Risuteganib

粪便微生物移植和免疫检查点抑制剂治疗期间的微生物植入和免疫调节 https://doi.org/10.1038/s41467-026-76051-z 肠道菌群是免疫检查点抑制剂（ICIs）癌症免疫治疗疗效和免疫相关毒性的关键决定因素。粪便微生物移植（FMT）已成为引入有益微生物功能的一种策略，但临床结果仍存在差异。 FMT治疗潜力的最明确证据体现在对复发性艰难梭菌(rCDI)感染的有效治疗中，其中微生物多样性和群落结构的恢复打破了抗生素诱导的菌群失调循环。在这种情况下，FMT可使约90%的患者获得持久缓解，并已成为重建生态微生物稳态如何直接转化为临床治愈的标杆。这一适应症也标志着基于微生物群的疗法监管的一个转折点，两种活体生物治疗产品REBYOTA10和VOWST11已获得FDA批准，用于治疗成人抗菌治疗后的复发性艰难梭菌感染(rCDI)。此外，粪菌移植(FMT)已在临床上探索用于治疗结肠炎、克罗恩病、肝性脑病、移植物抗宿主病和代谢功能障碍等疾病。 肠道微生物群已被认为是化疗和免疫疗法的关键调节因子，影响着它们的抗肿瘤疗效和宿主对治疗的耐受性。免疫检查点抑制剂（ICI），例如抗PD(L)1或抗CTLA4药物，已被广泛应用于多种实体瘤和淋巴瘤的治疗；然而，免疫相关不良事件（irAEs）仍然限制着剂量强度、治疗持续时间和患者适用性。毒性特征因ICI类别和治疗方案而异。抗PD-1药物，例如纳武利尤单抗和帕博利珠单抗，是黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）和肾细胞癌（RCC）治疗的基石，但通常与结肠炎/肺炎、肝炎和皮肤毒性相关。含CTLA-4的治疗方案，尤其是伊匹木单抗联合纳武利尤单抗方案，其免疫相关不良事件(irAE)的发生率和严重程度显著更高，汇总分析显示，约30-40%的患者出现3-4级毒性。严重甚至致命的irAE（累及肠道、呼吸系统、心血管系统、肝脏和内分泌系统）的治疗主要依赖于广泛的免疫抑制，但这可能会损害抗肿瘤免疫。总而言之，这些限制制约了治疗强度和持久性，使得毒性成为免疫检查点抑制剂(ICI)在常规肿瘤治疗中最佳应用的主要障碍。 粪菌移植（FMT）已被探索作为一种策略，用于减轻治疗相关毒性，并恢复微生物生态系统功能受损患者的免疫功能，这些患者的基线微生物生态系统似乎因癌症或抗癌治疗而受到功能损害。迄今为止，FMT-ICI 研究主要集中在黑色素瘤、肾细胞癌（RCC）和非小细胞肺癌（NSCLC）上，其中 TACITO 研究提供了转移性 RCC 的首个随机安慰剂对照证据。 该文章阐述 FMT 在癌症免疫治疗中的临床影响，重点强调供体来源微生物的持久性和功能活性如何影响 ICI 治疗期间的治疗获益和免疫相关不良事件（irAEs）的易感性。 影响植入和FMT结果的宿主因素 宿主特异性的微生物、免疫和代谢特征通过两个相关但又不同的层面影响粪菌移植（FMT）：供体微生物群的植入和下游临床结果。植入是指供体来源的微生物或功能在宿主体内的生态整合，包括供体菌株的获得、供体-受体微生物组的相似性、受体菌种的替代以及供体来源代谢活性的持续存在。临床结果是指患者层面的终点指标，例如客观缓解率、疾病控制和免疫相关毒性。区分这两个层面至关重要，因为供体微生物群的植入可能发生，但受体却未获得临床获益。相反，临床缓解或毒性可能取决于供体微生物组影响宿主微生物组的免疫和代谢环境，包括FMT受体体内有害微生物的丢失。 与供体植入相关的受体因素 干预前肠道菌群也可能影响移植发生的免疫环境。例如，Segatella copri、粪肠球菌（Enterococcus faecalis）、粪产碱杆菌（Alcaligenes faecalis）和链球菌属（Streptococcus）等菌群与人类队列和实验模型中黏膜或全身炎症反应增强以及Th17型免疫程序偏向相关。这种炎症性微生物状态可能持续刺激抗原和细胞因子，促进CD8⁺ T细胞功能障碍并降低抗肿瘤活性。在肠道肿瘤发生模型中，微生物菌群失调同样可以过度刺激CD8⁺ T细胞，促进慢性炎症，同时降低有效的抗肿瘤CD8⁺ T细胞功能。然而，这些影响取决于菌株和环境，不应仅根据属级鉴定来推断。 在免疫检查点抑制剂（ICI）诱导的结肠炎中，与结肠炎前样本相比，活动期疾病与肠道菌群密度、α多样性和丰富度的急性降低相关。在未接受过治疗且近期未接触过抗生素的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，C反应蛋白（CRP）升高和中性粒细胞/淋巴细胞比值升高同样与痰液微生物α多样性降低、气道菌群改变以及预测代谢途径紊乱相关。这些发现表明，炎症状态可以重塑不同解剖部位的黏膜微生物生态系统，并可能有利于适应炎症环境的菌群。相反，富含短链脂肪酸（SCFA）产生菌群的宿主有助于维持上皮屏障完整性，限制微生物移位，并增强调节性免疫反应。这些特征是否能直接促进粪菌移植（FMT）联合ICI治疗中供体移植的持久性，仍有待进一步研究。 代谢组学作为机制桥梁 代谢组学为FMT-ICI疗法背景下的生态重构和免疫反应之间搭建了一座关键桥梁。在FMT-ICI试验中，两个代谢轴表现出高度一致性：一是与皮质醇动态变化相关的组氨酸相关应激恢复特征，该特征与肾细胞癌(RCC)相关；二是色氨酸-犬尿氨酸通路，该通路与黑色素瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)对ICI无反应和免疫失调相关。 第一代谢轴提出，组氨酸相关代谢的维持反映了宿主-微生物平衡状态，这种状态能够维持免疫检查点抑制剂（ICI）治疗期间的免疫调节。皮质醇似乎与这些组氨酸相关的免疫调节通路协同作用，作为一种情境依赖性的调节信号。在粪菌移植（FMT）后约10周，未发生≥3级免疫相关不良事件（irAEs）的肾细胞癌（RCC）患者维持了较高的循环皮质醇水平以及包括L-组氨酸和L-半胱氨酸在内的较高氨基酸水平。相比之下，发生≥3级irAEs的患者，其这些代谢物水平随时间推移逐渐下降。即使在更高强度的双重ICI治疗方案下，这种综合代谢谱的维持也与调节性免疫细胞群的维持和促炎效应反应的抑制相关。尽管皮质醇升高可能与 RCC 预后不良有关，但它与 FMT 后持续的组氨酸可用性同时出现，可能反映了一种代谢适应性强、免疫调节的状态，可以缓冲 ICI 驱动的免疫激活。 宿主生态系统的调节和代谢可塑性 由于这些代谢程序对生态扰动十分敏感，因此在粪菌移植（FMT）前进行的临床干预，包括肠道准备和抗生素暴露，会影响供体功能的建立和维持。在现有的FMT-ICI试验中，最常用的调节方法是在FMT前立即进行肠道准备，旨在促进FMT的输送并部分减少肠腔生物量。在PERFORM、MIMIC和FMT-LUMINate试验中，受试者在口服FMT前接受了基于聚乙二醇（PEG）的肠道准备。同样，TACITO试验的受试者在结肠镜FMT前接受了基于PEG的机械性肠道清洁。在采用下消化道给药的黑色素瘤研究中，受试者先接受抗生素预处理，然后进行肠道灌洗和结肠镜FMT，最后口服胶囊给药。整合纵向微生物组数据的分析进一步表明，抗生素预处理和肠道灌洗塑造了 FMT 后的微生物和免疫轨迹。 粪菌移植（FMT）前的机械性肠道准备可能有助于维持关键共生菌群的功能，并降低明显菌群失调的风险。然而，它也可能导致促炎性微生物程序的持续存在，从而限制供体的功能重建和代谢物转移。当定植抵抗或难治性菌群失调限制供体整合时，基于抗生素的预处理可能有效，但它也可能造成显著的宿主-微生物群紊乱，包括改变微生物功能通路以及在免疫检查点抑制剂（ICI）治疗开始前循环免疫细胞群的变化。在一项评估抗生素预处理后进行微生物群落移植的转移性黑色素瘤随机试验中，仅抗生素暴露就与ICI治疗开始前肠道生态系统的功能转变相关。这种改变的特征是与免疫应答相关的短链脂肪酸（SCFA）生物合成通路丧失，以及氧化应激、异生物质代谢和炎症信号通路增强。重要的是，除了 α 多样性降低之外，抗生素预处理还导致功能障碍，而随后的联合用药也无法挽救这种功能障碍，因为在开始抗 PD-1 治疗时，代谢和免疫特征仍未完全恢复。 因此，对于基线炎症水平较高或既往接受过大量免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的患者，尤其是在使用含CTLA-4的治疗方案时，应谨慎使用抗生素预处理。在这些情况下，如果免疫调节功能不能迅速恢复，抗生素引起的紊乱可能会增加免疫相关毒性的易感性。因此，最佳预处理策略取决于治疗目的以及受者在FMT前的微生物和炎症状态，因为短暂的微环境开放可能有助于克服耐药性，而当FMT用于恢复免疫耐受时，除非FMT前的微生物组本身会导致炎症或定植耐药，否则最小程度的预处理可能更为可取。 众所周知，体力活动和宿主代谢状态会影响共生微生物群，尤其是在肥胖个体中。来自非肿瘤 FMT 研究的证据表明，规律的体力活动会改变肠道微生物的结构和多样性，促进与代谢和血管健康改善相关的菌群的富集。在更广泛的生理背景下，MIMIC试验的分析表明，较高的体重指数（BMI）与粪菌移植（FMT）后供体菌株更高的植入效率相关，这表明BMI可作为宿主水平上植入成功的候选标志物。 饮食和肠道生理是供体微生物群定植的重要决定因素。饮食可能通过塑造供体微生物可利用的代谢生态位来影响FMT的植入。可发酵纤维、抗性淀粉、蛋白质、脂肪和宿主来源的聚糖支持不同的微生物群落和代谢物谱，从而决定供体来源的分类群是否遇到有利于其扩增、持久性或功能活性的底物。 同样重要的是肠道空间生态。微生物密度、氧张力、营养物质可用性、黏液结构和免疫张力沿胃肠道显著变化，细菌密度从近端小肠到结肠逐渐增加。 Li等人通过实验证实了这种空间限制，他们将不同猪肠段的肠内容物移植到无菌小鼠体内，并将全肠微生物移植与传统粪菌移植（FMT）进行了比较。结果表明，来自特定供体肠段的微生物优先定植于相应的受体微环境，而传统FMT主要调节大肠微生物群，仅转移了少量小肠微生物。小肠微生物群富集了与核苷酸代谢、遗传信息处理、复制和修复以及免疫通路相关的功能，而大肠微生物群则富集了与能量、碳水化合物、氨基酸、辅因子和维生素代谢相关的功能。 不同癌症类型中共享的供体特异性微生物特征 尽管肿瘤类型在局部肿瘤微环境和全身免疫状态方面存在显著差异，但针对黑色素瘤、肾细胞癌（RCC）和非小细胞肺癌（NSCLC）的临床研究表明，供体来源的微生物功能可以可重复地影响移植后的移植轨迹以及下游的免疫和临床表型FMT 。 两项独立的 I 期研究表明，来自既往接受抗 PD-1 治疗且获得持久临床获益的黑色素瘤患者的粪菌移植 (FMT) 后，在部分抗 PD-1 耐药患者中观察到了临床缓解。临床获益伴随着治疗后产生短链脂肪酸 (SCFA) 的芽孢杆菌属 (Bacillota)、粪杆菌属 (Faecalibacterium) 和粘液嗜酸阿克曼菌 (Akkermansia muciniphila) 的富集或持续存在)。然而，由于这些研究缺乏对照组，且并非所有与疗效相关的菌群的供体来源都已确定，因此这些发现应被解释为 FMT-ICI 治疗期间微生物组重塑的关联性证据，而非特定供体来源微生物介导临床获益的证据。 跨 FMT-ICI 试验的统一生态功能模型 在FMT-ICI研究中，治疗反应、持久性和免疫相关毒性的差异似乎反映了受体体内有害菌群早期清除以及随后供体来源功能性移植稳定的综合效应。尽管这些原理已得到充分证实，但它们与ICI治疗期间抗肿瘤疗效和免疫相关不良事件（irAEs）的相关性在FMT-ICI临床研究中仍未得到充分整合。在此，我们提出一个假设的两阶段生态-功能模型，其中这些变化代表了FMT-ICI治疗后微生物群驱动的免疫调节的互补阶段。 我们称之为生态清除的第一阶段得到了FMT-LUMINate试验观察结果的支持，该试验表明FMT的临床获益与FMT前受体体内存在的有害菌群的选择性清除相关。与此框架一致，TACITO试验表明，临床获益与供体菌群的整体移植程度无关，而是与FMT后早期、菌株特异性的微生物更新有关。具体而言，FMT后1周内移植前菌群的减少与12个月无进展生存期的改善相关。这一初始阶段可被视为生态位开放，受体微生物群的减少为供体菌株的选择性植入、下游群落重组、代谢转变和免疫调节创造了生态机会。这一解释与非肿瘤宏基因组FMT研究结果一致，这些研究表明供体菌株的植入受多种因素影响，包括受体FMT前微生物群组成和供体微生物多样性。因此，供体定植应被视为一种情境依赖性过程，受供体和受体微生物群特征的共同影响。 在初始清除阶段之后，第二个过程（我们称之为功能稳定）得到了PERFORM和MIMIC研究的纵向观察结果的支持，这些研究表明，持续的供体相关功能活性与毒性降低和预后改善相关。在 PERFORM 试验中，未发生 ≥ 3 级免疫相关不良事件 (irAE) 的患者逐渐获得并维持了与免疫稳态相关的供体样功能活性和代谢物谱。相反，尽管持续暴露于微生物，发生严重毒性的患者的功能谱随时间推移逐渐偏离供体谱。 我们的解释得到了对粪菌移植（FMT）后肠道菌群的宏基因组分析的进一步支持，这些分析表明，供体菌株的移植效率与复发性艰难梭菌感染（rCDI）、炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）、酪氨酸激酶抑制剂引起的腹泻、多重耐药菌定植（MDRB）、代谢综合征、黑色素瘤和图雷特综合征的临床反应呈正相关。Baruch 和 Davar 开展的黑色素瘤 FMT 试验与此框架一致，两项研究中的有效患者均在肿瘤微环境内增强了免疫活性的同时，也发展出了供体相关的功能程序。然而，这些研究并未明确区分 FMT 前肠道菌群的丢失和其持久的功能稳定这两个可能影响治疗反应的独立过程。免疫检查点抑制剂（ICI）相关性结肠炎的 FMT 研究进一步支持了在 ICI 压力下持续的生态和功能重构的临床意义，并指出持续的 FMT 后微生物和功能变化与长期获益相关。 检查点抑制剂治疗强度进一步影响保留的微生物功能如何转化为临床表型。在 PD-1 单药治疗下可能保持临床耐受性的微生物配置，在含 CTLA-4 的联合治疗下可能会被放大，从而增加 T 细胞活化和高级别免疫相关不良事件 (irAE) 的风险。与此一致的是，对实体瘤的汇总分析表明：联合抗 PD-1 和抗 CTLA-4 疗法比抗 PD-1 单药疗法具有更高的客观缓解率，但 3-4 级免疫相关不良事件 (irAE) 发生率也更高。因此，虽然 FMT 后早期的重组可能有助于初始反应，但在强化检查点阻断下，持久的疗效和安全性可能取决于维持免疫和代谢稳态的供体相关功能的持续存在。这些研究结果共同表明，FMT 的给药策略和免疫检查点方案的强度会调节图 1 所示的两阶段生态-功能过程，从而决定 FMT 后微生物功能是支持持久疗效、免疫耐受还是延迟毒性。 全群落移植与特定微生物群落移植 持久疗效和延迟毒性对基于微生物组的疗法设计具有直接意义。全群落 FMT 引入了能够长期维持功能的复杂生态系统，在免疫激活的宿主中既有治疗益处，也存在固有风险。这些特点促使人们对由明确纯化的微生物菌株组成的合成微生物组疗法产生了兴趣。此类方法在可重复性、安全性分析和监管标准化方面具有理论优势。然而，由于目前尚不清楚哪些微生物菌株、功能或相互作用是实现持久疗效所必需的，因此其临床转化仍然有限。 许多共生微生物存在于相互依存的网络中，这些网络的特征是代谢交叉喂养、竞争性生态位占据和依赖于环境的功能冗余。例如，双歧杆菌产生的乙酸和乳酸可以增强普氏梭菌、直肠真杆菌和罗斯氏菌属的短链脂肪酸产生。相反，短链脂肪酸产生梭菌IV和XIVa簇的破坏与定植抵抗力降低和机会性菌群（如肠球菌）的扩张有关，这反映了生态稳定性受损。饮食生态位可利用性可能与普雷沃氏菌属（Prevotella）占优势的生态系统尤为相关，因为植物来源的多糖有利于普雷沃氏菌属的扩张，而低复杂度碳水化合物饮食或炎症性氧/硝酸盐梯度则可能使菌群转向其他拟杆菌目（Bacteroidales）和与菌群失调相关的分类群。 大多数肿瘤 FMT 研究都只关注细菌群落，而对肠道生态系统的其他组成部分的研究不足。人类肠道内也存在多种病毒和真菌群落，它们可以与细菌共生体和宿主免疫系统相互作用。例如，肠道念珠菌过度生长与乳酸供应增加和短链脂肪酸(SCFA)生成减少有关，这些条件有利于真菌的持续存在，从而破坏免疫稳态91。病毒组和真菌组在FMT-ICI疗法后对持久疗效或延迟毒性的影响程度仍不甚明了。 这些观察结果共同表明，简化的微生物群落可能无法完全重现体内稳定功能所需的生态广度。全群落粪菌移植（FMT）可能通过提供功能多样性和冗余性而保留优势；因此，需要将其与免疫检查点抑制剂（ICI）压力下的特定群落进行直接比较，以确定合理设计的群落是否能够安全地重现其免疫调节作用。 免疫检查点抑制剂（ICI）治疗下微生物群介导的免疫相关不良事件（irAEs）调控 FMT 通过重塑与免疫检查点驱动的免疫激活相交的微生物群衍生功能通路来改变免疫相关不良事件（irAEs）的风险和抗肿瘤疗效。在免疫检查点压力增强的情况下，免疫调节控制可能得以保留或被破坏，从而改变免疫疗效和组织损伤之间的平衡。本文讨论了微生物群相关的功能状态如何与免疫检查点治疗强度相互作用，首先关注 CTLA-4 相关毒性，然后关注 FMT 后生态系统层面调节功能的获得和免疫致病程序的丧失，最后关注这些轨迹在黑色素瘤、肾细胞癌（RCC）和非小细胞肺癌（NSCLC）中的差异。 微生物群-ICI相互作用影响免疫相关毒性 临床数据一致表明，ICI毒性与治疗方案密切相关，CTLA-4阻断和联合治疗比PD-1/PD-L1单药治疗产生更高的严重irAE发生率。同时，FAERS报告的药物警戒分析表明，双重ICI方案报告的不良事件不成比例地反映了内分泌、肝脏、胃肠道和心脏类别中的免疫介导毒性。 CTLA-4 在维持免疫稳态中的生物学作用为这种临床模式提供了机制背景。在具有生殖系 CTLA4 缺陷的个体中，免疫稳态的丧失会导致严重的免疫失调，其中肠道受影响最为显著。与此相符的是，免疫相关性结肠炎（irColitis）是含 CTLA-4 的免疫检查点抑制剂（ICI）方案中常见的、具有临床意义的并发症。irColitis 并非反映微生物多样性的整体丧失，而是以变形菌门（Proteobacteria）富集为特征的菌群失调，且其与疾病严重程度相关。在类固醇和生物制剂难治性 irColitis 患者中，接受健康供体粪菌移植（FMT）后，大多数病例的临床症状迅速改善，这表明菌群重塑是缓解严重 CTLA-4 相关肠道毒性的有效策略。 重要的是，微生物群介导的调节控制恢复并不意味着在抗肿瘤T细胞免疫水平上CTLA-4阻断的逆转。相反，FMT似乎重建了与免疫检查点抑制平行运作的微生物群依赖性调节回路，尤其是在肠黏膜内。临床前数据表明，微生物的重新定植可以诱导固有淋巴细胞和其他非T细胞区室上CTLA-4的表达，从而在不损害全身抗肿瘤T细胞活性的情况下，促进局部免疫抑制。因此，微生物群落的改变可以直接影响CTLA-4阻断下的毒性风险。同时，实验和临床研究表明，PD-1和CTLA-4联合阻断可增强活化CD4⁺和CD8⁺ T细胞的扩增，同时减少肿瘤和外周组织内的Treg细胞群——这种效应在单药免疫检查点抑制剂（ICI）疗法中未观察到。因此，双重免疫检查点抑制剂（ICI）疗法会增强效应免疫激活，同时削弱调节性抑制，从而增加对微生物群依赖性机制的依赖，以维持组织耐受性。 获得保护性微生物功能并丧失有害微生物功能 肠道微生物群落由多种微生物组成，它们的共同活动影响着营养物质的利用、代谢产物的产生、定植抵抗力以及宿主的免疫状态。在粪菌移植（FMT）的背景下，治疗效果不太可能仅仅取决于引入单个菌群，而是取决于供体和受体来源的微生物如何重塑影响宿主免疫的群落功能。FMT治疗免疫检查点抑制剂（ICI）诱导的难治性结肠炎的证据印证了这一原理。在结肠炎临床症状完全缓解的患者中，FMT后的粪便微生物谱显示微生物α多样性增加，与调节代谢相关的菌群（包括柯林斯菌属、双歧杆菌属和粪球菌属）富集，同时泰泽氏菌属减少。 整合来自八种不同疾病患者的纵向宏基因组学分析表明，FMT 后成功移植的微生物优先选择具有广泛生态适应性的微生物，包括占据不同生态位、利用共享底物以及耐受代谢条件波动的能力。拟杆菌目（Bacteroidales）体现了这一原则，因为许多成员可以利用复杂的碳水化合物、粘蛋白聚糖和宿主来源的多糖，从而支持对肠腔和粘液相关底物的竞争、乙酸和丙酸的产生以及与产生丁酸的芽孢杆菌属（Bacillota）的交叉营养。与此一致的是，一些拟杆菌目成员能够利用复杂的碳水化合物、粘蛋白聚糖和宿主来源的多糖，从而支持对肠腔和粘液相关底物的竞争、乙酸和丙酸的产生以及与产生丁酸的芽孢杆菌属（Bacillota）的交叉营养。 在黑色素瘤、肾细胞癌（RCC）和非小细胞肺癌（NSCLC）中，粪菌移植诱导了可重复但又独特的微生物群变化，这些变化与治疗反应和免疫相关毒性相一致。在接受粪菌移植（FMT）的患者中，FMT始终与产生短链脂肪酸（SCFA）的梭菌目（Clostridiales）及相关芽孢杆菌属（Bacillota）的富集和持续存在相关；而在未接受FMT的患者中，尽管供体材料部分植入，但仍表现出炎症性或竞争优势菌群的保留或扩增。这种应答者与未应答者的差异表明，获得调节功能和丧失炎症优势是FMT疗效的核心轴。 在黑色素瘤有效应答者中，粪菌移植后富集的菌群主要为普氏梭菌（F. prausnitzii）、厌氧杆菌属（Anaerostipes）、真杆菌属（Eubacterium）和罗斯氏菌属（Roseburia），同时伴有促炎性肠球菌属（Enterocloster）、狄氏菌属（Dialister）和链球菌属（Streptococcus）的减少。独立的黑色素瘤队列也同样显示出与丁酸盐和粘液相关的菌群富集，包括丁酸球菌（Butyricicoccus pullicaecorum）、普氏梭菌（F. prausnitzii）等。 塞加泰罗拉菌作为 CTLA-4 相关毒性的背景依赖性放大器 PERFORM试验首次清晰地表明，微生物群相关的免疫毒性受免疫检查点环境的影响，尤其是在含CTLA-4的治疗方案下。本研究表明，暴露于富含S. copri的供体微生物群与接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗的患者发生≥3级免疫相关不良事件（irAEs）的风险显著增加存在可重复的关联。这些供体微生物群的特征与irAEs相关的微生物特征具有关键的共同特征，支持了供体微生物群可以将与免疫相关毒性相关的功能特性转移至不同肿瘤类型的结论。然而，这种关联并非普遍存在。值得注意的是，一名自身富集了S. copri的供体微生物群的患者在接受帕博利珠单抗联合乐伐替尼治疗期间并未出现≥3级irAEs，这凸显了受者移植前微生物群的重要性，以及特定微生物群状态表达所处的免疫激活机制的重要性。S. copri富集与不良预后之间的关联。 临床结果已在先前的PD-1单药治疗下进行的黑色素瘤FMT研究中得到证实。在两项独立的黑色素瘤ICI-FMT研究中，无应答者在FMT后S. copri的丰度始终高于应答者，这支持了S. copri作为与治疗获益受损相关的微生物群配置标志物的作用，即使不使用CTLA-4阻断剂。然而，在接受PD-1单药治疗的MIMIC黑色素瘤队列中并未观察到这种关联。我们假设，以S. copri为主的微生物群落本身并不会导致毒性或对ICI治疗产生耐药性，而是以一种依赖于特定环境的方式降低免疫失调的阈值。这种环境依赖性或许可以解释为什么类似的供体微生物在PD-1单药治疗下可能具有临床耐受性，但在CTLA-4阻断剂治疗下却可能致病。从生态学角度来看，S. copri 可能抑制短链脂肪酸（SCFA）产生菌群的生长，并促进代谢性炎症，从而可能损害免疫检查点压力下调节性T细胞（Treg）的维持。 粪菌移植在肿瘤学中的临床应用 基于上述生态学和机制原理，FMT 在肿瘤学领域的临床转化需要从描述性微生物群特征转向以功能为导向、以治疗方案为依据的决策。在黑色素瘤、肾细胞癌（RCC）和非小细胞肺癌（NSCLC）中，现有证据表明 FMT 可以扩大免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗窗口，但前提是必须建立持久的免疫调节微生物功能。否则，FMT 可能获益有限或增加免疫相关毒性，尤其是在强烈增强免疫激活的治疗方案下。因此，有效的临床应用需要系统地考虑供体的功能能力、受体的生态环境、免疫检查点强度以及微生物群衍生功能的稳定性。 超越病原体筛查的功能性供体分析 目前 FMT 的临床应用主要依赖于病原体排除来确保微生物安全性。尽管这种方法在肿瘤学领域是必要的，但可能并不充分，因为即使没有可传播的病原体，供体也可能造成免疫损伤。PERFORM、MIMIC 和 FMT-LUMINate 研究的证据表明，供体微生物群具有独特的免疫调节能力，会影响免疫检查点抑制剂 (ICI) 的疗效和毒性。因此，未来的研究应评估促炎功能特征，包括脂多糖 (LPS) 生物合成、鞭毛蛋白产生或其他模式识别受体配体的富集，作为无应答或免疫相关不良事件 (irAE) 的潜在风险因素，尤其是在存在既往菌群失调或接受高强度 ICI 方案的受者中。 利用宏基因组通路分析、靶向粪便代谢组学和针对高风险分类群或通路的特定qPCR检测，基于功能的供体选择越来越可行。然而，功能性供体分析仍处于研究阶段，目前不应作为供体选择或排除的独立依据。需要开展更大规模、包含足够数量个体供体的试验，以确定特定的功能谱是否与疗效、免疫相关毒性或两者均存在可重复的关联。 随着 FMT 在肿瘤学领域更广泛的临床应用，安全有效的实施将需要长期、机制导向的监测。来自 PERFORM、MIMIC 和 FMT-LUMINate 试验的证据表明，随着微生物群衍生的功能程序在免疫检查点压力下趋于稳定，治疗获益和免疫相关毒性会随时间推移而显现。因此，临床决策应整合对供体菌株持久性、微生物功能、代谢物谱和宿主免疫状态的连续评估。TACITO 试验提供了一个实际案例，该试验通过对 FMT 前至 FMT 后一年内的粪便样本进行连续采样，发现早期微生物群变化与长期无进展生存期相一致。 监测不应仅仅关注微生物丰富度，还应关注供体来源菌株的持续存在、炎症谱系的扩增以及短链脂肪酸和胆汁酸相关功能程序的维持情况。由于饮食会影响供体来源微生物的底物可用性，因此在可行的情况下，也应考虑主要饮食模式或纤维摄入量。功能性检测结果可能包括宏基因组通路分析、短链脂肪酸 (SCFA) 和胆汁酸的专项测定、粪便或血浆代谢组学分析，以及针对特定分类群或通路标志物的靶向 qPCR 检测。这些代谢状态应结合免疫检查点抑制剂方案进行解读，因为炎症状态在 PD-1 单药治疗下可能保持临床静默，但在含 CTLA-4 的方案下可能发展为致病状态。 纵向免疫表型分析提供了一个补充的风险评估层面。活化 T 细胞群的扩增、调节性 T 细胞 (Treg) 群的收缩以及 Th17 细胞的富集可能表明免疫稳态的丧失，尤其是在伴有促炎性微生物或代谢转变的情况下。由于迟发性结肠炎、肝炎和多系统免疫相关不良事件 (irAE) 可能在免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗数月后或治疗停止后发生，因此监测应持续到 FMT 后早期窗口期之外。微生物、代谢和免疫层面的炎症优势共同促使我们重新评估治疗强度、加强监测，或转向使用具有更强免疫调节功能特征的供体。 知识空白和未来方向 尽管研究活动十分活跃，但仍存在一些关键的不足限制了临床转化。首先，目前尚无已验证的功能阈值来定义供体是否适用或受体风险。其次，目前的试验缺乏整合宏基因组学、代谢组学和免疫分析的标准化功能筛选流程，限制了不同研究之间的可比性。第三，有害的移植和炎症性微生物群功能的可逆性仍不甚明了。第四，不同肿瘤类型中粪菌移植的最佳时机、给药频率和持久性要求仍未明确。第五，已发表的数据尚未确定粪菌移植后肠道微生物特征是否会驱动肠外免疫相关不良事件（irAEs），例如肺炎、肝炎、内分泌疾病或皮炎。这些毒性可能取决于组织特异性抗原环境、固有免疫细胞群、上皮或基质损伤以及局部微生物群（如有）。最后，微生物群调节与新兴免疫疗法（包括双特异性抗体和细胞疗法）之间的相互作用在很大程度上仍未被探索。未来研究中填补这些空白对于推动粪菌移植从实验性应用走向肿瘤学安全应用至关重要。 参考文献：Ninkov, M., Maleki Vareki, S. Microbial engraftment and immune regulation during fecal microbiota transplantation and immune checkpoint inhibitor therapy. Nat Commun 17, 7109 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-76051-z

本文要点 研究背景与设计 针对肠道菌群失调导致肿瘤免疫治疗抵抗的代谢机制不明问题，整合小鼠模型与6个泛癌临床队列开展多组学分析。 核心发现与意义 亚临床胆汁淤积是菌群失调的全身性代谢标志，其伴随的胆汁酸谱改变驱动了远端肿瘤T细胞耗竭，为克服免疫检查点阻断原发性抵抗提供了代谢干预靶点。 胆汁酸代谢重编程 抗生素或Enterocloster定植导致小鼠和患者血浆中次级胆汁酸丢失，并驱动替代途径产生的牛磺酸结合初级胆汁酸异常积累。 免疫抑制机制 结合型初级胆汁酸积累显著下调回肠MAdCAM-1表达，驱动肠源性调节性T细胞向肿瘤引流淋巴结迁移，导致肿瘤微环境中CD4⁺效应记忆T细胞耗竭。 代谢干预效果 补充甘氨脱氧胆酸或使用FXR激动剂可通过恢复MAdCAM-1表达，显著逆转菌群失调小鼠的T细胞耗竭并恢复对PD-1阻断的敏感性。 临床预测价值 在接受免疫治疗的患者中，基线γ-谷氨酰转移酶升高与血浆特定初级胆汁酸增加显著相关，并独立预测患者无进展生存期和总生存期的显著缩短。 核心关键词 胆汁淤积　　肠道菌群失调　　癌症免疫治疗　　肿瘤耐药　　肿瘤微环境　　肿瘤免疫　　胆汁酸代谢　　胆汁酸　　MAdCAM-1　　T细胞耗竭　　γ-谷氨酰转移酶 科普解读 在癌症免疫治疗领域，一个令人困惑的临床现象长期存在：为何部分患者对PD-1抑制剂等免疫检查点阻断疗法毫无应答？ 最新发表在Cancer Cell上的一项研究，由Laurence Zitvogel、Guido Kroemer、Marine Fidelle及Lisa Derosa领衔的国际研究团队，揭示了肠道菌群失调通过扰乱胆汁酸代谢，在远离肠肝循环的肿瘤中 暗中破坏免疫监视 ，导致免疫治疗原发性耐药。这项研究首次将“亚临床胆汁淤积”定义为肠道菌群失调的全身性代谢标志，为预测和逆转免疫耐药提供了全新视角。 菌群失衡如何改写胆汁酸命运 肠道菌群对胆汁酸的代谢转化至关重要。研究团队在携带皮下纤维肉瘤的小鼠模型中发现，使用广谱抗生素（ABX）清除肠道菌群后，血浆胆汁酸池显著扩大，但成分发生了剧烈偏移： 次级胆汁酸脱氧胆酸（DCA）锐减 ，而牛磺酸结合型初级胆汁酸——特别是 牛磺鹅脱氧胆酸（TCDCA） 和牛磺-β-鼠胆酸（T-β-MCA）——异常积累。 这种代谢紊乱并非仅停留在肠道。分析显示，这些异常升高的胆汁酸 能够到达远端皮下肿瘤微环境 ，直接暴露于浸润的免疫细胞。更为关键的是，研究团队通过粪菌移植（FMT）成功预防了ABX诱导的胆汁酸异常，而口服与ABX相关的 Enterocloster clostridioformis 菌株，则部分模拟了广谱抗生素的效应，证实了 特定菌群失调足以驱动胆汁酸代谢重塑 。 深入分析肝脏酶表达谱发现，菌群失调抑制了胆汁酸经典合成途径的关键酶Cyp7a1和Cyp8b1，却代偿性上调了替代途径酶Cyp27a1和Cyp7b1，解释了TCDCA和β-MCA类物质的特异性积累。这一发现揭示了 菌群对肝脏胆汁酸合成方向的长程调控 。 甘氨脱氧胆酸的补偿效应 面对菌群失调导致的胆汁酸失衡，研究团队尝试通过口服补充次级胆汁酸来“补偿”这一缺陷。在多种小鼠肿瘤模型中， 口服甘氨脱氧胆酸（GDCA）显著恢复了PD-1阻断疗法的疗效 ，而熊脱氧胆酸（UDCA）和石胆酸（LCA）则效果不一或无效。代谢追踪显示，GDCA补充能够提升血浆中GDCA和DCA水平，同时降低TCDCA浓度，部分逆转了菌群失调的代谢印记。 单细胞RNA测序揭示了GDCA的免疫保护机制。在GDCA处理的肿瘤中， 增殖性CD4⁺和CD8⁺ T细胞亚群 的耗竭标志物——包括Lag3、Tox、Havcr2和Pdcd1——基因转录水平显著下调，同时肌酸转运蛋白Slc6a8等活化相关基因上调。这表明GDCA 延缓了T细胞的终末耗竭分化 ，维持了其抗肿瘤潜能。 研究进一步追溯至肠道免疫门户。肠道菌群失调会下调回肠高内皮微静脉的 黏膜地址素细胞粘附分子1（MAdCAM-1） ，导致肠嗜性调节性T细胞（Treg）外流至肿瘤引流淋巴结，促进免疫抑制。体外实验表明，GDCA和DCA显著上调内皮细胞MAdCAM-1表达，且这一效应依赖于法尼醇X受体（FXR）。在体内，GDCA减少了CFSE标记的α4β7⁺ Treg从肠系膜淋巴结向肿瘤的迁移，且 GDCA在MAdCAM-1基因敲除小鼠中失去了免疫治疗增敏效应 ，证实了这条肠-血管-肿瘤免疫轴的因果性。 亚临床胆汁淤积：临床可捕捉的耐药信号 将目光转向临床，研究团队在多个独立队列中验证了这些发现。在ONCOBIOTICS前瞻性队列（133例肺癌、肾癌、膀胱癌患者）中， 抗生素暴露显著增加血浆TCDCA水平 ，同时降低UDCA，且这种效应在停药30天内尤为明显。基于血浆胆汁酸谱的无监督聚类将患者分为三个亚群，其中 以牛磺酸结合型胆汁酸积累为特征的第3群 ，呈现出较差的总生存趋势，且伴随幼稚和记忆CD4⁺ T细胞的相对匮乏。 这引出了一个关键临床问题：能否通过常规生化指标捕捉这种“亚临床胆汁淤积”状态？研究团队分析了6个独立、涵盖599例患者的免疫治疗队列，发现 基线γ-谷氨酰转移酶（γGT）升高（≥2倍正常上限） 在25.7%的患者中存在，且与显著缩短的无进展生存期和总生存期独立相关。多变量Cox回归校正肝转移等混杂因素后，γGT仍是不良预后的独立预测因子。值得注意的是，免疫治疗有效（PFS≥6个月）的患者γGT水平呈下降趋势，而 早期进展者γGT持续高位 ，提示γGT可作为疗效监测的动态指标。 相关性分析进一步加固了“菌群-胆汁酸-免疫”的逻辑链：γGT水平与血浆TCDCA正相关，与可溶性MAdCAM-1负相关；γGT升高的患者粪便中免疫抑制性SIG1细菌丰度增加，且更常见于近期使用抗生素者。在FMT-LUMINATE和MIMIC粪菌移植临床试验中， 免疫治疗应答者血浆TCDCA呈下降或稳定趋势 ，而无应答者则持续上升，这一现象在TACITO随机对照试验中同样得到验证——FMT组患者TCDCA和TCA呈下降斜率，而安慰剂组则相反。 从机制到临床转化 这项研究构建了一条清晰的因果链：肠道菌群失调→胆汁酸经典途径抑制、替代途径激活→牛磺酸结合型初级胆汁酸（TCDCA/T-β-MCA）积聚、次级胆汁酸DCA/GDCA缺乏→回肠FXR信号失衡→MAdCAM-1下调→肠嗜性Treg外流至肿瘤→T细胞耗竭→免疫治疗耐药。该研究团队提出， 亚临床胆汁淤积应被视为肠道菌群失调的替代标志物 ，γGT检测这一简便、低成本的临床指标，有望纳入免疫治疗前的基线评估体系。 治疗干预方面，研究发现口服GDCA或回肠选择性FXR激动剂fexaramine能够补偿菌群失调的代谢缺陷，而FMT则从源头重建健康菌群。鉴于GDCA已在人体概念验证试验中显示出抑制初级胆汁酸合成的能力，且安全性良好，这一策略为 逆转菌群失调相关的免疫耐药 提供了新的药物干预可能。未来，基于γGT等标志物分层的前瞻性临床试验，将最终验证这一肠-肝-免疫轴的临床转化价值。 图片摘要 相关文章推荐 01 Genome Medicine · IF: 10.8 黑色素瘤患者：肠道菌群vs免疫治疗效果 02 Annual Review of Immunology · IF: 39.8 上皮细胞、微生物和免疫细胞互作如何影响胃肠道癌？（综述） 03 Trends in Cancer · IF: 21.6 新形式的肿瘤免疫治疗（综述） 04 Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology · IF: 11.3 花生过敏患者口服免疫治疗成功后的肠道菌群变化 05 Trends in Cancer · IF: 21.6 靶向肠道菌群，缓解癌症免疫疗法引起的结肠炎（观点） 原文链接 https://rbase.chinagut.cn/base/article/e6f8f2875e834aa39630b6231648d8a9