242例allo-HSCT后激素耐药或依赖GVHD患者，汇总临床缓解率约64%，前瞻性单臂研究约64%，回顾性病例系列约81%，并报告5例（2.1%）FMT相关感染事件，均治愈。[9] 但这些结果来自不同供体、制剂、给药路径、GVHD分级、免疫抑制方案和终点定义，异质性很高。共识提出FMT作为治疗选择时，强调在黏膜屏障恢复后尽早使用，并在移植前有MDRO定植史者考虑去定植；同时不推荐以FMT预防CDI携带者发病。[9] 历史严重感染事件说明风险评价不能只统计短期「轻度腹胀」。 文献中已有allo-HCT相关FMT后供体来源ESBL败血症死亡报告，也发生过预处理后发热性中性粒细胞减少及严重败血症。[17] 患者处于深度免疫抑制、黏膜损伤和血流感染高风险状态时，FMT可能造成比普通rCDI人群更大的危害。因此，FMT在HSCT中尤其需要： 完整的供体和每批粪便筛查； 严格无菌制备与全程追溯； 详细评估黏膜屏障和血流感染风险； 移植前后菌血症病原学追踪； 与感染科、血液科和伦理委员会共同决策； 长期随访，而非仅在7天或30天评估。六、CAR-T与放化疗仍处于关联和探索阶段，不应将菌群检测宣传成疗效保证 CAR-T与菌群的关联真实存在，但关联不等于可干预的因果。 2022年多中心研究纳入228例接受CD19 CAR-T治疗的B细胞恶性肿瘤患者，其中47例（20.6%）在CAR-T前4周接受过哌拉西林-他唑巴坦、亚胺培南-西司他丁或美罗培南（P-I-M）。P-I-M暴露与OS下降（HR 2.58）和更高ICANS风险相关。[7] 研究 人数与对象 主要结果 回顾性多中心队列 228例，ALL与NHL CAR-T前4周P-I-M抗生素暴露与OS下降及ICANS增加相关 前瞻性粪便队列 48例CAR-T受者 基线菌群改变；特定Clostridia类物种与第100天完全缓解相关 这些发现可以支持谨慎的抗生素管理，却不能证明「避免广谱抗生素即可改善CAR-T疗效」。抗生素暴露本身可能标志着发热、感染、疾病负荷更高和体能状态更差。究竟是菌群变化直接介导疗效，还是它只是疾病严重程度的标志物，目前无法区分。 CAR-T中的FMT随机试验仍在进行，现阶段没有结果可供临床解读。 MD Anderson的NCT06218602计划纳入40例接受axicabtagene ciloleucel治疗的淋巴瘤患者，比较FMT加化疗、CAR-T与单纯标准治疗，研究仍在招募。[18] City of Hope的NCT07042438计划纳入56例近期暴露于高风险抗生素的复发或难治性淋巴瘤患者，FMT主要终点为CAR-T输注日Shannon α多样性，关键次要终点为30、90天及1年完全缓解率。[19] 截至检索截止日，尚未见上述两项试验正式发表的结果。因此，「FMT减少CRS」「FMT预防ICANS」「FMT提高CAR-T完全缓解率」均没有临床结果支持。现阶段更合理的研究策略是建立基线、CAR-T前后纵向菌群和多组学图谱，区分真正与结局相关的功能模块，再通过随机安慰剂对照试验验证。 放化疗毒性的临床证据尚不足以支持治疗推荐。 观察性研究提示抗生素和菌群损伤可能降低ICI疗效并增加irAE，但同样可能反映更晚期疾病、更多住院和更多感染。目前没有针对FMT治疗化疗所致腹泻、黏膜炎或放射性肠炎的肿瘤随机试验。专家共识中的相关推荐多为低等级、个体化建议，不能以「减少化疗副作用」作为商业FMT或所谓「菌群调理」的宣传依据。 图3：不同肿瘤场景的证据成熟度高度不一致，不能统一宣传。数据来源：本报告对截至2026年10月22日已发表及注册研究的综合分级；1=探索证据，2=早期临床，3=可讨论临床研究七、专家共识的推荐不能替代适应症边界，中国与国际规范共同强调研究、筛查和追溯 中国2025年《肠菌移植应用于肿瘤治疗中国专家共识》最重要的价值，是承认证据不足并给出分层建议。 该共识由中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会等组织发布，共40位专家达成18项陈述，采用A—D证据等级和推荐强度分级。[9] 共识支持FMT作为allo-HSCT后MDRO定植者去定植、复发性或难治性CDI以及部分GVHD治疗选择的探索；对ICI增敏、原发耐药、TKI相关腹泻和恶病质，则更多以「潜在」「可能」表述。共识明确提出，国内研究在试验设计严谨性和方法学规范性方面仍有提升空间，高质量双盲随机安慰剂对照RCT不足，最佳给药时间、时间表、最低有效剂量、最优剂量、疗程、途径和抗生素洗脱期均未明确。[9] 国际共识的真正重点是安全和程序标准，而不是批准FMT用于肿瘤。 欧洲FMT临床共识要求筛选供体进行当日风险访谈，并在捐赠前最多4周完成血液和粪便检测，特定条件下可延至8周；检测至少包括HAV、HBV、HCV、HIV-1/2、HTLV、梅毒，以及艰难梭菌、沙门菌、志贺菌、弯曲菌、产志贺毒素大肠杆菌、VRE、MRSA、革兰阴性多重耐药菌、病毒和寄生虫等。[20] 这说明「健康供者」不是目测健康，也不是仅提供一份体检报告。 监管机构的批准对象是特定粪菌产品及其特定适应症。 FDA将用于诊断、预防、治疗或治愈疾病的粪菌产品作为生物制品监管；其公开产品页列有REBYOTA和VOWST，相关执行政策明确指向标准治疗无效的CDI。[8] 这不能被转述为「FDA已批准FMT用于癌症」或「FDA批准的抗癌粪菌产品」。 中国2026年5月1日起施行的《生物医学新技术临床研究和临床转化应用管理条例》要求，尚未临床应用的生物医学新技术应先完成非临床研究；由具备资质的三甲医院和委员会实施，通过学术与伦理审查并备案；不得向受试者收取临床研究相关费用；严重不良反应需要暂停评估；研究结束后拟临床转化应用，还需国务院卫生健康部门审查批准。[21] 该法规与肿瘤FMT的科研属性完全一致，而不是为任何医院提供直接收费开展「抗癌FMT」的许可。八、供体、制剂、疗程和患者筛选尚未标准化，任何单一参数都不能独立决定疗效 供体选择已经从「健康」转向「功能适配」。 已发表试验使用健康供体、ICI长期完全应答者、同一中心应答者或第三方供体，没有统一结论。健康供体来源便于标准化；应答者来源具有更强的生物学故事，但存在稀缺、既往感染暴露、肿瘤背景和不同治疗方案的混杂。 供体筛查至少应包括： 详细个人史、旅行史、饮食和药物史； 性行为和近期高危暴露； 血液病原学； 粪便细菌、病毒、寄生虫和多重耐药菌检测； 每次捐赠前的当日健康问卷； 持续性或反复捐赠者的定期重新筛查； 对免疫抑制受体加强CMV等针对性风险评价。 粪便还应进行批次病原检测、菌量或细胞活性测定、可追溯编码和留样。推荐意见应至少包括一次全面基线筛查、捐赠当日症状确认，以及特定高风险情境下的缩短检测窗口。 剂型、途径和疗程必须结合临床场景，不能把最高菌量等同于最佳疗效。 已发表研究使用50 g液体粪菌经结肠镜送入右半结肠、上消化道内镜输注、鼻胃管或鼻空肠管、保留灌肠，以及口服冻干胶囊，剂量和重复次数差异显著。结肠镜灌注可达到右半结肠，但程序风险较高；胶囊无创、可追溯且更适合重复给药，却可能受到胃通过率、胶囊溶出和患者胃肠动力影响。 场景 已有做法 临床含义 TACITO 首次结肠镜灌注，后于12周、24周口服胶囊 研究性方案，不是已证实的最佳路径 FMT-LUMINate 治疗前单次健康供体口服胶囊 初治患者研究方案 ICI难治试验 抗生素准备后结肠镜或口服，联合ICI再挑战 小样本、供体和疗程高度异质 HSCT随机试验 口服第三方胶囊，3个月内最多3次 证明微生物学改变可重复，但临床主要终点未获益 患者筛选不是寻找「菌群不好的人」，而是匹配治疗目标与风险收益。 拟联合ICI者需确认既往ICI反应、肿瘤驱动基因、PD-L1状态、疾病负荷、器官功能及后续标准治疗；拟处理结肠炎者需先排除感染、缺血、肿瘤浸润和其他病因；HSCT或CAR-T患者需重点评估中性粒细胞、黏膜屏障、导管、移植状态、近期感染和抗生素暴露。 基线检查至少包括全血细胞计数、肝肾功能、感染筛查、粪便病原和艰难梭菌检测、腹部影像或内镜、肿瘤影像，以及系列粪便样本。不应把「α多样性低」单独作为FMT指征，因为生态网络、代谢功能和宿主免疫环境同样重要。九、生物标志物应服务于随机验证，长期风险要求持续随访 目前最有希望的疗效标志物仍是多组学组合，而不是某一种菌。 ICI领域候选标志物包括基线α多样性、供体—受体生态距离、特定菌株植入、短链脂肪酸产生能力、色氨酸通路、胆汁酸转化、Collinsella、Bifidobacterium、Ruminococcaceae和Lachnospiraceae相关类群，以及外周CD8+ T细胞、细胞毒性T细胞和IL-8相关髓系信号。[1][3][4][12] 这些标志物之间并不完全一致，甚至存在方向相反的结果。例如，FMT-LUMINate显示获益与有害菌清除相关，而非单纯获得供体菌；耐药试验则同时观察到特定菌株植入和T细胞激活。因此，标志物研究至少应同步采集基线、FMT后早期、ICI给药前后、进展或缓解时、抗生素暴露后、复发时和停止研究后的样本。 安全终点不能止于30天。 国际共识要求记录短期胃肠道不适、内镜或程序并发症、发热、菌血症、艰难梭菌复发及irAE；肿瘤患者还应记录肿瘤反应、PFS、OS、后续治疗延迟、GVHD、机会性感染和住院。[16][20] 长期风险包括： 慢性和亚临床感染； 抗生素耐药基因传播； 病毒和真菌传播； 代谢、免疫和炎症状态的长期改变； 肥胖、代谢综合征及未知远期疾病风险； 菌植入失败或反复失去植入； 心理和社会负担。 短期小样本安全性不能外推为「长期安全」。中国法规提出，临床研究结束后应继续随访，以评价长期安全性和有效性。[21] 对于肿瘤患者，随访还应覆盖抗肿瘤治疗、感染、复发和后续移植事件。十、临床路径应把研究状态放在中心位置，并以病例讨论和共同决策控制风险 路径一：难治性ICI结肠炎可在专科中心按救援路径使用，但仍应进入研究框架。 完成症状、频率、粪钙卫蛋白、粪便病原和CDI检测，必要时进行内镜检查。 按指南给予糖皮质激素，激素失败者及时加英夫利西单抗或维得利珠单抗；警惕感染、穿孔和暴发性结肠炎。 对标准治疗失败、诊断明确且疾病允许等待者，由肿瘤、消化、感染、微生物及伦理团队讨论FMT。 排除严重黏膜损伤、中毒性巨结肠、穿孔、不稳定血流动力学、近期高风险感染和无法追溯产品。 选择经严格筛查的健康供体，优先使用胶囊或结肠镜方案；记录剂量、批次、植入、腹泻缓解和内镜或病理反应。 若复发，应重新鉴别感染、免疫抑制不足或菌群生态失稳，不能连续无评估重复FMT。 讨论ICI再挑战时，不以FMT缓解作为唯一依据，应综合肿瘤反应和结肠炎复发风险。 路径二：FMT联合ICI只能进入随机或严格监管的研究。 首选瘤种特异、以PFS为主要终点、设置同期对照的II/III期试验。 入组前记录既往抗生素、PPI、饮食、肿瘤治疗、肠道症状、粪便样本和器官功能。 随机分配供体、安慰剂或明确菌群产品；不将不同瘤种、不同ICI方案和不同供体合并解释。 对双免疫方案加强心肌炎、结肠炎、肺炎和肝炎监测；若出现特定供体与高毒性聚集，应立即开展安全性审查。 预设菌植入失败、抗生素干扰、研究治疗偏离和长期随访的处理规则。 路径三：HSCT中只将FMT用于难治性GVHD或CDI临床研究，不用于常规感染预防。 对CDI遵循相应复发、难治性治疗规范；allo-HCT相关复发性或难治性CDI应在感染科指导下讨论FMT。 对激素耐药或依赖肠道GVHD，先由移植和消化团队评估，再讨论FMT；注意免疫抑制、黏膜损伤和感染风险。 预防性FMT应继续作为随机试验问题，不能在完成主要终点验证前常规开展。 接受FMT后若出现发热、寒战、血流感染、持续腹泻或结肠症状加重，应同时开展血培养、粪便病原检测和供体批次溯源。 路径四：CAR-T和放化疗目前只有「评估和试验」，没有常规治疗路径。 临床团队优先管理感染和发热，避免无指征使用广谱抗生素，但不能因菌群研究延误必要抗感染治疗。 在获得受试者同意并具备研究条件时，采集CAR-T前及输注后系列粪便、血液、炎症和代谢样本。 只有随机安慰剂对照试验才能回答FMT是否改善缓解率、CRS或ICANS；在此之前不得承诺疗效。 放化疗所致黏膜炎、腹泻或放射性肠炎应先采用指南支持的支持治疗；不建议使用商业「菌群调理」替代治疗。十一、医学传播必须明确区分证据、研究产品与商业服务 「改善菌群」不等于「抗癌」。 FMT可以改变肠道生态，也可能影响免疫；但只有肿瘤治疗背景下的随机对照试验，才能回答它是否改善PFS、OS或生活质量。TACITO的PFS信号是重要进展，但主要终点没有达标，不能据此宣称「显著提高疗效」。[3] 「有反应」不等于「常规有效」。 黑色素瘤小样本试验中的3/10、6/15，MSS胃癌的2/10，以及MITRIC的0/12，都是不同人群、不同方案和不同时间点的结果。合理表述应是「提供早期疗效信号」，而不是「治愈率」。 「健康人粪便」不等于「安全产品」。 商业宣传若只展示供体外表健康、饮食或一次体检，而不提供持续问卷、血液、粪便、耐药菌、病毒、真菌、批次检测、生产追溯和留样，不应被医学传播采纳。FDA关于MDRO传播导致严重不良事件的安全警示尤其适用于肿瘤免疫抑制人群。[8] 「专家共识推荐」不等于「国家批准肿瘤适应症」。 中国2025专家共识属于专家共识，其中部分推荐为低等级、个体化建议；国务院令第818号又将尚未临床应用的生物医学新技术置于备案和转化审批框架内。[9][21] 公众号或医疗机构应同时说明「证据等级」「适用人群」「试验状态」「不是常规收费项目」和「主要风险」。 医学界向患者沟通时，可使用以下边界清晰的措辞： FMT不是直接杀灭肿瘤的药物，目前只在复发性艰难梭菌感染中拥有成熟临床证据。针对免疫治疗后结肠炎，已有小样本研究支持其在标准治疗失败后进入专科研究或救援路径；针对提高免疫治疗效果、CAR-T或化疗减毒，仍主要处于临床试验阶段。不能购买来路不明的「健康粪便胶囊」，也不能以FMT替代已证实有效的肿瘤治疗。十二、下一阶段应从「更多菌群」转向可重复的功能与风险控制 FMT的临床未来取决于三项转换。 第一，从单臂探索转向预设临床终点的随机、双盲、安慰剂对照试验。第二，从整体粪便描述转向可重复生产、可测效价和可追溯风险的功能菌群产品。第三，从按菌名选择转向按生态功能、菌株互作和宿主应答选择。 标准化菌群产品或明确菌株组合可以减少供体波动和病原体暴露，但也可能丢失整体群落中尚未识别的有益成员。自体粪便冻存可保留治疗前生态，适合allo-HSCT或强化化疗前的生态重建探索，但不能用于已经长期接受抗生素、饮食异常或存在MDRO定植的患者。 研究设计需要把菌植入设为药效学终点，而不是疗效终点。 TACITO的18%立即植入率提醒研究者，生态重构可能持续数周，且受后续抗生素影响。[3] 未来试验可采用基线、24—72小时、2周、4—6周、每次抗生素后、进展或缓解时的系列采样，同时测量菌株植入、代谢功能、黏膜免疫和肿瘤反应。对于无植入者，应区分产品未到达、未存活、被原有生态排斥和检测敏感度不足。 长期风险监测应成为转化条件。 建议建立多中心FMT肿瘤登记，至少随访5年，必要时更久，记录： 新发感染和耐药菌定植； 自身免疫和过敏； 代谢变化； 第二肿瘤； 生殖或遗传影响； 对后续移植和细胞治疗的影响； 生活质量、心理负担和医疗支出。 长期安全证据缺失不应被包装为「无长期风险」，只能表述为「长期风险尚未被充分量化」。结论：FMT已进入肿瘤精准干预研究的关键阶段，但距离常规抗癌治疗仍远 截至2026年10月22日，FMT在肿瘤领域的正确定位是「有机制的精准生态干预」，而不是「广谱抗癌疗法」。难治性ICI结肠炎的证据最成熟，可作为专科中心标准治疗失败后的救援或临床研究选择；ICI增敏已经出现随机试验信号，但主要终点尚未稳定跨越验证门槛；HSCT感染预防被随机试验否定，预防性GVHD仍需等待主要终点；CAR-T和放化疗毒性仍处关联研究和早期试验阶段。 对患者最负责任的建议可以概括为五句话：不将FMT当作肿瘤常规治疗；不因单次菌群检测自行购买产品；不在感染、梗阻、穿孔或病情进展高风险时贸然实施；只在备案临床研究或严格专科路径中接受严格筛查的FMT；不延误已经证实有效的标准抗肿瘤、抗感染和免疫抑制治疗。

导读 免疫检查点抑制剂(ICI)已显著改善非小细胞肺癌和黑色素瘤患者的预后，但超过一半的患者仍表现出原发性耐药。最新发表在《Nature Medicine》的FMT-LUMINate研究首次揭示：健康供体的粪便微生物群移植可显著增强免疫检查点抑制剂的临床疗效。研究发现，粪便微生物群移植联合抗PD-1治疗在非小细胞肺癌中客观缓解率达80%，联合抗PD-1加抗CTLA-4治疗在黑色素瘤中客观缓解率达75%，均显著高于历史对照数据。机制研究表明，治疗获益主要源于基线有害菌群的消除而非供体菌株的植入，为癌症免疫治疗提供了新的增效策略。 PART 02 研究背景 免疫检查点抑制剂(ICI)已显著改善非小细胞肺癌(NSCLC)和黑色素瘤患者的治疗结局，但约50%的患者仍表现出原发性耐药。过去十年的研究表明，肠道微生物组是癌症的标志性特征之一，也是决定免疫检查点抑制剂疗效的关键因素。 前期临床前研究证实，来自无应答患者的粪便微生物群移植可诱导小鼠对免疫检查点抑制剂产生耐药，而来自应答患者的粪便微生物群移植可恢复对免疫检查点抑制剂的敏感性。临床队列研究也发现，某些有害细菌（如Enterocloster和Clostridium spp.）的富集与免疫检查点抑制剂耐药相关。然而，健康供体粪便微生物群移植联合免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌中的临床活性和安全性，以及在黑色素瘤中联合抗PD-1加抗CTLA-4治疗的临床活性和安全性，此前尚未得到系统评估。本研究旨在填补这一知识空白，探索粪便微生物群移植增强免疫检查点抑制剂疗效的临床价值和潜在机制。 PART 03 研究方案 01 研究设计 多中心、开放标签的2期临床试验，评估健康供体粪便微生物群移植联合抗PD-1治疗在非小细胞肺癌患者（n=20）或联合抗PD-1加抗CTLA-4（双重ICI）治疗在黑色素瘤患者（n=20）中的一线治疗方案。 02 患者入组 非小细胞肺癌队列：PD-L1肿瘤比例评分≥50%，无一线可靶向致癌改变，无既往抗PD-1治疗史 黑色素瘤队列：不限BRAF V600突变状态，允许既往辅助抗PD-1治疗（末次给药距入组>6个月） 排除标准：近期使用抗生素、无法耐受肠道准备等 03 干预措施 单次粪便微生物群移植通过口服胶囊给药 移植前1天进行聚乙二醇(PEG)肠道准备 移植后1周内开始一线免疫检查点抑制剂治疗 非小细胞肺癌：帕博利珠单抗2mg/kg，每3周一次 黑色素瘤：伊匹木单抗3mg/kg加纳武利尤单抗1mg/kg静脉注射，每3周一次×4周期，随后纳武利尤单抗3mg/kg每2周一次或6mg/kg每4周一次 04 供体选择 10名健康供体志愿者提供粪便样本 10名供体参与非小细胞肺癌队列，6名供体参与黑色素瘤队列 供体经过严格筛选，排除传染病和慢性疾病 05 终点指标 主要终点：非小细胞肺癌队列的客观缓解率(ORR) 次要终点：黑色素瘤队列的客观缓解率、安全性、供体-受体微生物组相似性 探索性终点：无进展生存期、总生存期、疾病控制率、缓解持续时间 06 分析方法 宏基因组鸟枪法测序分析微生物组成 qPCR验证关键功能基因 倾向评分匹配分析以减少混杂偏倚 临床数据与微生物特征的纵向关联分析 高通量培养组学验证菌群变化 代谢组学和蛋白质组学分析系统性变化 PART 04 研究结果 1.粪便微生物群移植显著提升免疫治疗客观缓解率 研究达到主要终点，非小细胞肺癌队列的客观缓解率为80%（16/20，95%CI：58.4-91.9），显著超过预设的64%阈值。黑色素瘤队列的客观缓解率为75%（15/20，95%CI：53.1-88.8），其中11例部分缓解，4例完全缓解。 非小细胞肺癌队列的疾病控制率达95%，中位缓解持续时间为8.7个月（95%CI：3.1-20）。1年无进展生存率和总生存率分别为65%（95%CI：47.1-89.7）和100%。 黑色素瘤队列的疾病控制率也为75%，中位缓解持续时间为10个月（95%CI：0-20.9）。1年无进展生存率和总生存率分别为58%（95%CI：39.4-85.4）和79%（95%CI：62.9-99.6）。 2.粪便微生物群移植安全性良好，但需关注特定供体相关毒性 粪便微生物群移植在非小细胞肺癌队列中安全性良好，无3级或更高级别不良事件。任何级别的不良事件发生率为85%，最常见的为疲劳（30%）、皮疹（25%）和腹泻（20%）。3名患者（15%）因2级不良事件（关节炎、胰腺炎和肺炎）使用皮质类固醇，但均症状缓解且维持缓解状态。 黑色素瘤队列中，任何级别的不良事件发生率为95%，12名患者（60%）经历3级不良事件，1名患者经历4级不良事件。最常见的3级或更高级别不良事件为腹泻或结肠炎（20%），3名患者（15%）发生心肌炎。中位严重不良事件发生时间为开始双重免疫检查点抑制治疗后40天，较文献报道的60天更早。 独立数据和安全监测委员会认为，粪便微生物群移植联合免疫检查点抑制剂在两个队列中均安全，不良事件与已知的伊匹木单抗加纳武利尤单抗毒性谱一致。 3.应答者表现出独特的肠道微生物组重塑模式 宏基因组测序显示，应答者在粪便微生物群移植后形成了独特的肠道微生物组组成，这种变化与获得的供体-受体相似性或菌株水平的植入无关。应答者与非应答者相比，基线细菌物种的丢失显著更多（P=0.016）。 在非小细胞肺癌应答者中，粪便微生物群移植后富集了有益细菌，包括Faecalibacterium prausnitzii、Gemmiger formicilis和Akkermansia muciniphila，而非应答者中富集了有害细菌，如Streptococcus vestibularis和Fusobacterium nucleatum。 在黑色素瘤应答者中，观察到Bacteroides eggerthii、Bacteroides faecis和Alistipes senegalensis的相对富集。两个队列的应答者均表现出Oscillospiraceae（也称为Ruminococcaceae）家族成员的相对富集。 4.有害菌群的消除是治疗获益的关键机制 研究发现，应答者在粪便微生物群移植后丢失的基线细菌物种显著多于非应答者。丢失最多的物种包括与免疫检查点抑制剂耐药相关的有害菌群，如Enterocloster citroniae、Enterocloster bolteae、Clostridium innocuum、Clostridium saudiense、Clostridium spiroforme、Ruminococcus gnavus、Dialister invisus和Sellimonas intestinalis。 这一发现在三个已发表的粪便微生物群移植肿瘤学试验中得到重现（P<0.001），证实了基线有害菌群消除与临床获益的关联。高通量培养组学分析进一步验证了这一发现，应答者中丢失的物种数量显著多于从供体植入的物种数量（P=0.029）。 5.特定微生物群与免疫相关不良事件相关 研究发现，供体5（富含Prevotella spp.）提供的粪便样本与黑色素瘤队列中3级或更高级别不良事件的发生显著相关（P<0.001）。所有接受供体5粪便移植的患者均经历了3级或更高级别不良事件，包括2例快速发作的心肌炎（分别在免疫检查点抑制剂首次给药后22天和25天）。 无监督聚类分析将供体分为两个簇：簇B（供体5和供体11）以Prevotella spp.高相对丰度为特征，包括Segatella copri、Prevotella sp. Marseille-P4119、Prevotella stercorea和Prevotellaceae家族的未知物种；簇A（其余供体）主要包含其他菌群，Prevotella spp.相对丰度显著较低。 Prevotella spp.的植入仅在双重PD-1和CTLA-4阻断背景下与严重毒性相关（P=0.051），在单药免疫检查点抑制剂治疗中未观察到此关联。 6.有害菌群消除重塑系统性代谢和免疫环境 代谢组学分析显示，非应答者血浆中喹啉酸和犬尿氨酸水平显著升高（P<0.001），这两种色氨酸代谢产物与免疫检查点抑制剂耐药相关。基线细菌丢失比例低的患者在粪便微生物群移植后血浆色氨酸浓度更高（P=0.004）。 粪便代谢组学分析发现，应答者中色氨酸代谢通路随时间显著下调，不同恶性肿瘤中贡献色氨酸通路动态变化的物种不同，与各恶性肿瘤应答者的队列特异性细菌特征一致。 蛋白质组学分析显示，基线细菌丢失比例高的患者在粪便微生物群移植后表现出独特的系统性循环炎症蛋白聚类（P=0.001）。这些患者循环中促炎蛋白（包括IFNγ、CXCL9、CXCL13、CCL20、CD8A、CD4和CD28）显著增加。 流式细胞术分析证实，细菌丢失比例高的患者循环中CD69+CD8+ T细胞频率显著增加（r=0.346, P=0.014），而CD127lowCD25highCD4+调节性T细胞频率显著降低（r=-0.343, P=0.015）。 PART 05 总结 本研究首次在前瞻性2期临床试验中证实，健康供体粪便微生物群移植可显著增强免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌和黑色素瘤中的临床活性。研究发现，粪便微生物群移植联合抗PD-1治疗在非小细胞肺癌中客观缓解率达80%，联合抗PD-1加抗CTLA-4治疗在黑色素瘤中客观缓解率达75%，均显著高于历史对照数据。机制研究表明，粪便微生物群移植的治疗获益主要源于基线有害菌群的消除（包括Enterocloster、Clostridium和Streptococcus spp.），而非供体菌株的植入。这种有害菌群的消除与有利的免疫代谢环境相关，包括色氨酸代谢产物减少、效应CD8+ T细胞扩增和调节性T细胞减少。 这一发现具有三重意义： 1.临床增效价值：粪便微生物群移植可作为克服免疫检查点抑制剂原发性耐药的新策略 2.机制启示：阐明了肠道微生物组通过消除有害菌群调节抗肿瘤免疫的机制 3.治疗潜力：为开发下一代微生物疗法（不仅促进有益菌植入，还选择性消除免疫抑制性病原体）提供了理论基础 尽管研究存在单臂设计、使用多个供体和应答者/非应答者比较效力有限等局限性，但其前瞻性设计、严谨的统计方法和多组学验证增强了结果的可靠性。未来研究应进一步探索粪便微生物群移植在随机对照试验中的疗效，以及微生物组与其他免疫指标的整合应用价值。这一发现标志着精准肿瘤免疫治疗新时代的到来，有望通过肠道菌群这一可调控靶点改善癌症患者的长期预后。 免责声明：图文部分信息转自于网络，主要目的在于信息分享，如有侵权，请及时联系我们删除！