Gefapixant Citrate

2026年4月22日，复旦大学生命科学学院服部素之（Motoyuki Hattori）课题组联合中国药科大学郭常润团队，在《PLOS Biology》发表了题为《Structure of the human P2X3 receptor reveals the basis for subtype-selective inhibition by sivopixant》的研究论文。该研究通过冷冻电镜（Cryo-EM）解析了人源P2X3受体与ATP及新型拮抗剂sivopixant（西沃匹坦）的三元复合物结构，首次在原子层面揭示了该药物实现亚型选择性与非竞争性抑制的结构基础，为开发副作用更小的慢性咳嗽及疼痛靶向药物提供了精准蓝图。 一、临床痛点：P2X3靶点的“选择困境” P2X3受体是嘌呤能P2X受体家族的重要成员，作为ATP门控的阳离子通道，它在外周感觉神经元（特别是咳嗽反射通路和痛觉传入神经）中高表达。当组织损伤或炎症导致细胞外ATP累积时，P2X3受体被激活，引发神经兴奋，传递慢性咳嗽和慢性疼痛信号。因此，抑制P2X3受体被视为治疗难治性慢性咳嗽（RCC）和神经性疼痛的黄金靶点。 然而，第一代P2X3拮抗剂（如gefapixant）存在严重的脱靶效应。由于P2X3与P2X2亚型结构高度相似，gefapixant对P2X3的选择性有限，极易同时阻断P2X2/3异源三聚体，导致患者出现味觉障碍（味觉丧失或异常）等难以耐受的副作用，极大限制了临床应用。sivopixant作为新一代候选药物，虽在临床试验中显示出更好的耐受性，但其“高选择性”与“作用机制”一直缺乏结构生物学证据，阻碍了进一步药物优化。 二、结构突破：锁定“别构口袋”与“关键残基” 研究团队利用单颗粒冷冻电镜技术，成功解析了人源P2X3受体在同时结合ATP（激动剂）和sivopixant（拮抗剂）状态下的高分辨率结构（约3.34 Å），捕获了通道处于“关闭状态”的瞬时构象。 1. 独特的别构结合位点 结构显示，sivopixant并非与ATP竞争结合于正位激动剂口袋，而是结合在胞外结构域（ECD）的一个中央口袋入口处，即别构位点（allosteric site）。该位点位于三个亚基的界面处，主要由β-片层和连接环构成，这一位置决定了其“非竞争性”抑制特性——即使ATP结合，药物仍能锁住通道。 2. 亚型选择性的分子密码 通过将P2X3-sivopixant结构与其它P2X亚型（如P2X2、P2X4、P2X7）进行比对，研究揭示了其高选择性的根源： 关键残基差异：在sivopixant结合口袋的底部，P2X3特有的苯丙氨酸（F, Phe）残基（如Phe211）与药物分子形成了关键的π-π堆积和疏水相互作用。空间位阻效应：在P2X2等亚型中，对应位置是体积更大的酪氨酸（Y, Tyr）。这一微小差异导致P2X2的结合口袋空间更狭小，无法容纳sivopixant的特定基团，从而天然排斥该药物，实现了“只抑P2X3，不碰P2X2”的设计目标。 三、机制揭示：“锁住”通道的别构制动 结合分子动力学模拟（MD）和电生理功能验证，研究团队提出了sivopixant的别构抑制模型： “扩张”构象：sivopixant结合后，诱导P2X3受体胞外域的上部结构域（upper body）发生向外扩张的构象变化。阻断“门控运动”：这种扩张像楔子一样，阻碍了受体从“静息态”向“开放态”转变所必需的下部结构域（lower body）向内收缩的机械运动。机械制动：即使ATP成功结合在正位口袋，这种别构制动机制仍能物理性地阻止跨膜区（TMD）孔道的打开，使离子通道“僵”在关闭状态，无法传导神经信号。 四、科学意义与上海生物医药启示 1. 药物设计的“精准导航图” 该研究首次提供了P2X3-ATP-拮抗剂的三元复合物结构，不仅解释了sivopixant的优越性，更为结构导向药物设计（SBDD）提供了关键模板。制药企业可以基于此结构： 优化选择性：精细调整药物分子与Phe211等关键残基的相互作用，进一步降低脱靶风险。开发新分子：针对该别构口袋筛选或设计全新骨架的候选药物，避开已知化合物的专利壁垒。 2. 对上海生物医药产业的启示 作为国内生物医药高地，上海在神经精神类疾病和呼吸系统药物研发领域具备优势（如张江药谷的研发集群）。该研究由复旦大学（上海）牵头，展示了基础科研对产业转化的直接推动力： 差异化竞争：针对慢性咳嗽这一巨大未满足临床需求，本地企业可借鉴该结构，开发高选择性P2X3拮抗剂，与国际巨头（如默沙东的gefapixant）形成差异化竞争。源头创新：利用上海在冷冻电镜平台和结构生物学的人才优势，从“靶点结构”出发进行源头创新，而非简单的仿制跟进，有助于在创新药赛道建立核心竞争力。 总结 复旦-中国药科大联合团队的研究，成功从原子分辨率层面破解了P2X3受体亚型选择性抑制的结构密码。它不仅阐明了sivopixant通过别构机制“锁死”通道的物理原理，更通过揭示P2X3特有的残基差异，为设计“只止咳、不伤味”的下一代药物提供了不可或缺的结构路线图，标志着我国在离子通道结构药理学领域取得了关键突破。

2026年4月22日，复旦大学生命科学学院服部素之课题组与中国药科大学基础医学与临床药学学院郭常润团队合作在PLoS Biology发表文章 Structure of the human P2X3 receptor reveals the basis for subtype-selective inhibition by sivopixant。研究团队利用单颗粒冷冻电镜技术获得了人源P2X3受体与ATP和拮抗剂sivopixant的复合物的冷冻电镜结构，并通过电生理学分析技术和分子动力学模拟，探索了拮抗剂结合的决定因素和调节机制，能够为靶向P2X3受体进行药物设计提供新思路。 P2X受体是ATP门控的阳离子通道，其亚型P2X3受体在外周感觉神经元中起重要作用，与慢性疼痛和慢性咳嗽相关。gefapixant是P2X3受体的拮抗剂，已在一些国家被批准用于治疗慢性咳嗽；然而，与P2X2/P2X3异源体相比，它对P2X3受体的选择性有限，从而在味觉方面有较大的副作用。这些促进了具有更好的亚型选择性的新一代拮抗剂的发展，但其亚型特异性别构抑制机制尚不清楚。 研究团队解析获得了人源P2X3受体与ATP和新一代拮抗剂sivopixant的复合物的冷冻电镜结构，发现sivopixant与胞外域中央口袋入口的别构位点结合。通过电生理学的基于结构的突变分析以及与其他亚型P2X受体结构的比较，阐明了P2X3受体选择性别构抑制的结构基础。此外，通过与无配体关闭态和ATP结合开放态的P2X3受体结构进行比较，以及分子动力学模拟，揭示了sivopixant扩展上部身体结构域，抑制通道激活所需的下部身体区域运动，从而在ATP存在的情况下仍阻止通道打开的别构调节变化机制。 与sivopixant结合的P2X3受体的冷冻电镜结构 复旦大学生命科学学院服部素之教授和中国药科大学基础医学与临床药学学院郭常润副教授为论文共同通讯作者，复旦大学博士生赵芷萱与中国药科大学王冬平博士为共同第一作者，复旦大学生命科学学院张金儒青年研究员作为共同作者也参与了本研究。 原文链接：https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3003777 制版人： 十一 学术合作组织 （*排名不分先后） 战略合作伙伴 （*排名不分先后） · 转载须知 【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘 点击主页推荐活动 关注更多最新活动！