SAR-445136

成立30年的中年Biotech Sangamo终于把首款产品的上市计划提上了日程。 近日，Sangamo与FDA就其法布里病基因疗法isaralgagene civaparvovec（ST-920）的加速批准路径的讨论有了积极的结果。 FDA同意其正在进行的Ⅰ/Ⅱ期STAAR临床数据作为其获得加速批准的主要依据，该临床以52周eGFR斜率（肾小球滤过率的变化速率）作为中间临床终点。 通过这次与FDA沟通的结果，Sangamo表示，ST-920的上市进程至少可以提前三年，此外，公司还避免了开展额外的注册临床试验。 提前了三年 ST-920是Sangamo开发的一种AAV基因疗法，通过重组AAV2/6病毒载体将功能性GLA基因拷贝到肝脏内，从而使法布里病患者恢复生产α-半乳糖苷酶A（α-Gal A），ST-920也已经获得FDA和以及EMA的孤儿药认证。 能够取得积极的沟通结果，主要基于ST-920的Ⅰ/Ⅱ期临床STAAR报告的临床数据，结果显示，随访1年以上患者中（18例），eGFR的平均和中位数水平均有统计学上的显著改善，年化eGFR积极。 根据这些最新数据，FDA同意52周的eGFR斜率可以作为中间临床终点来支持加速批准，FDA还建议公司评估104周的eGFR斜率以进一步验证ST-920的临床获益。 这次的沟通结果使得整个的上市计划比之前的估计提前了三年。所有入组患者的52周eGFR斜率数据将于2025年上半年公布，BLA申请预计在2025年下半年提交。 30年的独行 Sangamo—基因编辑领域的鼻祖，推出了第一代基因编辑工具—锌指核酸酶基因编辑技术（ZFN），但是对该技术的独家垄断行为同样让其充满了争议。 ZFN的功能类似于人类基因组中的GPS，输入需要寻找的基因组序列，ZFN就能够帮助研究者快速而精确地定位。其中锌指蛋白用于识别和结合特定的基因序列，FokI核酸内切酶（一种Ⅱ型限制性核酸内切酶）可以通过二聚体化特异性地切割目的基因，从而实现对特定基因的编辑。 为了避免外人分羹，Sangamo将ZFN从设计、优化到临床应用的整套技术专利收入囊中，将其打造成其他任何公司/机构无法染指的垄断市场。 早期，Sangamo对ZFN的开发也取得了一系列成绩，ZFN在基因编辑领域取得了多项第一：第一个编辑人类细胞基因、第一个编辑体外基因以及第一个编辑体内基因。 Sangamo因此备受追捧，2012年，Sangamo成功在纳斯达克上市，并获得了多轮融资。制药巨头们的橄榄枝也纷至沓来，其带来的合作收入支撑了长期的Sangamo研发工作。 然而作为一项新兴技术，仅靠Sangamo一己之力注定难以将其发扬光大。 在Sangamo的独家垄断之下，ZFN技术优化和临床转化远远落后于CRISPR，既没有取得大量的突破，也没有取得大规模的应用。成立的30年以来，Sangamo没能将任何一款产品推向市场。 同时，曾经的合作方也陆续离开。 2022年1月，赛诺菲终止了与Sangamo的合作协议，将镰状细胞病候选药物BIVV-003开发权益退还Sangamo，2023年2月，Sangamo也宣布放弃对BIVV-003的开发。 2023年3月，诺华和渤健也相继终止了与Sangamo的合作协议。与Biogen的合作是Sangamo最大的一笔授权交易，整个交易合作的总金额达到27.2亿美元，其中首付款就是3.5亿美元。 研发还在持续的烧钱，而合作带来的收入已经用尽，公司的财务状况已然岌岌可危，走到了现金流枯竭的囧境。 Sangamo不得不裁员自保。2023年4月裁员27%（约120人），并调整管线优先级。11月裁员裁40%（162名员工）。 可能的转机？ ZFN因专利封锁造成的落后，并不意味着该技术没有了任何优势。 比如，公司与辉瑞合作开发的用于治疗A型血友病基因疗法giroctocogene fitelparvovecIII期临床试验宣告成功，临床主要和次要终点都达到了。根据协议，达到某些监管和商业里程碑后，Sangamo有资格从辉瑞获得高达2.2亿美元的里程碑付款。 另外，罗氏的及时出手也帮助Sangamo一定程度上缓解了公司的破产危机（截至2024年6月31日，公司账上现金及其等价物仅勉强能够再维持3个月，至2024年第三季度）， 今年8月，罗氏与Sangamo达成合作协议，共同开发阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病的基因疗法。据协议条款，罗氏短期内将支付5000万美元的预付款+里程碑付款，以及约19亿美元未来开发和商业里程碑付款。 这些积极的临床消息以及合作消息，能否令这家陷入中年危机的先驱企业迎来转机尚不能下定论，但是至少缓解了公司即刻的生存危机。 不过值得一说的是，目前罗氏的合作付款也仅仅是让公司维持运营至2025年第一季度，而根据Sangamo的监管计划，中间必然还要成功募资到一笔钱才能支撑到ST-920获批上市。 参考出处 https://www.businesswire.com/news/home/20241022733270/en/Sangamo-Therapeutics-Announces-Alignment-With-FDA-on-Accelerated-Approval-Pathway-for-ST-920-in-Fabry-Disease-With-BLA-Submission-Expected-in-2025/

即使是昔日医界诺贝尔盖伦奖得主，也逃不开被全球撤市的窘境。 撰文| Kathy 9月25日，辉瑞宣布从全球市场撤回其治疗镰刀型细胞病（SCD）的药物Oxbryta。 辉瑞表示撤市是因为最新数据表明该药物的潜在风险超过了其益处，并宣布停止了所有相关的临床试验和扩展试验。 Oxbryta是辉瑞在2022年斥资54亿美元并购Global Blood Therapeutics（以下简称：GBT）时获得的核心资产之一，作为一种HbS聚合抑制剂，这款用于镰状细胞病的产品在2019年获FDA加速批准，用于治疗成人和12岁以上青少年患者，成为了全球首款抑制血红蛋白聚合过程的创新疗法，并在2021年获得被誉为“医药界诺贝尔奖”的盖伦奖。 自2019年首次获批以来，Oxbryta已在全球超过35个国家获批上市，在2023年为辉瑞贡献了3.28亿美元的销售额。 头顶光环的Oxbryta，如今却被紧急撤市，发生了什么？ 54亿并购“蒙尘”？ 原因并不难发现，Oxbryta的安全性出了大问题——临床试验接连造成了18名患者死亡。 在今年7月，欧洲药品管理局（EMA）宣布对Oxbryta进行审查，因为在两项临床试验中有患者死亡。在埃及、加纳、肯尼亚、尼日利亚、阿曼、沙特阿拉伯、美国和英国进行的针对高中风风险患者的研究中，共有236名参与者，截至7月29日，治疗组中有8人死亡，安慰剂组有2人死亡。另一项在巴西、肯尼亚和尼日利亚进行的腿部溃疡研究中，共有88名患者，截至7月29日，开放标签部分的研究中有8人死亡。 针对这一系列安全性问题，EMA原计划在9月26日召开会议，讨论关于Oxbryta的两项临床试验中出现的死亡病例。 尽管目前没有明确证据表明Oxbryta与这些死亡有关，但EMA将在会议上进一步评估这些研究的信息，并考虑该药物的益处和风险。然后，EMA将发布关于是否应该修改、暂停或撤销欧盟市场授权的建议。 这样来看，辉瑞此番宣布全球撤市的时间，刚好在EMA会议召开的前一日，时间节点颇耐人寻味。 曾经，Oxbryta也是头顶光环的。 随着2022年，辉瑞以54亿美元的价格收购了Oxbryta的研发公司GBT，Oxbryta顺理成章地进入了辉瑞治疗罕见病和血液病的产品组合中。在福泰与蓝鸟用于镰状细胞病的治疗基因疗法几乎找不到患者的2023年，Oxbryta还能为辉瑞贡献3.28亿美元的销售收入。 其实辉瑞与GBT的结合，有些“命中注定”的意味。 成立于2011年的GBT，主攻的研发方向就是SCD治疗药物。在并购GBT之前，辉瑞血液学的重点也放在了SCD和血友病上。这么看来，双方的研发重点不谋而合，GBT成为辉瑞的并购目标也变得顺理成章。 收购GBT让辉瑞获得了一系列在SCD赛道颇有前景的药物，包括已经上市的Oxbryta，以及在研的镰状血红蛋白聚合抑制剂GBT601和新型P选择素抑制剂inclacumab。 只可惜，纵然有盖伦奖加身，Oxbryta如今也遭遇18名患者在临床试验中死亡的黑天鹅事件。 屋漏偏逢连夜雨，辉瑞在SCD药物研发走的“背”字，不止这一次。并购GBT获得的另一重要资产，新型P选择素抑制剂Inclacumab，也在今年遇到研发瓶颈。 Inclacumab是一种全人源单克隆抗体，通过选择性阻断P-选择素蛋白发挥作用，在2022年6月获得FDA的孤儿药和罕见儿科疾病指定用于SCD治疗，原因是其同类最佳的潜力以及其季度给药方案，迭代了此前的每月输注频次。 不过在今年3月时，ClinicalTrials官网显示，辉瑞已经停止了一项评估镰状细胞病抗P选择抗体Inclacumab的III期临床研究。具体来看，这项临床试验启动于2021年12月，可直到2024年3月，这项研究仅招募到了280名参与者中的78名患者。换言之，辉瑞因患者招募缓慢终止了镰状细胞III期临床研究。 但辉瑞的“押注”并不能算全输。在研管线镰状血红蛋白聚合抑制剂GBT601还保有希望。 在去年12月的美国血液学会（ASH）2023 年年会上，辉瑞展示了GBT601的II/III期初步研究结果，结果显示GBT601能显著提高血红蛋白水平。从机制来看，GBT601是镰状血红蛋白的新一代聚合抑制剂，通过提高HbS与氧的亲和力来防止血液中的红细胞镰状化。辉瑞将GBT601定位为Oxbryta的后继药物。 此番Oxbryta撤市，让54亿美元并购仅剩的“独苗”GBT601，“肩上的担子”，更重了。 荆棘从里难“开花” SCD是遗传性血红蛋白病，患有这一疾病的患者的血红蛋白变得容易粘连，使得红细胞从正常的扁圆形转变成镰刀状。这些镰状红细胞僵硬、变形性差，会堵塞血管造成疼痛，严重时产生血栓，威胁患者生命。 这种疾病主要发病群体在非洲。流行病学统计来看，SCD在非洲、中东、印度等地肆虐，每年会造成超11万名患者死亡。 不过随着全球范围的移民现象，SCD也开始在欧美等地流行。美国疾病控制预防中心（CDC）的数据显示，SCD在美国人群中的发病率达1/3300，有超过10万人患有这种疾病，绝大部分患者是非裔美国人；在欧洲，SCD患者也在增加，法国的SCD患者已经超越苯丙酮尿症、囊性纤维化等遗传病，以1/2415的新生儿发病率成为了法国最常见的遗传病。 镰状细胞病虽罕见，但却是最常见的遗传性血液疾病。围绕SCD开展药物研发也成为一个热门，基因疗法在其中一马当先。 去年12月，FDA同时批准了两款基因疗法上市，一款来自福泰制药/CRISPR共同研发的CRISPR/Cas9基因编辑疗法药物Casgevy，另一款是蓝鸟生物的基因疗法药物Lyfgenia。 不仅是获批时间相同，更有意思的是，Casgevy和Lyfgenia获批的两款药物获批的适应证也相同，均为治疗12岁及以上患有复发性血管闭塞现象的镰状细胞病。从有效性和安全性数据来看，两款药物基本平分秋色。 基因疗法一直被视作能够治愈SCD的“解药”。但这把“死神的镰刀”，不仅作用在了患者身上，也作用在药物研发企业身上。 不只是这一次辉瑞在SCD上“摔了跟头”，诺华在这里“跌倒”得更早。 早在2019年11月，诺华获批上市了首个用于SCD患者预防VOC的靶向疗法Crizanlizumab（商品名：Adakveo）。到2022年时，Adakveo在全球的的销售额近2亿美元。 然而，2023年是诺华在SCD遭遇滑铁卢的一年。先是1月宣布Adakveo在III期研究中未能降低SCD患者血管闭塞危机的发生率。再是2月诺华在SCD领域的合作伙伴Intellia Therapeutics在年报中披露了诺华已经放弃使用Intellia的CRISPR基因编辑平台开发的SCD项目。 就在Intellia宣布诺华已终止合作的同日，曾于赛诺菲合作的另一家biotech公司，Sangamo Therapeutics宣布了将停止其镰状细胞药物BIVV003的研发投入。这款产品正是赛诺菲“不要的”。 早在2018年5月，赛诺菲就与Sangamo就镰状细胞疗法达成了合作。但在2022年1月，赛诺菲将这款候选药物的完全控制权归还给了Sangamo。 但赛诺菲并不甘心。去年7月，赛诺菲和Scribe Therapeutics达成了一项近12亿美元的合作，赛诺菲获得使用Scribe的CRISPR X-Editing（XE）基因组编辑技术开发包括治疗镰状细胞病在内的体内疗法。 虽然全球范围内有超百万人患有镰状细胞病，但基因疗法能成为破除镰刀的武器吗？ 不妨先来看看跑得最快的两款产品。 2023年末时，外界猜测福泰制药/CRISPR与蓝鸟生物将在SCD治疗药物的商业化上开启一番较量。从价格上来看，Casgevy定价为220万美元，约合人民币1570万元；Lyfgenia定价为310万美元，约合人民币2220万元，二者价格不相上下。 但意外的是，这两款基因疗法在市场上的推广都非常缓慢，自获批以来，接受新疗法的患者数量非常有限。商业化之争还没开打，就卡在了“没人为基因疗法买单”这个环节上。GlobalData数据显示，到2030年，美国镰状细胞疗法市场规模约48亿美元，Fortune Business Insights报告显示，预计到2030年，全球镰状细胞病治疗赛道将达到98.4亿美元。只不过问题是，究竟有多少人，能为这种天价疗法买单？基因疗法究竟能否与镰状细胞病“互相成就”，还需要时间的检验。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元