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会议推荐 ＋ 2025第二届中国医药企业项目管理大会成功召开 ＋ 2026第十五届中国PMO大会 ＋ PPT干货︱医药企业PMO和项目经理独家会刊学习资料 本文目录 一、【医疗医药文章中英对照】全球前十的CDMO机构及2024年市场发展趋势 二、全球十大CDMO公司，都在发生着什么？（上） 三、全球十大CDMO公司，都在发生着什么？（下） 四、收藏！国内外CDMO及CGT CDMO现状分析 五、CDMO行业在我国发展情况如何？未来趋势怎样？有哪些龙头公司？ 一、【医疗医药文章中英对照】全球前十的CDMO机构及2024年市场发展趋势 （原创 颖颖美美哒 Pump 带娃打工活力社） Contents 目录 1.Introduction to CDMOs  （CDMO公司简介） 2.What is a Contract Development and Manufacturing Organization (CDMO)?（CDMO，或者叫合同研发生产机构是什么？） 3.Distinguishing between CDMOs, CMOs, and CROs （如何区分CDMO、CMO和CRO机构？） 4.Why Hire CDMO Services?（谁会购买CDMO机构的服务） 5.The CDMO Market Overview（CDMO市场概览） 6.CDMO Trends for 2024（CDMO2024年市场趋势） 7.Top 10 CDMOs Shaping the Future（可塑造未来的全球排名前十的CDMO机构） 8.Summary and Next Steps（总结和未来工作） 今天是对第一部分introduction内容的翻译 1.Introduction 介绍 Imagine you’re in the pharma business（医药行业） — which you are, or plan to be if you are reading this, and you plan on embarking on（开展） a journey to create or improve a drug. 假设你身处医药行业，或者准备进入这个行业，你现在想去发明一种新药或者提升一种现存药物。 Well, first things first, and if you’re diving deep into drug discovery or enhancement（药物发现和改良）, you need to pinpoint a target that’s relevant and detrimental to making advancements on a disease. A target, at this stage, is just the start. 这时，首先要做的，如果你正在深入研究药物发现和改良，就是要找到一个目标。这个目标必须要和被研究药物所对应的疾病相关，同时会对后续研究工作造成阻力。所以确定目标就是这个阶段要做的第一件事。 Same goes for enhancement mode（药物改良）. This is about tweaking and refining molecules（分子） to boost effectiveness, stability, and safety（有效性、稳定性和安全性）, much like fine-tuning a high-performance engine until it purrs just the right way. 药物改良也是如此。需要在分子层面进行调整和改进，以提升药物的有效性、稳定性和安全性，就像微调一台高性能发动机那样，直到发动机的声音调对了工作才算完成。 Got the drug just right? Nice, but what about formulation（配比）? This stage is more than just mixing ingredients: it is about combining a recipe（配方） that delivers your drug into the human body safely and efficiently（安全有效）. 药物找到了，那配比呢？在这个阶段我们要做的不仅是把所有的配料都混在一起这么简单，还要确定最佳配方，来保证药物可以安全有效地进入人体。 Think of it this way: even the best recipe needs the proper kitchen and chefs to bring it to life, right? That’s where analytical method development（分析式方法研发） comes into play. You ensure every batch is perfect, optimizing processes（流程最优） to save on costs without skipping quality（质量折损）. 就好像即使是世界上最好的菜谱也需要好的厨师和厨房才能被呈现出来。在医药领域同样需要“分析式方法研发”来不断巩固提升现有方法、流程和技术，来确保每一批生产的药品都没有瑕疵，在保证流程成本最优的同时，保证药品质量。 So, as you can see, there’s a mountain of work before CDMOs even come into the picture. But when they do, they’re ready to take all that foundational work and amplify it, scaling up from your lab bench（实验台） to the patient’s bedside（病床边上）. 由此可见，在CDMO开展工作之前会有大量的准备工作需要完成。而当CDMO开始工作时，他们就可以将之前基础工作的成果加以利用，大批量地把你在实验室研究出来的成果生产出来提供给病人。 We are just warming up, let’s dive into everything CDMOs: The different services How they are becoming increasingly important for pharma companies（医药公司） to turn all their groundwork into a reality The biggest CDMO names and market trends（市场发展趋势）out there. 这才只是刚开始，接下来让我们一起来看看有关CDMO机构的一切： 不同的服务形式和内容 CDMO机构是如何在医药公司研发生产新药的过程中变得越来越重要的 世界上最大的CDMO机构以及未来行业发展趋势 二、全球十大CDMO公司，都在发生着什么？（上） （原创 冰室主人 冰室札记） 最近轰动CDMO (合同研发及生产组织)行业的事件，莫过于诺和控股（Novo Holdings）以165亿美元私有化Catalent（康泰伦特），该交易于2024年5月29日获得Catalent股东投票批准、预计于2024年年底完成。一旦该交易完成，诺和控股会将三家Catalent的灌装加工设施及相关资产出售给诺和诺德，这三个工厂分别位于意大利阿纳尼、美国印第安纳州布卢明顿和比利时布鲁塞尔。 我们不禁好奇地问，在医药“寒冬”来临的季节，除了Catalent之外，其他头部CDMO公司都在做什么呢？ 此次Novo-Catalent交易，真的会像Siegfried现任CEO、即将担任Lonza（龙沙）CEO的Wolfgang Wienand所说，“这笔交易会给其它CDMO公司带来生意机会”吗？Wienand的假设是，“诺和诺德收购Catalent的三个工厂，不是为了成为CDMO，而是为了自己的产能（GLP-1）。并且，如果我是一家向Catalent下订单的药企，我可能会问自己，从长远来看，由竞争对手供应是否可持续？” 注：1）所有公司的收入按照2023年12月31日的汇率换算为美元；2）药明系的CDMO收入为药明康德和药明生物的收入业绩、扣除药明康德测试业务（CRO和SMO）后得到；3）赛默飞世尔科技（TMO）未公布分版块业务收入，其2022年收入为测算值；4）还有个别头部CDMO公司的数据不可获得，故未列出来。 01 ▍龙沙 (Lonza) 龙沙 (Lonza)总部位于瑞士巴塞尔，其2022年收入达62.23 亿瑞士法郎（折合~69亿美元），2023年收入达到67.17亿瑞士法郎（折合~75亿美元），是全球体量最大的CDMO公司。 来源：Lonza公司年报（2022-2023年收入及EBITDA数据） 1. 关停和调整现有位于中国广州和美国加州的生物制药生产线，但与此同时，Lonza又收购了罗氏位于美国加州Vacaville的工厂。 2024年1月11日，Lonza宣布关闭其位于美国加州Hayward的临床生产工厂，裁员218人，分阶段关闭预计于2024年2月2日开始、并于 2025年Q1完成。该工厂占地12万平方英尺，主要用于生物治疗药物、生物试剂的生产。2017 年，Lonza从Shire手中收购了该生产基地。 2024年1月26日，Lonza决定关闭其位于中国广州开发区新知识城的生物制药工厂。在广州，龙沙共有两个生产厂区，分别位于广州知识城和广州南沙。南沙厂区主要专注于提供小分子CDMO与原料药，而广州知识城工厂主要从事对外提供大分子CDMO服务。 2024 年3月，Lonza宣布已签署协议，以12亿美元现金从罗氏收购位于美国加州Vacaville的 Genentech 制造工厂，该工厂目前拥有约 33万升的生物反应器总容量（1.2万升和2.5万升的生物反应器组成）。龙沙计划投资约5亿瑞士法郎升级该设施并增强该工厂的能力，以适应下一代哺乳动物生物疗法。该交易预期于2024年下半年完成，完成后，Vacaville (美国) 工厂将将并入龙沙生物制剂部门，加入位于Visp (瑞士)、Slough (英国)、Singapore (新加坡)、Portsmouth (美国) 和Porriño (西班牙) 的现有哺乳动物细胞（生物医药）生产基地网络。 Lonza的生物制药生产设施分布 2. ADC（抗体偶联）及其他创新领域，龙沙在扩大布局 2023年6月1日，Lonza 宣布1 亿欧元现金外加达 6,000 万欧元的额外绩效对价收购 Synaffix BV，后者是一家专注于抗体-药物偶联物 (ADC) 的创新生物科技公司。此次收购将通过整合行业领先的专有 Synaffix 技术平台和研发能力（包括有效载荷和位点特异性接头技术），进一步增强龙沙的生物偶联产品组合。 2023年10月13日，Lonza宣布与一家生物制药合作伙伴扩大合作，以实现 ADC 的商业规模生产。根据协议条款，Lonza 将在其 Stein (瑞士) 工厂建造一条专用的商业规模无菌 cGMP 灌装线。Lonza Stein (瑞士) 预计将新增约 115 个工作岗位，运营将于 2027 年开始。 2023年6月26日，Lonza与Vertex Pharmaceuticals (Nasdaq: VRTX) 宣布建立战略合作关系，以支持Vertex 为1型糖尿病患者生产研究性干细胞衍生、完全分化的胰岛素分泌胰岛细胞疗法，目前重点为正在进行临床试验的VX-880 和 VX-264 项目。根据合作条款，Vertex 和 Lonza 将合作开发和扩大产品组合的生产工艺，并共同投资在美国新罕布什尔州朴茨茅斯建造一座专用新工厂；该工厂由 Lonza 运营，占地超过 13万平方英尺，预计在高峰产能下将创造多达 300 个工作岗位。 3. Lonza任命新CEO并发行债券募资 2024年4月2日，Lonza董事会任命Wolfgang Wienand 为 Lonza 新任CEO，他将于 2024 年夏季加入公司。Wolfgang目前是瑞士另一家CDMO公司 Siegfried Holding AG 的首席执行官，他自2019 年起担任该职务。在此之前，Wolfgang 先是担任 Siegfried 执行领导团队的首席科学官，然后担任首席战略官。在 2010 年加入 Siegfried 之前，Wolfgang 在德国特种化学品公司 Evonik Industries工作。 2024年4月17日龙沙宣布发行10亿欧元的12年期普通债券，票面利率为 3.875%。 02 ▍药明系 药明系CDMO业务包含了药明康德 (Wuxi AppTec, 2359.HK，603259.SH)、药明生物 (Wuxi Biologics, 2269.HK)、药明合联 (Wuxi XDC，2268.HK)、药明生基 (Wuxi ATU)等子公司。 药明康德，包含化学业务（WuXi Chemistry）、测试业务（WuXi Testing）、生物学业务（WuXi Biology）、高端治疗CTDMO业务（WuXi ATU）及国内新药研发服务部（WuXi DDSU）等五大板块。2023年实现营业收入约为403.41亿元，同比增长2.5%。2023年，药明康德来自境外客户的营收合计为329.7亿元，占比为81.73%。 来源：药明康德2023年年报 为了抓住CGT (细胞和基因疗法)的发展热潮，药明康德于2017年成立了专注于CGT的CTDMO（合同测试、研发与生产）公司药明生基。2021年，药明康德收购英国基因治疗公司OXGENE，成为药明生基在欧洲的首个研发生产基地。药明康德年报披露，2022年公司细胞及基因疗法CTDMO业务（WuXi ATU）营收为13亿元，同比上涨27.44%；2023年该业务板块营收基本持平、无增长。 药明生物，于2017年6月在香港上市；2023年营收达170.34亿元，同比增长11.6%，其中非新冠收益同比增长37.7%；新冠收入占比仅3%，当年新冠收入同比2022年下滑84%。药明生物来自北美客户的营收占比达47.4%，来自欧洲客户的营收占比达30.2%，来自中国客户的营收占比为18.3%。 来源：药明生物2023年年报 药明合联，专注于ADC及更广泛生物偶联药物的CRDMO公司。药明合联是一家由药明生物与药明康德成立的合资公司，其中药明生物持有药明合联60%的股份，药明康德通过拥有98.56%股权的合全药业（832159.OC）持股40%。2023年11月在香港上市、募资超40亿元；2023年实现收入21亿元，同比增114%。 来源：药明合联2023年年报 03 ▍TMO Patheon 赛默飞世尔科技（Thermo Fisher Scientific，TMO）总部位于美国马萨诸塞州沃尔瑟姆，它是全球领先的科学服务公司，2023年收入达到425亿美元。其CDMO业务以Patheon品牌对外提供服务。根据其公布的相关数据显示，其2022年CDMO业务的营收约62亿美元。 2017年，赛默飞世尔科技以73.6亿美元代价收购Patheon，2016财年Patheon创造了19亿美元的营收。赛默飞世尔科技在2023年投资人会议材料中提及，该业务在过去几年增长了2.3X。 来源：2023-Thermo Fisher Investor Day-May24-for distribution 2021年，赛默飞世尔科技还以174亿美元价款加上承担35亿美元债务的代价收购了临床CRO公司PPD，2020财年PPD的营收达到46.8亿美元，2022财年PPD贡献了71亿美元的收入。 目前这两块业务（Patheon和PPD）都在其赛默飞世尔旗下“Laboratory Products and Biopharma Services” 业务板块运营，该业务板块2023年营收高达230亿美元，超过了赛默飞世尔科技旗下其他三个业务板块的营收总和。 来源：2024-asm-slides-5-14-24-final 过去几年，赛默飞世尔科技一直围绕着药物研发全流程进行并购和业务拓展，打造为药企从药物发现、药物开发、临床试验到商业化生产所有环节的CDMO和CRO服务。 来源：2023-Thermo Fisher Investor Day-May24-for distribution 2024年6月25日，赛默飞世尔科技推出了KingFisher™ PlasmidPro Maxi Processor* (PlasmidPro)，这是唯一一款全自动大规模质粒 DNA (pDNA) 纯化系统。该系统可在约 75 分钟内制备高纯度质粒 DNA，仅为传统工艺时间的一半，且无需离心。质粒在细胞和基因疗法、单克隆抗体疗法、mRNA 疗法和疫苗的开发中发挥了重要作用。 2024年6月2日，赛默飞世尔科技在荷兰布莱斯韦克开设了一家新的临床和商业超低温设施，扩大了其在欧洲的临床试验网络，以帮助加速先进疗法的开发。该符合GMP标准的设施为制药和生物制药客户提供定制的端到端支持，涵盖整个临床供应链中的高价值疗法，包括细胞和基因疗法、生物制剂、抗体和疫苗。 2024年1月2日，赛默飞世尔科技位于意大利蒙扎的 RNA 产品制造工厂获得意大利药品管理局 (AIFA) 的 GMP 批准，允许该工厂生产基于 RNA 的产品。蒙扎工厂生产预充式注射器、药筒和药瓶等药品；该工厂的 RNA 合成和脂质纳米颗粒 (LNP) 配方 GMP 设施获批准后，加上无菌灌装和封口设施，为从事 RNA 疗法和疫苗开发的客户提供了增强的端到端解决方案。 2023年10月，赛默飞世尔科技扩大了其在圣路易斯的生物制药工厂的生产能力。此次扩建将增加生产套件，其中将包含最多四个 Thermo Scientific™ DynaDrive™ 一次性生物反应器 (SUB)，每个反应器最多可处理 5,000 升。圣路易斯工厂自 1990 年代初开始生产生物疗法。 04 ▍康泰伦特 (Catalent) 康泰伦特 (Catalent)总部位于美国新泽西州萨默塞特，其2022收入48亿美元，2023年收入42.63亿美元、同比下滑11%，下滑的核心原因是新冠疫苗带来的收入大幅度锐减。 来源：Catalent，Revisions to Preliminary Q4'23 and Q1'24 Financial Information 2023财年，Calatent将其业务重新组合为两大业务部门：生物制剂部门，以及制药和消费者健康部门。生物制剂增加了大分子的分析开发和测试服务，提供生物蛋白的开发和制造，细胞、基因和其他核酸疗法，质粒脱氧核糖核酸，诱导多能干细胞（iPSC）以及疫苗。两个部门的业务规模相当。 来源：Catalent，42nd Annual J.P. Morgan Healthcare Conference Presentation 2024年2月，Catalent完成位于美国马萨诸塞州波士顿的吸入用干粉胶囊填充和胶囊泡罩套件的升级，以处理强效药物。这些升级包括增加开发和商业喷雾干燥能力，使 Catalent 成为胶囊喷雾干燥和载体吸入粉末 GMP 能力最大的 CDMO公司。 2024年2月5日，Catalent对外官宣了将被Novo Holdings私有化的消息，Novo Holdings 将以每股 63.50 美元的价格现金收购 Catalent 全部流通股。收购价格较 Catalent 普通股截至 2024 年 2 月 2 日（即本公告发布前最后一个交易日）的收盘价溢价 16.5%，较截至 2024 年 2 月 2 日的 60 天成交量加权平均价溢价 47.5%。 由于股价的持续低迷，早在2023年2月6日彭博社就报道，美国丹纳赫（Danaher）表示有兴趣收购CDMO巨头Catalent。可以说此次Catalent卖身给Novo Holdings，这是之前Catalent被并购传闻的续集。 Novo Holdings 是一家家族基金投资公司，负责管理 Novo Nordisk 基金会的资产和财富。Novo Holdings 由 Novo Nordisk 基金会全资拥有，是 Novo Nordisk 和 Novonesis 的控股股东；Novo Holdings 是世界领先的生命科学投资者，投资于处于各个发展阶段的生命科学公司。截至2022 年底，Novo Holdings 的总资产为1,080亿欧元。 三、全球十大CDMO公司，都在发生着什么？（下） （原创 冰室主人 冰室札记） 近轰动CDMO (合同研发及生产组织)行业的事件，莫过于诺和控股（Novo Holdings）以165亿美元私有化Catalent（康泰伦特），该交易于2024年5月29日获得Catalent股东投票批准、预计于2024年年底完成。一旦该交易完成，诺和控股将三家Catalent的灌装加工设施及相关资产出售给诺和诺德，这三个工厂分别位于意大利阿纳尼、美国印第安纳州布卢明顿和比利时布鲁塞尔，这三个工厂将用于扩大诺和诺德GLP-1药物的生产。 我们不禁好奇地问，在医药“寒冬”来临的季节，除了Catalent之外，其他头部CDMO公司都在做什么呢？ 注：1）所有公司的收入按照2023年12月31日的汇率换算为美元；2）药明系的CDMO收入为药明康德和药明生物的收入业绩、扣除药明康德测试业务（CRO和SMO）后得到；3）赛默飞世尔科技（TMO）未公布分版块业务收入，其2022年收入为测算值；4）还有个别头部CDMO公司的数据不可完整获得，故未列出来。 （接上篇文章的内容） 05 ▍三星生物 三星生物 (Samsung Biologics)，为一家来自韩国、专注于生物制药的CDMO公司。三星生物成立于2011年，总部位于韩国仁川。三星生物包括两个业务部门：CDMO业务；以及生技药品开发和商业化业务。CDMO部门提供完全集成的端到端服务，为生物制药产品提供从细胞系开发到最终无菌灌装生产的无缝衔接的开发和制造解决方案，以及每个阶段的实验室检测服务；生技药品部门则专门从事生技药品的开发和商业化，专注于生物类似药，即之前的三星Bioepis（Samsung Bioepis）。 三星生物的业务收入中，2/3以上来自于CDMO部门。2022年CDMO业务收入2.34万亿韩元，2023年收入达2.67亿韩元。 来源：Samsung Biologics 2023 Business Report 在生物制药制造方面，三星生物拥有世界上最大的生物制造设施，含有多种规模的原料药生产套件以及一次性和不锈钢生产设施。从Plant 1到Plant 4，三星生物的总产能达到了60.4万升，超过了瑞士龙沙和德国勃林格殷格翰（2022年，这3家公司的全球生产能力均超过了30万升）。这些工厂均位于韩国仁川松岛，形成了完全集成的模块化设施。 来源：三星生物官网（目前的生物制药工厂产能情况） 三星生物的第二个生物园区Bio Campus II在2023年动工，公司在该园区建设Plant 5，该工厂将在2025年4月建成后使公司的总生物制造能力达到78.4万升。该公司的 ADC 设施建设也有望在2024年年底完成。 来源：三星生物官网（生物制药园区的产能规划） 到2032年，Bio Campus II将拥有4家工厂，每家工厂的产能为18万升，与Bio Campus I相结合，将使三星生物能够为全球客户提供超过130万升的产能。 06 ▍Siegfried 齐格菲（Siegfried）总部位于瑞士祖芬根（Zofingen），在瑞士、德国、西班牙、法国、马耳他、美国和中国设有分支机构。截至 2023 年 12 月 31 日，在三大洲的 12 个分支机构拥有 3,700 多名员工。Siegfried在瑞士证券交易所 (SIX: SFZN) 上市。Siegfried 为制药行业生产药物 API（及其中间体）以及药品（片剂、胶囊、无菌瓶、安瓿瓶、药筒和软膏）并提供开发服务。 过去几年，Siegfried的收入规模持续增长，2022年Siegfried收入12.3亿瑞士法郎，2023年收入12.7亿瑞士法郎、同比增3.4%。 来源：Siegfried公司年报 2024年6月12日，公司宣布已与 Curia Global 签署具有约束力的协议，以收购位于美国威斯康星州格拉夫顿的早期 CDMO 基地。该交易预计将于2024年7月1日完成。 2023 年5月，Siegfried 收购了 DINAMIQS 95% 的多数股权，这是一家总部位于瑞士的生物技术公司，专注于开发和制造用于细胞和基因疗法的病毒载体。Siegfried 打算将 DINAMIQS 的能力推向商业规模，并在该领域打造一流的生物技术 CDMO。公司将建设CGT领域的GMP 制造工厂，并计划于 2025 年投入使用。 来源：Siegfried公司年报（生产基地的情况）；DP=drug products；DS=drug substances 由于Wolfgang Wienand 将辞去Siegfried首席执行官一职、并将于2024 年夏季加入 Lonza，Siegfried 董事会已任命首席财务官 Reto Suter 为临时首席执行官，于 2024 年 5 月 1 日起生效；Siegfried新任首席执行官的招募工作已经开始。 07 ▍Recipharm Recipharm，为一家总部位于瑞典斯德哥尔摩的CDMO公司，其2022年收入达12.27 亿欧元，2023年为13.21亿欧元。 2024年4月2日Recipharm 宣布，美国私募股权公司 Blue Wolf Capital Partners 已承诺在获得监管部门批准的情况下收购其七个工厂：瑞典的索尔纳、斯特兰奈斯、赫格奈斯、卡尔斯库加和乌普萨拉 OTC 开发公司；法国的佩萨克；西班牙的帕雷茨。该交易预计将于 2024 年第四季度完成。Recipharm 首席执行官 Greg Behar 表示：“这一战略举措凸显了我们成为客户和患者首选 CDMO 的愿景。我们站点网络的整合使我们的口服固体剂型活动更加专注于新化学实体 (NCE)、中高效力和专利药物，支持我们成为欧洲第一大口服固体剂型 CDMO 的愿望。在无菌灌装和封口领域，我们继续专注于打造我们在冻干和预灌装注射器 (PFS) 领域的领导地位。在生物制剂领域，ReciBioPharm 继续在核酸和病毒领域打造差异化业务，并致力于加强我们在核酸、微生物组和病毒领域的领先地位。 2023年11月21日Recipharm 董事会宣布，其吸入式业务（高级输送系统ADS业务部门）将于 2024 年分拆并独立运营。 2022年完成多起收购：GenIbet，增强生物制剂产品供应；Arranta Bio，以扩大其在美国的生物制剂产品供应；Vibalogics 将其先进治疗药物 (ATMP) 产品扩展到病毒疗法领域。 08 ▍FujiFilm Diosynth FUJIFILM Diosynth Biotechnologies 是 FUJIFILM Corporation 的子公司，是世界领先的CDMO公司，致力于开发和制造生物制剂、疫苗、细胞和基因疗法以及溶瘤病毒。该公司运营着一个全球网络，主要分布在美国、英国和丹麦，目前正在美国北卡罗来纳州霍利斯普林斯建设一个新的制造基地。 2022年该公司的CDMO业务营收达1,942亿日元，2023年达到2,034亿日元。 来源：FUJIFILM Diosynth公司官网 2024年4月11日，FUJIFILM Diosynth宣布将额外投资12亿美元，以进一步扩大位于北卡罗来纳州Holly Springs的端到端生物制造工厂的计划，使该工厂的总投资额超过 32 亿美元。根据该投资计划，位于 Holly Springs 的大型细胞培养设施的新投资将在 2028 年前增加 8 x 20,000 升 (L) 哺乳动物细胞培养生物反应器，而初始投资中已经计划的用于原料药的生物反应器为 8 x 20,000 L。2023年11月，强生公司旗下的 Janssen Supply Group成为该工厂的首位客户，Janssen Supply Group已承诺在FUJIFILM Diosynth位于Holly Springs的生物制药制造工厂中建立一个大规模生产设施，该设施将于 2025 年全面投入运营。 2023年12月4日，FUJIFILM Diosynth宣布2亿美元的新投资，以大幅扩大其细胞疗法CDMO服务能力。该投资将专门用于富士胶片细胞动力公司（FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc.）的新总部，该公司是全球领先的人类诱导多能干细胞 (iPSC) 和 iPSC 衍生细胞的开发商和制造商；以及富士胶片 Diosynth Biotechnologies 的加州基地。 2024年4月1日，FUJIFILM Diosynth宣布将在全球范围内重组其小规模业务部门，这可能会导致多达 240 名员工离开公司。这将影响其位于英国蒂赛德的工厂以及位于德克萨斯州大学城、北卡罗来纳州罗利和马萨诸塞州沃特敦的工厂的员工。 09 ▍BI BioXcellence 勃林格殷格翰，为总部位于德国英格尔海姆的一家制药企业，其旗下CDMO业务板块名为BioXcellence，有着40年的业务经验，在生物制药方面，有高达40万升的细胞培养产能。 根据勃林格殷格翰披露的数据，CDMO业务板块BioXcellence从2023年起并入人用药业务。2023年BioXcellence全球收入10.91亿欧元（占勃林格殷格翰总收入比重约为4%），同比2022年的10.24亿欧元增长6.5%。 来源：BI公司年报 勃林格殷格翰 BioXcellence在全球有4个制造基地，分别位于德国Biberach、美国Fremont、奥地利Vienna和中国上海，为客户提供哺乳动物细胞培养、微生物技术和无菌灌装服务等。其德国工厂有15,000L生物反应器补料分批大规模生产、2,000L生物反应器 N-1 灌注工艺；奥地利工厂的细胞培养能力高达13.5万L，同时能提供微生物发酵、重组蛋白、重组疫苗、抗体模拟物和质粒 DNA 等制造; 美国工厂则可以提供不锈钢反应器生产线和一次性生物反应器产品线，容量涵盖2,000L和 15,000L；上海工厂采用一次性生物反应器，最多3 x 2,000L。 10 ▍凯莱英 凯莱英是一家以小分子业务为核心的CDMO公司。2023年实现营业总收入 78.25亿元人民币，剔除大订单后收入 54.05 亿元，同比增长 24.37%；其中小分子业务实现收入66.20亿元，剔除大订单后收入42亿元，同比增长 25.60%；新兴服务业务（多肽、ADC、生物制药等）实现收入 11.99 亿元，同比增长 20.42%。 来源：凯莱英公司年报 产能方面，2023年化学大分子专属生产车间1已经投产，其中布局10条寡核苷酸中试—商业化生产线，具备 500Kg/年的合成产能；加快多肽商业化产能建设，以支撑持续开拓多肽商业化生产外包业务，截至2024年初，固相合成总产能有10,250L，预计到 2024 年 6 月底达到 14,250L，以满足客户固相多肽商业化生产需求。合成生物方面，500L 和 5,000L GMP级别的新发酵产能建设中，酶进化周期已经缩短至最短一周。 来源：凯莱英公司年报 其他CDMO ▍Fareva、Delpharm、Aenova等 → Fareva Fareva Group为一家来自法国的CDMO公司，最早可追溯到1981年创立的Rhône Chimie Industrie (RCI，罗纳化学工业公司)，2004年正式更名为Fareva公司。Fareva公司的寓意，取自“faire rêver” 在法语中“激发梦想”的意思。 Fareva的CDMO业务涵盖了医学美容、化妆品、制药、 API和工业及家庭护理等领域。Fareva在2022年的营业额达 22 亿欧元，其2019年、2020年和2021年营业额分别为18亿欧元、17亿欧元和21亿欧元。目前，在全球 41 多个地区拥有 13,000 多名员工。 2020 年Fareva从 Pierre-Fabre 集团收购了位于法国Idron和Saint-Julien-en-Genevois的两个无菌生产基地。2021 年，Fareva 收购了位于奥地利翁特拉赫的诺华工厂和位于法国里翁 (Puy-de-Dôme) 的默沙东米拉贝尔 (Mirabel) 生产基地。 → Delpharm Delpharm成立1988年，可以生产包括片剂和胶囊、瓶子和注射安瓿瓶、预充式注射器、冷冻干燥剂、悬浮液、溶液、软膏和软胶囊等产品。通过收购GSK、诺华、拜耳、辉瑞和赛诺菲等大型跨国制药公司的部分生产基地而发展，目前拥有19家工厂（主要在欧洲；有2个工厂位于北美），年产量超过10亿支。来自其官网数据显示，Delpharm收入达到10亿欧元，拥有6,500名员工。 过去几年，Delpharm还在持续通过一系列的资产收购以扩充其产能。2024年4月2日，Delpharm从安斯泰来收购了位于荷兰梅珀尔的生产基地，该生产基地拥有 410 名员工，主要生产片剂、胶囊和颗粒等固体剂型。2023年4月1日，从荷兰的 Dr Reddy's 手中收购了莱顿开发中心，扩大了其药物开发服务。2022 年，Delpharm 收购了诺华旗下的 Boucherville（加拿大）工厂，该工厂使 Delpharm 能够在北美提供无菌安瓿瓶和小瓶。2021 年，Delpharm 收购了GSK旗下的波兹南工厂，使 Delpharm 全新增加了高效软胶囊的生产能力。2019 年Delpharm 从 Famar收购了5家新工厂。 →Aenova Aenova于2008年在德国成立，总部位于慕尼黑附近的施塔恩贝格，是药物公司Dragenopharm和Swiss Caps的合并，形成了该集团的核心。2012年，收购了Temmler集团，并于2014年初收购了Haupt Pharma。自2012年以来，Aenova一直由私募股权公司BC Partners拥有。 目前Aenova 在全球 14 个制造基地拥有约 4,000 名员工。作为一站式CDMO服务商，Aenova 开发、生产和包装所有常见剂型、产品组和活性成分类别，从药品到人类和动物保健食品补充剂：固体、半固体和液体、无菌和非无菌、高剂量和低剂量、OEB 1 至 5（职业暴露等级）。 2023 年，Aenova 的业绩创下历史新高，收入达到为 8.33 亿欧元，比上年增长 17%。2021年和2022年Aenova的营收分别为6.97亿欧元和7.49亿欧元。 来源：Aenova公司年报 2024年4月24日， BC Partners对外宣布，已跟瑞士Kühne Holding AG 签署协议，将其持有的 Aenova Group出售给Kühne Holding，BC Partners将通过再投资形式成为Aenova的少数股权股东。 Kühne Holding总部位于瑞士 Schindellegi，该公司持有 Kühne+Nagel International的多数股权，并且是 Hapag-Lloyd AG、德国汉莎航空 和 Brenntag SE 的最大单一股东。 四、收藏！国内外CDMO及CGT CDMO现状分析 （阿郎 浪小花呀） 2019年12月1日新实施《药品管理法》，奠定了我国以药品上市许可持有人（MAH）制度为主线的监管理念，MAH持有人需要负责药品全生命周期的主体责任，需要承担质量管理体系建设、风险防控和责任赔偿。 我国实施MAH制度最显著的优势是解放了对药品研发的束缚，研发机构通过自身沉淀的研发技术、投入巨资、耐住了寂寞，辛辛苦苦研发出新产品，获得生产许可B证当起了产品的所有者（MAH持有人），委托有能力的受托生产厂进行产品委托加工，争取应有的合理利润。 正是MAH制度把药品批准文号和药品生产企业相“解绑”，催生了中国各式各样的CXO发展模式，如药品的委托研发、委托生产、委托贮运、委托销售等。而CDMO（研发+生产）正是MAH制度中最为耀眼的一抹“亮点“，因其个性化定制研发和贴心服务生产，技术平台高度专业化、差异化和迅速研发及注册速度，从而为众多医药行业内的头部企业和资本所青睐。 国内小分子和化合物合成是CDMO的最主要的业务范围，细胞和基因治疗（CGT）的CDMO才刚刚兴起，国内外获批产品仅为个位数不到40个，因其高技术、高门槛导致“赛道”并不拥挤，CGT产品的CDMO发展潜力将无可限量。现今，我国CDMO行业进入高速发展期，CDMO企业走到了被“热捧”的“火热”状态。 下面就MAH制度下的CDMO国内外现状、CGT研发及其CDMO情况进行如下阐述： 一 CDMO的国内外现状 01 国际CDMO 据报道，全球CDMO市场增长强劲。原因有两个方面： 一是全球老龄化社会的到来，如欧洲和日本等，疾病的增加和人们对医疗健康的需求越来越高涨，医药行业的绝对增长趋势也是不可逆转的，发展中国家医保覆盖率总体也在不断增长，带来药品行业的又一轮高潮，CDMO在其中也将水涨船高，空前繁荣； 二是药品研发越来越难，专业化分工越来越细，越来越多的制药头部企业、有产品特色的小公司也倾向于研发生产委托外包，集中优势做自已擅长领域，自已不擅长的则外包，从而加快新产品上市、节约成本，带来了CDMO市场的崛起。 有数据统计，预计全球CDMO市场规模将从2018年的987亿美金增长到2025年的1577亿美金，增长率平均为6.9%，远超制药行业中的化药、生物药等增长速度。其中，位列榜首是亚太地区，2018年为441亿，2025年将增长为801亿，增长率为8.9%，为全球各区域中增长最快，更是以中国、印度为代表的高增长国家；其次是北美，2018年为247亿，2015年将增长为344亿，增长率为4.8%，美国仍是全球制药外包的服务中心，主要得益于成熟的资本投入回报优势模式、丰富的大学附属制药研发机构和强大的专利、法规保障；第三是欧洲，2018年为165亿，2025年将增长为229亿，增长率为4.8%；第四是拉丁美洲，2018年为90亿，2025年将增长为139亿，增长率为6.4%；最后才是中东和非洲，2018年为44亿，2025年将增长为64亿，增长率为5.5%。 全球有600多家CDMO企业，2021年全球CDMO营业收入前10的公司有：第一是瑞士的Lonza，2021年销售额54亿瑞郎，同比增长20%；第二是中国药明系两家公司药明康德和药明生物，合计营收52.14亿美元，同比大增50%；第三是美国Catalent公司，2021年营收39.98亿美元，同比增长29%，其在中国成立公司叫“康泰伦特”，为全球第8家、中国第1家临床供应中心；第四是法国FAREVA公司，2021年营收19.74亿美元；第五是瑞士的Recipharm公司，该公司2022年4月11日完成对先进疗法CDMO Arranta Bio和基因疗法CDMO Vibalogics的收购，拓展生物药CDMO领域；第六是韩国三星生物，2021年营收12.26亿美元，同比增长35%；第七是瑞士的Siegfried公司，2021年营收11.81亿美元，同比增长30%；第八是法国的Delpharm公司，2021年营收10.36亿美元，同比增长18%；第九是德国的勃林格殷格翰，2021年营收10.00亿美元，同比增长10%，其中生物药CDMO业务实现了9.17亿欧元的净销售额，同比增长9.5%；第十是德国的Aenova集团，2021年营收8.57亿美元，同比增长0.55%。 相信CDMO在市场高度全球化的今天，法规、政策倾向统一、并轨，互通、共享，全球CDMO将有更广阔的美好未来。 02 中国CDMO 中国CDMO行业增速持续高于全球行业平均增速，究其原因如下： 一是2015年我国药品上市许可持有人（MAH）制度的试点，加速了我国创新药的研发速度，直接催生了各种CXO公司生成，CDMO业务呈现几何倍数地增长； 二是中国近五年开发创新药的数量、速度也是之前无法比拟的，近几年中国就有因美国纷纷回国的生物药科学家创办的Biotech公司多达3000多家，中国医药的高速发展驱动CDMO的持续增长； 三是全球产能部分转移到中国，如辉瑞新冠口服药，委托国内凯莱英58 亿元的供货合同，博腾股份2021年底2.17亿美元的订单，并于2022 年2月又追加了6.81亿美元的新订单，辉瑞还通过供应商向国内多个原料药供应商采购大量前期中间体，以提高产能利用率、缩短生产时间。 中国CDMO市场规模，从2016年的105亿元增长至2020年的317亿元，年均复合增长率为32%。据预测，2022年我国医药CDMO市场规模将达579亿元，其中化学药及生物药CDMO市场规模或将分别达390亿元、189亿元。预计到2025年，我国CDMO市场规模预计将达到1235亿元，5年间复合增长率约为31%。 国内近几年CDMO企业也有雨后春笋般增多。目前国内领先的CDMO企业，药明生物（合全药业、药明生物）一家独大，2019年国内前四大小分子CDMO企业为合全药业、凯莱英、博腾股份、九洲药业，市场份额分别为29%、19%、12%、5%。 国内排在第一位是药明生物，在中国、美国、爱尔兰、德国和新加坡拥有超过10000名的员工，为客户提供高效经济的生物药解决方案，2020年公司CDMO营收为52.8亿元，截至2021年底，药明生物帮助客户研发和生产的综合性项目高达480个，其中包括9个商业化生产项目； 第二是凯莱英，为全球第五大创新药原料药CDMO公司和中国最大的商业化阶段化学药物CDMO公司，在全球拥有20余个子分公司及办事处，8个研发生产基地，超过8000名员工，2020年营收为31.5亿元； 第三是博腾股份，为客户搭建了质粒、细胞治疗、基因治疗、溶瘤病毒、核酸治疗及活菌疗法等CDMO平台，2020年营收为20.7亿元，预计2022年上半年公司将实现净利11.91亿元-12.12亿元，同比增455%-465%； 第四是九洲药业，为创新药在研发、生产方面的CDMO，同时为全球化学原料药及医药中间体提供工艺技术创新和商业化生产的业务，是全球卡马西平、奥卡西平、酮洛芬和格列齐特原料药的主要生产商，2022年上半年预计实现净利润4.53亿元-4.81亿元，同比增加65%-75%。 03 CDMO如何玩转市场 中国医药行业因为医保控费，前一阶段刚刚结束了第七轮的药品集中采购招标，主基调依然是砍掉仿制药过评品种的大部分利润，当然也是为开发具有临床价值的创新药腾出了一部分医保费用。因为CDMO大多是承接创新药的开发，反而成为集采的“避风港”，股价也曾有一段时间逆势而涨。 随着中国药品集采政策推进进入深水区，以仿制药为主的药企利润急剧缩水下跃，中国医药大多头部企业纷纷扎堆创新药领域，曾经是甲方企业目前也转变为CDMO乙方企业。再加上近5年中国Biotech公司也在迅速增多，中国创新药的热度持续升温，生物药靶点和赛道显得异常拥挤。 2021年7月国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)发布“关于公开征求《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，也给泛滥的Me-too药降降温。再加上太多所谓生物创新药其实大多是国外5-7年前就已经在开发的新项目，如果不是挤到全球前三到五家创新药，其将来的市场回报率并不高。于是近两年投融资的VC纷纷退出或不再追加投资，资本回归理性，中国创新药企业和CDMO也要过起紧日子。 那么，如今的CDMO企业如何在研发资金有限的大形势下生存下去和获得竞争优势： 一是企业要有特色和差异化。如专长在CAR-T、TCR-T、干细胞、ADC、RDC、PDC、偶联药物、单抗、双抗、多抗、溶瘤病毒（蛋白）、核酸（包括mRNA）、外泌体、药物递送、杂交瘤技术、基因治疗等技术，或是开发我国如白化病等121个罕见病的“孤儿药”等，还有一些特殊剂型、高端制剂，如缓控释、微球、脂质体、胶束注射剂，口溶膜，吸入粉雾剂等。做到“你无我有，你有我优”。 二是规模化产能。不管是仿制药的集采要求，以量换价，还是将来创新药的上市放量，CDMO都要有足够的产能。如缬沙坦胶囊这个品种，国内一家企业集采前只有一千多万粒，中集采后，一下子就年产8亿粒，这种几十倍产量的突然扩增，会让没准备的企业措手不及，规模化产能从报批注册时MAH和CDMO都要有所考虑和准备，要有应对的备选方案。 三是受托生产车间要能满足多品种、多形式的灵活生产。如可承接中试规模，临床试验样品，注册批产品生产，车间允许多产品共线生产，可以灵活多样化排产。如承接多个MAH产品的委托生产，在研发时可适应批次少、批量小，正式生产时又可扩产满足批次多、批量大。 四是有过硬的质量管理体系和GMP合规。CDMO的质量合规决定了双方合作可走多远，如果研制现场和生产现场都通不过药监当局的核查，几百万到几个亿的研发费用可能就会打水漂，CDMO的信誉和未来发展也会有所受损。另外，有些CDMO是承接国外订单，其质量体系要通过FDA、欧盟、WHO、日本、PIC/S等GMP检查，就要有国际化严格的管理要求。 五是商业创新模式的全产业链整合能力。要实现较低成本的综合优势，CDMO也要有连接原料、辅料、包材、耗材、检验、贮运等各环节供应商、服务商的综合整合能力，做到价格最优、效率最高。 六是CDMO企业转变为研发加生产企业，以谋更好的发展。如国内某个持B证的研发机构，让多个以往做销售的商业或个人投资共同开发新产品，名义是自行开发，实际是多个企业或个人的CDMO，现如今已获近10个批文、委托4个受托生产企业生产，还在开发的产品也有20多个，正考虑自行建厂生产，以应对低毛利的集采。 七是生产企业转变为CDMO或MAH对外委托，以应对不断下降的企业利润。如国内有些企业，虽然目前还有一定的利润支持企业运转，可预测到不断有过评的仿制药中集采，导致企业利润逐年下降。为应对这种状况， 一是把之前CDMO的产品拿回自行研发或生产； 二是组建的研发团队调低待遇或项目奖金（之前研发抢人抬高不少，现回归合理报酬），并且对外承接CDMO项目； 三是把一些低毛利产品委托到内地更低成本（包括人工）的生产企业委托生产，腾笼换鸟，自已高成本的生产线生产一些高毛利产品； 四是利用现还有的现金流多方式购买新产品，可能是委托研发、委托生产，也可能是委托研发、自已生产； 五是对自已一些不饱和的生产线，积极寻找受托产品过来生产，以分摊空开或闲置的产能。 为了企业活下去的明天，这些企业算是看清行业趋势、顺势而为，打“组合拳”多管齐下。不管是创新药挣到了钱，随着国谈下调价格，也预测未来被仿制不可逆转的命运，还有现在仿制药过评“内卷”到集采中挣取非常薄的利润，总是要熟悉游戏规则参与其中的“玩法”，所谓“八仙过海，各显神通”。 二 CGT的研究现状 01 细胞和基因治疗（CGT）简述 细胞与基因治疗是人类治疗遗传疾病和疑难杂症的“最新武器”。基因疗法成功入选由美国克利夫兰诊所（Cleveland Clinic）评选的2021年度十大医疗创新。 细胞与基因治疗归属于再生医学，加速生物制药领域的技术快速发展。截止2020年，全球有超过1085家从事再生医学的公司，美国以543家位居全球榜首，中国也以近300家位列第二，超过了欧洲。全球每年大约有1000个细胞与基因治疗（CGT）临床实验，美国FDA每年收到超过200个新药研究申请（IND申请）。 基因治疗作为一种新的疾病治疗手段，为传统医药无法治愈的疾病的治疗带来了新的希望。其原理是通过使用载体等其他递送系统将外源基因导入体细胞内，或使用基因编辑技术直接实现基因的碱基替换、敲入或敲除，或将某一组织器官的细胞在体外经基因编辑技术修饰或改造后重新回输至体内，以修复受损基因，纠正基因功能，最终达到治疗疾病的目的。目前，在临床实验中开展基因编辑技术与细胞治疗相结合的基因治疗方法用于治疗多种疾病，如血友病、镰刀细胞贫血、免疫系统缺陷疾病等，且随着基因编辑技术以及干细胞技术的出现，基因治疗未来有可能为更多遗传性疾病甚至复杂性疾病的治疗提供新思路。 我国CGT发展在世界上处于领先位置，一大批优秀的研究成果正陆续进入临床试验阶段，根据美国再生医学联盟（ARM）的报告统计，2017～2019年已经开展或正在进行的临床试验共有1,000多项，我国政府授予数千项相关专利，位居全球第2。细胞治疗产业化与商业化模块的布局、病毒载体的攻克、基因治疗产品全方位申报方案的实施、新一代溶瘤病毒的发展以及疫情环境下生物药物临床转化的研究等众多问题亟待进一步得到解决。 目前CGT该领域研究还相对空白，CNKI知网上仅能查到专业文章103篇，大都是针对罕见病如肿瘤、糖尿病、缺血性疾病、血友病、阿尔茨海默病、运动性脊髓损伤、类风湿关节炎、幽门螺杆菌（Hp）根除等研究报道，需要我国医药科技工作者更多参与到该领域方面的研究，期待有更多的成果出来，转化成治疗产品造福患者。 02 CGT的前沿研究 CGT用于治疗阿尔茨海默病（AD）。AD是一种神经退行性疾病，药物治疗和外科手术治疗仅能起到缓解AD症状的作用，不能阻止病情的发展或者恢复受损的神经功能。而细胞替代疗法和基因疗法治疗AD成为可能，CGT治疗AD也成为研究热点。 CGT用于治疗镰状细胞贫血。UCLA的干细胞研究人员发现,一种新型的干细胞基因治疗方法可以一次性地、持久地治疗镰状细胞贫血症（国内最常见的遗传性血液疾病）。来自UCLA Eli and Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心的Donald Kohn博士在《Blood》杂志上发表了一种可以纠正引起镰状细胞贫血症的突变基因的方法。这是首次利用基因修正的方法，来生成正常的红细胞。 CGT用于治疗类风湿关节炎（RA）。RA是一种常见的以滑膜炎及关节软骨破坏为特征的累及全身多关节的慢性自身免疫性疾病，患病率高、致残率高,严重影响患者的健康和生活质量，给家庭和社会带来沉重的负担。RA的发病原因仍不十分明确,常规治疗方法主要依靠药物治疗、血浆置换、造血干细胞移植及外科手术治疗等，治疗手段有限。采用过继性细胞基因疗法可以较好治疗RA。 CGT用于治疗肿瘤，也是目前研究的热门领域。将IL-4（较强的巨噬细胞激活因子）基因转染巨噬细胞可使其表达较高水平的IL-4并可使其抗肿瘤活性明显增强。研究表明，重组IL-4及M-CSF（可促进单核/巨噬细胞的生长）在体外具有协同维持巨噬细胞生长的作用。现将IL-4基因及M-CSF基因同时转移至巨噬细胞，将有可能对其抗肿瘤活性产生一定的影响。将两种细胞因子基因同时转移至一种细胞中受基因转移方法及所使用载体的限制,过去人们常用逆转录病毒法,但转染效率较低,腺病毒由于它不仅能有效地感染非静息期细胞,而且能有效地感染静息期细胞,这克服了基因转染中的某些难题。共刺激分子B7在T淋巴细胞的激活过程中发挥了重要作用,是目前人们最感兴趣的共刺激分子之一,将IL-4或B7基因转移至肿瘤细胞将有可能提高肿瘤细胞的免疫原性且更有效地激活T细胞,增强机体的抗肿瘤免疫功能。 03 我国细胞和基因治疗（CGT）的相关技术法规 细胞治疗产品相关技术规范 基因治疗产品相关技术规范 04 CGT的成药性及上市、在研产品 Ø  CGT的技术分类 体外基因治疗（指胞细疗法）：从患者体内分离得到体细胞，在体外进行培养并使用携带有目标基因片段的载体修饰体细胞，最后通过注射的方法将改良体细胞回输患者体内以进行疾病的治疗。常用慢病毒等整合性载体，因为整合性的载体才能有效将我们需要进行基因工程改造的片段插入细胞的基因组并实现稳定表达。 体内基因治疗（指基因疗法）：对局部或全身注射含有修复基因片段的病毒或非病毒载体，常用AAV等非整合型载体。由于临床追求的低风险和体内治疗环境的复杂性，在体基因治疗往往还是优选非整合性载体，而且以非整合性载体为基础的过表达系统仍然是现在上市基因治疗药物的基本通性。 病毒载体：不论体内还是体外都需要修饰基因，都需要载体，常见的载体可以分为病毒载体和非病毒载体。其中，AAV和腺病毒主要用于体内基因治疗；逆转录病毒和慢病毒适合用于体外基因递送。目前88%在研的基因治疗药物递送系统使用病毒载体，其中AAV和慢病毒使用最多（两者相关临床项目数量占比达到71%）。 CGT技术：目前相对成熟还是细胞治疗技术，如新型体细胞或干细胞，用于治疗角膜或视网膜修复干细胞治疗，还有基因改造细胞技术，如CAR-T；而基因治疗技术相对成熟度低、管线数量还不多，但其靶向精准、治疗效果好等优势未来前景良好，技术主要有基因替代（补充功能性基因）和基因编辑（敲除或纠正错误基因）两种，会用到基因编辑、非基因编辑，病毒载体编辑和非病毒载体编辑技术。 Ø  CGT的发展历程 1972年，首次提出基因治疗的概念。 1984年，腺病毒（AAV）被首次用于基因递送载体。 1989年，全球首例基因治疗临床试验启动。 1991年，首次对溶瘤病毒进行基因改造，发挥治疗肿瘤效果。 2002年，首次在实验室研发出CAR-T细胞。 2003年，中国批准全球首个基因治疗药物今又生（P53腺病毒）（深圳赛百诺）。 2005年，中国批准全球首个溶瘤病毒药物安柯瑞（5型腺病毒）（上海三维）。 Ø  已上市CGT产品 目前全球有38个CGT批准上市。其中， 美国FDA批准有9个细胞和基因疗法药物上市，包括6个CAR-T药物，2个基因治疗药物，1个溶瘤病毒药物； 欧盟EMA批准CGT药物12个，包括5个CAR-T，3个病毒载体和干细胞疗法，1个溶瘤病毒药物； 中国NMPA批准CGT药物4个，包括2个CAR-T，2个溶瘤病毒药物。 2012年，欧盟EMA批准全球首个AAV基因治疗产品Glybera上市。 2012年，在宾夕法尼亚大学CarlJune教授的一项针对儿童B细胞急性淋巴细胞白血病的CAR-T临床试验中，急性白血病患儿Emily在二次复发无药可治的情况下，成为全球第一位接受试验性CAR-T疗法的儿童患者，时至今日依然健康的活着，CAR-T创造了人类历史上的医学奇迹，给无数癌症患者带来新的希望，同时也给全球研究者注了一针强心剂。 2017年，美国FDA批准全球首个CAR-T细胞产品Kymriah上市。 2019年，美国FDA批准AAV基因治疗产品Zolgensma上市。 2021年6月，中国首个CAR-T细胞产品阿基仑赛注射液（奕凯达）上市，成为中国细胞治疗上的里程碑事件。（复星凯特） 2021年9月，中国首个自主开发、获批为1类生物制品的CAR-T产品基奥仑赛注射液（倍诺达）上市。（药明巨诺） 2022年，传奇生物/杨森制药联合研发的BCMA靶向CAR-T细胞疗法西达基奥仑赛（Cilta-cel）正式获得美国FDA和欧盟EMA上市批准。 Ø  国内外CGT在研产品 2021年10月12日，Poseida公司（一家拥有门类齐全的细胞治疗和基因治疗技术手段）与武田就新型非病毒体内基因疗法开展研究合作，金额达36亿美元。 2022年8月3日，Poseida公司与罗氏开展战略性全球合作，专注于血液恶性肿瘤的同种异体 CAR-T 细胞疗法，其开发、监管和商业化里程碑付款高达60亿美元。 2020年全球细胞和基因疗法处于临床阶段的管线数量约为1220个，其中处于III期临床152个，2022年临床试验数量增长到1986个。如果按照50%-70%上市概率，可以预见未来3-5年内有望上市的细胞和基因疗法药物数量有望达到76-110个，将会是2025年的3倍。意味着未来5年有望看到细胞和基因疗法药物进入大规模上市收获期。 据ASGCT数据，2021年美国有462个CGT产品进入临床居榜首，中国也有451个CGT产品进入临床居第二。截至2022年7月9日，美国共有1201个CGT项目进入临床，中国共有699个CGT项目进入临床，预示我国CGT新药研发进展位于全球前列。 三 CGT的CDMO现状和选择 01 CGT CDMO（细胞和基因疗法）市场规模 Ø  国际CGT CDMO市场规模： 目前全球的CGT CDMO（细胞和基因疗法）市场规模为100亿美金左右，未来将以65%速度增长，预计2025年将达305亿美金。抗体药物从第一个上市，到第100个上市用了35年；而细胞和基因药物从1-100个最多用10年，目前三期临床的数据来看，未来3-5年爆发上市期，造就CGT CDMO将更快达到10倍以上的体量。比较小分子和大分子CDMO行业，细胞和基因疗法CDMO（从壁垒角度、生产工艺开发和放大难度来讲，CGT CDMO 大于大分子CDMO，又大于小分子CDMO）有可能具有更快的增速水平和更好的投资前景。 Ø  国内CGT CDMO市场规模： 中国目前CGT CDMO（细胞和基因疗法）市场规模约为100亿人民币，预计2025年将达180亿人民币。国内主要为龙沙、Catalent、赛默飞、药明生物四家占据50%市场份额。 Lonza：全球CGT CDMO龙头，可实现2000L商业化生产。2019年可能在44亿人民币，目前服务120多个细胞和基因疗法项目，承接了第一个2000L AAV CMO项目。 Catalent：国际第一梯队，全球多地产能。2019年CGT CDMO收入在23亿人民币，公司目前共服务70多个细胞和基因疗法CDMO项目，拥有最大800L悬浮培养能力，拥有多种贴壁培养设备和生产能力。 Thermo Fisher：CGT原材料供货及CDMO生产一体化龙头。2019年CGT CDMO收入在17亿人民币，提供60+病毒载体产品，可以为细胞和基因治疗药物研发企业提供基础科研试剂同时，在提供CDMO服务时有望具备更为明显的成本优势（可以自己开发培养基、转染试剂等病毒载体生产的原材料）。 药明康德：CGT业务渐入佳境，2020年10亿人民币收入。主要方向为病毒载体、细胞治疗平台、质粒DNA、CRA- T、溶瘤病毒；具备商业化订单生产条件。 02 CDMO目前存在的技术难点 Ø  病毒载体开发与生产是难点： 细胞和基因疗法药物开发主要瓶颈在于病毒载体工艺及大规模GMP生产的难度极高、工艺复杂、产能短缺和制备周期较长（如全球首个CAR-T Kymriah为21天，第二个Yescarta为16天），导致生产成本较高，这也限制了整个行业的发展。据报道，已上市的Kymriah和Yescarta的成本中病毒载体几乎占据了1/3。 更大规模的生产病毒载体（提高产率和收率）不仅能够降低细胞和基因疗法的成本，也能加快药物放量，这是创新药企业和CDMO企业最关注的方向。Cell & Gene Therapy Insights数据显示，GMP级质粒DNA (pDNA)占GMP生产成本的很大一部分（每g约10万美元），检验成本也比其它产品高很多。 Ø  悬浮细胞培养病毒载体的生产规模： 全球商业化单个适应症对病毒载体的需求至少有1-2个数量级缺口。我们按照最大的生产力计算，实际上全球能够实现2000L生产的设施并不多（据BioPlan报道目前全球50%生产产能在1000L以下，约40%产能只有不到100L体量），这就意味着LV和AAV病毒针对单个适应症的产能目前仍有至少10-100倍的需求缺口。专业壁垒高，病毒载体等供应缺口大铸就CDMO好赛道，相比小分子和大分子CDMO行业外包率（目前约在40%附近），CGT CDMO行业具有更高外包率（预计超过65%）。 Ø  产品均一性稍差，临床安全有隐患： 因为是随机插入基因，导致致瘤风险高，产品质量产品均一性稍差。临床使用中，会导致细胞因子风暴，再加上有一定的神经毒性，导致临床应用有一定风险，导致实体瘤治疗有效率受影响。如采用病毒载体，也不可避免病毒随机整合带来的潜在风险。 03 选择适合的GCT的CDMO 一是选择CDMO公司是否有GCT开发经验。MAH持有人要充分调研CDMO公司的背景，是否有成功运作GCT项目的经验，是否和临床机构有良好的合作关系。在资金充裕情况，则可以找国内头部的大型CDMO公司合作，成功率高、效率高，因为之前这些大型CDMO公司已经踩过很多坑了，到你的项目就可以少走弯路；如果资金有限，可以找中型CDMO公司，或是有些经验的小型CDMO公司，必需擦亮眼睛，如果对没有经验的CDMO公司，哪怕费用再低也不要合作，因为很大概率你的研发费用会打水漂。 二是选择的CDMO公司是否有合规的质量体系。在产品开发时，CDMO应该有自已一套较为完善的研发质量管理体系，至少做到数据的真实性、完整性和可追溯性；在过渡到三期临床或工艺验证批前，企业还应该有GMP-like管理阶段，要有相应的研发变更管理，当然不能因为质量管理过严影响项目的快速推进，要把握好相应的度，平衡好质量和研发进度的两者关系；到了工艺验证批直到后面的CDMO生产产品上市，就要严格遵守GMP，2022年1月6日，国家药监局发布了《药品生产质量管理规范-细胞治疗产品附录（征求意见稿）》，因此CDMO的上市后的GMP质量管理体系是否健全、是否实施良好就尤为重要。 三是选择CDMO是否帮客户解决问题、贴心服好务。我之前写过一篇“MAH和CDMO如何搭伙过日子”，双方要有长期合作的意愿，而不是只做“一锤子买卖”的生意。头部CDMO企业之所以能发展壮大，往往都是服务好客户，让MAH持有人安心、放心把自已的产品交给CDMO，有了上一单的友好合作，才会再有下一单的继续合作，双方坦诚相待、互相信任，做彼此不抛弃对方的伙伴。CDMO企业在CMC研发、工艺及标准、技术转移、临床、注册核查、排产供货等各环节都要想客户所想、急客户所急，切切实实解决客户的实际问题，达到双赢。 综上所述，中国在新药品管理法、实施条例、注册管理办法、生产监督管理办法等新法律法规纷纷出台后，以MAH制度为主线的药品监管已深入人心，MAH持有人需要承担产品全生命周期的管理责任。而MAH制度下更多鼓励创新药的开发，众多CDMO就是在此大背景下纷纷成立承接不同阶段、不同种类产品的委托研发和委托生产。 虽然前10年CDMO企业随着MAH创新药吸引到充足资本和获批创新药的新高而迅猛得到发展，现如今资本退潮后，CDMO企业如何在研发资金有限的大形势下还能继续生存和获得竞争优势，是摆在医药行业生态圈内各企业都要面临的严竣课题，需要“十八般武艺，样样精通”，才能经受住考验，脱颖而出。 而做为“活的药物”的细胞和基因治疗（CGT）药物。GCT特点明显，其开发难度大、投入高、成本高，但为什么还那么多MAH公司和机构看好它的前景。其中最重要的，还是高技术门槛、高风险下的高回报，据调研，全球首个CAR-T产品Kymriah定价为47.5万美元，第二个CAR-T产品Yescarta定价为37.3万美元，第三个CAR-T产品Tecartus定价为37.3万美元。有数据表明，全球已上市产品从2017年至2021年，5年间整个CAR-T产品年销售额增长率为239%。 细胞和基因治疗（CGT）药物行业现如今做为一个新兴、高速增长的火热“赛道”。必然还会存在这样或那样的问题。如临床中导致患者染色体异常的风险，细胞免疫疗法在肿瘤治疗过程中的局限性，又比如临床中的脱靶效率、载体的导入效率、PAM（protospacer adjacent motif）序列的制约和对P53基因的影响等等。再加上庞大的研发资金投入导致此类药物上市后的价格居高不下，让众多患者望而退步。相信在不久的将来，在个性化、规模化生产下成本和患者支出总会找到一个平衡点，最终既给企业带来研发、生产的动力，国家和第三方保险也愿意支付相应费用，让患者真正获得实实在在治愈效果，摆脱罕见病的折磨。 （来源：蒲公英Ouryao） 五、CDMO行业在我国发展情况如何？未来趋势怎样？有哪些龙头公司？ （小翠 慧博财经） 目前全球CDMO行业正处于新一轮医药研发浪潮催生的黄金时期，经过多年发展，呈现多样性格局：分地区看，欧美CDMO占据全球主要市场，但由于人力成本、环保压力、产能配置等原因，全球产能持续向中国、印度等国转移；分领域看，小分子CDMO方兴未艾，处于产业升级期。大分子CDMO处于高速发展早期，行业集中度较高。新兴领域CGT CDMO赛道火热，龙头公司纷纷布局抢占市场；分维度看，龙头CDMO优势业务持续进行产品升级，布局新兴业务及上下游业务以抢占市场，特色CDMO着重发展优势业务，扩大产能提升技术实力及竞争力，其他CDMO不断承接转移产能，打造优势业务，以增厚实力打破竞争壁垒。 政策导向、人口老龄化、新兴技术的涌现，这些都推动医药市场规模及研发投入增长，而新药研发周期拉长、投入回报率下降、综合成本上升等因素，则进一步推升了CDMO的需求及渗透率，据Frost&Sullivan统计，2020年全球医药企业研发支出达2048亿美元，同比增速达12%，全球CDMO行业规模约为554亿美元，增速约13%。  CDMO行业具体的市场现状怎样？产业发展趋势如何？中国CDMO企业有哪些有利驱动因素？产业链情况如何？本土代表性企业有哪些？未来呈现怎样的发展趋势？今天我们将对这些问题一一解析，以帮助大家理清CDMO行业的发展现状及态势。 01 CDMO行业市场现状 1、定义：承载医药行业专业化生产职能的机构 随着医药制造产业链分工的逐步深化，在药物筛选研发、临床试验、原料药及制剂委托生产加工和销售等各个环节先后出现了一批成熟的外包服务公司，根据所处阶段的不同，可将医药外包服务分为合同定制研发（CRO，Contract Research Organization）、合同定制生产（CMO，Contract Manufacturing Organization）和医药合同销售（CSO，Contract Development Sales Organization）三大类，其中合同定制生产（CMO）主要是指接受制药公司的委托，提供产品研发、生产时所需要的工艺开发、配方开发、制剂生产以及包装等服务，是全球医药行业专业化分工的产物。目前CMO企业逐步增强研发实力，转型升级为CDMO（Contract Development Manufacturing Organization）。 CDMO（Contract Development and Manufacturing Organization），即定制研发生产机构，主要为跨国药企及生物技术公司提供临床新药工艺开发和制备，以及已上市药物工艺优化和规模化生产服务的机构，即为临床前和临床试验研究用药的生产、以及商业化药品生产。制药企业受医疗经费、创新药潜在收益率下降等影响，逐渐剥离生产职能，并与第三方CMO机构建立定制合同生产，实现专业化分工。 2、CDMO历史发展阶段 CDMO行业起源于20世纪90年代的欧美国家，发展至今经历约四个阶段： 萌芽期：20世纪90年代之前，CDMO公司较少，主要包括药企的剩余产能、精细化工公司（如Lonza）、专业化CMO公司（如专门生产软胶囊的R.P.Scherer）等。 黄金发展期：20世纪90年代中末期，大型药企的很多专利药到期，盈利能力大幅下降，纷纷出售工厂以降低资金、人员投入，CDMO公司通过并购优质产能快速发展，与此同时，创新药企逐渐成长并纷纷上市，轻资产运营的模式对CDMO需求大增，海外CDMO行业迎来黄金十年，中国CDMO行业萌芽。 稳定发展期：2008年，金融危机严重影响医药研发企业的资金来源，依附于医药创新链条的CDMO行业亦受到重创，小型CDMO公司发展受挫甚至破产，大型CDMO公司（如Lonza）则加大收购力度，发展壮大；2010年后，随着经济逐渐恢复，医药研发创新投资热情重燃，海外CDMO行业发展稳定，中国CDMO行业则处于积累阶段。 产业转移+升级期：2015年，中国国务院印发文件提出开展上市许可持有人制度（MAH制度）试点，并正式于2016年实施试点，叠加2015年药品监督管理局开展的临床试验改革带来的创新药投资热情，中国CDMO行业进入高速发展期，海外CDMO行业则持续进行产业升级，拓展新兴技术领域。 3、紧随技术发展，CDMO覆盖三大细分领域 依据产品类型，CDMO可分为小分子CDMO、大分子CDMO、细胞基因疗法CDMO（CGT CDMO）三大细分领域，其中每个领域所需的工艺技术、仪器装备、人员要求均不一样。 小分子CDMO公司产品包括基础化学品、非GMP+GMP中间体、原料药、制剂等，反应仪器为反应釜；大分子CDMO公司产品包括原液及生物制剂，反应仪器为一次性反应器和不锈钢罐；CGT CDMO公司产品包括质粒、病毒、细胞及最终制剂，反应仪器为细胞培养、分离仪器等。 4、以订单为驱动，CDMO渐成药企研发和生产活动的最优解 CDMO是典型的订单驱动型行业，其订单主要集中在药物研发的临床阶段和商业化阶段，在临床阶段CDMO企业为药企开发药物的工艺路线，解决实验室研究成果无法放大的技术难题，并提供临床试验用药等，在商业化阶段CDMO企业为药企提供中间体、原料药或制剂，并不断优化制药工艺，持续降低生产成本，此外，CDMO企业也参与临床前的药学研究阶段，辅助药企做CMC申报等工作。 CDMO业务承接的单个订单量在药物研发至药物上市过程中的不同阶段会有较大差别，在临床Ⅰ期定制生产的量级只有几公斤，随着药物研发的逐步推进，订单的量级会呈现跨越式增长，订单金额也将逐步增长，直到商业化阶段，订单量将达到10-100吨，重磅创新药订单额也将达到10亿以上。 02 国内CDMO产业趋势分析 1、CDMO企业承接跨国药企生产职能，实现外包率的提升  近年来，跨国药企纷纷通过出售API、制剂工厂聚焦核心，例如诺华在2018-2020年出售其位于加拿大、中国、瑞士、西班牙等地的工厂；另外我们跟踪诺华近十年处置出售/终止确认固定资产情况，尤其是在2019年和2020年创出历史新高，也代表着跨国药企转移生产职能的决心。伴随着跨国药企聚焦前端研发和新型治疗技术的研发生产，当前化学药的生产职能将逐渐转移到CDMO企业中，预期整体外包比例将继续提升。 2、新兴制药企业在研发管线中占比持续提升，给予CDMO企业外包率提升机遇  根据IQVIA Pipeline Intelligence统计的2003-2018年研发管线分布情况以及FDA在2018-2019年批准新药情况，整体判断全球医药行业呈现结构性改善，有一定的去大企业化倾向：新兴制药企业（EBP）临床I期及之前管线占比从2003年的68%上升到2018年的84%，呈现持续提升的趋势；新兴制药企业（EBP）临床II期以后管线占比从2003年的52%提升到2018年的73%，延续前期管线的趋势，呈现逐渐提升；新兴制药企业2019-2020年FDA获批新药数量占比分别为40%和60%，已经达到50%左右的水平。综上，考虑到新兴制药企业相对大型跨国药企对CRO和CDMO的依赖程度更高，判断未来随新兴制药企业的在研管线数量占比提升和FDA获批新药数量占比提升，预期未来对CXO行业（包括CDMO行业）的渗透率将继续提升。 3、MAH制度共振下国内CDMO内生需求爆发 CDMO内生成长逻辑：创新药爆发增长&MAH制度等助推 MAH制度的推进给予制度便利：自2015年11月开始MAH政策试点以来，国内已有数个采取CDMO外包的商业化品种上市，尤其是2020年以来商业化品种数量上升明显，例如达诺瑞韦钠（歌礼）、呋喹替尼（和记黄埔）、泽布替尼（百济神州）、尼拉帕利（再鼎）等多个品种实现商业化供货，有望为国内头部CDMO企业带来业绩增量。 在“鼓励创新、腾笼换鸟”的整体政策氛围和产业资本支持下，国内CDMO行业逐渐进入收获期。自2015年国内开始药审制度改革，陆续推出优先审评、加速审评等政策以及医保加速准入，整体推进行业从“市场”导向向“创新+市场”导向。2015~2017年作为国内创新药的起点，预期临床前研究2~3年、临床研究3~5年，预期到2020~2025年将成为国内创新药生产外包需求的高点。 4、生物药CDMO大有可为，细胞和基因治疗有望提供新增量 20世纪70年代基因重组及克隆技术的发展，开启了生物技术研究的新时代，虽然化学小分子药物依然占据主导地位，但生物制品的增速亦不能小觑。2019年全球销售额前十的药品销售收入总计达到977.3亿美元，其中小分子药物4个，销售收入占比为39%，单抗/重组蛋白类大分子药物6个，销售收入占比为61%。相比之下，2004年全球销售额前十的药品均为小分子药物，2009年全球销售额前十的药品销售收入总计达到735.7亿美元，其中小分子药物5个，销售收入占比为58%，单抗/重组蛋白类大分子药物5个，销售收入占比为42%，可见大分子生物药已经成为引领全球药品发展的核心动力。 相比于化学仿制药，生物药和生物类似药的开发难度更高、生产工艺更为复杂、研发周期更长、研发成本也更高，所以生物药的研发生产外包相比化药将有更大需求度，进而可以降低资金和时间成本。 目前细胞和基因疗法是生物药中前景最广阔的一类药物，已成为癌症和遗传疾病研究与治疗的重要组成部分，并逐步向其他医学领域拓展，细胞治疗和基因治疗给许多难治性疾病的控制带来了全新突破。随着全球细胞和基因疗法的监管批准项目大量增加，未来发展潜力将会更大。根据FROST&SULLIVAN的数据，全球细胞和基因治疗CDMO市场规模从2015年的8亿美元增长到2019年的19亿美元，预计未来仍将保持25%以上的增速。考虑到细胞和基因治疗药物的研发和使用特点，其对CDMO行业的依赖程度更高，有望成为CDMO行业的新增长点。 03 中国CDMO行业有利驱动因素 根据Frost&Sullivan数据，中国CDMO行业增速在近几年及之后几年将持续高于全球行业平均增速，同时结合上述我国CDMO产业发展趋势，我们认为中国CDMO行业正处于底层逻辑变换的重要时期。以下为更好地对我国CDMO行业进行分析，我们将进一步从持续性驱动因素、中长期驱动因素、未来长期推动因素三大方面，更为详细地拆解我国CDMO行业发展的驱动因素。 1、持续性驱动因素：工程师红利持续，顶层制度引领行业发展 工程师红利是我国CDMO行业加速扩张的核心驱动因素之一，可进一步拆分为人才优势和成本优势。据教育部统计，我国毕业研究生数量持续增加，2020年约有73万人，同比增长13.9%，增速创近十年新高，大量的高端技术人才供应可满足CDMO行业快速增长的人才需求、提升服务质量。同时，通过统计国内外龙头CDMO公司人均薪酬，可发现中国CDMO公司2018-2020年的平均用人成本在11~20万元/人/年，与Lonza、三星生物等海外CDMO公司相比仍有较大差距，预计工程师红利带来的成本优势将持续较长时间。 2015年以来，我国医药行业政策、法规不断更新，持续与国际接轨：“722”事件整治临床试验领域乱象，打造创新发展新环境；药品上市许可持有人制度（MAH制度）试点则打开中国CDMO行业发展天花板，推动中国CDMO行业爆发式增长。MAH制度允许药品上市许可与生产许可分离，为CDMO企业打开了研发机构、科研人员、小型药企等资金实力不足、固定资产缺失的市场。该制度于2016年12月25日试行，截止至2017年5月31日，全国受理的MAH注册申请就达381例，截止至2018年11月13日，上海共受理114例申请，包括30个一类创新药，MAH制度极大地推动了我国医药创新及CDMO行业的发展。 2、中长期驱动因素：全球产能持续转移，新冠疫情带来短期超额增量 受益于国内工程师红利带来的人才优势和成本优势、创新政策导向带来的良好行业环境及完善法规保护（如IP保护等），全球CDMO产能需求持续向中国转移，这一趋势在成熟的小分子CDMO领域表现得更加明显，通过统计可发现：我国小分子CDMO领域龙头企业2018年-2021Q3固定资产投入（固定资产+在建工程）呈持续增长趋势，2018-2020年在研管线数量同样呈增长趋势，2020年海外收入占比均超过70%，全球产能、订单转移趋势明显。 据商务部统计，我国医药生物技术离岸外包合同执行额呈持续增长态势，2020年增速达25%，2021年增速达24.7%，大幅超过近5年的增速。离岸外包合同金额的持续增长，进一步验证了全球订单转移趋势，新冠疫情在2020、2021年加速驱动这一趋势。 随着疫情缓解，离岸外包执行额增速会逐渐回落，但全球订单转移及疫情带来的产业升级的机遇将持续驱动中国CDMO行业增长。 3、未来长期推动因素：中国医药研发加速发展，驱动行业远期增长  中国CDMO企业将持续受益于全球产能转移以及新冠疫情带来的超额机遇，提升产品技术附加值，增强客户粘性，进而提升在全球医药研发生产产业链中的地位，同时，中国医药研发的快速发展将带来更多本土机会，驱动中国CDMO行业行稳致远。据IQVIA统计，2001-2020年中国共申请新药522个，肿瘤新药64个，近5年（2016-2020年）申请新药和肿瘤新药数量均大幅上升；2020年中国早期管线占比约为12%，较2015年的3%有显著提升，早期管线及新药申请的双重提升代表中国医药研发已进入正向循环，随着ADC/双抗/CGT等多种新兴疗法和技术的兴起，药物生产属地化要求提升，本土医药行业的发展将驱动中国CDMO远期增长。 04 CDMO细分领域市场空间及竞争格局分析 1、小分子CDMO： 市场空间：小分子CDMO行业渗透率仍有较大提升空间，预期到2025年市场规模将达到1389亿美元：根据弗若斯特沙利文报告，全球2019年小分子CDMO市场规模为725亿美元，考虑到2019年化学药市场规模达到1.03万亿美元，小分子CDMO行业/化学药市场规模为7.03%，相对行业完全外包水平的20%尚有比较大的提升空间。展望未来受益于跨国药企剥离生产职能和Biotech企业管线占比逐渐提升而带来外包率持续提升，即小分子CDMO行业/化学药市场规模比例将呈现逐渐提升，预计到2025年整体比例将达到11.95%、小分子CDMO市场空间达到1389亿美元，期间复合增长率为11.44%。 竞争格局：从全球来看，全球最大的小分子CDMO公司收入规模在10~12亿美元，其中技术和细节领域布局最完善的是Lonza，制剂领域业务比较突出的是Catalent。从市场竞争格局来看，市场参与者相对分散，国内最大的小分子CDMO企业2019年实现收入37.5亿元（5.38亿美元），占全球市场仅为0.74%，尚具有巨大的提升空间。 2、生物药CDMO： 市场空间：生物药CDMO行业继续保持快速增长。20世纪90年代以后，Lonza逐渐开始生物药的CDMO业务，尤其是2000年以后生物药CDMO行业获得比较好的发展。另外两个新兴的生物药CDMO生产商药明生物、三星生物在2010年以后逐渐获得比较大的发展。考虑到全球生物药市场规模依然处于10%左右增长，且考虑到外包率也呈现逐渐提升，预期整体生物药CDMO行业处于20%左右的复合增长中。根据药明生物年报信息，2019年生物药CDMO行业市场规模为143亿美元，其相对生物药市场规模的4.88%，且考虑到生物药继续保持快速增长和外包率逐渐提升，整体判断到2025年生物药CDMO/生物药市场规模达到8.57%、其市场规模达到466.6亿美元，期间复合增长率为21.79%。 竞争格局：全球来看，生物药CDMO竞争格局良好，国内药明生物逐渐进入全球头部企业中。Lonza作为全球最大的生物药CDMO企业提供商，其2019年收入规模达到28.7亿美元，另外Catalent、BI、三星生物、药明生物等作为全球生物药CDMO行业的领先者。 3、细胞与基因治疗CDMO： 市场空间：全球基因治疗CDMO行业处于快速发展阶段。根据药明康德投资者资料，2016年至2020年其市场规模从10亿美元增长到23亿美元，年复合增长率达22%；预计到2025年，全球基因治疗CDMO市场规模将达到101亿美元，2020年至2025年的年复合增长率将上升至35%。市场份额方面，目前外包业务相对集中于全球巨头如Catalent、Lonza、Thermo Fisher和药明康德等，主要是由于巨头产能相对较大，GMP标准完善；Catalent 20年CGT CDMO业务收入7.2亿美元，市场份额32%居首，其次为Lonza的5.2亿美元占比23%。 国内基因治疗CDMO行业经过近年的稳定增长，将迈入高速发展阶段。根据药明康德投资者交流资料，预计国内CDMO市场规模有望在2025年达到17亿美元，20-25年复合增长率达51%、25-30年仍可保持近30%复合增速。 竞争格局：全球范围内，欧美发达地区的基因治疗CDMO行业发展相对更为成熟，市场规模更大，行业格局更为成型；市场参与者主要包括Lonza、Catalent、OxfordBioMedica、药明康德等巨头占据。 与欧美市场相比，国内基因治疗CDMO行业处于发展初期，但近年来加快成长，市场规模快速扩大，增长态势良好。国内主要从事基因治疗CDMO业务的公司包括药明康德子公司无锡生基医药、金斯瑞生物科技、博腾股份子公司博腾生物等。 05 产业链及相关企业梳理 1、产业链情况 从产业链来看，CDMO处于药物研发至商业化销售的中间关键环节，由于创新药领域不断发展、研发成本和风险居高不下，越来越多的上下游医药研发、制造企业会选择CDMO服务，以便为医药企业节约成本、控制风险并提升研发效率。 上游分析 上游精细化工行业，提供基础化学原料，经过分类加工可形成专用医药原料。国内精细化工行业较为分散，基础化工原料作为大宗商品，价格波动较大，从而直接影响企业的生产成本。一般上游受技术和成本限制仅生产初级中间体，价格和附加值均较低，处于供大于求的态势。 中游分析 中游CDMO将专业医药原料逐渐加工至起始物料，研发生产（高级）中间体、原料药和制剂等。CDMO的商业化订单的金额与药品上市后的销售规模有关，如果药品销量好，订单数量可能是临床阶段订单的几倍到几十倍不等。上游的分散以及精细化工产品附加值高，下游医药公司研发成本不断上升而研发投资回报率不断下滑，因此他们更多地选择将生产环节外包给CDMO企业以降低成本，CDMO在产业链中的议价能力也较强。 下游分析 CDMO下游客户是医药公司，医药公司为控制成本、保证产品及时供应以及质量，通常会与少数核心供应商建立长期合作关系，客户一般不会更换供应商，CDMO对下游客户黏性较强。 2、相关企业 （1）药明康德：中国CRO行业龙头，CGT CDMO领跑者 中国CXO领域王者。药明康德成立于2000年，历经20余年发展，成为我国第一、全球第七的CRO公司。公司主营业务覆盖实验室服务、临床CRO、小分子CDMO及CGT CDMO等，提供除了大分子CDMO（剥离成为药明生物独立上市）外的全方位研发外包服务。 2017年，药明康德成立美国高端治疗事业部，开展细胞与基因疗法等治疗业务，此后服务客户数量迅速增长。截至2021年H1，公司美国区为38个CGT项目提供服务，其中有16个项目处于II/III期；中国区服务12个临床前及临床I期项目。2019-2021年受新冠疫情以及美国客户临床失败影响，公司CGT业务增长相对平衡，但通过布局扩大中国区CGT CDMO服务，2021年后相关业务提速。截至21Q3中国区业务同比增长187%，有效对冲美国区业务疲软，公司预计2021年CGT CDMO业务收入超过10亿人民币。 公司服务主要包括：1）自体和异体细胞疗法生产服务；2）用于基因治疗的病毒载体生产（拥有最高250L病毒载体生产）；3）其他技术，如CRISPR/Cas9、溶瘤病毒、NK和外泌体。公司在中国地区主要提供质粒及病毒CDMO服务，在美国地区主要提供病毒及细胞CDMO服务。 2021年公司收购了欧洲的OXGENE，进一步丰富技术平台与全球化布局，成为在欧、美、亚均有布局的全球性CGT CDMO公司，能有效服务全球客户。收购完成后，公司整合成立三大平台，可以全方位提供CTDMO服务。 产能方面，截至2021年H1，公司在中国区有超过380,000m2的质粒、病毒载体、细胞疗法GMP生产基地，分别位于无锡惠山、上海临港（2021.10投产）、上海外高桥，拥有超过250名员工；美国费城工厂占地约40万平方英尺，提供病毒载体生产，细胞疗法GMP临床、商业化生产，有约820名员工，30个GMP车间。 作为中国CXO领军企业，药明康德在CGT领域起步早、技术全、客户多，先发优势明显。随着公司管线不断推进，以及中国地区业务发力，CGT CDMO业务营收有望维持高水平增长。 （2）金斯瑞生物科技：质粒GMP生产龙头，产能放量造就商业化订单 转型CDMO的实验室服务龙头。金斯瑞生物科技是全球基因合成龙头，切入实验室科研服务赛道后迅速扩大业务，延伸至耗材、仪器、蛋白等业务，业务形态与Thermo Fisher相近。公司旗下传奇生物是全球领先的CAR-T企业，拥有潜在的BCMACAR-Tbest-in-class产品，使金斯瑞生物科技积累了丰富的CGT产品开发生产与申报经验，具有进入CGT CDMO领域的先天优势。 金斯瑞生物科技于2020年打造金斯瑞蓬勃生物品牌子公司，金斯瑞蓬勃生物主营大分子及CGT CDMO业务，并在2021年获得高瓴资本1.5亿美元A轮融资，此后迅速扩大产能，快速提升订单承接能力。公司CGT CDMO业务涵盖质粒、病毒（AAV和LV）的端到端一站式服务。由于公司提供实验室研究级别质粒历史悠久，扩张至工业规模生产后依旧保持高质量，是国内GMP质粒生产龙头。公司累计帮助客户完成超过50批次GMP质粒生产，提供的质粒具有菌库溯源清晰、适用性强、生产工艺优秀、质粒性质稳定等优点。 公司目前产能充足，具备商业化生产能力。2019年镇江质粒病毒车间正式投产，可提供5-150L不同规模的质粒生产，以及最高200L的慢病毒生产；2021年新建6400m2商业化GMP厂房，累计产能达11200m2，拥有我国最大的质粒商业化GMP生产车间；至2023年，公司规划累计质粒及病毒产能面积3.16万m2，包括在美国建设2500m2的GMP质粒厂房及3000m2GMP病毒厂房，预计在2023及2024年投产，完成全球化布局。 2021年公司获得我国首个CGT CDMO商业化订单，为艾博生物提供mRNA质粒的商业化供应，证明了其生产质量与商业化能力得到业内认可。2021H1，金斯瑞蓬勃生物CGT CDMO新增62个项目，收入实现315万美元，较上年同期增长253%，并有望维持高速增长。 在CGT领域，金斯瑞生物科技上游布局耗材与设备，中游布局CDMO技术与产能，下游布局CGT药物，打造一体化闭环服务。2021年公司CGT CDMO营收快速增长，商业化生产能力得到认可，且产能进一步扩充，有望在未来维持行业领先地位，并快速提高营收水平。 （3）和元生物：专注基因治疗，病毒载体生产专家 新兴的细分赛道龙头。和元生物成立于2013年，专注为重组病毒、溶瘤病毒、CAR-T等CGT产品研发提供载体构建、靶点及药效研究及商业化GMP生产，目前IPO已通过注册申请，即将登录科创板。公司主要提供基因治疗CRO及CDMO服务：CRO服务包括病毒载体研制、基因操作、细胞与动物实验、外泌体等特色服务；CDMO服务包括基因治疗Pre-IND/Post-IND生产、细胞治疗GMP生产、溶瘤病毒GMP生产。  公司持续进行研发投入，2018-2020年，研发费用占营业收入的比重分别为45.84%、37.83%、15.40%，在病毒载体开发方面具有独特优势。科研方面，公司积累超3万种病毒载体库，1.5万种人类cDNA表达库，500多种人类肿瘤及正常细胞系；生产方面，公司具备五类病毒生产工艺，如AAV、慢病毒、溶瘤病毒，以及多种细胞系GMP生产。公司累计合作CDMO项目超过90个，执行中CDMO项目超过50个。公司2020年营收1.42亿元，同比增长126.45%，主营业务收入以基因治疗CDMO服务为主，占比由2018年29.79%上升至2020年71.47%，且预计在未来仍将进一步上升。 公司现有约1000m2的基因治疗产品中试平台，约7000m2的基因治疗产品GMP生产平台，包括质粒生产线1条、病毒载体生产线3条、CAR-T细胞生产线2条、建库生产线3条、灌装线1条。为了应对快速增长的基因治疗CDMO市场需求，公司加快产能扩张，在上海临港建设近80,000m2的精准医疗产业基地，设计GMP生产线33条，反应器规模最大可达2,000L。其中，I期11条生产线计划于2023年初投产，II期22条生产线计划于2025年初投产。 作为产业后起之秀，和元生物与其他业内同行差异化竞争，专注于基因治疗的病毒载体开发，形成基础研究-基因治疗孵化-临床/商业化生产的商业模式，打造一站式基因治疗CDMO服务平台。 （4）博腾股份：持续优化原料药CDMO产品结构，积极拓展CGT业务 博腾股份成立于2005年7月，是一家综合型CDMO公司，业务范围涵盖药物从临床前开发到临床试验直至上市全生命周期，主要客户包括国内外制药公司（Big-Pharma及Biopharma）以及新药研发机构（Biotech）。 公司近几年营业收入和净利润呈高速增长状态，2021年上半年实现营业收入12.56亿元，同比增长35.73%，归母净利润2.15亿元，同比增63.86%，扣非归母净利润2.01亿元，同比增长69.99%。公司业务高速发展、新兴业务建设投入加大，导致经营活动现金流有所下滑，2021年实现1.40亿元，同比降低11.21%。公司预计2021年全年收入增速同比增长45-50%，归母净利润同比增长54-64%，扣非归母净利润同比增长80-90%，高增长持续。 博腾股份主要业务分为化学原料药CDMO业务、化学制剂CDMO业务、生物CDMO业务三大板块，范围涵盖药物发现至商业化阶段全过程。目前，公司以化学原料药CDMO业务为主，制剂及生物CDMO业务尚起步阶段。 化学原料药CDMO业务作为公司优势业务，在2021年前三季度实现营收20.13亿元，同比增长38.64%，共服务315个项目（95项新药申请及上市阶段、36项临床三期阶段项目），服务客户245家；公司附加值高的API业务营收占比持续提升，2021年前三季度实现收入2.14亿元，同比增长135%，累计服务产品88个，同比增加44个，杨森地瑞那韦原料药商业化订单、辉瑞新冠口服药商业化cGMP中间体订单以及API管线的陆续交付推动API业务高速增长。 公司在2021年收购宇阳药业70%股权，收购后共有长寿、宜春、应城等三个原料药CDMO生产基地，原料药CDMO产能扩大至2000m3，奠定未来业绩增长基础。 公司CGT CDMO业务处于快速扩展及增长阶段，2021年前三季度新签订单约为1.05亿元，服务客户11家，共有项目11个。公司持续投入资源建设该版块，2021年9月，博腾生物与五家CGT biotech公司签订战略合作，并启动苏州桑田岛CGT CDMO实验室建设。 （5）康龙化成：全方位发展CDMO公司，紧跟海外CGT研发潮流 CXO全领域发展多面手。康龙化成是我国唯一一家集小分子、大分子、CGT CDMO于一体的公司，致力于为各类药物提供端到端服务。公司以小分子化合物实验室服务起家，横向扩展至大分子及CGT药物开发服务，纵向扩展至商业化生产，目前已完成小分子药物的一体化开发生产布局，而大分子及CGT相关业务正处于起步阶段。 康龙化成在2019年开启CGT CDMO业务板块建设，2020年收购美国的Absorption Systems着手布局CGT业务,2021年收购艾伯维旗下位于英国的Allergan Biologics Limited（ABL），建立细胞和基因产品的CDMO服务平台。 公司CGT业务可以分为实验室服务与CDMO两大版块：1）实验室服务包含蛋白与细胞分析方法开发及验证，DNA与RNA分析方法开发及验证，以及CGT产品测试与分析，可以服务CGT产品不同阶段的开发及分析需求；2）CDMO服务包含质粒生产、细胞系开发、AAV病毒载体生产等。 截至21H1，公司大分子及细胞基因治疗CDMO实现收入7170万元，其中CGT业务主要服务基因治疗项目，且以海外客户为主，国内尚无产能布局。通过整合Absorption及ABL，康龙化成具备了CGT领域实验室服务与CDMO生产能力，并与海外领先项目合作，为开展国内业务奠定良好基础。 06 未来发展趋势分析 1、CRO+CDMO一体化，是企业重要发展趋势  从我国目前CDMO企业发展方向来看，CRO+CDMO一体化是重要的趋势，凯莱英、博腾股份、九洲药业等CDMO企业均开始布局CRO业务，而药明康德已经实现了CRO+CDMO的一体化发展。目前随着中小型创新药企业、科研单位和高校研发需求的增加，CDMO企业向CRO领域发展成为必然趋势，向前段的延伸可以更好的建立外包服务生态圈，更深的绑定客户资源，实现客户和项目从前端CRO向后端CDMO的导流。 2、探索VIC模式，CDMO企业有望享受创新药市场长期红利 VIC即“风险投资+知识产权+研发外包服务”（VC+IP+CRMO）相结合，VIC模式最早诞生于美国，是一种十分高效的创新药研发模式。CDMO企业探索VIC模式，不仅可以获取相应的财务收益，更为重要的是可以通过探索新的商业合作模式，进一步获得与优质创新药企业接触的渠道，为更多创新药企业提供综合服务，实现对创新药项目的早介入、深绑定，不断培养客户和项目，使企业充分享受国内外创新药市场增长带来的红利。 3、行业进入壁垒高筑，龙头企业强者恒强 以往市场普遍认为CDMO行业进入壁垒较低，规模效应较差，甚至许多农业、化工企业可以用多余产能生产部分起始物料和中间体，造成CDMO行业集中度较低，龙头企业优势难以体现。在CDMO行业发展前期，确实面临着进入壁垒较低的问题，但之后随着行业的逐步发展，进入壁垒也将更高，龙头CDMO企业将逐步构建护城河，在行业中展现自身优势，这分别体现在客户壁垒、品牌壁垒、产能壁垒、技术壁垒和资金壁垒五个大的方面。 客户壁垒：客户壁垒的核心在于先发优势，先发优势对于需要和药企深度绑定的CDMO企业十分重要，行业先进入者通过长期的培养和客户形成稳固关系，后进入者的挑战难度较大。 品牌壁垒：CDMO企业作为一个典型的服务型企业，品牌竞争力对企业至关重要，项目经验的多少、成功率的高低以及客户的口碑对于后续客户的开拓有较大的影响，龙头企业可以通过强大的品牌力获取更多的客户和订单。 产能壁垒：CDMO企业的产能直接决定了企业的收入规模，为了维持产能的拓展，CDMO企业必须不断进行固定资产投资，不断扩充人员数量，所以CDMO行业具有典型的重资产属性，优秀的企业往往具有较高的产能利用率和较高的人均产出，后进入者不可能在短期内扩大产能并实现较高的利用率。 技术壁垒：随着CDMO企业服务能力的逐步升级，与药企绑定程度的加深，以及药物研发难度的增大，对CDMO企业的研发投入、技术平台及使用成熟度的要求也更高，研发能力在CDMO行业中扮演着日益重要的角色，头部企业的技术壁垒越来越高，成为重要的竞争力之一。 资金壁垒：CDMO属于典型的重资产行业，建设符合cGMP要求的生产设施对资本要求很高，往往前期需要较大资本投入，而且后续也需要不断的资本投入才能维持持续的产能扩张，头部企业现金流好，资金充沛，融资能力强，有较高的资金壁垒。 07 参考研报 1. 太平洋证券-细胞基因治疗CDMO行业报告：未来已来，关注病毒载体外包生产 2. 华西证券-CXO行业系列报告：CDMO行业，基于工程师红利和高固定资产产出比，中长期战略性看好国内CDMO行业 3. 西南证券-医药生物行业深度报告：CDMO行业进入黄金发展阶段，龙头企业竞争优势凸显 4. 光大证券-细胞基因治疗CDMO行业深度报告：厚积薄发，搭乘新世代药物发展浪潮 5. 中信建投-医药生物行业创新药系列深度研究：基因细胞治疗CDMO，新兴赛道，蓬勃发展 6. 浙商证券-CDMO行业深度报告：细胞和基因疗法CDMO，下一个十年十倍行业 7. 信达证券-医药生物行业：CXO系列之CDMO，产业转移+新冠疫情驱动发展，本土医药发展催生新动能 end 本公众号声明： 1、如您转载本公众号原创内容必须注明出处。 2、本公众号转载的内容是出于传递更多信息之目的，若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者或发布单位与我们联系，我们将及时进行修改或删除处理。 3、本公众号文中部分图片来源于网络，版权归原作者所有，如果侵犯到您的权益，请联系我们删除。 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引言 第三次药物革命的浪潮已至 2025年的下半年，全球生物医药领域最炙手可热的话题，无疑是小核酸药物。就在2025年11月份，Arrowhead公司的Plozasiran（商品名REDEMPLO）获得了美国FDA的批准，用于治疗高甘油三酯血症，这标志着继诺华的Inclisiran之后，又一款重磅小核酸药物成功登陆慢病市场。这一里程碑事件，让更多的针对小核酸药物的研发，从过去的罕见病领域，大规模、决定性地转向拥有亿万患者的慢病市场。 从1998年诺贝尔奖的理论突破，到2018年首款siRNA药物的艰难问世，再到如今在心血管、代谢等慢病领域遍地开花，小核酸药物走过了一条漫长而曲折的道路。它曾被誉为“沉默基因的魔术子弹”，也曾因递送系统的瓶颈而一度沉寂。但今天，随着化学修饰与递送技术的不断成熟，这颗“子弹”终于找到了精准射向靶心的轨道。 为此，简要本文将从小核酸药物的过去、现在与未来达的方向，分享小核酸药物发展脉络、作用机理、临床优势，并详细梳理全球及中国的市场格局。并重点梳理聚焦于siRNA技术在慢病领域的发展情况。 PART1 风起青萍之末——小核酸药物的崛起之路 1、历史沿革：从理论到现实的漫长征途 小核酸药物的理论基石可以追溯到半个世纪前，其发展历程充满了科学的灵光一闪与工程的百转千回，大致可分为三个关键阶段： (1) 理论孕育期（1970s - 1990s）：1978年，哈佛大学的科学家们首次提出了“反义核酸（Antisense Oligonucleotide, ASO）”的概念，设想可以设计一段与致病基因mRNA互补的核酸序列，通过结合来阻止该基因的表达，从源头上治疗疾病。这一设想为基因沉默疗法打开了大门。然而，早期的核酸链极不稳定，进入体内后很快被核酸酶降解，且难以穿透细胞膜，这使得成药性看似遥不可及。为了克服这些障碍，科学家们在1980年代中期开发出“硫代磷酸修饰”技术，通过化学修饰骨架来增强核酸分子的稳定性，这是小核酸药物迈向临床应用的第一步关键技术突破。 (2) 早期探索与首个里程碑（1998 - 2017）：1998年是小核酸药物发展史上一个标志性的年份。一方面，Andrew Fire和Craig Mello发现了“RNA干扰（RNA interference, RNAi）”现象，即双链RNA可以高效、特异性地诱导基因沉默，这一发现深刻揭示了生命体内的基因调控机制，并因此荣获2006年的诺贝尔生理学或医学奖（配图）。这为siRNA（小干扰RNA）药物的开发奠定了理论基础。 ▲2006年诺贝尔生理学或医学奖授予了RNAi机制的发现者 （图片来源：Copyright © The Nobel Foundation） 另一方面，同年，全球首款ASO药物Fomivirsen（商品名Vitravene）获得FDA批准，用于治疗巨细胞病毒性视网膜炎。尽管该药因后续治疗方案的出现而退市，但它证明了小核酸药物从概念走向临床的可行性。然而，在此后的近20年里，小核酸药物的发展并非一帆风顺。递送难题，尤其是如何将药物精准送达肝脏以外的组织，以及脱靶效应和免疫原性等安全性问题，使得新药获批的步伐异常缓慢。 (3)技术成熟与批准加速期（2018 - 至今）：2018年，随着Alnylam公司开发的GalNAc肝靶向递送技术的成熟，这一僵局被彻底打破。GalNAc分子可以与肝细胞表面的ASGPR受体高效结合，像一个“快递导航”一样，将siRNA药物精准递送至肝细胞内。这一突破直接催生了全球首款siRNA药物Patisiran（商品名Onpattro）的诞生，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）。Patisiran的成功犹如一声号令，开启了小核酸药物的“黄金时代”。从2018年到2025年底，全球获批的小核酸药物数量呈现爆发式增长，在短短七年内，超过15款新药相继问世，远超过去20年的总和。适应症也从最初局限于少数罕见病，迅速扩展到心血管疾病、代谢疾病、血液病、中枢神经系统疾病等多个领域。 2、药物机理：“沉默”基因的精确手术刀 小核酸药物的核心作用机制，是在转录后的水平上调控基因表达，即直接干预从DNA到蛋白质的中间环节——信使RNA（mRNA）。它不像小分子药物那样与蛋白质结合，也不像抗体药物那样中和细胞外的靶点，而是从“信息源”上关闭或调节致病蛋白的生产。目前主流的小核酸药物主要为ASO和siRNA两种。 (1)反义寡核苷酸（ASO）：ASO是单链的DNA或RNA片段，长度通常为15-25个核苷酸。它被设计成能与特定的mRNA序列通过碱基互补配对原则结合。结合后，它主要通过两种方式起作用： ①RNase H依赖性降解：ASO与mRNA结合形成的DNA-RNA杂合双链可以激活细胞内的RNase H酶，该酶会特异性地“剪切”掉mRNA，从而阻止其被翻译成蛋白质。 ②位阻效应：ASO的结合可以物理性地阻断核糖体在mRNA上的移动或阻碍mRNA的剪接过程，同样能抑制蛋白质的合成。 (2)小干扰RNA（siRNA）： siRNA是双链的RNA片段，长度约为21-23个核苷酸。其作用机制更为复杂和高效，被称为RNA干扰（RNAi）通路： ①进入细胞与RISC复合体结合：外源性的siRNA双链进入细胞后，其引导链（guide strand）会被整合进一个名为“RNA诱导的沉默复合体（RISC）”的蛋白质复合物中。 ②靶向识别与切割：携带siRNA引导链的RISC在细胞质内“巡逻”，寻找并与序列完全互补的靶mRNA结合。 ③mRNA降解：一旦结合，RISC中的核心蛋白（Argonaute-2）会像一把剪刀一样，将靶mRNA精准地“剪断”，失效的mRNA片段随后被细胞降解。这个过程是催化性的，一个RISC复合物可以周而复始地切割多个mRNA分子，因此siRNA的药效非常持久。 ▲小核酸药物（ASO vs. siRNA）作用机理示意图 3、临床优势：为何能重塑药物研发范式？ 相较于传统药物，小核酸药物展现出四大颠覆性优势，使其有望解决许多“不可成药”的难题。 (1)靶点选择范围极大扩展：传统的小分子和抗体药物主要靶向具有特定结合口袋或位于细胞表面的蛋白质，据估计，人类基因组编码的数万种蛋白质中，只有不到20%是“可成药”的。而小核酸药物的靶点是mRNA，理论上，任何一个基因转录出的mRNA都可以成为其靶标。这使得过去那些因结构不明、缺少活性位点或位于细胞内而难以触及的蛋白质（如转录因子、结构蛋白等）都进入了可干预的范畴，极大地拓宽了疾病治疗的边界。 (2)研发周期短，成功率高：小核酸药物的开发更像是一种“平台化”的工程。其设计基于序列互补原则，一旦目标基因确定，序列设计和早期筛选可以通过生物信息学工具快速完成，省去了传统药物发现中漫长且充满不确定性的化合物筛选和结构优化过程。这使得其从靶点验证到候选药物确定的时间可以从数年缩短至数月，理论上研发周期更短，成功率也更高 。 (3)药效持久，给药频率低：特别是siRNA药物，由于其催化性的作用机制，一次给药可以在数月内持续抑制靶基因的表达。例如，治疗高血脂的Inclisiran，每年仅需皮下注射两次 ；治疗高血压的Zilebesiran，在临床试验中也显示出每季度或每半年给药一次的潜力。这种“长效针剂”的特性极大地提高了患者的用药依从性，对于需要终身服药的慢病患者而言，是革命性的体验改善。 (4)高特异性带来的潜在安全性优势：由于是基于严格的碱基配对原则，小核酸药物的靶向性非常强，理论上脱靶效应较小。虽然化学修饰和递送系统本身可能带来一些安全性挑战，但相较于许多小分子药物广泛的脱靶副作用，其安全性窗口通常更优。 4、 在热门赛道中的独特身位 (1)与抗体药物（mAb/ADC）对比：小核酸药物在靶点选择上具有压倒性优势，能够切入抗体无法触及的细胞内靶点蓝海。其化学合成的生产方式也比抗体药物的发酵纯化工艺更具成本效益和规模化潜力。ADC虽然在肿瘤治疗上威力巨大，但其“毒性载荷”带来的安全性问题始终是研发的核心挑战，而小核酸药物则旨在调节而非直接杀伤。 (2)与CGT对比：CGT旨在通过修改DNA实现“一次性治愈”，是终极的解决方案，但目前技术复杂、成本天价且安全性风险（如脱靶编辑、免疫反应）仍需长期观察，主要应用于极其严重的单基因罕见病或特定血液肿瘤。相比之下，小核酸药物作用于mRNA，是可逆的调节，安全性风险相对可控，生产成本和治疗费用也远低于CGT，使其具备了走向大规模慢病市场的经济可行性。 综上所述，小核酸药物以其独特的“上游干预”机制、广阔的靶点覆盖、便捷的给药方式和相对可控的成本，在众多前沿技术中找到了一个完美的平衡点，既能解决“未满足的临床需求”，又具备商业化的巨大潜力。 5、全球商业化版图：已上市小核酸药物一览 截至2025年12月，全球已有超过20款小核酸药物（包括ASO、siRNA、适配体等）获批上市。其中，自2018年siRNA技术突破以来，上市步伐明显加快，显示出强劲的发展势头 。 从销售数据可以看出，Nusinersen (Spinraza) 作为早期获批的药物，凭借其在SMA领域的刚需和高昂定价，早已成为年销售额近20亿美元的重磅产品，证明了小核酸药物的商业价值 。而Alnylam公司凭借其强大的siRNA平台，通过Patisiran、Givosiran、Lumasiran、Vutrisiran等一系列罕见病药物的成功上市，构建了稳固的商业基础。 然而，真正的引爆点出现在Inclisiran (Leqvio)。这款由诺华斥资97亿美元收购而来的药物，针对的是数以亿计的高血脂患者。其“一年两针”的便捷性，对现有口服他汀类药物和需要频繁注射的PCSK9抗体构成了巨大冲击。尽管市场推广初期面临支付和准入的挑战，但其销售额在2024-2025年间呈现指数级增长，充分验证了siRNA技术在慢病管理领域的巨大潜力。2025年底Plozasiran的获批，进一步巩固了这一趋势。 6、中国力量的崛起：本土小核酸药物研发布局 在全球小核酸药物浪潮中，中国并未缺席。近年来，中国在该领域的布局正在以前所未有的速度迎头赶上。 (1)企业数量与梯队：截至2025年底，中国专注于或深度布局小核酸药物研发的生物技术公司已有数十家，形成了以瑞博生物、圣因生物、舶望制药、圣诺医药等为代表的创新Biotech第一梯队，以及恒瑞医药、石药集团、信达生物、君实生物等传统大型药企通过自研或合作方式积极入局的第二梯队。据不完全统计，国内从事小核酸药物研发的企业数量从几年前的个位数增长到目前的30-50家。 (2)管线类型与适应症： ①技术路径：国内企业同时布局ASO和siRNA，但近年来siRNA因其技术优势和明星药物的带动效应，成为更受追捧的热点。 ②适应症分布：早期管线多集中在乙型肝炎（HBV）这一具有“中国特色”的巨大市场，因为肝脏是小核酸药物最容易靶向的器官。然而，近年来，随着全球趋势的演变，国内企业的研发布局迅速向慢病领域拓展，高血脂、高血压、心血管疾病、代谢性疾病（如NASH）、肾病等成为新的热门方向。此外，罕见病、眼科疾病和部分肿瘤适应症也有布局。 (3)研发进展：目前，中国小核酸药物研发管线大多处于临床前和早期临床阶段（I/II期）。但进展最快的少数产品已经进入了关键的临床III期。例如，维亚臻生物引进的靶向PCSK9的siRNA药物VSA003（可能是Inclisiran的类似物或合作开发产品）已在国内开展III期临床。本土自主研发方面，瑞博生物、舶望制药等公司的多款针对乙肝、高血脂的siRNA药物也已推进至临床II期。2025年是中国小核酸药物研发的关键验证年，多项早期临床数据陆续读出，展现了中国企业强大的研发实力和快速跟进能力。 总体来看，中国小核酸药物领域呈现出“起步晚、发展快、潜力大”的特点。本土企业凭借丰富的人才储备（许多创始人有海外大厂研发经验）、成熟的化学合成产业链（CDMO优势）以及对国内市场的深刻理解，正在快速缩短与国际巨头的差距。 PART2 siRNA——引爆慢病市场的“超级引擎” 在小核酸药物的大家族中，siRNA正凭借其独特的优势，成为引领行业从罕见病迈向慢病的主导力量。 1、RNAi的独特魅力：siRNA为何能脱颖而出？ 虽然ASO技术发展更早，上市药物数量也更多，但siRNA近年来展现出更强的爆发力和市场潜力。其核心优势在于： (1)更高的效价和持久性：ASO的作用通常是“化学计量”的，即一个ASO分子大致中和一个mRNA分子。而siRNA通过激活RISC复合体进行催化性降解，一个siRNA分子可以循环利用，切割成百上千个mRNA分子。这种“放大效应”使得siRNA在同等剂量下通常具有更强的基因沉默效率和更长的作用持续时间。这是实现“一年两针”甚至“一年一针”超长效给药方案的关键。 (2)更优的成药性与安全性平衡：得益于GalNAc递送技术的巨大成功，siRNA药物实现了高效的肝靶向递送，大大降低了所需剂量，从而减少了潜在的全身暴露和脱靶毒性。虽然ASO也可以连接GalNAc，但siRNA的双链结构和作用机制使其在肝脏靶点的活性和安全性窗口上表现尤为出色。 (3)清晰的机制和可预测性：RNAi是生物体内源存在的高度保守的生理过程，其机制清晰，药物作用的可预测性较强。这使得基于siRNA的药物开发平台化特征更加明显。 正因如此，尽管ASO在神经系统疾病等肝外靶点领域仍有独特优势，但在需要高效、长效沉默肝脏表达基因的慢病领域，siRNA已然成为首选的技术路径。 2、攻克“世纪顽疾”：siRNA在慢病领域的突破性进展 (1)siRNA对慢病治疗的颠覆，首先在心血管代谢领域掀起了风暴。 ①高胆固醇血症——Inclisiran的示范效应 靶点与机制：Inclisiran靶向在肝脏中合成的PCSK9蛋白的mRNA。PCSK9蛋白会降解低密度脂蛋白受体（LDLR），导致血液中的“坏胆固醇”（LDL-C）无法被有效清除。通过沉默PCSK9的合成，Inclisiran能够显著增加肝细胞表面的LDLR数量，从而强效、持久地降低LDL-C水平。 临床突破：临床试验证明，在现有降脂治疗基础上，每年两次皮下注射Inclisiran，可使LDL-C水平额外降低50%以上，且效果持续稳定。这种前所未有的长效性，解决了口服药依从性差和PCSK9抗体注射频繁的痛点，为全球数亿高血脂患者提供了全新的治疗选择。它的成功上市和快速放量，为siRNA进军慢病市场树立了黄金标准。 ②动脉粥样硬化的“新元凶”——靶向Lp(a)的激烈竞赛 靶点与机制：脂蛋白(a) [Lp(a)]是一种新兴的、独立的心血管疾病风险因子，主要由遗传决定，且现有药物难以有效降低。siRNA疗法通过靶向肝脏中编码载脂蛋白(a)的LPA基因mRNA，能够从源头抑制Lp(a)的产生 [[49]][[50]]。 临床进展：目前，全球范围内有多款靶向Lp(a)的siRNA药物处于后期临床开发阶段，形成了一场激烈的竞赛。Amgen的Olpasiran、礼来的Lepodisiran (LY3819469)以及诺华的Pelacarsen（一款ASO药物）都在大型III期心血管结局试验中验证其是否能将降低Lp(a)转化为实实在在的临床获益。临床数据显示，这些药物能将Lp(a)水平降低超过90%，效果惊人。预计在2026-2027年，首款Lp(a)靶向药物的获批将开辟一个全新的百亿级美元市场。 ③高甘油三酯血症——Plozasiran的最新胜利： 靶点与机制：严重高甘油三酯血症（SHTG）是急性胰腺炎的主要风险因素。Plozasiran靶向肝脏表达的ANGPTL3基因的mRNA。ANGPTL3是脂蛋白脂肪酶（LPL）的关键抑制剂，沉默ANGPTL3可以增强LPL活性，加速富含甘油三酯的脂蛋白的清除 。 临床突破：2025年11月，Plozasiran获批上市，成为首个用于治疗SHTG的siRNA药物。其临床数据显示，Plozasiran能够显著、持久地降低甘油三酯水平，为患者提供了区别于传统贝特类和鱼油制剂的强效新选择。 ④高血压——Zilebesiran开启“一年两针”降压新时代 靶点与机制：Zilebesiran靶向肝脏合成的血管紧张素原（AGT）的mRNA。AGT是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的唯一前体，是血压调节通路的“总开关”。通过沉默AGT，Zilebesiran可以从最上游阻断整个RAAS通路，实现持续的降压效果。 临床进展：Zilebesiran在II期临床试验中表现出色，单次注射即可提供长达6个月的稳定降压效果，且安全性良好。目前，其III期临床项目正在全面展开。如果成功，Zilebesiran有望成为高血压治疗领域的颠覆性产品，将患者从每日服药的负担中解放出来，其市场潜力将不亚于Inclisiran。 除了上述已经取得重大进展的领域，siRNA在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、慢性乙型肝炎（HBV）、IgA肾病，甚至在神经退行性疾病（如亨廷顿病、阿尔茨海默病）的肝外递送探索等方面，也都展现出巨大的潜力。 3、群雄逐鹿：中国siRNA研发企业格局 面对siRNA在全球慢病领域掀起的滔天巨浪，中国企业正以惊人的速度加入这场角逐。 (1)主要玩家与布局 ①瑞博生物：作为中国小核酸领域的拓荒者和领军企业，瑞博生物拥有国内最全面的siRNA技术平台和最丰富的研发管线之一。其管线不仅深度布局了慢性乙肝（如RBD1016），还积极拓展至高血脂、NASH、肾病等慢病领域。通过与齐鲁制药等大型药企的战略合作，瑞博正在加速其产品的临床开发和未来商业化。 ②舶望制药：这家成立于2021年的新锐公司，凭借其创始人丰富的海外研发经验和强大的融资能力，迅速在siRNA领域声名鹊起。舶望制药的管线聚焦于心血管和代谢疾病，其针对Lp(a)、ANGPTL3等国际热门靶点的项目进展迅速，临床前数据显示出优异的活性和持久性。2024年与诺华就肝外靶点达成重磅合作，彰显了其技术的国际竞争力。 ③圣因生物：同样是一家明星初创公司，圣因生物建立了高效的siRNA药物发现和递送平台。其研发管线同样瞄准了心血管、代谢和罕见病领域。公司在化学修饰和递送系统创新方面投入巨大，旨在开发出安全性和有效性更优的下一代siRNA药物。其首款药物SGB-7342已在中国获批临床。 ④其他企业：除了上述专注型Biotech，前沿生物在IgA肾病领域布局了siRNA药物，信立泰、恒瑞医药、石药集团等传统药企也通过自主研发或BD引进的方式，快速切入了高血脂、高血压等siRNA热门赛道。 (2)慢病领域布局情况：绝大多数国内主流siRNA研发公司都已将慢病作为其核心战略方向。高血脂（靶向PCSK9、ANGPTL3）、高血压（靶向AGT）、心血管疾病（靶向Lp(a)）和慢性乙肝是布局最为集中的四大领域。这反映出中国企业紧跟全球研发前沿，并瞄准国内庞大患者群体的清晰战略意图。 (3)进展最好的公司：从临床进展速度来看，通过引进模式的维亚臻生物（VSA003进入III期）暂时领先。在自主研发方面，瑞博生物凭借其多年的技术积累和丰富的早期临床管线，处于国内第一梯队。而舶望制药和圣因生物等新锐公司，则以其强大的科学团队和快速的执行力，展现出巨大的追赶和超越潜力，其早期临床数据备受市场期待。 4、下一个重磅炸弹”将在何处引爆？中国小核酸的突破口 展望未来，中国小核酸药物领域最有希望取得突破的方向在哪里？ (1)从适应症角度 ①心血管代谢疾病：这是确定性最高、市场潜力最大的赛道。鉴于Inclisiran等药物已在全球验证了靶点和技术路径，国内企业开发的针对PCSK9、ANGPTL3、Lp(a)的“Fast-follow”或“Bio-better”药物，有望凭借本土化的临床和生产优势，快速获批上市，分享数百亿的国内市场。高血压（AGT靶点）则是下一个极具想象空间的巨大市场。 ②慢性乙型肝炎（HBV）：中国是全球最大的乙肝患者国，临床治愈是巨大的未满足需求。siRNA通过直接抑制乙肝病毒表面抗原（HBsAg）的产生，被认为是功能性治愈联合疗法的核心组成部分。目前国内已有众多企业在此布局，谁能率先拿出实现功能性治愈的关键临床数据，谁就可能诞生中国本土的第一个小核酸“重磅炸弹”。 (2)从技术路径角度 ①成熟的GalNAc-肝靶向技术：对于靶点在肝脏的慢病，拥有成熟、高效、具有自主知识产权的GalNAc递送平台的公司，将拥有最快的成药路径和最低的研发风险。这是当前竞争的核心。 ②创新的肝外递送技术：长期来看，真正的颠覆性突破将来自于肝外递送。能够率先将siRNA高效、安全地递送到中枢神经系统（CNS）、眼部、肾脏或肿瘤等组织的公司，将开辟全新的治疗领域和价值空间。例如，舶望与诺华的合作就涉及肝外靶点，显示了这一方向的巨大价值。 ③双靶点/多靶点技术：针对复杂的慢性疾病，单靶点干预可能效果有限。开发能够同时沉默两个或多个致病基因的siRNA药物，是未来的重要发展方向。2025年，全球首款双靶点小核酸药物递交临床申请，预示着这一新时代的到来。 PART3 结论与展望——新时代的序幕 1、战略重心转移：从罕见病到慢病已成定局 综上，小核酸药物，特别是siRNA技术，其研发和商业化的重心正发生一场深刻且不可逆转的战略转移——从服务少数人的罕见病，迈向影响数十亿人的慢性病。 这一转变的驱动力是多方面的： (1)技术成熟是前提：以GalNAc为代表的肝靶向递送技术的成熟，解决了siRNA药物“最后一公里”的难题，使其能够在肝脏这一核心代谢器官中实现高效、持久的基因沉默，而绝大多数重要的心血管代谢慢病靶点都集中在肝脏。 (2)商业逻辑是必然：罕见病药物虽然单价高，但市场天花板有限。而高血脂、高血压、糖尿病、肥胖等慢病，每一个都是千亿级别的巨大市场。Inclisiran的商业成功已经雄辩地证明，siRNA药物凭借其“长效便捷”的给药优势，完全有能力在这些市场中与传统药物分庭抗礼，甚至取而代之。药企追逐利润的本性决定了资源必然会涌向这片更广阔的蓝海。 (3)临床需求是根本：慢病管理的核心痛点之一是患者的长期用药依从性。每日服药或频繁注射给患者带来了沉重负担。siRNA提供的“一年数针”的解决方案，是对现有治疗模式的降维打击，完美契合了慢病管理的终极目标——简单、长效、安全。 因此，可以预见，未来几年获批上市的小核酸药物中，慢病适应症的占比将迅速提升，并贡献绝大部分的市场增量。小核酸药物将不再是少数罕见病患者的“孤儿药”，而是成为大众健康管理工具箱中的常规武器。 2、未来研发与投资交易热点展望？ (1)下一代递送平台（尤其是肝外递送）： GalNAc技术虽然强大，但它也使得肝内靶点的竞争日趋“红海化”。资本市场将疯狂追逐那些能够打破“肝脏束缚”的创新递送技术。无论是靶向中枢神经系统（CNS）以治疗阿尔茨海默病、帕金森病，还是靶向肾脏、肺部、眼部或肿瘤微环境，任何一家在肝外递送上取得关键概念验证（POC）突破的公司，都将成为巨头们争抢的“香饽饽”，有望复刻当年诺华收购The Medicines Company（获得Inclisiran）的盛况。 (2)拥有慢病后期临床资产的Biotech：随着多款慢病siRNA药物进入II/III期临床，数据读出的确定性增加。对于那些在大型心血管结局试验（CVOT）中展现出积极信号，或在关键适应症上进度领先的Biotech公司，将成为大型药企（Big Pharma）通过并购来快速补充产品线的首要目标。针对Lp(a)、AGT等重磅靶点的后期资产将是交易的核心。 (3)差异化创新技术平台：除了递送技术，其他能够构建技术壁垒的平台也将备受青睐。例如： ①双靶点/多靶点siRNA技术：能够在一个分子中实现对多个疾病通路的同时干预，为复杂疾病提供更优解决方案。 ②创新的化学修饰技术：能够进一步提升药物的稳定性、降低免疫原性、拓宽治疗窗口的化学平台。 ③口服小核酸技术：虽然挑战巨大，但任何在口服递送上取得进展的尝试，都将具有颠覆性的估值潜力。 ④AI赋能的药物发现平台：利用人工智能进行靶点筛选、序列优化和脱靶预测，能够大幅提升研发效率和成功率的平台型公司，将受到投资者的青睐。 (4)中国本土的优质资产：随着中国siRNA公司研发实力的不断增强和管线的成熟，国际巨头对中国优质资产的兴趣将日益浓厚。本土Biotech与跨国药企之间围绕大中华区权益甚至全球权益的BD授权合作（Licensing deal）将更加频繁。同时，国内资本市场也将继续支持那些技术领先、管线差异化、执行力强的头部siRNA公司，助其成长为未来的“中国版Alnylam”。 PART4 结语 我们正站在一个新时代的入口。siRNA技术，这把磨砺了二十余年的“基因手术刀”，终于准备好在慢病这个最广阔的战场上大显身手。从罕见病到慢病，这不仅是一次技术应用的延伸，更是一场深刻的医疗范式革命。对于患者，它意味着更简单、更高效的健康管理；对于产业，它预示着一个由新技术驱动的、充满无限机遇的巨大市场的开启。未来已来，让我们拭目以待，见证siRNA如何引爆这个万亿级的大市场。 END 为了更好的提供多肽与RNA药物研发与行业从业者交流与合作，RNAinsights搭建了mRNA、多肽与寡核苷酸交流学习与沟通群。扫描下方的二维码，添加工作人员微信后请主动发名片或工牌，实名验证后即可入群交流。

在21世纪20年代中期的全球生物医药版图中，诺华制药（Novartis AG）正处于其百年历史上最为关键的战略转折点。面对全球医疗支付体系的紧缩、地缘政治的不确定性以及《通胀削减法案》（IRA）带来的政策逆风，传统的大型制药企业（Big Pharma）普遍面临着增长模式的重构。诺华的应对之道显得尤为激进且彻底——通过剥离非核心资产，全面转型为一家100%聚焦于创新药物（Innovative Medicines）的“纯粹”制药公司。一、宏观概览与战略重塑1.1 全球生物医药产业背景与诺华的战略定位这一战略并非一蹴而就，而是经过了长达十年的精心布局。从早年剥离动物保健业务给礼来、将疫苗业务转让给葛兰素史克（GSK）、剥离消费者健康业务给GSK，再到2019年剥离眼科器械巨头爱尔康（Alcon），直至2023年10月4日正式完成对仿制药和生物类似药部门山德士（Sandoz）的拆分上市，诺华彻底告别了“多元化医疗健康集团”的旧身份。这一系列资本运作的核心逻辑在于消除多元化折价（Conglomerate Discount），将资源高度集中于高风险、高回报的创新疗法研发与商业化。诺华公司转型2024年是诺华作为“纯粹”创新药企的第一个完整财年。财报数据显示，这一转型已初显成效。在剥离了低毛利的山德士业务后，诺华的核心运营利润率显著提升，逼近40%的大关，这一指标在大型跨国药企中处于领先地位。市场对诺华的估值逻辑也随之发生了根本性变化，从关注营收规模转向关注研发管线（Pipeline）的转化效率及重磅药物（Blockbusters）的生命周期管理。1.2 山德士（Sandoz）拆分山德士的拆分是诺华近年来规模最大、影响最深远的资本运作。2023年10月，诺华通过向股东派发股息的方式完成了这一剥离，股东每持有5股诺华股份即可获得1股山德士股份。这一剥离决策背后蕴含着深刻的行业洞察。虽然山德士是全球仿制药和生物类似药的领军者，但在全球药品集采（如中国的VBP）和美国仿制药价格通缩的双重压力下，其增长潜力和利润率已无法与诺华的核心创新药业务相匹配。保留山德士不仅拖累了诺华整体的毛利率水平，更分散了管理层对前沿技术平台（如放射配体疗法、基因疗法）的关注。拆分后，诺华的资本配置策略变得更加清晰。公司将原本用于维持庞大仿制药制造网络的资本支出（CapEx），重新导向了高技术壁垒的放射配体疗法（RLT）生产设施建设及早期生物技术公司的并购。这种“瘦身”实际上是为了更强健的“肌肉”生长，使诺华能够以更敏捷的姿态应对“专利悬崖”的挑战。1.3 “4+5”战略矩阵：核心治疗领域与技术平台转型后的诺华确立了清晰的战略架构，即聚焦于四大核心治疗领域和五大技术平台。四大核心治疗领域：心血管、肾脏与代谢（CRM）：以Entresto和Leqvio为基石，通过Fabhalta拓展至肾病领域，巩固其在全球慢病管理市场的领导地位。免疫学（Immunology）：依托Cosentyx的持续放量，并布局Remibrutinib（BTK抑制剂）和Ianalumab等下一代免疫调节剂。神经科学（Neuroscience）：凭借Kesimpta在多发性硬化市场的强势表现及Zolgensma在脊髓性肌萎缩症（SMA）领域的统治力，构建高增长引擎。肿瘤学（Oncology）：诺华最大的收入来源，重点布局乳腺癌（Kisqali）、前列腺癌（Pluvicto）、血液瘤（Scemblix）及放射配体疗法。五大技术平台：不同于许多药企仅专注于一两种技术路线，诺华构建了行业内罕见的多模态（Multi-modality）技术能力：化学（Chemistry）：传统小分子药物仍是基石，如Kisqali和Scemblix。生物大分子（Biotherapeutics）：单抗与重组蛋白，如Cosentyx和Kesimpta。放射配体疗法（RLT）：诺华在此领域拥有绝对的全球垄断优势，代表药物为Pluvicto和Lutathera。基因与细胞疗法（Gene & Cell Therapy）：包括CAR-T疗法和AAV基因疗法（Zolgensma）。xRNA：以siRNA药物Leqvio为代表，通过与Alnylam的合作及后续收购，掌握了核酸药物开发的关键能力。二、财务绩效全景与资本配置深度分析2.1 2024-2025年财务表现综述诺华的财务报表在转型后展现出极强的韧性与盈利能力。根据2024年财报及2025年前三季度的业绩披露，公司在剥离山德士后，营收与利润均实现了高质量增长。诺华制药核心财务指标概览（2023-2025Q3）深度财务洞察：① 运营杠杆效应：2024年，诺华的销售额增长了12%（cc），而核心运营利润增长了22%（cc），利润增速显著快于营收增速。这一现象揭示了诺华转型后的运营杠杆优势——随着高毛利创新药（如Kisqali, Kesimpta）的放量，固定成本（研发与行政支出）被有效摊薄，导致利润率大幅扩张。② 现金流与再投资能力： 2024年高达163亿美元的自由现金流为诺华提供了充足的“弹药”。这笔资金被用于三个方向：持续增长的股息支付（约70-80亿美元）、股票回购计划（约50亿美元）以及关键的BD交易（如收购MorphoSys和Chinook Therapeutics）。③ 汇率对冲与全球化风险： 虽然诺华以美元报告业绩，但其总部位于瑞士，且在欧洲和日本拥有庞大业务。财报显示，美元的强势周期对名义增长率产生了一定压制（USD增长率低于cc增长率），但公司通过完善的对冲工具将这种影响控制在可接受范围内。2.2 研发投入效率分析诺华的研发支出（R&D Expenses）长期维持在营收的20%左右，这一比例在大型药企中属于第一梯队。2023年研发支出为113.7亿美元，占销售额的25%；2024年这一绝对值虽然受资产剥离影响有所调整，但针对核心管线的投入强度并未减弱。值得注意的是，诺华通过引入AI技术（与微软、英伟达合作）和数据科学平台（Data42），试图提高临床试验的成功率并缩短开发周期。例如，在Pluvicto和Kisqali的后期临床开发中，精准的患者筛选显著提升了试验的统计效力。三、 肿瘤学深度分析：构筑后发优势与技术壁垒肿瘤业务是诺华的皇冠明珠，占据了公司近40%的营收。在这一领域，诺华避开了竞争白热化的PD-1/PD-L1赛道，而是选择了差异化的CDK4/6抑制剂和放射配体疗法（RLT）作为突破口。3.1 乳腺癌战场：Kisqali (Ribociclib) 的逆袭之路在HR+/HER2-乳腺癌领域，曾长期由辉瑞的Ibrance（哌柏西利）主导，礼来的Verzenio（阿贝西利）紧随其后。诺华的Kisqali作为第三个上市的CDK4/6抑制剂，在2024-2025年凭借临床数据的绝对优势，实现了教科书般的逆袭。Kisqali化合物结构式3.1.1 NATALEE vs. MonarchE：适应症的决胜局Kisqali的转折点在于其在辅助治疗早期乳腺癌（eBC）中的关键III期研究——NATALEE试验的成功。研究设计差异：礼来的MonarchE研究主要针对淋巴结阳性、高复发风险的患者。而诺华的NATALEE研究不仅纳入了淋巴结阳性患者，还大胆纳入了淋巴结阴性（N0）的中高危患者。数据表现：2025年公布的5年随访数据显示，Kisqali组在停药后（Kisqali给药期为3年）仍保持了显著的获益，主要终点iDFS（无浸润性疾病生存期）风险降低了28.4%（HR=0.716, p<0.0001）。更重要的是，Kisqali在广泛患者群体中展现出了一致的疗效。市场影响： NATALEE的成功使得Kisqali的潜在患者群体规模达到了Verzenio的2-3倍。2025年Q3数据显示，Kisqali在美国早期乳腺癌市场的新处方份额（NBRx）已迅速攀升至52%，超越了先发者Verzenio。3.1.2 竞争格局演变辉瑞 Ibrance：由于在辅助治疗研究（PALLAS, PENELOPE-B）中接连失败，且在晚期一线治疗中缺乏总生存期（OS）获益证据，Ibrance的市场份额正在被快速蚕食。礼来 Verzenio：凭借早期获批的先发优势，Verzenio在淋巴结阳性高危群体中根基深厚，且因连续给药（无需停药周）在依从性上有一定特点。诺华 Kisqali：凭借唯一在所有三项关键晚期临床试验中均证实显著延长总生存期（OS）的CDK4/6抑制剂地位，叠加NATALEE在早期乳腺癌的广泛适应症，Kisqali正朝着年销售额100亿美元的“药王”级别迈进。NATALEE研究结果3.2 放射配体疗法（RLT）：Pluvicto 的护城河构建放射配体疗法是诺华最具战略防御性的资产。通过收购AAA（Advanced Accelerator Applications）和Endocyte，诺华掌握了从同位素生产到药物递送的全产业链。3.2.1 Pluvicto (Lu-177 PSMA-617) 的临床价值Pluvicto是一种靶向PSMA（前列腺特异性膜抗原）的放射性疗法，利用Lu-177释放的β射线精准杀伤前列腺癌细胞。VISION研究：确立了其在化疗后末线治疗的地位。PSMAfore研究：这一III期研究旨在将Pluvicto推进到化疗前（Pre-taxane）的mCRPC二线治疗。尽管对照组交叉用药导致OS数据受到干扰（HR=1.16，未达统计学显著），但主要终点rPFS（影像学无进展生存期）显示出巨大优势（12.0个月 vs 5.6个月，HR=0.41）。尽管FDA审批过程因此略有波折，但考虑到rPFS的显著获益及患者对免化疗方案的强烈需求，该适应症的获批仍是大概率事件，这将使目标患者群体扩大3倍以上。3.2.2 供应链即壁垒RLT的商业化难度极高，因为Lu-177的半衰期仅为6.7天，这意味着药物必须在生产后的一周内完成全球配送并注射到患者体内，完全是“即产即用”（Just-in-Time）模式，无法通过库存调节供需。2023年，诺华曾因产能不足面临供应短缺。为此，诺华在2024-2025年激进扩产：美国： 印第安纳波利斯工厂（全球最大RLT工厂）和新泽西Millburn工厂全面投产。中国： 浙江海盐工厂正在建设中，预计2026年投产，这将是跨国药企在中国建立的首个核药生产基地。日本： Sasayama工厂扩建，服务亚太市场。这种全球分布式生产网络构建了极高的物理壁垒，使得竞争对手即便开发出类似药物，也难以在短时间内复制诺华的交付能力。3.3 血液瘤新星：Scemblix (Asciminib)Scemblix是全球首个靶向BCR-ABL蛋白肉豆蔻酰口袋（STAMP抑制剂）的药物。ASC4FIRST研究： 头对头比较Scemblix与所有现有标准治疗（包括一代伊马替尼和二代TKI）的一线治疗效果。结果显示，Scemblix在48周的主要分子学反应（MMR）率上显著优于对照组（67.7% vs 49.0%），且副作用显著更低。战略意义： 随着伊马替尼专利过期，CML市场一度被认为缺乏增长点。Scemblix凭借更优的疗效和安全性，有望取代伊马替尼成为新的一线金标准，并在未来十年独占CML高端市场。四、心血管、肾脏与代谢 (CRM)：老将的坚守与新锐的突围CRM板块是诺华的传统强项。面对Entresto的专利悬崖，诺华一方面通过法律手段延缓仿制药上市，另一方面通过Leqvio和Fabhalta接力增长。4.1 Entresto：专利悬崖下的防御战Entresto（沙库巴曲缬沙坦）是心衰治疗的基石药物，依据摩熵医药销售数据库显示，自2015年起，其销售额呈爆发式增长，2024年销售额近80亿元（达78.22亿元）。专利挑战：其核心化合物专利将于2025年7月到期（含儿科独占期）。然而，诺华构筑了复杂的专利网，特别是针对“剂量方案”和“晶型”的专利，有效期分别延伸至2036年和2027年。法律博弈：在美国，诺华已对多家申请ANDA的仿制药企提起诉讼。根据Hatch-Waxman法案，诉讼启动会自动触发30个月的FDA批准停滞期。此外，诺华还通过特拉华州地方法院申请了临时禁令。虽然部分专利被挑战无效，但诺华通过上诉流程有效拖延了仿制药的全面上市时间。中国市场：在中国，Entresto的核心专利保护面临更大挑战，部分专利已被国家知识产权局宣告无效，但诺华通过下沉市场覆盖和品牌忠诚度，依然维持了强劲的销售惯性。4.2 Leqvio (Inclisiran)：siRNA的商业化破局Leqvio是诺华以97亿美元收购The Medicines Company获得的核心资产，是全球首款用于降脂的小干扰RNA（siRNA）药物。商业模式创新：Leqvio一年仅需注射两次，极大提高了患者依从性。但在美国，其属于医疗福利（Medical Benefit）而非药房福利（Pharmacy Benefit），这意味着医生需要先买药再报销（Buy-and-Bill）。这种模式初期阻碍了放量，因为心内科医生不习惯这种操作。破局：诺华通过大规模的系统整合（System Integration）策略，与大型医疗机构合作简化报销流程。同时，FDA在2025年批准了Leqvio作为一线单药（无需强制联用他汀）用于特定人群，以及将其标签扩展至更广泛的一级预防人群（未发生心血管事件但在高危风险中），彻底打开了市场天花板。中国表现：Leqvio进入中国医保目录后，利用其独特的给药频次优势，迅速在血脂管理依从性差的中国患者群体中放量，2025年Q3中国区销售额翻倍。4.3 Fabhalta (Iptacopan)：肾病领域的First-in-ClassFabhalta是一种口服B因子抑制剂，靶向补体旁路途径。IgA肾病突破：APPLAUSE-IgAN研究显示，Fabhalta不仅能显著降低蛋白尿（9个月降低38%），还能在长期随访中延缓肾小球滤过率（eGFR）的下降速度。竞争优势：相比需要注射的C5抑制剂（如Soliris），Fabhalta作为口服药物具有极大的便利性优势。其不仅获批用于PNH（阵发性睡眠性血红蛋白尿症），在C3肾小球病（C3G）等罕见肾病中也展现出独家疗效，正在成为诺华CRM板块的新支柱。五、免疫学与神经科学：双轮驱动的第二增长曲线5.1 免疫学：Cosentyx 的韧性与 Remibrutinib 的潜力Cosentyx (Secukinumab)： 作为IL-17A抑制剂的开创者，Cosentyx面临来自艾伯维Skyrizi（IL-23）和礼来Taltz（IL-17A）的激烈竞争。Skyrizi凭借更少的给药频次（每12周一次）在银屑病领域占据了上风。应对策略：诺华将Cosentyx的重心转向脊柱关节炎（SpA）、强直性脊柱炎（AS）以及化脓性汗腺炎（HS）等竞争相对缓和的适应症。同时，静脉注射剂型（IV）的获批使其能够进入这一原本由TNF抑制剂主导的市场。Remibrutinib：这是一款具有高选择性的口服BTK抑制剂。差异化：相比赛诺菲的Rilzabrutinib等竞品，Remibrutinib在慢性自发性荨麻疹（CSU）的III期研究中展现出极快的起效速度（2周见效）和优异的安全性（无显著肝毒性信号）。这使其有望成为抗组胺药治疗失败后的首选口服疗法，填补了奥马珠单抗（Xolair，需注射）之外的市场空白。5.2 神经科学：Kesimpta 与 ZolgensmaKesimpta (Ofatumumab)： 针对复发型多发性硬化（RMS）。竞争格局： 主要竞品是罗氏的Ocrevus。Ocrevus需要每半年去医院输液一次，而Kesimpta是每月一次的家用自动注射笔。市场表现： 这种给药便利性在后疫情时代极具吸引力。数据显示，Kesimpta的新患者份额（NBRx）在欧美市场持续攀升，成为B细胞耗竭疗法中的首选家用方案。Zolgensma： 治疗SMA的基因疗法，定价高达210万美元。尽管随着存量患者（Prevalent pool）被消耗殆尽，增长趋于平缓，但其长期随访数据证实了疗效的持久性（长达7.5年），为基因疗法的商业模式提供了重要验证。六、中国市场深度洞察：政策共舞与创新跃迁中国已稳居诺华全球第二大市场，且战略地位持续提升。诺华在中国的策略可以概括为“同步开发、医保准入、下沉覆盖”。6.1 医保目录（NRDL）谈判的战略艺术诺华是参与中国国家医保谈判最为积极的跨国药企之一。以价换量：Cosentyx：早在2020年便大幅降价进入医保，虽然单价受损，但销量呈指数级增长，迅速覆盖了中国广大的二三线城市市场。Leqvio：2024年进入医保目录。考虑到中国庞大的心血管高危人群和极低的血脂达标率，Leqvio进入医保被视为诺华中国业务未来三年的核心增长引擎。展望：2025年医保谈判的焦点在于Kisqali（早期乳腺癌适应症）和Pluvicto（晚期前列腺癌）。鉴于中国医保局对“创新性”的日益重视，这两款具有明确生存获益（OS）数据的药物进入目录的可能性极高，但预计需面临30%-50%的价格降幅。6.2 研发本地化与“China for Global”诺华不仅在中国卖药，更在中国造药、研药。研发中心：诺华上海研发中心已完全整合入全球研发网络。在ASC4FIRST（Scemblix）和NATALEE（Kisqali）等全球关键III期研究中，中国患者的入组速度和数据质量对全球获批起到了关键推动作用。早期开发：诺华积极与中国本土Biotech合作，如与传奇生物（Legend Biotech）在CAR-T领域的探索，利用中国在细胞疗法领域的临床资源优势。6.3 应对VBP（带量采购）的终局随着代文、格列卫等昔日王牌药物全部纳入集采，VBP对诺华的负面冲击已在2023-2024年基本出清。目前的销售结构中，创新药占比已超过80%。这意味着诺华中国业务已从“政策受损股”转变为“创新成长股”，业绩增长将与全球创新管线高度同步，而不再受制于仿制药的断崖式下跌。七、 制造与供应链：构建全球韧性网络7.1 RLT供应链的极致挑战与解决方案前文已提及RLT的半衰期挑战。诺华的应对方案是建立“轴辐式”（Hub-and-Spoke）的全球生产网络。核心节点：意大利Ivrea和美国Millburn负责生产核心同位素前体。区域中心： 美国印第安纳波利斯、西班牙Zaragoza、中国海盐负责药物的最终标记（Labeling）和分装，确保药物能在24-48小时内送达区域内的医院。物流控制：诺华甚至自建了部分物流专线，与航空公司建立紧密合作，以确保具有放射性的产品能优先通关和运输。7.2 美国制造回流响应美国政府对生物医药供应链安全的关切，诺华启动了高达23亿美元的美国制造基地升级计划。目标：实现美国市场关键药物的“端到端”本土生产，减少对海外（尤其是原料药API）的依赖。具体项目：包括在北卡罗来纳州扩建生物制剂工厂，以及在加州建立新的研发与临床生产中心。这不仅是经济决策，更是地缘政治风险管理的重要一环。八、ESG与企业文化：Unbossed的长期价值8.1 组织文化变革CEO Vas Narasimhan推行的“Unbossed”（去老板化/赋能）文化，旨在打破大药企的官僚主义。实践：取消了繁琐的汇报层级，赋予研发团队更大的自主决策权。这一文化在Scemblix和Fabhalta的快速开发中得到了验证，项目团队能够直接调动跨部门资源，无需层层审批。8.2 ESG具体绩效环境：承诺2025年实现自身运营（Scope 1 & 2）碳中和，2030年实现全价值链（Scope 3）碳中和。具体措施包括在所有制造基地部署太阳能发电及转向绿色化学合成工艺。药物可及性：诺华是全球极少数设有专门“全球健康部门”且该部门自负盈亏的药企。其针对疟疾、麻风病等被忽视热带病的药物研发投入持续增加，并在撒哈拉以南非洲建立了非盈利的分销网络。道德合规：在经历了历史上的合规阵痛后，诺华实施了基于AI的风险监控系统，实时分析全球数万名销售代表的费用支出和行为模式，确保此类风险不再发生。九、风险因素与未来展望9.1 核心风险矩阵① IRA政策外溢风险：随着Entresto面临价格谈判，未来Kisqali和Pluvicto等高价药物一旦进入医保支出前十名，也将面临强制降价。这可能压缩药物生命周期后段的利润空间。② Entresto专利诉讼的不确定性：虽然诺华目前防守成功，但如果美国上诉法院推翻地方法院关于组合专利有效的判决，仿制药可能在2025年下半年提前涌入，这将造成数十亿美元的直接收入损失。③ RLT供应链中断风险：核反应堆的计划外停机或地缘政治导致的同位素运输受阻，可能瞬间切断Pluvicto的供应，这种脆弱性是RLT疗法固有的系统性风险。9.2 结论诺华制药通过剥离山德士，完成了一次教科书式的战略“蜕变”。它不再是那个臃肿的医疗巨头，而是一支装备了化学、生物、放射配体、核酸导弹的现代化精准医疗舰队。短期看点：关注Pluvicto生产释放后的销售爬坡及Kisqali在早期乳腺癌市场的份额抢夺。中期逻辑：看好Leqvio、Scemblix和Fabhalta接棒Entresto成为新的现金牛。长期愿景： 放射配体疗法（RLT）若能成功拓展至乳腺癌、肺癌等大癌种（目前已有早期管线布局），诺华将重新定义肿瘤治疗的范式，并获得长达20年的技术垄断红利。对于投资者和行业观察者而言，诺华展示了传统巨头如何通过自我革命，在生物技术新时代重新找到增长坐标的范本。