/ Enrolling by invitationN/A An Observational Long-term Safety and Efficacy Follow-up Study After Ex-vivo Gene Therapy With BIVV003 in Participants With Severe Sickle Cell Disease (SCD) or With ST-400 in Participants With Transfusion-dependent Beta-thalassemia (TDT) With Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplant
Primary Objectives:
Long-term safety of BIVV003 in participants with severe sickle cell disease (SCD) and ST- 400 in participants with transfusion-dependent beta-thalassemia (TDT)
Secondary Objectives:
Long-term efficacy of the biological treatment effect of BIVV003 in SCD
Long-term efficacy of the clinical treatment effect of BIVV003 on SCD-related clinical events
Long-term efficacy of the biological treatment effect of ST-400 in TDT
Long-term efficacy of the clinical treatment effect of ST-400 in TDT
/ Active, not recruiting临床1/2期 A Phase 1/2, Open-Label, Multicenter, Single-Arm Study to Assess the Safety, Tolerability, and Efficacy of BIVV003 for Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients With Severe Sickle Cell Disease
This is an open label, multicenter, Phase 1/2 study in approximately eight adults with severe Sickle Cell Disease (SCD). The study will evaluate the safety, tolerability, and efficacy of autologous hematopoietic stem cell transplantation using BIVV003.
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12月30日，基因治疗先锋Sangamo Therapeutics（以下简称Sangamo）宣布，辉瑞终止了与其在A型血友病基因疗法giroctocogene fitelparvovec的合作，对方表示不再推进该疗法的上市申请以及商业化，终止协议于2025年4月21日生效。
对于Sangamo来说，辉瑞可以说是陪伴公司最久的合作方。两者于2017年开始，就共同开发A型血友病项目giroctocogene fitelparvovec达成合作协议。目前，该疗法即将提交BLA（生物制品许可）申请。那么，辉瑞为何在这个节骨眼上终止合作协议？对于接连失去多个合作方的Sangamo来说，未来还有翻盘机会吗？
辉瑞终止合作原因推测
血友病是一种遗传性的罕见出血性疾病，由于缺乏正常血液凝固所需的蛋白质（在血友病 A 中为FVIII）而导致人们出血的时间比正常人长，主要临床表现为反复出血和相关并发症。
Giroctocogene fitelparvovec是一款创新在研基因疗法，它包含AAV6（重组腺相关病毒AAV血清型6）载体和经过修饰的B结构域缺失的人FVIII（VIII因子）基因，使患者能够长时间内自行产生FVIII，来预防自发性出血事件。
在治疗中度至重度血友病A成人患者的III期AFFINE研究中，结果显示，该试验达到了主要终点，在输注Giroctocogene fitelparvovec后第12周开始至少15个月的随访期间，患者的总年化出血率（ABR）低于常规FVIII替代治疗。在单次给予Giroctocogene fitelparvovec后，患者的ABR显著降低（1.24 vs 4.73）。
该研究也达到了关键的次要研究终点，与常规FVIII替代治疗相比显示出了优势。84%的受试者在输注giroctocogene fitelparvovec后的15个月时，维持FVIII活性>5%（单侧p值=0.0086），且大多数受试者FVIII活性≥15%；且患者对giroctocogene fitelparvovec耐受性良好。
凭借优秀的III期临床数据，辉瑞原计划在2025年初向美国和欧洲的药物监管机构提交giroctocogene fitelparvovec的审批申请。并且根据合作协议，如果成功获批上市，Sangamo将有资格获得高达2.2亿美元的里程碑付款。
如今，辉瑞突然宣布终止合作，背后或许与两方面因素相关。首先，A型血友病治疗格局竞争激烈。除了传统治疗方法外，近年来，该领域抗体药物逐渐崛起。如辉瑞的Marstacimab，这是一种靶向组织因子途径抑制剂（TFPI）的单抗药物，TFPI是在人体中自然产生的一种抗凝蛋白。
在一项BASIS关键临床III期试验中，数据显示，与预防和按需治疗静脉注射方案相比，Marstacimab在ABR上的减少在统计学上具显著性，且在临床上具相关性。
更值得一提的是，Marstacimab仅需每周一次皮下注射，有望改善患者依从性。Marstacimab已于今年10月获FDA批准上市，用于A型血友病治疗。
罗氏的FIX/FX双抗Emicizumab，同样只需要每周一次，且对FVIII抑制剂耐药的患者同样有效，已获批上市多年。
另外，诺和诺德的在研FIXa/FX双抗Mim8在治疗血友病的III期临床FRONTIER 2试验中，也达到了主要终点。试验显示，Mim8治疗组出血事件显著减少，每周一次和每月一次Mim8治疗患者出血事件分别减少97%、99%，两个治疗组分别有86%、95%的患者没有经历出血事件，没有预防治疗的对照组这一比例为0。目前，诺和诺德已提交Mim8的上市申请。
与这些便利性更强的抗体药物相比，诸如giroctocogene fitelparvovec的基因疗法，已不具备明显优势（性价比低）。
另一方面，基因疗法的商业化面临严峻挑战。以已获得FDA和EMA批准上市的基因疗法Roctavian为例，这是第一款获FDA批准治疗严重血友病A患者的基因疗法，于2023年6月成功获FDA批准上市。但是其高昂的价格（290万美元）阻碍了商业化进展。整个2023年，仅有三名患者接受治疗，销售业绩为350万美元，与0.5亿~1.5亿美元的销售预期相比，相距甚远。
综合以上两方面因素，辉瑞选择终止giroctocogene fitelparvovec项目的合作，也就不难理解了。
对于Sangamo来说，在遭受合作方的连续离开后，未来还有翻盘希望吗？
现金流告急，好在还有潜力管线
Sangamo成立于1995年，是基因治疗领域的佼佼者，公司致力于基因治疗、细胞治疗、体内基因组编辑和体内基因组调控的研究。Sangamo最引人注目的是推出了第一代基因编辑工具-锌指核酸酶基因编辑技术（ZFN），该技术的开发使得Sangamo备受追捧。
然而Sangamo对该技术的垄断也使其陷入困境。Sangamo将ZFN从设计、优化到临床应用的整套技术设置了专利壁垒，这使得ZFN技术优化和临床转化远远落后于CRISPR。成立30年以来，Sangamo没能将任何一款产品推向市场。
受此影响，Sangamo的合作方陆续离开。2022年，赛诺菲宣布终止与Sangamo的合作，将镰状细胞病候选药物SAR445136的完全控制权归还给Sangamo。
2023年，Sangamo又相继失去两个大牌合作伙伴，渤健和诺华。其中与渤健的合作始于2020年2月，合作开发并商业化多款神经退行性疾病药物。
几个月后，诺华也终止了与Sangamo的合作协议。两者之前的合作同样专注于神经发育障碍，开发和商业化基因调控疗法，以治疗多种神经发育障碍。
与前面几家相比，辉瑞算是陪伴时间最长的合作者，如今也宣布终止合作，对Sangamo的打击不可谓不大。据今年半年报显示，截至6月31日，Sangamo账上现金不到2800万美元，最多还能坚持一个季度的运营。
不过，业界并未对ZFN技术全部看衰。今年8月，Sangamo宣布与罗氏达成合作，授权罗氏多个锌指蛋白抑制因子项目，以及神经营养型腺相关病毒（AAV）衣壳STAC-BBB。根据协议，罗氏将在短期内向Sangamo支付5000万美元的前期许可费和里程碑付款。后续，Sangamo有资格获得高达19亿美元的开发和商业化里程碑付款。
几个月后，Sangamo与安斯泰来（Astellas）达成合作，安斯泰来将使用Sangamo开发的创新专有AAV衣壳STAC-BBB，该衣壳在非人灵长类动物中已展示出强大的血脑屏障穿越能力和神经细胞转导效果。Sangamo将从安斯泰来获得2000万美元的预付款，并有资格在五个潜在神经疾病靶点中，通过许可费用和里程碑付款获得高达13亿美元的额外付款。
两笔来自罗氏和安斯泰来的合作，证明STAC-BBB具有巨大的临床潜力。那么，Sangamo未来也将有翻盘可能。
主要参考资料：
1.Pfizer announces positive topline results from Phase 3 Study of Hemophilia A gene therapy candidate.
2.Pfizer Announces Positive Marstacimab Results from Pivotal Phase 3 Hemophilia A and B Trial.
3.https://endpts.com/novartis-and-biogen-pull-out-of-neuro-drug-partnerships-with-sangamo/.
END
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成立30年的中年Biotech Sangamo终于把首款产品的上市计划提上了日程。
近日，Sangamo与FDA就其法布里病基因疗法isaralgagene civaparvovec（ST-920）的加速批准路径的讨论有了积极的结果。
FDA同意其正在进行的Ⅰ/Ⅱ期STAAR临床数据作为其获得加速批准的主要依据，该临床以52周eGFR斜率（肾小球滤过率的变化速率）作为中间临床终点。
通过这次与FDA沟通的结果，Sangamo表示，ST-920的上市进程至少可以提前三年，此外，公司还避免了开展额外的注册临床试验。
提前了三年
ST-920是Sangamo开发的一种AAV基因疗法，通过重组AAV2/6病毒载体将功能性GLA基因拷贝到肝脏内，从而使法布里病患者恢复生产α-半乳糖苷酶A（α-Gal A），ST-920也已经获得FDA和以及EMA的孤儿药认证。
能够取得积极的沟通结果，主要基于ST-920的Ⅰ/Ⅱ期临床STAAR报告的临床数据，结果显示，随访1年以上患者中（18例），eGFR的平均和中位数水平均有统计学上的显著改善，年化eGFR积极。
根据这些最新数据，FDA同意52周的eGFR斜率可以作为中间临床终点来支持加速批准，FDA还建议公司评估104周的eGFR斜率以进一步验证ST-920的临床获益。
这次的沟通结果使得整个的上市计划比之前的估计提前了三年。所有入组患者的52周eGFR斜率数据将于2025年上半年公布，BLA申请预计在2025年下半年提交。
30年的独行
Sangamo—基因编辑领域的鼻祖，推出了第一代基因编辑工具—锌指核酸酶基因编辑技术（ZFN），但是对该技术的独家垄断行为同样让其充满了争议。
ZFN的功能类似于人类基因组中的GPS，输入需要寻找的基因组序列，ZFN就能够帮助研究者快速而精确地定位。其中锌指蛋白用于识别和结合特定的基因序列，FokI核酸内切酶（一种Ⅱ型限制性核酸内切酶）可以通过二聚体化特异性地切割目的基因，从而实现对特定基因的编辑。
为了避免外人分羹，Sangamo将ZFN从设计、优化到临床应用的整套技术专利收入囊中，将其打造成其他任何公司/机构无法染指的垄断市场。
早期，Sangamo对ZFN的开发也取得了一系列成绩，ZFN在基因编辑领域取得了多项第一：第一个编辑人类细胞基因、第一个编辑体外基因以及第一个编辑体内基因。
Sangamo因此备受追捧，2012年，Sangamo成功在纳斯达克上市，并获得了多轮融资。制药巨头们的橄榄枝也纷至沓来，其带来的合作收入支撑了长期的Sangamo研发工作。
然而作为一项新兴技术，仅靠Sangamo一己之力注定难以将其发扬光大。
在Sangamo的独家垄断之下，ZFN技术优化和临床转化远远落后于CRISPR，既没有取得大量的突破，也没有取得大规模的应用。成立的30年以来，Sangamo没能将任何一款产品推向市场。
同时，曾经的合作方也陆续离开。
2022年1月，赛诺菲终止了与Sangamo的合作协议，将镰状细胞病候选药物BIVV-003开发权益退还Sangamo，2023年2月，Sangamo也宣布放弃对BIVV-003的开发。
2023年3月，诺华和渤健也相继终止了与Sangamo的合作协议。与Biogen的合作是Sangamo最大的一笔授权交易，整个交易合作的总金额达到27.2亿美元，其中首付款就是3.5亿美元。
研发还在持续的烧钱，而合作带来的收入已经用尽，公司的财务状况已然岌岌可危，走到了现金流枯竭的囧境。
Sangamo不得不裁员自保。2023年4月裁员27%（约120人），并调整管线优先级。11月裁员裁40%（162名员工）。
可能的转机？
ZFN因专利封锁造成的落后，并不意味着该技术没有了任何优势。
比如，公司与辉瑞合作开发的用于治疗A型血友病基因疗法giroctocogene fitelparvovecIII期临床试验宣告成功，临床主要和次要终点都达到了。根据协议，达到某些监管和商业里程碑后，Sangamo有资格从辉瑞获得高达2.2亿美元的里程碑付款。
另外，罗氏的及时出手也帮助Sangamo一定程度上缓解了公司的破产危机（截至2024年6月31日，公司账上现金及其等价物仅勉强能够再维持3个月，至2024年第三季度），
今年8月，罗氏与Sangamo达成合作协议，共同开发阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病的基因疗法。据协议条款，罗氏短期内将支付5000万美元的预付款+里程碑付款，以及约19亿美元未来开发和商业里程碑付款。
这些积极的临床消息以及合作消息，能否令这家陷入中年危机的先驱企业迎来转机尚不能下定论，但是至少缓解了公司即刻的生存危机。
不过值得一说的是，目前罗氏的合作付款也仅仅是让公司维持运营至2025年第一季度，而根据Sangamo的监管计划，中间必然还要成功募资到一笔钱才能支撑到ST-920获批上市。
参考出处
https://www.businesswire.com/news/home/20241022733270/en/Sangamo-Therapeutics-Announces-Alignment-With-FDA-on-Accelerated-Approval-Pathway-for-ST-920-in-Fabry-Disease-With-BLA-Submission-Expected-in-2025/
即使是昔日医界诺贝尔盖伦奖得主，也逃不开被全球撤市的窘境。
撰文| Kathy
9月25日，辉瑞宣布从全球市场撤回其治疗镰刀型细胞病（SCD）的药物Oxbryta。
辉瑞表示撤市是因为最新数据表明该药物的潜在风险超过了其益处，并宣布停止了所有相关的临床试验和扩展试验。
Oxbryta是辉瑞在2022年斥资54亿美元并购Global Blood Therapeutics（以下简称：GBT）时获得的核心资产之一，作为一种HbS聚合抑制剂，这款用于镰状细胞病的产品在2019年获FDA加速批准，用于治疗成人和12岁以上青少年患者，成为了全球首款抑制血红蛋白聚合过程的创新疗法，并在2021年获得被誉为“医药界诺贝尔奖”的盖伦奖。
自2019年首次获批以来，Oxbryta已在全球超过35个国家获批上市，在2023年为辉瑞贡献了3.28亿美元的销售额。
头顶光环的Oxbryta，如今却被紧急撤市，发生了什么？
54亿并购“蒙尘”？
原因并不难发现，Oxbryta的安全性出了大问题——临床试验接连造成了18名患者死亡。
在今年7月，欧洲药品管理局（EMA）宣布对Oxbryta进行审查，因为在两项临床试验中有患者死亡。在埃及、加纳、肯尼亚、尼日利亚、阿曼、沙特阿拉伯、美国和英国进行的针对高中风风险患者的研究中，共有236名参与者，截至7月29日，治疗组中有8人死亡，安慰剂组有2人死亡。另一项在巴西、肯尼亚和尼日利亚进行的腿部溃疡研究中，共有88名患者，截至7月29日，开放标签部分的研究中有8人死亡。
针对这一系列安全性问题，EMA原计划在9月26日召开会议，讨论关于Oxbryta的两项临床试验中出现的死亡病例。
尽管目前没有明确证据表明Oxbryta与这些死亡有关，但EMA将在会议上进一步评估这些研究的信息，并考虑该药物的益处和风险。然后，EMA将发布关于是否应该修改、暂停或撤销欧盟市场授权的建议。
这样来看，辉瑞此番宣布全球撤市的时间，刚好在EMA会议召开的前一日，时间节点颇耐人寻味。
曾经，Oxbryta也是头顶光环的。
随着2022年，辉瑞以54亿美元的价格收购了Oxbryta的研发公司GBT，Oxbryta顺理成章地进入了辉瑞治疗罕见病和血液病的产品组合中。在福泰与蓝鸟用于镰状细胞病的治疗基因疗法几乎找不到患者的2023年，Oxbryta还能为辉瑞贡献3.28亿美元的销售收入。
其实辉瑞与GBT的结合，有些“命中注定”的意味。
成立于2011年的GBT，主攻的研发方向就是SCD治疗药物。在并购GBT之前，辉瑞血液学的重点也放在了SCD和血友病上。这么看来，双方的研发重点不谋而合，GBT成为辉瑞的并购目标也变得顺理成章。
收购GBT让辉瑞获得了一系列在SCD赛道颇有前景的药物，包括已经上市的Oxbryta，以及在研的镰状血红蛋白聚合抑制剂GBT601和新型P选择素抑制剂inclacumab。
只可惜，纵然有盖伦奖加身，Oxbryta如今也遭遇18名患者在临床试验中死亡的黑天鹅事件。
屋漏偏逢连夜雨，辉瑞在SCD药物研发走的“背”字，不止这一次。并购GBT获得的另一重要资产，新型P选择素抑制剂Inclacumab，也在今年遇到研发瓶颈。
Inclacumab是一种全人源单克隆抗体，通过选择性阻断P-选择素蛋白发挥作用，在2022年6月获得FDA的孤儿药和罕见儿科疾病指定用于SCD治疗，原因是其同类最佳的潜力以及其季度给药方案，迭代了此前的每月输注频次。
不过在今年3月时，ClinicalTrials官网显示，辉瑞已经停止了一项评估镰状细胞病抗P选择抗体Inclacumab的III期临床研究。具体来看，这项临床试验启动于2021年12月，可直到2024年3月，这项研究仅招募到了280名参与者中的78名患者。换言之，辉瑞因患者招募缓慢终止了镰状细胞III期临床研究。
但辉瑞的“押注”并不能算全输。在研管线镰状血红蛋白聚合抑制剂GBT601还保有希望。
在去年12月的美国血液学会（ASH）2023 年年会上，辉瑞展示了GBT601的II/III期初步研究结果，结果显示GBT601能显著提高血红蛋白水平。从机制来看，GBT601是镰状血红蛋白的新一代聚合抑制剂，通过提高HbS与氧的亲和力来防止血液中的红细胞镰状化。辉瑞将GBT601定位为Oxbryta的后继药物。
此番Oxbryta撤市，让54亿美元并购仅剩的“独苗”GBT601，“肩上的担子”，更重了。
荆棘从里难“开花”
SCD是遗传性血红蛋白病，患有这一疾病的患者的血红蛋白变得容易粘连，使得红细胞从正常的扁圆形转变成镰刀状。这些镰状红细胞僵硬、变形性差，会堵塞血管造成疼痛，严重时产生血栓，威胁患者生命。
这种疾病主要发病群体在非洲。流行病学统计来看，SCD在非洲、中东、印度等地肆虐，每年会造成超11万名患者死亡。
不过随着全球范围的移民现象，SCD也开始在欧美等地流行。美国疾病控制预防中心（CDC）的数据显示，SCD在美国人群中的发病率达1/3300，有超过10万人患有这种疾病，绝大部分患者是非裔美国人；在欧洲，SCD患者也在增加，法国的SCD患者已经超越苯丙酮尿症、囊性纤维化等遗传病，以1/2415的新生儿发病率成为了法国最常见的遗传病。
镰状细胞病虽罕见，但却是最常见的遗传性血液疾病。围绕SCD开展药物研发也成为一个热门，基因疗法在其中一马当先。
去年12月，FDA同时批准了两款基因疗法上市，一款来自福泰制药/CRISPR共同研发的CRISPR/Cas9基因编辑疗法药物Casgevy，另一款是蓝鸟生物的基因疗法药物Lyfgenia。
不仅是获批时间相同，更有意思的是，Casgevy和Lyfgenia获批的两款药物获批的适应证也相同，均为治疗12岁及以上患有复发性血管闭塞现象的镰状细胞病。从有效性和安全性数据来看，两款药物基本平分秋色。
基因疗法一直被视作能够治愈SCD的“解药”。但这把“死神的镰刀”，不仅作用在了患者身上，也作用在药物研发企业身上。
不只是这一次辉瑞在SCD上“摔了跟头”，诺华在这里“跌倒”得更早。
早在2019年11月，诺华获批上市了首个用于SCD患者预防VOC的靶向疗法Crizanlizumab（商品名：Adakveo）。到2022年时，Adakveo在全球的的销售额近2亿美元。
然而，2023年是诺华在SCD遭遇滑铁卢的一年。先是1月宣布Adakveo在III期研究中未能降低SCD患者血管闭塞危机的发生率。再是2月诺华在SCD领域的合作伙伴Intellia Therapeutics在年报中披露了诺华已经放弃使用Intellia的CRISPR基因编辑平台开发的SCD项目。
就在Intellia宣布诺华已终止合作的同日，曾于赛诺菲合作的另一家biotech公司，Sangamo Therapeutics宣布了将停止其镰状细胞药物BIVV003的研发投入。这款产品正是赛诺菲“不要的”。
早在2018年5月，赛诺菲就与Sangamo就镰状细胞疗法达成了合作。但在2022年1月，赛诺菲将这款候选药物的完全控制权归还给了Sangamo。
但赛诺菲并不甘心。去年7月，赛诺菲和Scribe Therapeutics达成了一项近12亿美元的合作，赛诺菲获得使用Scribe的CRISPR X-Editing（XE）基因组编辑技术开发包括治疗镰状细胞病在内的体内疗法。
虽然全球范围内有超百万人患有镰状细胞病，但基因疗法能成为破除镰刀的武器吗？
不妨先来看看跑得最快的两款产品。
2023年末时，外界猜测福泰制药/CRISPR与蓝鸟生物将在SCD治疗药物的商业化上开启一番较量。从价格上来看，Casgevy定价为220万美元，约合人民币1570万元；Lyfgenia定价为310万美元，约合人民币2220万元，二者价格不相上下。
但意外的是，这两款基因疗法在市场上的推广都非常缓慢，自获批以来，接受新疗法的患者数量非常有限。商业化之争还没开打，就卡在了“没人为基因疗法买单”这个环节上。GlobalData数据显示，到2030年，美国镰状细胞疗法市场规模约48亿美元，Fortune Business Insights报告显示，预计到2030年，全球镰状细胞病治疗赛道将达到98.4亿美元。只不过问题是，究竟有多少人，能为这种天价疗法买单？基因疗法究竟能否与镰状细胞病“互相成就”，还需要时间的检验。
一审| 黄佳
二审| 李芳晨
三审| 李静芝
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100 项与 SAR-445136 相关的药物交易
