A Multicentre Phase II Prospective Pilot Study of Pharmacokinetic- and TDM-guided Oritavancin Dosing Strategies for the Management of Gram-positive Cardiac Infections (the OSCAR Study)

Cardiac infections, including infective endocarditis and cardiovascular implantable electronic device infections, are associated with substantial morbidity and mortality and are commonly caused by gram-positive bacteria. Standard management typically requires prolonged courses of intravenous antibiotics and extended hospitalisation, which are costly, burdensome, and associated with complications related to long-term vascular access. People who inject drugs are disproportionately affected and often experience stigma, barriers to care, and poorer outcomes. Long-acting lipoglycopeptides such as oritavancin maintain therapeutic serum concentrations for prolonged periods and may offer an alternative to conventional intravenous antibiotic regimens. Oritavancin is not TGA-registered in Australia and is accessed as an unregistered medicine (for example, via SAS or clinical trials). It is approved in other jurisdictions, including the United States and European Union, for acute bacterial skin and skin structure infections. Prospective data in cardiac infections remain limited, and optimal dosing strategies, including the role of therapeutic drug monitoring, are uncertain. This multicentre, open-label pilot study will assess the feasibility, pharmacokinetics, safety, acceptability, and preliminary efficacy of oritavancin for gram-positive cardiac infections using both standard fixed dosing and TDM-guided dosing strategies. Findings will inform PK/PD modelling, the potential role of TDM, and the design of future larger-scale trials and models of care, including alternatives to prolonged inpatient intravenous therapy.

开始日期2026-07-01

申办/合作机构

Kirby Institute

NCT07013552

/ Not yet recruitingN/AIIT

Oritavancin as a Therapeutic Regimen for Cardiac Implantable Electronic Devices Infections With Multidrug-resistant Gram-positive Cocci

The study aimed to conduct a randomized, non-inferiority controlled trial to compare the short- and medium-term efficacy and safety of two antibiotic dosage regimens in cardiac implantable electronic devices (CIED) infections with multidrug-resistant Gram-positive cocci: 1) single-dose therapy with a long-half-life antibiotic (oritavancin) vs. standard 7-14 days of therapy with a short-half-life antibiotic (vancomycin) for CIED surgical incision site or pocket infection; and 2) fractionated therapy with a long-half-life antibiotic (oritavancin) at seven-day intervals compared to standard therapy with a short-half-life antibiotic (vancomycin) fractionated in 2-3 daily doses in cases of lead-related infectious endocarditis.

开始日期2025-06-01

申办/合作机构

Medical University of Silesia

[+1]

NCT05521880

/ Terminated临床4期IIT

Anchoring Intermittent Long Acting Antimicrobials to Medication for Opioid Use Disorder Treatment to Facilitate Structured Transitions of Care for People Who Use Drugs Admitted to the Hospital With Invasive Infections

Standard of care for patients with opioid use disorder and complicated infections is discharge to subacute nursing facilities on IV antibiotics until completion of treatment course. We aim to determine the efficacy of an alternative strategy using intermittent outpatient oritavancin therapy dosed weekly combined with initiation and continuation of medication assisted treatment for opioid use disorder for completion of antimicrobial therapy in a 12 week prospective, open-label study. Patients hospitalized for a drug use related infection and thought to need prolonged parenteral antimicrobial therapy will be assessed by a substance use consultant and Infectious Diseases service. If they are not on Medication for Opioid Use Disorder (MOUD), they will be assessed for initiation of MOUD. A collaborative multidisciplinary discharge planning process will be initiated and will involve linkage to care. If they have an infection with a gram positive organism, and are thought to be clinically stable for hospital discharge, they will be assessed for appropriateness for oritavancin and first dose will be administered prior to discharge. They will have an intake into an opioid treatment program where they can access collocated services and will be discharged with linkage to care through a peer recovery coach. They will be assessed in this collocated clinic post discharge for optimization of MOUD and progress of infection and subsequent dose/s of oritavancin will be administered. Patients will be followed for 12 weeks for cure/completion of therapy and MOUD outcomes.

开始日期2024-07-15

申办/合作机构

University of Maryland Baltimore

100 项与奥利万星磷酸盐相关的临床结果

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100 项与奥利万星磷酸盐相关的转化医学

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100 项与奥利万星磷酸盐相关的专利（医药）

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414

项与奥利万星磷酸盐相关的文献（医药）

2026-06-01·JAMA Internal Medicine

Use of Long-Acting Lipoglycopeptide Antibiotics—Beyond Convenience

Article

作者: Spivak, Emily S. ; Pallotta, Raneem H.

This Clinical Insights summarizes the pharmacological characteristics of dalbavancin and oritavancin and evaluates the clinical evidence supporting their use in infections beyond acute bacterial skin and skin structure infections for general internal medicine clinicians.

2026-06-01·INFECTION

Corallopyronin A exhibits potent activity against staphylococci including MRSA and isolates from prosthetic infections

Article

作者: Grosse, Miriam ; Parčina, Marijo ; Schiefer, Andrea ; Pfarr, Kenneth ; Schneider, Tanja ; Karačić, Jesenko ; Fröschen, Frank Sebastian ; Hoerauf, Achim ; Karačić, Sabina ; Hischebeth, Gunnar ; Bierbaum, Gabriele

Abstract:

Purpose:

This study evaluates the in vitro antimicrobial activity of Corallopyronin A (CorA) against a diverse collection of Staphylococcus aureus and coagulase-negative staphylococci (CNS), comprising both laboratory strains and clinical isolates. The dataset includes methicillin-resistant and methicillin-susceptible strains, as well as small colony variants (SCVs), to assess its therapeutic potential in staphylococcal infections.

Methods:

A total of 116 staphylococcal strains, comprising clinical isolates and laboratory strains, were subjected to minimum inhibitory concentration (MIC) testing. Minimum bactericidal concentrations (MBCs) were determined for a subset of 70 strains. Time-kill assays were conducted for five S. aureus strains using 4 × MIC of CorA. Additionally, checkerboard assays were performed with 11 antibiotics to evaluate potential additive or synergistic interactions.

Results:

CorA demonstrated potent antimicrobial activity with MIC values ranging from 0.125 to 2 mg/L. The MIC 90 was 0.5 mg/L for S. aureus and 1 mg/L for CNS. Methicillin-resistant strains exhibited significantly higher susceptibility than methicillin-sensitive strains. Time-kill assays revealed a reduction of 1.5-3 log 10 CFU/mL in viable counts within 24 h. Minimum bactericidal concentration testing showed bactericidal activity in a subset of strains, occurring in 71% of CNS isolates and 34% of S. aureus strains, while the remaining S. aureus and CNS isolates displayed a bacteriostatic response. Checkerboard assays indicated additive interactions with glycopeptides, including dalbavancin and oritavancin.

Conclusions:

CorA shows strong in vitro activity against a broad range of staphylococcal strains, particularly methicillin-resistant isolates. Its additive effects with clinically relevant antibiotics further support its potential in combination therapy for the treatment of resistant staphylococcal infections.

2026-05-01·EUROPEAN JOURNAL OF DRUG METABOLISM AND PHARMACOKINETICS

Drug–Drug Interactions in Recently Approved Antibacterials: A Mini Review

Review

作者: Baccari, Isabella ; Zeitlinger, Markus ; Bergmann, Felix

Drug-drug interactions (DDIs) pose an important concern in elderly and multimorbid patients receiving complex pharmacotherapy. The addition of antimicrobial therapy can increase DDI risk, potentially reducing therapeutic efficacy or increasing toxicity. This review evaluates pharmacokinetic DDIs associated with antibacterial agents approved between 2012 and 2024 in the European Union (EU) and UK. To this end, all studies published on recently introduced antibiotics were consulted, with a focus on cytochrome P450 (CYP450) modulation, renal transporter interactions, and their clinical implications, excluding the papers concerning pharmacodynamics and spectrum of action. A systematic search of the PubMed database and summary of product characteristics (SmPCs) was conducted using key terms such as "drug-drug interaction," "DDI," "antibiotic," and "CYP450," combined with the name of the respective antibacterial agent. Human data were prioritized, although in vitro studies were included when clinical data were unavailable. Among the evaluated agents, cefiderocol, oritavancin, and meropenem/vaborbactam showed capacity for CYP450-mediated interactions. Although most examined antibiotics carry minimal risk of CYP-mediated DDIs, interactions with renal transporters may still pose clinical concerns, particularly when coadministered with nephrotoxic drugs. In conclusion, most recently approved antibiotics have a low potential for interaction, but certain agents may carry clinically significant risks, especially in vulnerable patient populations. Oritavancin poses notable clinical concern owing to its higher degree of CYP450‑mediated interactions. Further clinical studies are warranted to validate in vitro findings to better characterize the relevance of DDIs involving these novel agents.

项与奥利万星磷酸盐相关的新闻（医药）

2026-08-08

·计算学术

山东第一医科大学王琳琳：深度学习发现恩莫德赛治三阴乳癌

这是一篇来自《Journal of Chemical Information and Modeling》的重磅研究，由山东省肿瘤医院和山东第一医科大学的研究团队完成。研究团队开发了一种基于深度学习的药物筛选框架，成功从6000多种化合物中鉴定出Emodepside（恩莫德赛）——一种原本用于兽用驱虫的药物，目前已在人体完成II期临床试验——作为三阴性乳腺癌（TNBC）的潜在候选治疗药物。以下是对这篇研究的详细解读。一、研究背景：三阴性乳腺癌的治疗困境三阴性乳腺癌占所有乳腺癌的15%-20%，因缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和HER2表达，对内分泌治疗和HER2靶向治疗均不敏感。目前化疗仍是主要治疗手段，但疗效有限、副作用严重，耐药后几乎无替代方案。传统新药研发耗时长、成本高、失败率高。药物重定位（Drug Repurposing）成为重要策略，但如何从海量化合物中快速筛选出有效候选药物仍是一大挑战。近年来，人工智能和大规模组学数据的兴起，为系统性、智能化地分析药物-疾病关系提供了可能。二、研究方法：三维度深度学习筛选框架研究团队构建了一个基于有向消息传递神经网络（D-MPNN）的深度学习框架，从三个维度对化合物进行评估：【Figure 1：研究设计与模型架构图】 1. 抗癌活性预测模型：使用GDSC数据库中363种化合物对MDA-MB-231细胞的IC50值进行训练，数据跨度达5个数量级（0.002至1460 μM）。模型采用5层隐藏层（每层1400个神经元），在验证集上取得RMSE为50.36 μM、R²为0.814的优异表现。 2. 毒性预测模型：使用ClinTox数据集中1478种药物的安全数据进行训练，包含6层隐藏层（每层2200个神经元），ROC-AUC达0.836。 3. 结构相似性分析：通过Tanimoto系数计算化合物与已知抗癌药的结构相似度，Tanimoto系数>0.4视为结构类似。研究团队通过RDKit 2D分子描述符增强、贝叶斯超参数优化、集成学习（20个模型平均输出）三大技术优化模型性能。消融实验表明，RDKit 2D特征对性能影响最大——移除后RMSE从50.35增至128.92 μM（约2.56倍）。三、筛选结果：从6797种化合物到4名候选药物研究团队对Drug Repurposing Hub中6797种化合物进行系统筛选，结果如下：综合筛选标准（IC50<0.01 μM、FDA批准可能、低毒性、结构新颖），获得307种候选化合物。经PubMed文献检索排除已有肿瘤研究报道的化合物，并考虑商业可获得性和作用机制多样性，最终选出4种候选药物进行实验验证：四、体外实验验证：Emodepside脱颖而出 1. 细胞增殖抑制（CCK-8实验） CCK-8实验表明，Emodepside对MDA-MB-231细胞的24h IC50为6.79±0.17 μM，对4T1细胞为15.43±0.93 μM。三种候选药物均优于传统TNBC参照药物环磷酰胺，呈时间依赖性抑制效果。【Figure 2：四种化合物在不同处理时间下的IC50值曲线图】 2. 克隆形成实验 Emodepside在MDA-MB-231细胞中表现出优于环磷酰胺的抑制效果，在4T1细胞中效果排序为：Emodepside > Oritavancin > Bivalirudin > 环磷酰胺。【Figure 3：候选药物对TNBC细胞克隆形成能力的影响图】 3. 迁移与侵袭抑制划痕实验显示，Emodepside（5 μM）将MDA-MB-231细胞24h/48h伤口愈合率分别降至4.29%/0.45%，而对照组为19.59%/37.83%。Transwell迁移和侵袭实验进一步证实了Emodepside的显著抑制效果。【Figure 4-6：Emodepside对TNBC细胞迁移和侵袭能力的抑制作用图】 4. 凋亡诱导 Annexin V/PI流式细胞术分析显示，Emodepside高剂量（15 μM）将MDA-MB-231细胞总凋亡率从1.97%提升至4.94%，4T1细胞从1.90%提升至14.94%（约7.9倍）。【Figure 7：Emodepside诱导TNBC细胞凋亡的流式细胞术分析图】五、体内实验验证：Emodepside显著抑制肿瘤生长在MDA-MB-231异种移植瘤模型中，Emodepside（5 mg/kg）表现出剂量依赖性肿瘤抑制作用。治疗27天后，高剂量Emodepside的抑瘤效果约为环磷酰胺（100 mg/kg）的1.6倍。治疗耐受性良好，仅出现一过性（<7天）体重下降，无神经或运动功能障碍。【Figure 8：Emodepside对小鼠异种移植瘤生长的影响图】六、机制探索：NAMPT是关键靶点 1. 转录组测序（RNA-seq） Emodepside处理MDA-MB-231细胞24h后，发现524个上调基因和564个下调基因。GO富集分析显示主要影响微管组织中心、受体结合和未折叠蛋白反应；通路分析 Highlight UPR、PERK介导信号、PI3K-Akt和细胞周期通路。【Figure 9：Emodepside处理前后的转录组测序分析图】 2. CETSA-MS鉴定靶点 CETSA-MS分析发现23种蛋白质在Emodepside处理后表现出显著热稳定性变化。交叉参考转录组数据，烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）被确定为首要候选靶点。 3. 机制验证 Western blot和RT-qPCR证实，Emodepside显著降低NAMPT蛋白和mRNA表达，同时NAD⁺含量明显下降。下游分析显示PARP、SIRT1及干性标志物ALDH1、CD133、OCT4、SOX2均下调。NAMPT过表达细胞对Emodepside诱导的生长抑制表现出显著抵抗。【Figure 10：NAMPT介导Emodepside抗TNBC活性的机制验证图】七、研究意义与展望 Emodepside的优势在于： 1. 结构新颖：Tanimoto系数仅0.212，与传统抗癌药结构差异显著 2. 安全性已验证：已在人体完成II期临床试验，安全性有临床数据支持 3. 药效显著：体外和体内实验均优于传统化疗药物环磷酰胺 4. 靶点明确：通过NAMPT-PARP/SIRT1轴抑制TNBC细胞干性研究局限性： · 深度学习模型缺乏对化合物活性结构决定因素的可解释性 · 模型泛化能力主要基于内部验证，尚未进行独立数据集外部验证 · Emodepside下调NAMPT表达的深层调控机制仍有待阐明八、总结这项研究展示了深度学习驱动的药物重定位在三阴性乳腺癌治疗中的巨大潜力。Emodepside作为一种结构全新的候选药物，通过抑制NAMPT表达和功能，促进TNBC细胞凋亡，为TNBC患者提供了新的治疗希望。这一发现不仅拓展了TNBC的治疗武器库，也为AI辅助药物发现提供了成功范例。 Doi:10.1021/acs.jcim.6c01061

2026-08-01

·多肽研发圈

环肽药物研发全景：结构、性质与临床转化分析

数据洞察 | 医药前沿追踪环肽药物研发全景：结构、性质与临床转化分析环肽（cyclic peptides）是一类通过共价键闭环的多肽分子，分子量通常介于500～3000 Da之间，兼具小分子药物的合成可及性与生物大分子的靶点选择性。这类分子在FDA已批准的肽类药物中占比约25%，且分子结构的闭环特性直接决定了其代谢稳定性和成药性边界。CAS Content Collection数据库收录了2006年至2025年环肽相关的全部期刊论文与专利记录，并对2020—2025年间46,574个环肽结构完成了RDKit结构解析，这为量化环肽的分类分布、修饰规律、理化性质及临床转化路径提供了统一的数据基础。数据速览 46,574 2020–2025年已识别环肽结构数 25% FDA已批准肽类药物中环肽占比 53亿美元环肽市场规模预计2032年 22 本文收录的临床阶段候选药物一、研究趋势总览（2006—2025） 2006—2025年间，环肽相关文献总量中期刊论文占66%（15,429篇），专利占34%（8,042件）。发文活动自2015年起明显加速，2021—2024年达到峰值，且专利数量在2023—2024年首次超过期刊论文，反映出该领域商业化和产业转化的提速。地域分布上，中国的发文总量居首，美国、日本、德国、印度和英国紧随其后；中国专利占比相对更高，体现出更强的应用转化导向。CAS专利分类数据显示，“Pharmaceuticals”类别在2022—2024年间增长超过2倍，同时免疫化学、生物化学遗传学、药理学等类别也快速增长，说明环肽的应用已从单纯治疗延伸至生物工具和产业生物技术领域。治疗领域方面，肿瘤学以绝对优势占据主导地位，其次是感染性疾病和炎症性疾病，自身免疫、心血管疾病次之，代谢性和神经退行性疾病则处于早期探索阶段。图 1 (B) 主要国家/地区发文量分布 (D) 2020—2025年主要治疗领域分布 (A) 环肽相关期刊论文与专利年度发文趋势；(B) 主要国家/地区发文量分布；(C) 各CAS专利分类下的年度专利趋势；(D) 2020—2025年环肽主要治疗领域分布（按关联环肽数量计）。数据来源：CAS Content Collection。二、环肽的结构分类与成环策略上述发文与专利趋势反映的是环肽整体研究热度的变化，而热度背后的差异最终来自分子结构本身——不同的成环化学键、环大小和成环方式，决定了每一类环肽的稳定性上限与适用场景，也是理解后续修饰策略和理化性质的前提。按成环化学键类型，环肽可分为三类：同肽键环肽（homodetic，如环孢素A），环内全部为标准肽键；异肽键环肽（isopeptide，如微囊藻毒素、杆菌肽），至少含一个非α位酰胺连接；缩酚酸肽（depsipeptide，如奥利巴辛A、卡哈拉里德F、迪杜霉素B），环内至少含一个酯键。按环大小分类，则从环二肽、环三肽、环四肽、环五肽逐级递增至大环肽（本文将≥6个氨基酸残基定义为大环肽），此外还有双环和多环结构。四肽、五肽通常被认为是获得可靠构象稳定性的门槛，环二肽、三肽则因环张力较大，稳定性相对有限。图 2 环肽类型、成环方式及常见化学修饰的示意图（部分图形使用BioRender绘制）。五种主要成环策略的对比成环策略构象刚性 vs 柔性代谢弱点的引入/消除整体代谢稳定性合成复杂度可放大性/可制造性头尾环化(Head-to-tail) 骨架完全闭环，全局刚性最高消除N/C端外肽酶切位点；内部酰胺仍可能被切割很高中等（存在低聚风险）优秀；兼容固相合成，已临床验证侧链-尾环化(Side-to-tail) 中等刚性，局部约束，骨架仍保留一定柔性 N端仍暴露；酯键连接为代谢弱点中—高（取决于连接类型）中等（需正交保护）良好；可常规放大用于先导优化头-侧环化(Head-to-side) 中等刚性，方向性约束 C端暴露于羧肽酶；若为酰胺连接则较稳定中等中等中等侧-侧环化(Side-to-side) 仅局部刚性，整体柔性较高两端均暴露；二硫键对氧化还原敏感，硫醚/内酰胺更稳定低—中多变（取决于连接类型）多变混合策略(Mixed) 预组织程度最高，存在过度刚性风险多重弱点被掩盖，但新连接方式可能引入新的代谢途径很高高（通常为多步合成）较差—中等图 3 (A) 已识别环肽按类型的分布 (B) 已识别环肽按成环类型的分布 (C) 肽类型与成环类型共现关系（桑基图） (A) 已识别环肽按类型的分布；(B) 按成环类型的分布；(C) 肽类型与成环类型共现关系的桑基图。仅纳入标注CAS角色为THU、PAC或PKT的环肽（2020—2025年）。数据来源：CAS Content Collection。分析显示，大环肽是最主要的结构类型，占已识别环肽半数以上，其次为双环和多环结构；环二肽和环三肽最为少见。成环策略上，头尾环化占绝对主导（约占2/3），其次为侧链-尾环化和混合环化，头-侧和侧-侧环化占比很小。头尾环化的环肽大多形成大环结构，而侧链-尾环化和混合环化更多与双环/多环及四肽、五肽等较小环系共现。分子量分布上，大多数环肽集中在1,000—2,500 Da区间，大环肽在该区间内占主导，双环/多环肽虽整体数量较少，但在更高分子量区间的占比相对更高。三、化学修饰与偶联策略成环方式决定了环肽的骨架构型，但骨架之外的化学修饰同样影响其稳定性和递送表现。这些修饰通常叠加在已成环的骨架上，进一步调节分子的代谢稳定性、膜通透性和药代动力学特征。环肽的成环键类型（二硫键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键）与化学/生物偶联修饰共同决定其功能特性。分析显示，二硫键是最常见的成环连接方式，其次是硫醚键；在化学修饰中，N-甲基化最为普遍，其次是复合修饰（含1种以上修饰）和脂质化，糖基化、PEG化、硫酸化和磷酸化相对少见。专利数据显示，硫醚介导的环化在专利中比二硫键更常见，N-甲基化和复合修饰更多见于大型制药公司的专利组合，而脂质化、糖基化、硫酸化和PEG化多见于后期优化阶段。共现分析还显示，大环肽及双环/多环肽通常承载更多样、更复杂的修饰，而较小的环肽修饰种类相对有限。图 4 (A) 带有特定化学修饰的环肽分布 (B) 修饰类型、肽类型与成环类型共现关系（桑基图） (A) 带有特定修饰的环肽分布情况；(B) 修饰类型、肽类型与成环类型共现关系的桑基图。仅纳入标注CAS角色为THU、PAC或PKT的环肽（2020—2025年）。数据来源：CAS Content Collection。常见化学修饰及其意义修饰类型主要意义甲基化 (Methylation) 提高口服生物利用度；提高蛋白酶抗性；提高膜通透性糖基化 (Glycosylation) 改善溶解度和稳定性、延长半衰期；增强靶点结合；降低免疫原性脂质化 (Lipidation) 提高膜通透性；改善受体选择性和效力；提高酶解稳定性磷酸化 (Phosphorylation) 影响肽构象及与靶蛋白的相互作用硫酸化 (Sulfation) 增强受体结合并改善水溶性 PEG化 (PEGylation) 降低肾清除率；延长循环半衰期四、理化性质与“类药性”边界结构类型和化学修饰的组合最终会体现在可测量的理化参数上。这些参数是判断一个环肽能否被制成药物的直接依据，也是本节要回答的问题：环肽在多大程度上偏离传统小分子的类药性标准，这种偏离是否等同于不可开发。经典的Lipinski五规则和Veber规则常将环肽判定为“不合规”，但这并不妨碍其临床成功。数据显示，绝大多数环肽在分子量、极性表面积、氢键供体/受体数及可旋转键数等指标上超出经典阈值，且多数环肽同时违反4—5项规则，而非仅违反单一参数，说明治疗性环肽普遍处于“超越五规则（beyond-Rule-of-5）”的化学空间。这也提示，构象刚性、分子内氢键及三维折叠形态等替代性描述符，可能比传统类药性规则更适合评估环肽的可开发性。图 5 (A) 违反各单项Lipinski/Veber规则的比例 (B) 同时违反规则数量的分布环肽违反Lipinski/Veber类药性规则的比例：(A) 各单项规则违反比例；(B) 同时违反规则数量的分布。数据来源：CAS Content Collection。图 6 (A) 氢键供体数分布（按肽类型） (B) 氢键受体数分布（按肽类型） (C) 可旋转键数分布（按肽类型） (D) 极性表面积分布（按肽类型） (E) LogP分布（按肽类型） (F) pKa分布（按肽类型）按肽类型着色的环肽关键理化性质分布：(A) 氢键供体数，(B) 氢键受体数，(C) 可旋转键数，(D) 极性表面积，(E) LogP，(F) pKa。数据来源：CAS Content Collection。图 7 (A) 氢键供体数分布（按成环类型） (B) 氢键受体数分布（按成环类型） (C) 可旋转键数分布（按成环类型） (D) 极性表面积分布（按成环类型） (E) LogP分布（按成环类型） (F) pKa分布（按成环类型）按成环类型着色的环肽关键理化性质分布：(A) 氢键供体数，(B) 氢键受体数，(C) 可旋转键数，(D) 极性表面积，(E) LogP，(F) pKa。数据来源：CAS Content Collection。头尾环化在氢键供体/受体的主要分布区间中占据主导，反映其在稳定骨架的同时最大程度降低末端极性的特点；可旋转键数普遍集中在10—30之间，说明不同成环拓扑结构最终都趋向相近的刚性—柔性平衡。极性表面积普遍集中在500—1000 Å²区间，表明整体极性主要由肽段大小和骨架组成决定，而非具体成环化学方式；LogP值普遍集中在0—5的中等亲脂性区间，体现出药物化学对极端疏水或过度亲水结构的选择性排斥。图 8 (A) 分子量与极性表面积关系（按成环类型分层） (B) 分子量与LogP关系（按成环类型分层）环肽分子量（MW）与理化性质关系散点图，按成环类型分层着色：(A) MW与极性表面积；(B) MW与LogP。虚线框标示Lipinski/Veber规则定义的“理想类药性”区域。数据来源：CAS Content Collection。 MW—PSA散点图显示，治疗性环肽并非随机分布，而是占据一个狭窄且受约束的理化空间：随分子量增加，极性表面积以高度可控的方式同步上升，暗示新增质量主要来自相似的、富含酰胺键的结构特征，而非多样化的化学功能基团。这种一致的PSA—MW关系提示，较高的计算PSA可能通过构象折叠和分子内氢键被部分“隐藏”，尤其是在较大的大环结构中。已批准和临床阶段的环肽落在与整体数据集相同的MW—PSA区间内，说明临床成功并非来自回避高分子量或高极性，而是来自维持这种优化平衡。MW—LogP散点图则显示，环肽的亲脂性并不随分子量线性增加，而是在很宽的分子量范围内保持在相对狭窄的区间内，说明较大环肽中新增的质量并未伴随疏水表面积的成比例增加，这体现出设计上对疏水与极性残基的刻意平衡。五、给药途径、治疗领域与靶点的共现规律确定了环肽能够容纳多大的分子量和极性之后，下一个问题是这些结构特征实际被用在了哪里——即结构类型与给药途径、治疗领域、分子靶点之间的对应关系。口服、直肠和静脉注射（I.V.）是环肽最常见的给药途径，几乎覆盖所有肽类型；大环肽、双环及多环肽在口服和静脉给药中占比较高，与其更强的代谢稳定性和结构刚性相符。皮下注射和经皮给药涉及的环肽数量很少，大环肽和多环肽在肌肉注射和鼻腔给药途径中占比较低，这与其较大的分子尺寸、刚性构象、有限的水溶性和较差的吸收特性有关；相反，部分中等大小的环肽（如四肽、五肽）更多被用于肌肉注射和鼻腔递送探索。局部给药主要用于细菌性皮肤感染和特应性皮炎等炎症性皮肤病。图 9 环肽类型、成环类型和修饰与不同给药途径共现关系的热图（自上而下纵向阅读，绿色=低，红色=高）。仅纳入标注CAS角色为THU、PAC或PKT的环肽（2020—2025年）。数据来源：CAS Content Collection。在化学修饰层面，N-甲基化与口服、直肠、静脉给药途径的共现关系最为显著，这与其降低氢键供体数量、提高蛋白酶抗性和膜通透性的作用一致；二硫键和硫醚连接也广泛见于各主要给药途径；糖基化和脂质化的分布较为特殊，多与口服途径共现；PEG化则主要与静脉制剂共现，用于延长半衰期；复合修饰（多种修饰叠加）在多种途径中普遍出现，反映药物发现策略正在采用组合化学修饰来同时应对多重递送障碍。图 10 环肽类型、成环类型和修饰与不同治疗领域共现关系的热图。仅纳入标注CAS角色为THU、PAC或PKT的环肽（2020—2025年）。数据来源：CAS Content Collection。大环肽在几乎所有治疗领域中都表现出突出的共现频率，尤其在肿瘤、感染性、炎症性和自身免疫疾病中最为显著，凸显了大环结构在增强稳定性、扩大靶点结合表面及调控传统“不可成药”靶点方面的结构优势。双环和多环肽同样在各治疗领域中表现出较高共现度；环五肽和环四肽的共现度相对较低，提示这些骨架虽因刚性和选择性而受重视，但适用范围较窄或合成难度更高。成环模式方面，头尾环化因其能可靠赋予构象约束和蛋白酶抗性而在各治疗领域中普遍受到偏好。图 11 环肽类型、成环类型和修饰与潜在分子靶点共现关系的热图。这些靶点涵盖免疫检查点（PD-1/PD-L1/PD-L2）、细胞内信号蛋白（Ras、SOS1、STAT3）、核转录因子（TP53、MDM家族）、分泌型酶（凝血因子IIa）、炎症介质（TNF超家族）及代谢受体（黑皮质素受体家族，MCR）。仅纳入标注CAS角色为THU、PAC或PKT的环肽（2020—2025年）。数据来源：CAS Content Collection。热图显示，大环肽与PD-1/PD-L1、Ras家族及SOS1的共现最为突出，反映出大环骨架在构象刚性和稳定性方面的优势更适合这些靶点；侧链-尾环化和混合环化更常与MDM、p53、凝血因子IIa等蛋白共现；N-甲基化则更多与Ras蛋白相关联；二硫键和多重修饰在各靶点中广泛出现。需要说明的是，这些模式反映的是数据集内的描述性共现关系，并不能区分究竟是靶点本身的固有需求，还是历史开发路径、平台技术或企业特定设计策略所驱动。图 12 (A) 各给药途径环肽相关发文量分布 (B) 各给药途径发文量年度趋势（2006—2025） (A) 按给药途径统计的环肽相关期刊论文与专利分布；(B) 各给药途径发文量的年度趋势（2006—2025年，*截至2025年8月）。数据来源：CAS Content Collection。六、口服递送：核心挑战与三层次解决方案上一节的共现数据已经显示，口服途径的发文量增长最快，但整体占比仍低于静脉和直肠给药，这说明口服并非环肽的天然适配途径，而是一个仍在被主动攻克的问题。这一问题的成因和应对策略是本节的重点。环肽口服生物利用度低是由多重因素共同导致的结果，包括理化性质限制（高分子量、大极性表面积、多氢键供受体，违反Lipinski/Veber规则）、胃肠道酶解（胃蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶及刷状缘肽酶）、黏液层与紧密连接对大分子的物理屏蔽、P-糖蛋白等外排转运体的主动排出，以及肝脏和肠道的首过代谢。这些因素叠加导致口服吸收水平低且个体差异大。环孢素A作为经典的口服可及环肽案例，其生物利用度在不同患者和制剂间存在显著波动，充分说明制剂技术（微乳、脂质体、环糊精复合物）与转运体相互作用共同决定了最终的临床表现。突破口服递送障碍的三个层次层级代表策略典型技术/案例分子设计层面骨架修饰与非天然氨基酸 N-甲基化、D-氨基酸、氮杂肽等肽模拟连接体；DDAVP、体生长抑素类似物分子设计层面脂质化与前药策略 Cx43衍生脂质化环肽；酯化封闭极性基团、可裂解前体基团分子设计层面变色龙设计（分子内氢键）环孢素A、伏环孢素；结合分子动力学模拟与溶剂依赖NMR研究分子设计层面 AI与计算预测 CycPeptMP等机器学习模型，用于渗透性/变色龙行为预测和库前筛选制剂与辅料层面脂基递送系统自乳化给药系统（SEDDS）、脂质纳米粒；环孢素（Neoral）的商业化验证制剂与辅料层面聚合物纳米粒/黏膜黏附 PLGA、PLA、壳聚糖体系；巯基化壳聚糖纳米粒负载奥曲肽制剂与辅料层面肠溶/pH响应包衣智能聚合物按肠段释放，减少提前降解制剂与辅料层面酶抑制剂/渗透促进剂共制剂 MYCAPSSA（奥曲肽）采用瞬时渗透增强技术（TPE），2020年6月获FDA批准器械/平台层面可摄入微针/生物药物装置 SOMA自定向毫米级给药器、RaniPill、LUMI装置器械/平台层面高速/对流递送胶囊高速喷射胶囊、膨胀结构，减少酶解暴露器械/平台层面转运体利用与仿生偶联胆汁酸、二肽基序偶联，利用内源性转运体主动摄取目前的实践经验表明，单一策略难以适用于所有环肽，唯有将合理的序列设计（N-甲基化、非天然氨基酸）、AI辅助筛选、保护性/靶向性制剂（脂质、纳米粒、肠溶包衣）与必要时的器械递送整合起来，才能获得具有临床意义的口服生物利用度。七、临床阶段代表性环肽候选药物分子设计、制剂和器械层面的策略是否真正奏效，最终要看它们在临床管线中的转化情况。下表汇总了22个正处于临床开发阶段的环肽候选药物，覆盖肿瘤学、内分泌、心血管、炎症、血液病和重症医学等多个治疗领域。其中，Icotrokinra（JNJ-77242113，强生/Protagonist）作为口服IL-23受体拮抗剂已进入III期，用于银屑病关节炎和溃疡性结肠炎；MK-0616（默克）作为口服PCSK9抑制剂进入III期，针对高胆固醇血症；Paluratide（LUNA18，中外制药）作为口服RAS通路抑制剂处于I期，针对KRAS突变实体瘤；Zelenectide Pevedotin（BT8009，Bicycle Therapeutics）作为双环肽-药物偶联物靶向Nectin-4，已进入III期，用于尿路上皮癌。药物（研发代号）适应症分子量(g/mol) 靶点给药途径临床试验编号(NCT) 阶段/状态企业/机构 ALXN2420 肢端肥大症未公开生长激素受体 S.C. NCT07037420 II期/招募中 Alexion（美国） AMY-101(Compstatin 40) 牙龈炎 1,789.10 补体C3 牙龈内注射 NCT03694444 II期/已完成 Amyndas（美国） Balixafortide(POL6326) 转移性胰腺导管腺癌 1,864.10 CXCR4 I.V. NCT06981806 I期/招募中 Spexis（瑞士） BT1718 晚期实体瘤 3,511.40 微管蛋白 I.V. NCT03486730 II期/已完成 Bicycle Therapeutics（英国） BT5528 EphA2阳性晚期实体瘤 4,403.14 EphA2 I.V. NCT04180371 II期/进行中 Bicycle Therapeutics（英国） BT7480 Nectin-4/CD137阳性晚期实体瘤 7,200.00 Nectin-4（肿瘤）/CD137（免疫） I.V. NCT05163041 II期/进行中 Bicycle Therapeutics（英国） CAP-232(TT-232) 肾细胞癌 947.14 生长抑素受体(SSTR1/4) I.V. NCT00422786 II期/已完成 Thallion（加拿大） Certepetide(LSTA1) 转移性PDAC 989.09 αv整合素/NRP-1 I.V. NCT05042128 II期/进行中 Lisata Therapeutics（美国） Dolcanatide(SP-333) 阿片诱导性便秘；结直肠癌预防 1,681.89 GC-C（鸟苷酸环化酶-C）口服 NCT01983306；NCT03300570 II期已完成；I期已完成 Bausch Health（加拿大） Icotrokinra(JNJ-77242113) 银屑病关节炎；溃疡性结肠炎 1,898.17 IL-23受体口服 NCT06878404；NCT07196748 III期/招募中（两项）强生（美国） Lonodelestat(POL6014) 囊性纤维化 1,478.73 人中性粒细胞弹性蛋白酶吸入 NCT03748199 II期/已完成 Santhera（瑞士） MK-0616 高胆固醇血症 1,722.09 PCSK9 口服 NCT06492291 III期默克（美国） Noraramtide(BHV-1100) 多发性骨髓瘤 4,633.11 CD38 I.V. NCT04634435 I期/已完成 Biohaven；Dana Farber（美国） Paluratide(LUNA18) KRAS突变实体瘤 1,437.68 RAS蛋白口服 NCT05012618 I期/进行中中外制药（日本） PL8177 溃疡性结肠炎 996.13 黑皮质素-1受体口服（肠道限定） NCT05466890 II期/进行中 Palatin Technologies（美国） PL9643 干眼症未公开黑皮质素受体(MC1R-5R) 眼用溶液 NCT05201170 III期/已完成 Palatin Technologies（美国） Rusfertide(PTG-300) 真性红细胞增多症 2,441.96 铁调素调节蛋白(Ferroportin) S.C. NCT05210790 III期/进行中 Protagonist Therapeutics（美国） Solnatide(AP301) 急性呼吸窘迫综合征(ARDS) 1,923.10 ENaC（上皮钠通道）吸入 NCT03567577 II期 APEPTICO（奥地利） Sulanemadlin(ALRN-6924) 晚期实体瘤、淋巴瘤 1,930.25 MDM2/MDMX（p53激活） I.V. NCT02264613 II期/已完成 Aileron Therapeutics（美国） VT1021 胶质母细胞瘤未公开 CD36/CD47 I.V. NCT03970447 III期/招募中 Vigeo Therapeutics（美国） Zelenectide Pevedotin(BT8009) Nectin-4阳性晚期肿瘤；转移性尿路上皮癌 4,171.00 Nectin-4 I.V. NCT04561362；NCT06225596 II期进行中；III期招募中 Bicycle Therapeutics（英国） Zolucatetide(FOG-001) Wnt通路激活的实体瘤 2,076.40 β-catenin−TCF4相互作用 I.V. NCT05919264 II期/招募中 Parabilis Medicines（美国）从整体架构看，这批临床候选药物中大环肽、双环/多环肽及头尾环化策略占主导，与前述CAS数据集中观察到的分布高度一致，印证了这些结构特征从化学空间到临床开发的转化相关性。修饰层面，二硫键和N-甲基化是当前临床阶段候选药物中最常见的两种修饰方式。八、已上市与临床阶段环肽的理化性质基准临床候选药物的分布只说明了“做了什么”，还需要把它们的理化性质与已获批药物对照，才能判断这些结构选择是否落在真正可开发的区间内。已批准的环肽药物分子量跨度极大，从约540 g/mol（罗米地辛）到超过43,000 g/mol（培加托可普兰），反映出偶联化学（尤其是延长循环半衰期、降低免疫原性的PEG化技术）的巨大进步。下表列出2010年以后获批的15个代表性环肽药物及其关键理化性质（数据来源：CAS SciFinder，基于ACD/Laboratories算法预测）。药物（商品名）分子量(g/mol) LogP 极性表面积(Å²) H键受体 H键供体预测毒性分级(EPA) LD50(mg/kg) 雷扎芬净 Rezafungin (Rezzayo) 1226.39 −5.447 366.42 25 13 III 1438 莫西沙福肽 Motixafortide (Aphexda) 2159.53 −6.742 942.64 52 43 I 9.92 扎鲁可普兰 Zilucoplan (Zilbrysq) NR NR NR NR NR I 10.4 伏环孢素 Voclosporin (Lupkynis) 1214.62 1.85 278.8 23 5 III 1160 塞美诺肽 Setmelanotide (Imcivree) 1117.31 −3.175 497.76 27 20 III 1193.53 溴美诺肽 Bremelanotide (Vyleesi) 1025.16 −1.14 376.47 24 15 III 1728.05 177Lu-DOTATATE (Lutathera) 1609.55 NR NR NR NR NR NR 普利地泮 Plitidepsin (Aplidin) 1110.34 1.0003 284.74 22 4 III 1750.18 普卡那肽 Plecanatide (Trulance) 1681.89 −5.693 819.33 44 26 I 15.5 伏西拉韦 Voxilaprevir (Vosevi) 868.94 4.171 203.6 15 3 III 3139.78 格拉瑞韦 Grazoprevir (Zepatier) 766.91 3.935 203.6 15 3 III 3514.21 奥利万星 Oritavancin (Orbactiv) 1793.1 2.651 560.98 36 22 III 2474.05 特利加压素 Terlipressin (Glypressin) 1227.38 −7.085 563.45 31 21 I 8.01 利那洛肽 Linaclotide (Linzess) 1526.75 −6.127 725.71 36 21 I 14.66 帕瑞肽 Pasireotide (Signifor) 1047.21 2.712 281.2 19 11 III 848.5中位值1220.5−1.14376.472515III1193.53 与之对照，下表列出正处于临床开发阶段的12个候选环肽的同类理化性质数据。药物（研发代号）分子量(g/mol) LogP 极性表面积(Å²) H键受体 H键供体 AMY-101 (Compstatin 40) 1789.1 −2.828 692.35 41 25 Balixafortide (POL6326) 1864.1 −10.582 756.46 45 28 BT1718 3511.4 −3.405 1207.3 78 27 CAP-232 (TT-232) 947.14 0.451 376.58 19 15 Certepetide (LSTA1) 989.09 −8.305 509.32 28 18 Dolcanatide (SP-333) 1681.89 −5.693 819.33 44 26 Icotrokinra (JNJ-77242113) 1898.17 −1.911 709.17 42 24 Lonodelestat (POL6014) 1478.73 −4.755 NR 34 17 Paluratide (LUNA18) 1437.68 2.742 270.09 24 3 Rusfertide (PTG-300) 2441.96 −0.894 NR 55 33 Solnatide (AP301) 1923.10 −13.017 861.1 50 31 Sulanemadlin (ALRN-6924) 1930.25 0.051 674.43 43 25 Zolucatetide (FOG-001) 2076.4 3.014 NR 43 20中位值1826.6−2.82700.764325 对比可见，已获批和临床后期环肽的分子量和极性表面积普遍超过经典小分子药物阈值，常常接近或超过1 kDa及500—1000 Å²；口服给药的少数环肽案例则处于相对更窄的性质区间，与部分极性被掩蔽、有效柔性受限相一致。临床阶段候选药物的性质分布进一步凸显了研发淘汰的来源：许多候选分子体积极大、柔性差、溶解度不佳或渗透性预测不理想，这些因素往往导致清除过快、组织分布受限或制剂开发困难。整体而言，环肽的成环本身并不能保证其可开发性，成功的环肽疗法往往需要在尺寸、极性、柔性和稳定性之间找到与给药途径和靶点可及性相匹配的狭窄平衡点。九、临床开发中的成功与失败案例理化性质基准划定了环肽“可以做到什么”，但满足这些基准并不必然带来临床成功。历史批准记录和失败案例能够说明，性质达标之外还有哪些因素决定最终结果。环肽药物的监管批准历史跨越70余年。1940—1970年代以抗菌应用为主，代表药物包括杆菌肽（1948年）、多黏菌素B（1951年）和万古霉素（1958年），均以静脉或局部给药为主，并常含复杂化学修饰以优化抗菌活性。1980年代起，环肽治疗范围显著扩展至内分泌（1988年奥曲肽用于肢端肥大症）、心血管急症（2001年奈西立肽用于急性心衰）及免疫介导疾病（2021年伏环孢素用于狼疮性肾炎）。2020—2023年的近期批准则包括塞美诺肽（2020年，用于遗传性肥胖）、扎鲁可普兰（2023年，用于全身型重症肌无力）和雷扎芬净（2023年，用于侵袭性念珠菌病）。年代代表性获批药物治疗领域 1940s—1970s 杆菌肽（1948）、多黏菌素B（1951）、万古霉素（1958）抗菌感染 1980s—2010s 奥曲肽（1988，肢端肥大症）、奈西立肽（2001，急性心衰）内分泌、心血管 2020—2023 塞美诺肽（2020，遗传性肥胖）、伏环孢素（2021，狼疮性肾炎）、扎鲁可普兰（2023，重症肌无力）、雷扎芬净（2023，侵袭性念珠菌病）代谢、免疫、神经肌肉、抗真菌值得指出的是，本文的分析存在“幸存者偏差”，即更聚焦于已见诸文献的成功化合物和活跃的临床管线，而在临床前或早期阶段终止的失败项目往往未被充分报道。以下两个案例有助于呈现更为平衡的视角。药物结果关键原因 Cilengitide（环五肽，整合素αvβ3/αvβ5抑制剂）在胶质母细胞瘤的III期CENTRIC试验（NCT00689221）中未达到主要终点，对照组与治疗组中位总生存期均为26.3个月，无生存获益结构优化（N-甲基缬氨酸、D-苯丙氨酸提升稳定性和亲和力）成功解决了稳定性与亲和力问题，但未能克服靶点生物学的复杂性——整合素抑制可能反常促进肿瘤侵袭罗米地辛 Romidepsin（FK228，双环缩酚酸肽，HDAC抑制剂）尽管口服生物利用度不足10%，其分子内二硫键被视为代谢弱点（可被谷胱甘肽/硫氧还蛋白还原），但已于2009年获批上市，且优于多个“更稳定”的类似物该二硫键在细胞内被还原后释放出具药理活性的锌结合硫醇基团，兼具“亲脂性前药载体”和“活性位点适配所需构象柔性”的双重作用，过度稳定化反而消除了这一关键机制十、未来发展方向 Cilengitide和Romidepsin的案例说明，结构优化只能解决部分问题，其余部分依赖靶点生物学认知和技术平台的进步。以下六个方向是目前正在推进、有望缩小这一差距的技术路径。方向关键技术/平台意义提升口服生物利用度与细胞穿透性 N-甲基化、非天然氨基酸（D-/β-氨基酸）、脂质化（如司美格鲁肽式脂肪酸修饰）、变色龙式分子内氢键设计解决环肽长期存在的口服吸收与细胞内靶点可及性瓶颈 AI驱动的从头设计变分自编码器/生成对抗网络、扩散模型（CycleDesigner、RFpeptides）、强化学习框架（CCPep、PepThink-R1）、结构预测工具（AlphaFold3/AfCycDesign、Rosetta）大幅缩短从发现到验证的周期，实现库规模的性质预筛选基因编码与展示技术发现平台 mRNA展示/RaPID平台，可筛选10⁹—10¹²数量级的分子库支持高通量筛选难成药靶点的高亲和力、高选择性结合分子拓展可成药蛋白质组针对转录因子、支架蛋白、天然无序蛋白等曾被认为“不可成药”的靶点已有MDM2−p53、BCL-2家族、RAS-效应蛋白复合物等成功案例新型环化与稳定化技术正交环化策略（头尾、侧链-侧链、骨架环化）、酶法环化（蓝细菌大环化酶、剪接内含子、分选酶介导连接）、点击化学（CuAAC/SPAAC）、金属催化环化提高构象刚性与蛋白酶抗性，同时改善合成规模化与成本可控性多功能偶联平台肽-药物偶联物（PDC）、双特异性肽、PROTAC靶向蛋白降解、诊疗一体化（PET/荧光/MRI显影剂偶联）从单一分子药物拓展为多功能精准治疗平台此外，环肽在神经退行性疾病（靶向细胞内蛋白-蛋白相互作用）、代谢性疾病（口服大环肽用于糖尿病和肥胖）、罕见病与基因调控（靶向RNA结合蛋白和表观遗传调节因子）以及抗菌耐药性（干扰细菌毒力通路而非直接杀菌）等新兴领域的探索也在持续增加。十一、结论综合以上各节的数据可以回到最初的问题：环肽在研发热度、结构选择、理化边界和临床转化上分别呈现出怎样的规律。环肽已成为当前药物研发的重要方向，其价值在于同时兼具生物大分子的靶点选择性和小分子的结构稳定性。基于CAS Content Collection的数据分析显示，2006—2025年间该领域研究活动持续增长，期刊论文总量领先，但近期专利申请增速更快，反映产业界投入的加大。专利分类趋势显示制药应用是主要创新方向，免疫化学和生产工艺相关活动也在同步扩大。口服给药相关研究关注度显著提升，反映业界正持续致力于改善环肽的代谢稳定性和膜通透性，而其他给药途径的关注度则相对稳定。治疗领域上，肿瘤学是绝对的主导应用方向，其次是感染性和炎症性疾病。结构层面的分析表明，大环肽、双环及多环骨架，以及以头尾环化为主的环化策略，配合二硫键、硫醚和N-甲基化等稳定化修饰，构成了当前环肽设计的主流范式。展望未来，随着计算设计工具和新型大环化方法的不断成熟，该领域有望在生物利用度、生产工艺和临床转化等方面持续取得突破。环肽正逐步确立为一种成熟且仍在持续扩展的治疗模态，具备长期增长潜力。大环化、头尾环化与N-甲基化等稳定化修饰的组合，正在系统性地拓展环肽可覆盖的靶点范围，使部分传统认为“不可成药”的蛋白−蛋白相互作用靶点具备了可行的干预路径。原文信息：Thite, T.; Iyer, K. A.; Jain, P.; Sasso, J. M.; Tenchov, R.; Murmu, S.; Surendranath, M.; Maind, A.; Balande, U. T.; Zhou, Q. A. Cyclic Peptides in Modern Drug Discovery: Trends and Therapeutic Directions. J. Med. Chem. 2026. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6c01522（CC-BY 4.0）数据来源：CAS Content Collection；结构解析工具：RDKit；理化性质预测：CAS SciFinder（ACD/Laboratories算法）。说明：本文为原文内容的编译整理，用于内部学习与前沿追踪参考，具体数据、图表及结论请以原文及Supporting Information为准。

2026-07-02

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【重磅综述】2025 Nat. Prod. Rep. | 临床试验与药物审批中的天然产物衍生物

一：文献基本信息文章题目: Natural product-derived compounds in clinical trials and drug approvals文章 DOI 号: 10.1039/d5np00031a期刊名称:Natural Product Reports通讯作者: Mark S. Butler通讯作者工作单位: 澳大利亚昆士兰大学分子生物科学研究所 (Institute for Molecular Bioscience, The University of Queensland, Australia) 等机构二：核心摘要本综述对 2014 年 1 月至 2025 年 6 月期间，全球范围内源自天然产物 (Natural Products, NPs) 的药物批准和临床开发管线进行了全面、系统性的数据驱动分析。文章的核心论点是，尽管天然产物在药物发现中的核心地位已相对减弱，但它们仍然是创新药物的一个稳定且不可或缺的来源，特别是在抗肿瘤和抗感染领域，并且通过作为抗体药物偶联物 (Antibody-Drug Conjugates, ADCs)的弹头，找到了全新的、极具潜力的应用场景。通过对近十一年间全球批准的 579 种新药进行详尽分析，本综述确定了 56 种与天然产物相关的药物（占总数的 9.7%），并发现其年均批准数量保持稳定。此外，文章还识别了截至 2024 年底处于临床试验或注册阶段的 125 种 NP 衍生化合物，其中肿瘤学和神经学领域占据主导地位。然而，一个令人警醒的核心发现是，在这些众多的候选药物中，仅有一个是在过去 15 年内发现的全新药效团。这一现象揭示了当前药物发现策略中存在的创新瓶颈。因此，本综述在肯定天然产物持久价值的同时，也强烈呼吁科学界重新加强对表型筛选指导下的天然产物分离和作用机制研究的重视，以期从根本上补充新药发现的源头活水，应对未来日益严峻的健康挑战。三：结构与逻辑本综述的论证逻辑是数据驱动和分类导向的。它首先建立了一个清晰的分析框架和数据来源，然后系统性地从两个维度——“已批准药物”和“临床在研药物”——对天然产物衍生的化合物进行盘点和解析。1.分析框架与背景 (Introduction and Data)：首先，文章界定了天然产物 (NP)、天然产物衍生 (NP-D)、新化学实体 (NCE)、新生物实体 (NBE) 等核心概念，并阐述了药物开发的通用路径和数据来源。2.已批准药物的全面分析 (Approved Drugs Analysis)：对 2014 年至 2025 年间全球批准的所有 NP 相关药物进行定量分析，并按治疗领域进行分类讨论，揭示其在现代药物市场中的实际占比和贡献。3.临床在研药物的全景扫描 (Clinical Candidates Analysis)：对截至 2024 年底处于临床开发阶段的所有 NP 相关候选药物进行系统梳理，同样按治疗领域进行分类，以揭示未来的发展趋势和研发热点。4.核心洞见与结论 (Pharmacophores and Conclusions)：在数据分析的基础上，提炼出关于新药效团发现的核心洞见，并对天然产物在药物发现中的未来角色进行总结和展望。引言：天然产物在现代药物发现中的角色变迁第一部分：分析框架与药物开发路径1.1 药物开发路径概述1.2 核心定义与数据来源第二部分：全球已批准的天然产物相关药物分析 (2014-2025)2.1 总体趋势与数据概览2.2 各治疗领域的获批药物评述• 2.2.1 抗感染药物• 2.2.2 神经系统疾病药物• 2.2.3 心血管与代谢疾病药物• 2.2.4 免疫、炎症及相关疾病药物• 2.2.5 抗肿瘤药物 (小分子与 ADCs)第三部分：临床开发阶段的天然产物衍生化合物分析 (截至 2024 年底)3.1 总体管线概览3.2 各治疗领域的在研药物评述• 3.2.1 抗感染疾病• 3.2.2 神经系统疾病 (含致幻剂/迷幻药)• 3.2.3 心血管与代谢疾病• 3.2.4 免疫、炎症及相关疾病• 3.2.5 肿瘤学第四部分：新兴药效团的发现瓶颈与未来展望4.1 新兴天然产物药效团分析4.2 总结与展望引言：天然产物在现代药物发现中的角色变迁天然产物 (Natural Products, NPs) 在医药史上扮演了奠基性角色，从古代的草药到现代的吗啡和奎宁，其贡献不可磨灭。20 世纪中叶，随着青霉素的发现，开启了抗生素发现的“黄金时代”，并迅速扩展到其他治疗领域。然而，到 20 世纪末，随着组合化学、高通量筛选等技术的发展，药物发现的重心发生了转移，NPs 从核心来源变为众多选择之一。进入 21 世纪，生物药 (Biologic drugs)，特别是单克隆抗体，迅速崛起，与小分子药物分庭抗礼。在此背景下，NPs 找到了新的角色，例如作为抗体药物偶联物 (Antibody-Drug Conjugates, ADCs)的高效细胞毒性“弹头”。本综述旨在通过对过去十余年的详尽数据分析，厘清 NPs 在当前这个快速演变的药物研发格局中的真实地位和未来机遇。第一部分：分析框架与药物开发路径一个新药从发现到上市需要经历漫长的过程，通常包括：•临床前研究：确定候选药物。•I 期临床试验 (Phase I)：在少量健康志愿者中评估药物的安全性、代谢和剂型。•II 期临床试验 (Phase II)：在小规模患者群体中评估药物的有效性、副作用和最佳剂量。•III 期临床试验 (Phase III)：在更大规模的患者群体中进一步确认有效性、监测副作用，并与现有标准疗法进行比较。•新药申请 (New Drug Application, NDA / Biologics License Application, BLA)：向监管机构（如 FDA, EMA）提交所有数据以申请上市批准。•IV 期临床试验 (Phase IV)：上市后监测，以获取更多关于长期风险、效益和最佳使用的信息。为确保分析的严谨性，本综述明确定义了核心术语。 [表 1：监管、化合物和生产类别的定义] 该表是理解全文数据分类的基础。•描述性说明：该表定义了监管类别（NCE, NBE）、化合物类别（NP, NP-D, NP-ADC）和生产方式（分离、半合成、全合成）。•揭示性分析：该表建立了一个清晰的分类体系。新化学实体 (New Chemical Entity, NCE)通常指小分子药物，而新生物实体 (New Biological Entity, NBE)指蛋白质、抗体等生物大分子。化合物被分为：天然产物 (Natural Product, NP)，指直接从自然界分离的纯物质；天然产物衍生物 (Natural Product-derived, NP-D)，指通过对 NP 进行化学修饰或全合成得到的分子；以及NP-抗体药物偶联物 (NP-Antibody Drug Conjugate, NP-ADC)。生产方式则分为分离 (Isolated, I)、半合成 (Semi-synthesis, SS)和全合成 (Total synthesis, TS)。这一精细的划分体系使得后续的数据分析更为精准。第二部分：全球已批准的天然产物相关药物分析 (2014-2025)在 2014 年 1 月至 2024 年 12 月期间，全球共批准了 579 种新药，包括 388 种 NCEs 和 191 种 NBEs。其中，与天然产物相关的药物共有 56 种，占总批准数的9.7%。具体构成为：• 44 种 NP/NP-D 类的 NCEs (占所有 NCEs 的 11.3%)• 12 种 NP-ADCs 类的 NBEs (占所有 NBEs 的 6.3%)[图 1：2014-2024 年全球获批新药的分类统计] 该图是本部分的核心数据可视化。•描述性说明：该图以堆叠柱状图的形式，展示了自 2014 年以来每年批准的“其他 NCEs”、“其他 NBEs”、“NP/NP-D NCEs”和“NP-ADCs”的数量。•揭示性分析：该图揭示了几个关键趋势：(1)稳定的贡献：尽管 NP/NP-D 药物在绝对数量上不多，但其每年的批准数量在 0 到 8 个之间波动，平均每年约 5 个，显示出一种持续而稳定的贡献。(2)生物药的崛起：NBEs（包括 NP-ADCs）的批准数量在过去十年显著增加，反映了整个制药行业的趋势。(3)NP-ADCs 的重要性：NP-ADCs 作为 NBEs 的一个重要子类，其批准数量稳步增长，证明了 NP 作为 ADC 弹头的策略取得了巨大成功。[表 2：2014-2025 年间上市的 NP 衍生小分子药物] 和 [表 3：2014-2025 年间上市的 NP 衍生 ADC 药物] 这两张表格是本部分的数据核心，详细列出了每一个获批药物的名称、来源、作用机制、治疗领域等关键信息。2.2.1 抗感染药物：共批准了 15 种新药，主要集中在抗菌领域。这些药物大多是对现有药物类别的改进，如四环素类 (eravacycline 2.18,omadacycline 2.29)、糖肽类 (dalbavancin 2.02,oritavancin 2.07)、β-内酰胺类 (cefiderocol 2.23) 和氨基糖苷类 (plazomicin 2.17)。Cefiderocol 2.23是一个杰出的例子，它采用“特洛伊木马”策略，通过与铁载体偶联来穿透革兰氏阴性菌的外膜。抗真菌领域则有两个重要新药：ibrexafungerp 2.30（首个 fungerp 类药物）和rezafungin 2.35（新一代棘白菌素）。2.2.2 神经系统疾病药物：批准了多种吗啡衍生物用于治疗阿片类药物引起的便秘（如naloxegol 2.08）或术后疼痛。Xanomeline 2.42是一种源自槟榔碱的毒蕈碱受体激动剂，用于治疗精神分裂症。2.2.3 心血管与代谢疾病药物：该领域由SGLT2 抑制剂主导，共有 11 种源自植物天然产物根皮苷 (phlorizin)的“格列净”类药物获批用于治疗 2 型糖尿病。Vorapaxar 2.01是一种源自植物生物碱himbacine的 PAR-1 拮抗剂，用于抗血栓。2.2.4 免疫、炎症及相关疾病药物：Siponimod 2.21和etrasimod 2.37是源自真菌代谢产物多球壳菌素 (myriocin)的 S1P 受体调节剂，用于治疗多发性硬化症和溃疡性结肠炎。Voclosporin 2.28是环孢素的衍生物，用于治疗狼疮性肾炎。2.2.5 抗肿瘤药物 (小分子与 ADCs)：第三部分：临床开发阶段的天然产物衍生化合物分析 (截至 2024 年底)截至 2024 年底，共有 125 种独特的 NP/NP-D 化合物处于临床试验或注册阶段。 [图 3：2024 年底临床开发中 NP-D 化合物的治疗领域分类] 和 [图 4：2024 年底 NP 衍生化合物按临床开发阶段和治疗领域的分布]

100 项与奥利万星磷酸盐相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D05271	奥利万星磷酸盐	J01XA05	DB04911

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
皮肤和皮肤结构感染	美国	Melinta Therapeutics, Inc.	2014-08-06

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
细菌感染	申请上市	加拿大	Xediton Pharmaceuticals, Inc.	2024-08-01
脓肿	临床3期	美国	Melinta Therapeutics, Inc.	2010-12-01
蜂窝织炎	临床3期	美国	Melinta Therapeutics, Inc.	2010-12-01
伤口感染	临床3期	美国	Melinta Therapeutics, Inc.	2010-12-01
丹毒	临床2期	美国	Melinta Therapeutics, Inc.	2023-06-15
丹毒	临床2期	保加利亚	Melinta Therapeutics, Inc.	2023-06-15
丹毒	临床2期	希腊	Melinta Therapeutics, Inc.	2023-06-15
丹毒	临床2期	拉脱维亚	Melinta Therapeutics, Inc.	2023-06-15
丹毒	临床2期	立陶宛	Melinta Therapeutics, Inc.	2023-06-15
丹毒	临床2期	葡萄牙	Melinta Therapeutics, Inc.	2023-06-15

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02925416 (CTgov)	临床4期	细菌性皮肤疾病 \| 丹毒	22	Oritavancin (Oritavancin/Oritavancin)	壓鬱製顧廠糧願醖鏇積 = 壓淵艱襯獵築糧積衊廠願窪網憲衊鏇構鏇築鏇 (鹹鏇膚網艱淵醖簾艱鹽, 遞醖醖選鬱網築積蓋鹹 ~ 選夢憲製壓壓襯壓選鹽) 更多	-	2024-02-01
				Placebo (D5W)+Oritavancin (Oritavancin/Placebo)	壓鬱製顧廠糧願醖鏇積 = 廠選襯餘網餘衊醖鏇簾願窪網憲衊鏇構鏇築鏇 (鹹鏇膚網艱淵醖簾艱鹽, 遞觸鬱鬱網憲觸艱網鬱 ~ 蓋鬱淵鬱遞蓋築鏇淵淵) 更多
NCT02452918 (CTgov)	临床4期	皮肤和皮肤结构感染 \| 丹毒 \| 蜂窝织炎	17	Oritavancin (Oritavancin 1200 mg Without Concomitant Warfarin Therapy)	構積選範鑰夢憲齋獵壓 = 選鬱構鑰網願蓋願淵憲醖觸鑰構齋淵衊網遞蓋 (鏇襯簾鹽製選願獵繭製, 觸鏇製積醖衊構顧範鬱 ~ 顧願範鬱鬱窪鬱鹹顧壓) 更多	-	2023-12-20
				Warfarin+Oritavancin (Oritavancin 1200 mg With Concomitant Warfarin Therapy)	構積選範鑰夢憲齋獵壓 = 築鹽淵範網膚願淵淵餘醖觸鑰構齋淵衊網遞蓋 (鏇襯簾鹽製選願獵繭製, 獵鑰糧膚遞築鏇廠窪鏇 ~ 淵淵壓夢鏇糧繭構艱壓) 更多
NCT01252719 (SOLO I and SOLO II \| SOLO I, CTgov)	临床3期	脓肿 \| 蜂窝织炎 \| 伤口感染	968	Oritavancin (Single-Dose 1200 mg Oritavancin)	蓋積窪鏇觸鬱糧鹹鹹願 = 艱鑰製築廠鹽醖壓醖鹹網構醖糧積製襯顧醖鹹 (餘膚鬱製壓鑰鏇製簾鏇, 廠醖窪壓觸夢齋獵顧構 ~ 鑰膚構鹽範獵艱鹹遞觸) 更多	-	2022-08-01
				Vancomycin (Vancomycin)	蓋積窪鏇觸鬱糧鹹鹹願 = 鏇鏇憲簾淵簾襯鏇觸鏇網構醖糧積製襯顧醖鹹 (餘膚鬱製壓鑰鏇製簾鏇, 鏇繭願憲鏇艱襯糧襯齋 ~ 蓋鏇網觸鏇鹽醖餘襯選) 更多
NCT01252732 (SOLO I and SOLO II \| SOLO II, CTgov)	临床3期	脓肿 \| 蜂窝织炎 \| 伤口感染	1,019	Oritavancin (Single-Dose 1200 mg Oritavancin)	醖製鏇築衊醖獵鏇廠憲 = 獵鬱願選鬱願鹽襯廠製繭糧鏇齋膚淵糧艱壓艱 (窪夢鏇獵襯艱齋願網鏇, 製廠壓繭餘窪觸顧範選 ~ 艱憲遞醖範憲艱鏇獵窪) 更多	-	2021-04-13
				Vancomycin (Vancomycin)	醖製鏇築衊醖獵鏇廠憲 = 夢襯衊襯觸糧顧鑰築鏇繭糧鏇齋膚淵糧艱壓艱 (窪夢鏇獵襯艱齋願網鏇, 壓衊積積願選鹽壓餘築 ~ 網艱鏇鑰廠醖鏇壓觸淵) 更多
NCT03873987 (CTgov)	临床1期	皮肤和皮肤结构感染 \| 丹毒 \| 蜂窝织炎	102	Kimyrsa	壓選選製遞艱鹽觸簾廠 = 願蓋齋壓衊獵簾願鹽餘壓襯鹽鏇廠製獵窪簾窪 (醖憲艱獵鑰範鑰糧衊蓋, 願壓範鹽簾淵醖簾艱顧 ~ 網鏇獵鏇糧網選繭願憲)	-	2021-04-13
NCT01252719 \| NCT01252732 (SOLO II \| SOLO I, Pubmed) 人工标引	临床3期	皮肤和皮肤结构感染	792	Oritavancin	憲選艱淵夢醖鹹鬱願膚(構蓋餘壓窪繭鬱網積願) = 膚遞壓醖選艱壓繭鑰膚鑰獵廠願顧鹹遞餘構顧 (淵獵鏇醖襯夢製鹹範衊 ) 更多	积极	2017-01-19
				Vancomycin	憲選艱淵夢醖鹹鬱願膚(構蓋餘壓窪繭鬱網積願) = 鑰膚繭鏇淵艱觸顧餘鏇鑰獵廠願顧鹹遞餘構顧 (淵獵鏇醖襯夢製鹹範衊 ) 更多
NCT01252732 (SOLO II, Pubmed \| Clin Infect Dis) 人工标引	临床3期	革兰氏阳性细菌感染	1,005	oritavancin	窪築醖蓋積齋膚齋積範(憲壓構廠襯鬱醖築願廠) = 糧鬱顧憲積繭膚遞襯遞壓遞蓋淵艱襯窪膚襯壓 (膚願壓積醖鑰糧壓範壓 ) 更多	非劣	2015-01-15
				vancomycin	窪築醖蓋積齋膚齋積範(憲壓構廠襯鬱醖築願廠) = 壓醖構膚網壓願鑰獵鑰壓遞蓋淵艱襯窪膚襯壓 (膚願壓積醖鑰糧壓範壓 ) 更多
NCT01252719 (SOLO I, Pubmed \| N Engl J Med)	临床3期	细菌性皮肤疾病	475	Oritavancin 1200 mg	鹽願顧範選憲網築選膚(製構鬱廠遞窪繭顧繭糧) = nausea was more common among those treated with oritavancin 憲鑰齋繭淵艱窪鹽憲鏇 (願選獵膚鬱憲窪鹽遞齋 )	积极	2014-06-05
				Vancomycin
NCT00514527 (SIMPLIFI, Pubmed \| Antimicrob Agents Chemother)	临床2期	脓肿 \| 链球菌感染 \| 皮肤和皮肤结构感染 ... 更多	302	Daily-dose group	網顧製餘遞顧鏇簾廠蓋(積製廠築鏇艱鹽選鏇壓) = 願顧餘選積齋繭鬱餘衊遞壓壓鬱糧網鬱艱鑰獵 (範衊簾願艱鏇網齋窪衊 ) 更多	积极	2011-07-01
				1,200-mg-single-dose group	網顧製餘遞顧鏇簾廠蓋(積製廠築鏇艱鹽選鏇壓) = 壓鹽壓憲觸蓋獵夢繭觸遞壓壓鬱糧網鬱艱鑰獵 (範衊簾願艱鏇網齋窪衊 ) 更多