Autologous haematopoietic stem/progenitor cell therapy(Sangamo Therapeutics, Inc.)

即使是昔日医界诺贝尔盖伦奖得主，也逃不开被全球撤市的窘境。 撰文| Kathy 9月25日，辉瑞宣布从全球市场撤回其治疗镰刀型细胞病（SCD）的药物Oxbryta。 辉瑞表示撤市是因为最新数据表明该药物的潜在风险超过了其益处，并宣布停止了所有相关的临床试验和扩展试验。 Oxbryta是辉瑞在2022年斥资54亿美元并购Global Blood Therapeutics（以下简称：GBT）时获得的核心资产之一，作为一种HbS聚合抑制剂，这款用于镰状细胞病的产品在2019年获FDA加速批准，用于治疗成人和12岁以上青少年患者，成为了全球首款抑制血红蛋白聚合过程的创新疗法，并在2021年获得被誉为“医药界诺贝尔奖”的盖伦奖。 自2019年首次获批以来，Oxbryta已在全球超过35个国家获批上市，在2023年为辉瑞贡献了3.28亿美元的销售额。 头顶光环的Oxbryta，如今却被紧急撤市，发生了什么？ 54亿并购“蒙尘”？ 原因并不难发现，Oxbryta的安全性出了大问题——临床试验接连造成了18名患者死亡。 在今年7月，欧洲药品管理局（EMA）宣布对Oxbryta进行审查，因为在两项临床试验中有患者死亡。在埃及、加纳、肯尼亚、尼日利亚、阿曼、沙特阿拉伯、美国和英国进行的针对高中风风险患者的研究中，共有236名参与者，截至7月29日，治疗组中有8人死亡，安慰剂组有2人死亡。另一项在巴西、肯尼亚和尼日利亚进行的腿部溃疡研究中，共有88名患者，截至7月29日，开放标签部分的研究中有8人死亡。 针对这一系列安全性问题，EMA原计划在9月26日召开会议，讨论关于Oxbryta的两项临床试验中出现的死亡病例。 尽管目前没有明确证据表明Oxbryta与这些死亡有关，但EMA将在会议上进一步评估这些研究的信息，并考虑该药物的益处和风险。然后，EMA将发布关于是否应该修改、暂停或撤销欧盟市场授权的建议。 这样来看，辉瑞此番宣布全球撤市的时间，刚好在EMA会议召开的前一日，时间节点颇耐人寻味。 曾经，Oxbryta也是头顶光环的。 随着2022年，辉瑞以54亿美元的价格收购了Oxbryta的研发公司GBT，Oxbryta顺理成章地进入了辉瑞治疗罕见病和血液病的产品组合中。在福泰与蓝鸟用于镰状细胞病的治疗基因疗法几乎找不到患者的2023年，Oxbryta还能为辉瑞贡献3.28亿美元的销售收入。 其实辉瑞与GBT的结合，有些“命中注定”的意味。 成立于2011年的GBT，主攻的研发方向就是SCD治疗药物。在并购GBT之前，辉瑞血液学的重点也放在了SCD和血友病上。这么看来，双方的研发重点不谋而合，GBT成为辉瑞的并购目标也变得顺理成章。 收购GBT让辉瑞获得了一系列在SCD赛道颇有前景的药物，包括已经上市的Oxbryta，以及在研的镰状血红蛋白聚合抑制剂GBT601和新型P选择素抑制剂inclacumab。 只可惜，纵然有盖伦奖加身，Oxbryta如今也遭遇18名患者在临床试验中死亡的黑天鹅事件。 屋漏偏逢连夜雨，辉瑞在SCD药物研发走的“背”字，不止这一次。并购GBT获得的另一重要资产，新型P选择素抑制剂Inclacumab，也在今年遇到研发瓶颈。 Inclacumab是一种全人源单克隆抗体，通过选择性阻断P-选择素蛋白发挥作用，在2022年6月获得FDA的孤儿药和罕见儿科疾病指定用于SCD治疗，原因是其同类最佳的潜力以及其季度给药方案，迭代了此前的每月输注频次。 不过在今年3月时，ClinicalTrials官网显示，辉瑞已经停止了一项评估镰状细胞病抗P选择抗体Inclacumab的III期临床研究。具体来看，这项临床试验启动于2021年12月，可直到2024年3月，这项研究仅招募到了280名参与者中的78名患者。换言之，辉瑞因患者招募缓慢终止了镰状细胞III期临床研究。 但辉瑞的“押注”并不能算全输。在研管线镰状血红蛋白聚合抑制剂GBT601还保有希望。 在去年12月的美国血液学会（ASH）2023 年年会上，辉瑞展示了GBT601的II/III期初步研究结果，结果显示GBT601能显著提高血红蛋白水平。从机制来看，GBT601是镰状血红蛋白的新一代聚合抑制剂，通过提高HbS与氧的亲和力来防止血液中的红细胞镰状化。辉瑞将GBT601定位为Oxbryta的后继药物。 此番Oxbryta撤市，让54亿美元并购仅剩的“独苗”GBT601，“肩上的担子”，更重了。 荆棘从里难“开花” SCD是遗传性血红蛋白病，患有这一疾病的患者的血红蛋白变得容易粘连，使得红细胞从正常的扁圆形转变成镰刀状。这些镰状红细胞僵硬、变形性差，会堵塞血管造成疼痛，严重时产生血栓，威胁患者生命。 这种疾病主要发病群体在非洲。流行病学统计来看，SCD在非洲、中东、印度等地肆虐，每年会造成超11万名患者死亡。 不过随着全球范围的移民现象，SCD也开始在欧美等地流行。美国疾病控制预防中心（CDC）的数据显示，SCD在美国人群中的发病率达1/3300，有超过10万人患有这种疾病，绝大部分患者是非裔美国人；在欧洲，SCD患者也在增加，法国的SCD患者已经超越苯丙酮尿症、囊性纤维化等遗传病，以1/2415的新生儿发病率成为了法国最常见的遗传病。 镰状细胞病虽罕见，但却是最常见的遗传性血液疾病。围绕SCD开展药物研发也成为一个热门，基因疗法在其中一马当先。 去年12月，FDA同时批准了两款基因疗法上市，一款来自福泰制药/CRISPR共同研发的CRISPR/Cas9基因编辑疗法药物Casgevy，另一款是蓝鸟生物的基因疗法药物Lyfgenia。 不仅是获批时间相同，更有意思的是，Casgevy和Lyfgenia获批的两款药物获批的适应证也相同，均为治疗12岁及以上患有复发性血管闭塞现象的镰状细胞病。从有效性和安全性数据来看，两款药物基本平分秋色。 基因疗法一直被视作能够治愈SCD的“解药”。但这把“死神的镰刀”，不仅作用在了患者身上，也作用在药物研发企业身上。 不只是这一次辉瑞在SCD上“摔了跟头”，诺华在这里“跌倒”得更早。 早在2019年11月，诺华获批上市了首个用于SCD患者预防VOC的靶向疗法Crizanlizumab（商品名：Adakveo）。到2022年时，Adakveo在全球的的销售额近2亿美元。 然而，2023年是诺华在SCD遭遇滑铁卢的一年。先是1月宣布Adakveo在III期研究中未能降低SCD患者血管闭塞危机的发生率。再是2月诺华在SCD领域的合作伙伴Intellia Therapeutics在年报中披露了诺华已经放弃使用Intellia的CRISPR基因编辑平台开发的SCD项目。 就在Intellia宣布诺华已终止合作的同日，曾于赛诺菲合作的另一家biotech公司，Sangamo Therapeutics宣布了将停止其镰状细胞药物BIVV003的研发投入。这款产品正是赛诺菲“不要的”。 早在2018年5月，赛诺菲就与Sangamo就镰状细胞疗法达成了合作。但在2022年1月，赛诺菲将这款候选药物的完全控制权归还给了Sangamo。 但赛诺菲并不甘心。去年7月，赛诺菲和Scribe Therapeutics达成了一项近12亿美元的合作，赛诺菲获得使用Scribe的CRISPR X-Editing（XE）基因组编辑技术开发包括治疗镰状细胞病在内的体内疗法。 虽然全球范围内有超百万人患有镰状细胞病，但基因疗法能成为破除镰刀的武器吗？ 不妨先来看看跑得最快的两款产品。 2023年末时，外界猜测福泰制药/CRISPR与蓝鸟生物将在SCD治疗药物的商业化上开启一番较量。从价格上来看，Casgevy定价为220万美元，约合人民币1570万元；Lyfgenia定价为310万美元，约合人民币2220万元，二者价格不相上下。 但意外的是，这两款基因疗法在市场上的推广都非常缓慢，自获批以来，接受新疗法的患者数量非常有限。商业化之争还没开打，就卡在了“没人为基因疗法买单”这个环节上。GlobalData数据显示，到2030年，美国镰状细胞疗法市场规模约48亿美元，Fortune Business Insights报告显示，预计到2030年，全球镰状细胞病治疗赛道将达到98.4亿美元。只不过问题是，究竟有多少人，能为这种天价疗法买单？基因疗法究竟能否与镰状细胞病“互相成就”，还需要时间的检验。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

关注并星标CPHI制药在线 近日，罗氏旗下基因泰克与基因编辑先驱公司Sangamo Therapeutics, Inc.(简称Sangamo)达成合作协议，共同开发静脉注射基因组药物来治疗包括阿尔兹海默病在内的神经退行性疾病。 根据协议条款，Sangamo负责完成技术转让和某些临床前活动，基因泰克负责所有临床开发、监管互动、制造和全球商业化。基因泰克预计将向Sangamo支付5000万美元的前期许可费和阶段性付款。Sangamo还有资格获得高达19亿美元的开发和商业里程碑。 首次利好消息影响，Sangamo的股价上涨了29%。这次合作让原本挣扎在破产边缘的Sangamo成功“续命”。据Sangamo发布的最新财报，截至2024年6月31日，公司账上现金及其等价物仅余下2780万美元，勉强能够再维持3个月，至本年度第三季度。 作为基因治疗领域的先驱，Sangamo为何走到今天的地步？ 做ZFN领域的孤勇者 Sangamo成立于1995年，总部位于美国加州Richmond。公司主要聚焦于基因组编辑、基因调控和细胞治疗平台技术。 目前基因编辑技术主要有三类：锌指核酸酶（ZFN）技术、TALEN（转录激活因子样效应物核酸酶）基因编辑技术、以及2020年获得诺贝尔奖的CRISPR-Cas9技术。 其中ZFN基因编辑技术发现于上世纪90年代末，是首 个问世的基因编辑工具。锌指（zinc finger）是一种小的蛋白质结构模体，其特征在于配合一个或多个锌离子以稳定折叠，形成手指状外观。锌指蛋白对基因调控起着重要作用，其能够识别DNA上的特定序列，而通过将不同的功能蛋白域与ZFP（锌指DNA结合蛋白）结合，可以让转录因子特异性地抑制或激活特定基因的表达。 值得一提的是，从一开始，ZFN基因编辑技术就被Sangamo公司垄断，近三十年来，Sangamo是该技术的主要专利持有者，获得了包括锌指蛋白设计、筛选、优化、实验室和临床应用相关的数个关键专利。由于Sangamo的研究和开发工作，ZFN在基因编辑领域取得了多项第一：第一个编辑人类细胞基因、第一个编辑体外基因和第一个编辑体内基因。 Sangamo公司在ZFN技术上的丰富经验，使其于2012年在纳斯达克顺利上市，并陆续完成三轮融资：2013年9月，融资742万美元；2018年2月，获得美国国家卫生研究院1100万美元拨款；2018年4月，获得加利福尼亚再生医学研究所800万美元拨款。 除此之外，Sangamo还收到制药巨头们抛出的橄榄枝。 2017年5月及2018年3月，辉瑞先后两次与Sangamo合作，分别开发A型血友病、肌萎缩性侧索硬化、额颞叶变性等疾病的新型药物；目前，两家合作开发的用于治疗A型血友病的giroctocogene fitelparvovec，已进入临床III期。同一年，赛诺菲子公司Bioverativ、吉利德子公司Kite均与Sangamo达成合作协议。 2020年2月，Biogen与Sangamo宣布达成一项全球独家合作协议，Biogen获得来自Sangamo的ST-501（用于治疗Tau蛋白病变，如阿尔茨海默病等）、ST-502（用于治疗包括帕金森病在内的突触核蛋白病），以及一个未披露靶点的神经肌肉疾病项目的全球独家权利。 2020年7月，诺华与Sangamo签订合作协议，将利用Sangamo的专有ZFN基因编辑技术开发并商业化基因疗法，解决包括自闭症（ASD）在内的三种神经发育障碍。 各大MNC的合作，为Sangamo带来源源不断的现金流，一时间，Sangamo成为资本市场的香饽饽。 Sangamo困于自建的专利堡垒 与CRISPR技术相比，ZFN基因编辑技术主要有基因修复方式多样、精准更换基因、对基因表达强度影响较小等优点。 虽然ZFN技术自问世以来，有多家研究机构试图对其进行优化，但Sangamo始终将ZFN整套技术体系的专利权牢牢掌握在自己手中，由于Sangamo的垄断，ZFN技术的临床转化远远落后于CRISPR技术。Sangamo在ZFN领域迟迟未见突破（至今未有产品获批上市），在授权合作上也迎来大溃败。 2022年，赛诺菲终止了合作协议，将镰状细胞病候选药物BIVV-003的开发权益退还给Sangamo；2023年，诺华表示将终止与Sangamo签署的一项研究基因调控疗法以治疗三种神经发育障碍疾病的协议。同一年，渤健也表示终止与Sangamo就治疗神经系统疾病的基因疗法达成的协议。 为了维持生存，Sangamo自2023年4月以来已经裁员360多名员工，并关闭了加州和法国的制造和研究设施。系列的临床挫折和不断变化的优先事项让投资者感到失望，Sangamo的股票（SGMO）自2020年底的近期高点以来已下跌超过95%。 靠罗氏成功续命，Sangamo能否迎来重生？ 此次罗氏伸出的橄榄枝，对于现金流即将枯竭的Sangamo来说，无疑是救命稻草，有望支撑Sangamo运营至2025年第一季度。 发展至今，Sangamo尚拥有19条有积极进展的管线，适应症覆盖肿瘤、神经疾病、肠道疾病、单基因遗传病等领域。 目前进展最快的一款药物是与辉瑞合作开发的用于治疗A型血友病的基因疗法giroctocogene fitelparvovec，前不久已宣布该疗法的III期临床试验成功，达到了主要和次要终点。根据协议，达到某些监管和商业里程碑后，Sangamo有资格从辉瑞获得高达2.2亿美元的里程碑付款。 在CRISPR发明之前，Sangamo曾被视为基因编辑生物技术公司的鼻祖。但运营策略的不同，造成如今两种技术冰火两重天的局面。好在Sangamo已在不断拓展新方向，这家老牌基因疗法公司会有东山再起的一天吗？我们拭目以待。 主要参考资料： 1、Laity, J. H., Lee, B. M. & Wright, P. E. Zinc finger proteins: new insights into structural and functional diversity. Current opinion in structural biology 11, 39-46, doi:10.1016/s0959-440x(00)00167-6 (2001). 2、Biogen and Sangamo Announce Global Collaboration to Develop Gene Regulation Therapies for Alzheimer’s, Parkinson’s, Neuromuscular, and Other Neurological Diseases. 3、Carroll, D. Genome engineering with zinc-finger nucleases. Genetics 188, 773-782, doi:10.1534/genetics.111.131433 (2011). END END END END 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~