PEG-Loxenatide

一表看懂翰森六年蜕变的五个核心支点：阿美替尼引擎·八款创新药矩阵·BD出海90+亿美元·家族派战略定力·2026新管线爆发。 在所有观察传统药企转型的样本中，翰森制药很难绕开。 这家1995年成立于连云港的企业，用六年时间完成了行业里最彻底的一次业务结构切换——创新药及合作产品收入占比从不足20%升至82.7%（来源：翰森制药2025年度业绩公告，；2026-06-26媒体解读）。同期仍在为集采冲击焦头烂额的企业还在讨论"要不要转型"，翰森制药已经在复盘"如何完成转型"。 这不是一个关于奇迹的故事。翰森制药的六年，本质上是一场有迹可循的战略再造。 需要先说明的一点：翰森制药与恒瑞医药构成国内罕见的"夫妻店"样本——孙飘扬-钟慧娟夫妇分别掌舵两家公司，翰森由钟慧娟在江苏豪森基础上独立发展为创新Pharma。家族派与职业经理人派的转型路径有显著差异，这是理解翰森决策机制的底层背景。 值得补充的一个近期背景：2026年6月，翰森制药连续第八年稳居"中国医药创新企业100强"第一梯级（来源：搜狐医药，2026-06-26）。这不是一次性事件，而是持续八年的行业公认。一、冲击来得并不突然 翰森制药的转型，并非始于某个突发的危机时刻。 2018年之前，公司已经构建起一套成熟的仿制药业务体系。八大核心品种贡献了总收入的77.7%，其中七款为首仿药，覆盖中枢神经系统、抗肿瘤、抗感染、糖尿病等多个治疗领域。欧兰宁（奥氮平片）、普来乐（注射用培美曲塞二钠）等首仿药构成了翰森制药的基本盘。 集采政策落地时，这套体系的脆弱性被迅速放大。 2018年12月，"4+7"试点启动（首批国家组织药品集中采购），欧兰宁、昕维（甲磺酸伊马替尼片）纳入范围，中标价较此前最低挂网价下降超过50%。2019年9月扩围至全国，欧兰宁二次降价；2020年第二批集采中曾年销超15亿元的普来乐失标，市场份额被礼来、汇宇等竞品分走，翰森制药直接出局。 2022年，这场冲击传导至财务报表。全年营收93.82亿元，同比下降5.6%；归母净利润25.84亿元，同比下降4.8%（来源：翰森制药2022年年度业绩公告）。这是翰森制药多年来首次出现营收和净利润同步下行。 值得看清的一个细节是：2022年的业绩下滑发生在创新药已经开始放量的背景下。当年创新药收入达50.06亿元、同比增长19.1%、占比从42.3%升至53.4%（来源：翰森制药2022年年报）。这意味着仿制药板块的萎缩速度，已经超过了创新药的填补速度。转型处于"换档期"的阵痛之中。二、阿美替尼：转型引擎的诞生 理解翰森制药的转型逻辑，需要从阿美替尼（阿美乐®，甲磺酸阿美替尼片）说起。 2020年3月，阿美替尼获NMPA批准上市，成为中国首个原研三代EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂），用于治疗非小细胞肺癌。这是全球第二个三代EGFR-TKI，仅次于阿斯利康的奥希替尼。 选择三代EGFR-TKI赛道，有其内在的战略考量。 第一代TKI（吉非替尼、厄洛替尼）和第二代TKI（阿法替尼、达克替尼）存在耐药问题，多数患者在治疗一年后因T790M突变而耐药。三代TKI能够覆盖这一耐药机制，同时对脑转移患者具备更好的临床表现。阿美替尼在奥希替尼基础上优化分子结构，将吲哚环上的甲基改为环丙烷，在降低不良反应的同时提升了疗效。 市场时机看，2020年获批时，奥希替尼的中国核心专利保护期尚余，阿美替尼在国产替代的窗口期内抢占了市场位置。上市后9个月，阿美替尼即被纳入国家医保目录，实现了快速的准入和放量。 阿美替尼的销售曲线（口径以米内网中国三大终端六大市场为主，2025年取药智网全终端口径）： 年份 销售额（亿元） 同比增速 数据口径 2022 24.24 - 米内网 2023 ~30 - 米内网 2024 40.65 ~35% 米内网 2025 46.45 14.3% 米内网 2025（全终端口径） 55.3 - 药智网 数据来源：米内网中国三大终端六大市场连续四年数据；药智网2025年中国市场创新药销售额TOP10榜单。 以全终端口径看，2025年阿美替尼销售额55.3亿元，居中国创新药销售额榜首（来源：证券时报援引药智网，2026年4月）。 阿美替尼的适应症边界持续拓展，从二线适应症到一线适应症，再到术后辅助、局部晚期维持治疗，截至2025年已获批五项适应症，是国内获批适应症最多的中国原研三代EGFR-TKI（来源：翰森制药2025年报）。 2026年上半年的两个新进展值得记录： 其一，阿美替尼AENEAS2 III期研究结果2026年6月发表于《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology，影响因子33.7）。该研究评估阿美替尼联合化疗一线治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌的疗效，为阿美替尼在一线联合治疗领域提供了顶级期刊背书（来源：翰森制药官方公告，2026-06-18）。 其二，HS-10504片（第四代EGFR-TKI）于2026年5月获NMPA突破性治疗药物认定（来源：翰森制药官方公告，2026-05-21）。这是阿美替尼之后的下一代产品——针对三代EGFR-TKI的耐药突变机制，代表翰森在EGFR赛道内的代际接力已经就位。三、八款创新药矩阵的形成 阿美替尼的放量，是翰森制药创新药管线建设的一个缩影。 截至2025年底，翰森制药7款创新药在中国产生销售收入，11项适应症纳入国家医保目录（来源：翰森制药2025年年度业绩公告）。代表性产品包括： 产品 通用名 治疗领域 上市时间 阿美乐 甲磺酸阿美替尼片 非小细胞肺癌 2020年3月 豪森昕福 甲磺酸氟马替尼片 慢性髓性白血病 2019年6月 恒沐 艾米替诺福韦片 慢性乙肝 2021年6月 孚来美 聚乙二醇洛塞那肽注射液 2型糖尿病 2019年5月 圣罗莱 培莫沙肽注射液 肾性贫血 2022年 昕越 伊奈利珠单抗注射液 视神经脊髓炎谱系疾病 2022年 迈灵达 吗啉硝唑氯化钠注射液 抗感染 2014年 阿美宁 阿戈美拉汀片 抑郁症 2011年 "自研为主、引进为辅"是翰森制药管线建设的核心思路。 治疗领域分布上，翰森制药的创新药布局围绕原有优势领域展开：抗肿瘤、抗感染、中枢神经系统、代谢及其他。这种聚焦做法的价值在于资源的复用——销售网络、专家关系、临床经验可以在原有基础上升级，而不需要从零开始建立。 在研管线方面，2025年公司新增8项候选创新药首次进入临床研究阶段、新增7项Ⅲ期关键注册临床试验，同步推进超70项创新药临床试验，覆盖超40个差异化候选创新药项目，包括ADC、双抗、GLP-1、TYK2等方向；全球化研发团队超2300人，研发开支占收入比升至22.4%（来源：翰森制药2025年报；搜狐医药2026-06-26）。"上市一代、临床一代、临床前一代"的梯队结构是其管线可持续性的支撑。四、BD出海的近三年成绩 翰森制药的转型路径中，BD（商务拓展）是不可忽视的组成部分。 2023年至2025年，翰森制药主要的License-out交易包括： 时间 合作方 项目 首付款 潜在总额 2023年10月 GSK HS-20089（B7-H4 ADC） 8500万美元 15.7亿美元 2023年12月 GSK HS-20093（B7-H3 ADC） 1.85亿美元 17亿美元 2024年12月 默沙东 HS-10535（口服GLP-1） 1.12亿美元 20.12亿美元 2025年6月 再生元 HS-20094（GLP-1/GIP双靶点） 8000万美元 20.1亿美元 2025年10月 罗氏 HS-20110（CDH17 ADC） 8000万美元 15.3亿美元 2025年12月 Glenmark 阿美替尼（中东/东南亚等区域权利） 未披露 超10亿美元 数据来源：翰森制药历次公告、上海证券报2026年3月29日报道、医药经济报2025年12月18日报道、抗体圈2026年6月对HS-20110的追踪报道。 翰森2025年达成三项重磅License-out合作，总交易额45.4亿美元；近三年累计License-out交易额超90亿美元（来源：翰森制药2025年报）。 两笔早期GSK的ADC交易背后的战略意图不同。HS-20089针对B7-H4靶点，目前全球范围内尚无同靶点ADC获批上市；HS-20093针对B7-H3靶点，该靶点在多种实体瘤中高表达，是ADC领域的热门方向。 2024年12月的默沙东合作是翰森首次与默沙东达成BD合作，2025年上半年已计入首付款1.12亿美元（来源：翰森制药2025年中期业绩公告）。 HS-20110的进展值得重点关注：2025年10月授权罗氏之后，该品种2026年6月24日在国内获CDE受理（来源：抗体圈2026-06-25追踪）。这意味着这款以CDH17为靶点的ADC项目，正在同步推进国内注册申报与国际权利转让，翰森自留的中国权益具备独立商业化的路径。 从License-in（引进授权）为主，到License-out（对外授权）与License-in并行，是翰森过去三年的能力跃迁信号——能够将自主研发的项目对外授权，背后是技术平台被国际买家接受。 BD体系的价值不只是补充管线和获取现金回报。通过与GSK、默沙东、再生元、罗氏、Glenmark等跨国药企的合作，翰森制药积累了国际临床开发、注册申报、商业化的经验和标准。这些经验正在转化为阿美替尼自身出海的底层能力——2025年阿美替尼获英国MHRA批准上市，2026年2月获欧盟EC批准上市，成为首个海外上市的中国原研EGFR-TKI（来源：翰森制药2025年报）。五、三层能力解剖 翰森制药的转型，不是单点突破的结果。以下从战略、组织、体系三个层面进行解剖。战略层：方向选择与资源配置 翰森制药在战略层面较突出的特质，是战略定力。 集采政策出台后，翰森制药没有试图在仿制药内部寻找替代路径（如转向难仿制药、缓释制剂），而是把战略重心移至创新药。这一决策的前提是对行业趋势的判断：集采不是一次性冲击，而是仿制药盈利模式的永久性改变。在仿制药上继续加注，等于让资源配置错失创新药的时间窗口。 资源配置的变化最能说明问题。2025年翰森制药研发开支33.58亿元，占收入比例22.4%（来源：翰森制药2025年报；搜狐医药2026-06-26）。研发费用率从2018年低位逐步爬到22%以上的水平。2019年至2025年累计研发投入估算超过130亿元。 研发投入强度的提升并非无序扩张。管线布局遵循三个原则：聚焦——不离开原有优势领域；差异化——追求差异化价值而非盲目跟随；梯队化——形成上市一代、临床一代、临床前一代的结构。组织层：人才团队与治理结构 研发团队的发展经历了三个阶段：以本土团队为主、建立以上海为中心的创新药研发体系、形成全球化研发布局。目前翰森制药已形成上海、连云港、常州、美国马里兰州的研发布局，全球化研发团队超2300人（来源：搜狐医药2026-06-26）。 研发团队的结构也发生了根本变化：从以化学药为主，到涵盖小分子化学药、生物药（单抗、双抗、ADC、合成多肽、siRNA）等多技术平台。这种能力升级是翰森制药能够布局ADC、双抗等前沿领域的基础。 激励机制方面，研发人员激励与创新药里程碑挂钩，而非短期产出；销售人员激励向创新药倾斜，推动阿美替尼等创新药的快速入院和放量；引入限制性股票单位计划，将核心人员利益与公司长期价值绑定。体系层：研发体系与商业化体系 研发体系的升级体现在两个维度。 技术平台维度：翰森制药建立了覆盖小分子化学药、生物药两大类的多个技术平台，包括靶向药物设计、药物化学、药代动力学、单抗、双抗、ADC、合成多肽、siRNA、AI辅助药物设计等。平台化布局的价值在于不同技术平台可以共享基础设施和人才积累，提高研发效率；同时可以针对同一靶点开发不同技术路线，降低单一技术路线失败的风险。 项目管理维度：翰森制药已形成标准化的创新药研发项目管理体系，包括立项评估、进度管理、资源配置等环节。立项评估从靶点验证、市场潜力、竞争格局、技术可行性等多维度进行；进度管理采用"年进度+里程碑"双轨考核；资源配置基于项目优先级动态调整。 商业化体系的建设重点是适应创新药的推广模式。翰森制药拥有规模庞大的销售团队，其中创新药推广团队占比持续提升。针对阿美替尼等核心产品，公司组建了专业的学术推广团队，聚焦关键意见领袖管理和循证医学证据传播。市场准入方面，公司7款创新药共11项适应症已纳入国家医保目录。六、成功的前提与边界 翰森制药的转型有其特定的前提条件，不可简单外推。 第一，家族派Pharma的战略决心。翰森制药的转型由创始人钟慧娟及核心管理层主导推进，这种战略决心是自上而下的。依赖职业经理人管理的企业，转型往往面临更多的内部阻力。 第二，充裕的资金储备。翰森制药港股上市后融资规模较大，截至2025年末现金及银行存款达315.49亿元（来源：翰森制药2025年报），为转型提供了充足弹药。研发费用率从十几个点提升至22%以上，意味着每年要拿出更多的真金白银投入研发，没有融资能力支撑的企业难以承受这一强度。 第三，相对聚焦的业务结构。翰森制药的核心业务集中在抗肿瘤、中枢神经系统等少数领域，便于集中资源。相比之下，业务高度多元化的药企转型难度更大。 第四，早期积累的创新基因。翰森制药早在2002年就启动了创新药研发，虽然早期投入有限，但积累了技术基础和人才储备。2020年阿美替尼获批时，公司已经在创新药领域深耕了18年。 翰森制药做法的边界还体现在竞争格局的不可复制性。在三代EGFR-TKI赛道占据先发优势，这一竞争格局已经基本定型。在其他赛道上，后来者的进入难度更大。每个药企的"阿美替尼"都不同，其他药企难以找到完全相同的重磅产品机会。七、对仍在转型中的药企 翰森制药的样本，对仍在转型中的药企有几条可参考的结论。 转型窗口期有限。传统药企的转型窗口期通常仅3-5年，核心团队的年龄、学习能力、组织惯性都会随着时间推移而固化。翰森制药在2019年启动转型时，仿制药业务仍然健康，这说明它是在"还有选择权"的时候做出了选择，而非等到无路可退。 先培育一个核心产品。翰森制药的转型离不开阿美替尼的爆发式增长。一个年销售额超过50亿元的核心产品，可以带动整个公司资源向创新药倾斜，改变组织认知，验证转型方向。培育核心产品是转型的关键杠杆。 聚焦优于多元。翰森制药没有选择四面开花，而是在核心优势领域建立纵深优势。这种聚焦策略的价值在于可以在熟悉的领域内追踪最新进展、复用销售网络、建立专家关系，形成局部优势。 管线梯队比单一产品更重要。虽然阿美替尼是翰森制药的核心产品，但公司同时布局了氟马替尼、GLP-1、ADC等第二、第三梯队产品。当核心产品面临竞争压力时，有接棒产品顶上。 国际化是不可或缺的能力。翰森制药近三年BD交易潜在总额累计超过90亿美元，阿美替尼已在英国、欧盟获批。创新药的天花板在国内，出海能力决定了企业能走多远。八、2026年新管线爆发（V2新增章） 2026年上半年，翰森制药在管线端的密集突破，构成了V1文稿无法覆盖的重要增量。以下三项进展需要单独立段落记录。 其一，代谢领域两款GLP-1类候选药物同步推进。 2026年6月4日，奥莱泊肽注射液的上市申请获NMPA受理，这是一款GLP-1/GIP双靶点减重药，属于翰森制药自研管线（来源：翰森制药官方公告，2026-06-04）。同期，HS-20094（授权再生元的GLP-1/GIP双靶点候选药物）已进入NDA阶段。 2026年7月2日，HS-20136-2注射液获NMPA临床批件，同步瞄准2型糖尿病和体重管理双适应症（来源：证券之星，2026-07-03；当日翰森港股上涨7.22%）。这意味着翰森在GLP-1赛道上，已经形成"已授权（默沙东/再生元）+自留（奥莱泊肽）+新分子（HS-20136-2）"的三层立体布局。 其二，EGFR代际接力就位。 如第二章所述，HS-10504片（第四代EGFR-TKI）2026年5月获NMPA突破性治疗药物认定。三代阿美替尼的耐药是必然到来的临床问题，第四代产品的提前储备，让翰森在这条赛道上具备穿越代际的能力。 其三，2026年券商预测支撑估值。 国盛证券在2026年上半年研报中给予翰森港股目标价40.61港元，对应PE约37倍，并预测2026-2028年营收170.18/192.06/216.70亿元，同比增速13.2%/12.9%/12.8%（来源：国盛证券研报）。截至2026年7月3日，翰森制药港股收盘33.58港元，市值约2033亿港元，分析师目标均价45.51港元、最高52港元（来源：富途牛牛数据）。 管线爆发+估值预期一起看，就能理解翰森这场转型进入了什么阶段：从"完成结构切换"到"验证增长可持续"。 翰森制药用六年时间完成了一场深刻的业务结构切换。这场转型的实质，不是产品的简单替换，而是从商业模式到组织能力到管理体系的全方位再造。 转型仍在路上。阿美替尼的出海只是第一步，ADC、双抗、GLP-1等前沿领域的竞争才刚刚开始。从"仿创转型"到"全球创新"，翰森制药还需要跨越技术原创性、国际化能力、品牌影响力等多道门槛。 但有一点可以确认：翰森制药已经证明，传统Pharma完成创新转型是可能的。关键在于战略判断的准确性、资源配置的力度、以及转型的定力。 📌程建军 · 18601218205 药企战略解码与营销运营架构师-交付能跑起来的体系，让战略直达终端 #老程咨询笔记#聚合营销#翰森制药#创新药转型#阿美替尼

摘要       多肽是由氨基酸通过肽键连接而成的一类生物活性分子，兼具小分子药物与蛋白质药物的独特优势，已成为当代药物研发的重要方向。截至目前，全球已有80余种多肽药物获FDA批准上市，150余种处于临床前开发阶段，市场规模约500亿美元，年增长率达20%，远超总体医药市场9%的增速。多肽药物以其高活性、低毒性、研发周期短等优势，在代谢疾病、肿瘤、抗感染、免疫调节等领域展现出广泛的治疗价值。然而，稳定性差、口服生物利用度低、半衰期短等固有局限仍是制约其发展的关键瓶颈。近年来，环肽设计、订书肽技术、多肽偶联药物、AI辅助计算设计以及新型递送系统等前沿技术的快速发展，正在系统性地突破这些壁垒。本文基于多肽药物领域权威文献，系统综述多肽的基本特性与分类、主要治疗领域应用、合成与制备技术、面临的核心挑战及未来发展趋势，以期为多肽药物研发与决策提供参考。 关键词：多肽药物；制药应用；环肽；口服递送；计算辅助设计；发展前景 一、引言       多肽（Peptide）是介于小分子化学药物与蛋白质生物大分子之间的一类重要药物分子。自1902年Emil Fischer首次提出"肽"的概念、Bayliss和Starling发现首个多肽物质胰泌素以来，多肽研究已走过逾百年历程（来源：《多肽药物研究与开发》）。1953年，du Vigneaud团队完成首个生物活性肽催产素的化学合成并获诺贝尔化学奖；1963年Merrifield发明固相合成法，使多肽的高通量、规模化合成成为可能，推动了多肽药物的蓬勃发展（来源：《多肽药物研究与开发》）。       当前，多肽药物正处于高速发展阶段。全球已上市70~80余种多肽药物，100余种处于临床试验阶段，400余种处于临床前研究（来源：《多肽药物研究与开发》）。市场方面，多肽药物年增长率约20%，远超医药市场整体9%的增速；1995年以来约三分之一的新药与多肽/蛋白质相关（来源：《多肽药物研究与开发》）。据统计，多肽药物市场约500亿美元，已有80多种获FDA批准上市，主要应用于代谢疾病与肿瘤领域（来源：《Peptide Therapeutics》）。       然而，多肽药物的发展仍面临严峻挑战：膜渗透性差、蛋白酶降解敏感、口服生物利用度极低（通常仅约1%），导致约90%的多肽药物需注射给药（来源：《Peptide Therapeutics》；《多肽药物研究与开发》）。如何突破这些瓶颈，实现多肽药物从注射向口服、从胞外向胞内的拓展，是当前领域的核心课题。本文将系统梳理多肽药物在制药中的应用现状，分析关键挑战，并展望未来发展前景。 二、多肽的基本特性与分类 2.1 定义与化学性质       多肽是由氨基酸通过肽键（-CO-NH-）连接形成的化合物，具有明确的N端（氨基端）和C端（羧基端）。当多肽分子质量在10,000以上时即被称为蛋白质；通常以含51个氨基酸残基、分子量5,733 Da的胰岛素为划分界限，低于此标准即为多肽（来源：《氨基酸-多肽-蛋白质》；《多肽药物研究与开发》）。       多肽的核心结构特征包括：（1）肽键的共价连接方式决定了其一级结构；（2）N端和C端的游离基团赋予其端基反应特性——N端可与2,4-二硝基氟苯（DNFB）反应生成黄色衍生物，亦可与异硫氰酸酯反应生成苯乙内酰硫脲衍生物，后者是多肽测序仪的工作基础（来源：《氨基酸-多肽-蛋白质》）。多肽的化学性质受氨基酸侧链影响显著，具有两性解离、等电点等特征，且在碱性条件下易发生消旋化。 2.2 分类体系 多肽可从多个维度进行系统分类：       按氨基酸数量：寡肽（≤15个氨基酸残基）与普通多肽（2~50个氨基酸残基）。随氨基酸数量增加，排列组合呈阶乘级增长——三肽可有6种，六肽可达720种（来源：《氨基酸-多肽-蛋白质》）。       按结构特征：同聚肽（直链肽、环状肽，后者包括全α-环肽、内酯环肽、含二硫键环肽等）与杂聚肽（糖肽、脂肽、色素肽、缩脂肽等）（来源：《多肽药物研究与开发》）。       按来源：天然多肽（动物来源如防御素、芋螺毒素；植物来源如植物环肽；微生物来源如短杆菌肽、杆菌肽）、基因重组多肽（通过基因工程技术表达，如人胰岛素）和化学合成多肽（目前多肽药物生产的主流方式之一）（来源：《活性多肽研究开发与应用》；《多肽药物研究与开发》）。       按功能：多肽激素（加压素、催产素等）、细胞因子模拟肽、免疫活性肽（胸腺肽、干扰素等）、抗菌多肽（防御素、天蚕素等）、抗病毒多肽、神经活性肽（内啡肽、脑啡肽等）、多肽疫苗、诊断用多肽及药物载体多肽（RGD肽、穿膜肽等）（来源：《多肽药物研究与开发》）。 2.3 多肽药物的优势与固有局限       优势方面：多肽药物结构清晰、作用机制明确，多源于内源性肽，具有高活性低毒性的特点，用药剂量小，无小分子药物的异化生物代谢毒性，无蓄积性。研发周期短——序列确定周期可缩短至数月至2年，远低于小分子药的7~10年。免疫原性相对蛋白质类药物更低，易于通过化学修饰（如PEG修饰、氨基酸置换、环化等）改善药代动力学性质（来源：《多肽药物研究与开发》）。       固有局限：活性受氨基酸序列、末端基团、二硫键位置、空间结构影响大；稳定性差，易发生脱酰胺、氧化、水解、消旋、二硫键错配、β-消除、聚集沉淀等；半衰期短、清除率高，易被蛋白酶降解；胞膜转运能力差，非注射给药生物利用度仅百分之几（来源：《多肽药物研究与开发》）。这些固有局限构成了多肽药物发展的核心壁垒，也催生了大量的技术创新。 三、多肽药物在制药中的应用       多肽药物因广泛的生物活性及良好的安全性，已在全球范围内获批应用于多个治疗领域。以下按主要疾病领域梳理代表性药物。 3.1 代谢疾病领域       糖尿病是多肽药物研发和投资的重点领域。GLP-1受体激动剂类药物是该领域最成功的代表：       艾塞那肽（Exenatide，Byetta）：首个上市GLP-1受体激动剂，用于2型糖尿病治疗，但半衰期仅2~3小时，需每日两次注射（来源：《多肽药物研究与开发》）。 利拉鲁肽（Liraglutide）：通过棕榈酸修饰与白蛋白结合，将半衰期从天然GLP-1的2分钟延长至13小时，实现每日一次给药（来源：《活性多肽研究开发与应用》）。       索马鲁肽（Semaglutide）：采用硬脂酸+PEG修饰，半衰期达7天，可每周一次皮下注射；其口服制剂于2019年获FDA批准，使用SNAC吸收促进剂，口服生物利用度约4%，是多肽口服递送的重大突破（来源：《Peptide Therapeutics》；《活性多肽研究开发与应用》）。       度拉糖肽：GLP-1与Fc片段融合蛋白，半衰期>90小时；阿必鲁肽为GLP-1与人血清白蛋白（HSA）融合蛋白，半衰期6~10天，均实现长效给药（来源：《活性多肽研究开发与应用》）。       此外，普兰林肽（淀粉素类似物）作为糖尿病辅助治疗药物已上市，聚乙二醇洛塞那肽作为国产仿制药也已获批。这些案例清晰展示了多肽药物从短效到长效、从注射到口服的技术演进路径。 3.2 肿瘤领域       肿瘤治疗是多肽药物另一重要应用方向，主要策略包括激素依赖性肿瘤的内分泌治疗和靶向递送：       LHRH/GnRH类似物：戈舍瑞林（植入剂，缓释1/3个月）、亮丙瑞林（微球缓释1/3/4/6个月）、曲普瑞林（微球缓释1个月）、布舍瑞林（鼻喷剂）等通过抑制性激素分泌，广泛用于前列腺癌、乳腺癌治疗（来源：《活性多肽研究开发与应用》）。长效缓释微球制剂是此类药物的核心技术突破。       其他抗肿瘤多肽：硼替佐米（蛋白酶体抑制剂，用于多发性骨髓瘤）、地加瑞克（GnRH拮抗剂，用于前列腺癌）、RGD肽（抑制肿瘤侵袭转移）等已上市或进入临床（来源：《活性多肽研究开发与应用》）。特别值得关注的是DTS-201——阿霉素与肿瘤特异性多肽的前药偶联物，在I期临床试验中剂量达阿霉素3.75倍仍耐受良好，展示了多肽前药策略的潜力（来源：《活性多肽研究开发与应用》）。 3.3 抗感染与免疫调节       抗感染多肽药物在耐药菌问题日益严峻的背景下尤为重要：       糖肽类抗生素：万古霉素、替考拉宁用于耐药革兰阳性菌感染（来源：《活性多肽研究开发与应用》）。        环脂肽抗生素：达托霉素为13元环脂脱氧肽，含5个非蛋白氨基酸，是耐药菌感染的重要治疗选择（来源：《Cyclic Peptide Design》）。 抗真菌：卡泊芬净（棘白菌素类）用于真菌感染（来源：《活性多肽研究开发与应用》）。       抗HIV：恩夫韦肽（融合抑制剂）、国产西夫韦肽已上市；lugdunin为首个从人体共生菌发现的含噻唑烷环环肽抗生素，对MRSA、万古霉素耐药肠球菌有效（来源：《Cyclic Peptide Design》）。       免疫调节方面，环孢素A（免疫抑制剂，用于器官移植排斥）是微乳制剂的成功案例；胸腺肽α₁和胸腺五肽用于慢性乙型肝炎、免疫缺陷病及肿瘤辅助治疗；重组人白介素-2和-11分别用于肿瘤免疫治疗和血小板减少症（来源：《活性多肽研究开发与应用》）。 3.4 内分泌与心血管领域       内分泌领域：去氨加压素（L-精氨酸替换为D-精氨酸，半衰期从10~35分钟延长至3.7小时）用于尿崩症；催产素用于引产；重组人生长激素用于生长激素缺乏症；促皮质素及多种衍生物（锌促皮质素、24肽、25肽、28肽等）用于肾上腺皮质功能减退（来源：《活性多肽研究开发与应用》；《多肽药物研究与开发》）。       心血管领域：阿替普酶（溶栓药，用于急性心肌梗死）、依替巴肽（GPIIb/IIIa拮抗剂，用于急性冠脉综合征）、利那洛肽（口服环肽，鸟苷酸环化酶-C激动剂，用于便秘型肠易激综合征）均已上市（来源：《活性多肽研究开发与应用》）。鲑鱼降钙素（鼻喷剂型，用于骨质疏松症）和特立帕肽（PTH类似物，用于骨质疏松症和骨折愈合）则是骨代谢领域的代表药物（来源：《活性多肽研究开发与应用》）。 3.5 其他应用       诊断用多肽：胰泌素配合胰血管造影辅助胰腺肿瘤诊断；肝炎病毒和艾滋病病毒多肽抗原用于抗体检测（来源：《多肽药物研究与开发》）。      药物载体多肽：RGD肽靶向整合素实现肿瘤靶向递药；穿膜肽（Tat片段、Penetratin等）可携带大分子药物进入细胞，拓展多肽药物的胞内靶点覆盖范围（来源：《多肽药物研究与开发》）。       食品与保健品：大豆多肽（降血压、降胆固醇）、玉米多肽（护肝、解酒）、苦瓜多肽（降血糖）、胶原肽（美容、促进成骨）、虫草肽（保护心血管）等功能肽已在保健领域广泛应用（来源：《活性多肽研究开发与应用》）。 四、多肽合成与制备技术4.1 固相合成与液相合成       固相合成（SPPS） 由Merrifield于1963年发明，肽链从C端到N端在固相树脂上逐步延伸，通过过滤洗涤去除过量试剂和副产物，可合成最长约100个氨基酸的肽段。主要策略包括Fmoc-SPPS（碱敏保护基，条件温和，自动化程度高）和Boc-SPPS（酸敏保护基，适合长肽和C端硫酯合成）。两者可正交联用发挥各自优势（来源：《Peptide Synthesis》）。       微波辅助SPPS是近年重要进展——HE-SPPS方法采用DIC/Oxyma在90℃下2分钟偶联，消除偶联后洗涤步骤，cycle时间仅4分钟，溶剂消耗减少90%，并可降低精氨酸γ-内酰胺、天冬酰亚胺等副反应（来源：《Peptide Synthesis》）。       液相合成在溶液中进行，每步中间产物可纯化、可得到理化常数，适用于寡肽和中短链肽，瑞林类药物等短肽首选液相法。但步骤烦琐冗长、转移过程易损失是其主要不足（来源：《活性多肽研究开发与应用》）。       液-固联用法结合两者优势，针对长链肽采用分段策略——固相合成短肽片段再液相片段缩合，已成功应用于戈那瑞林、T20三十六肽等大规模生产（来源：《活性多肽研究开发与应用》）。       化学合成与生物合成（基因重组）各有适用范围：化学合成适合中短链肽（<40个氨基酸），可引入非天然氨基酸进行结构改造；基因重组适合长链肽和蛋白质（如胰岛素51肽、生长激素191肽），成本低、适合大规模生产（来源：《活性多肽研究开发与应用》）。4.2 环肽的设计与合成       环肽因能桥接小分子与蛋白质/抗体的化学空间，已成为新药物先导的重要替代来源（来源：《Cyclic Peptide Design》）。环化策略主要包括：头尾环化：N端氨基与C端羧基形成肽键，消除末端基团，可保留β-转角构象；侧链-侧链环化：i与i+4/i+7位通过二硫键、内酰胺桥、烃类订书钉、乙炔连接等交联，稳定α-螺旋构象；订书肽：i,i+4/i,i+7位α,α-二取代非天然氨基酸烯烃侧链经Grubbs催化剂RCM反应构建全烃连接，显著提升螺旋度、蛋白酶抗性和细胞通透性，代表药物ALRN-6924（MDM2/MDMX双抑制剂）已进入临床II期（来源：《Cyclic Peptide Design》）。       环化对通透性的提升效果显著——环十肽MDCK-LE通透性（5.4×10⁻⁶ cm/s）显著高于线性类似物（0.6×10⁻⁶ cm/s），相同极性的环肽与线性肽相比通透性高近10倍（来源：《Cyclic Peptide Design》）。4.3 多肽偶联与修饰技术       多肽偶联技术为多肽药物的功能化与靶向递送提供了关键工具。铜催化叠氮-炔环加成（CuAAC）点击化学是最常用的偶联策略，化学选择性高，三唑环可模拟酰胺键，已广泛应用于肽-聚合物、肽-纳米颗粒、肽-蛋白质偶联（来源：《Peptide Conjugation》）。酶促连接（如Sortase A识别LPXTG motif）可形成天然肽键，适用于毒液肽连接和定点修饰。组氨酸位点选择性偶联、电化学C端修饰等新技术则实现了无保护肽的后期功能化（来源：《Peptide Conjugation》）。        半衰期延长修饰是制药应用的核心策略：D-氨基酸替换（那法瑞林半衰期从2~4分钟延长至3小时）、PEG修饰（PEG化干扰素α半衰期延长330倍）、脂肪酸修饰（利拉鲁肽棕榈酸修饰半衰期从2分钟延长至13小时）、蛋白融合（度拉糖肽与Fc融合半衰期>90小时）等策略已成功转化上市产品（来源：《活性多肽研究开发与应用》；《Peptide Therapeutics》）。 五、多肽药物面临的挑战5.1 稳定性与生物利用度瓶颈       化学稳定性问题是多肽药物最根本的挑战。脱酰胺（Asn/Gln残基水解）、氧化（Met、Cys、His、Trp、Tyr残基）、水解（Asp-Pro、Asp-Gly肽键尤其脆弱）、二硫键错配、消旋（Asp最易发生）、β-消除以及变性聚集沉淀，均可在体内外环境中导致多肽失活（来源：《多肽药物研究与开发》）。       口服生物利用度极低是多肽药物临床应用的最大障碍。口服多肽需经历三重屏障：①胃肠道消化酶降解→②肠道黏液与上皮屏障阻挡→③肝脏和肠道首过代谢。最终进入体循环的比例极低，通常仅约1%（来源：《Peptide Therapeutics》）。目前实现口服给药的案例仅有环孢素A（口服生物利用度20~70%，因其含7个N-甲基化酰胺的"变色龙"特性）、口服索马鲁肽（约4%，依赖SNAC吸收促进剂）和利那洛肽等少数品种（来源：《Peptide Therapeutics》）。       膜渗透性差使多肽药物疾病靶点多局限于细胞外和周围组织，约80%的现有药物不可靶向的胞内靶点成为多肽药物难以触及的"暗区"（来源：《Cyclic Peptide Design》）。5.2 制剂开发难题       多肽制剂开发面临多重挑战：（1）给药途径受限——90%的多肽药物需注射给药，患者依从性差；（2）缓控释制剂难度高——PLGA微球等缓释制剂存在突释效应、包封率低、制备过程中多肽易变性失活、批间重现性差等问题（来源：《多肽药物研究与开发》）；（3）稳定性与活性平衡难——pH调节、冻干、剪切力等均可破坏空间结构，辅料相容性需针对性筛选（来源：《多肽药物研究与开发》）。       拓扑异构体杂质是近年新被识别的质量风险。环化、化学修饰等增强稳定性的设计可能产生拓扑异构体杂质——与主成分化学组成相同但因三维构象差异可能影响安全性与有效性，需借助拉曼光谱、离子淌度质谱、高分辨核磁共振及AI结构预测等前沿技术检测（来源：《多肽类药物拓扑异构体杂质分析》）。5.3 法规与质量控制       多肽药物长期处于监管灰色地带——大分子多肽按蛋白质管理，小分子多肽按小分子管理，缺乏专门规则。2013年USP成立治疗性多肽专家小组，FDA CDER发布针对多肽药物的指导原则草案，逐步完善ANDA仿制药上市路径（来源：《Peptide Therapeutics》）。中国CDE于2024年发布《肽类药物临床药理学研究技术指导原则》（第55号通告），指出肽类药物因结构多样呈现复杂PK特征，需结合药物特性开展针对性研究，并明确不同情形下参照化学药品各类别申报的要求（来源：《CDE肽类药物临床药理学指导原则》）。六、多肽药物的发展前景6.1 环肽与订书肽等前沿方向       环肽凭借其独特的化学空间占位优势，正成为突破多肽药物固有瓶颈的核心方向。在细胞通透性提升方面，N-甲基化减少氢键供体（环孢素A含7个N-甲基化酰胺，口服生物利用度优异）、分子内氢键（IMHBs）屏蔽极性基团、噻唑/恶唑啉替换肽键（sanguinamide A大鼠口服生物利用度7%）、环丙烷系链限制构象（最优改造后猪肾上皮细胞通透性可达12.7×10⁻⁶ cm/s）等策略已取得实质性进展（来源：《Cyclic Peptide Design》）。       在代谢稳定性提升方面，N-甲基化使内皮素-1类似物肠道灌流稳定性从10.6分钟提升至538分钟；硫代酰胺修饰使线性RGD肽血清稳定性提升约5倍；二硫键→硫醚键替换使尿紧张素类似物在蛋白水解酶K作用下3小时仍保持完整；双钉合Enfuvirtide稳定性较未修饰肽提升82倍；天然支架嫁接（如kalata B1血清半衰期30小时 vs 线性类似物0.7小时）展示了环曲移植的强大潜力（来源：《Cyclic Peptide Design》）。       订书肽作为环肽的子类，在靶向蛋白-蛋白相互作用（PPI）方面展现出独特优势。约80%的现有药物不可靶向的胞内靶点可通过环肽调控。环化限制构象自由度、降低结合时的熵损失——烃钉合BID BH3结构域环肽对Bcl-xL亲和力较未约束螺旋肽高6倍。ALRN-6924靶向MDM2/MDMX双抑制剂已进入II期临床试验，可激活肿瘤p53通路，是订书肽领域的里程碑（来源：《Cyclic Peptide Design》）。6.2 AI与计算方法赋能多肽设计       计算方法正在系统性地改变多肽药物的研发范式：       分子建模与动力学模拟可预测肽的二级结构与三维构象、模拟肽与蛋白/脂质膜的相互作用、计算丙氨酸扫描识别热点区域。增强采样MD（aMD + metadynamics）可表征固有无序肽构象；REMD模拟可解析Aβ、IAPP等淀粉样肽聚集早期步骤；自由能计算（MM/GBSA、热力学积分）可评估突变对结合亲和力的影响（来源：《Computational Peptide Science》）。       肽-蛋白质对接工具快速发展：pepATTRACT粗粒度集成对接在70%测试案例中可获得高质量预测；CABS-dock支持显著构象变化的对接；Rosetta FlexPepDock可实现已知结合位点的高精度建模（来源：《Modeling Peptide-Protein Interactions》）。       AI辅助设计已在抗菌肽预测（iAMP-2L、Deep-AmPEP30等模型准确率92.2%~94.7%）和肽-MHC结合预测（深度学习模型可针对29种MHC I类等位基因生成与实验高度吻合的位置频率矩阵）方面取得进展（来源：《Computational Peptide Science》）。但当前模型对训练集外序列的泛化能力不足，真实实验验证准确率仅60%~70%，未来需发展多模态模型（融合序列+3D结构+理化性质+PK/PD数据）和全流程自动化专家系统。6.3 递送系统与口服突破       注射用缓控释制剂是目前最成熟的长效化策略。亮丙瑞林PLGA微球（Lupron Depot®）可实现1~6个月缓释；艾塞那肽长效注射混悬液（Bydureon Bcise®）实现每周一次给药；戈舍瑞林植入剂缓释1~3个月；组氨瑞林水凝胶埋植剂缓释可达12个月（来源：《Peptide Therapeutics》；《活性多肽研究开发与应用》）。       非注射给药突破是改善患者依从性的关键。口服索马鲁肽（Rybelsus®，2019年FDA批准）使用SNAC渗透促进剂实现口服递送，标志着多肽口服给药的重大突破。鼻腔给药（降钙素鼻喷剂、布舍瑞林鼻喷剂、去氨加压素鼻喷剂）利用鼻黏膜丰富毛细血管实现快速吸收。肺部给药利用呼吸道大表面积和无肝脏首过效应优势——吸入性胰岛素Afrezza®于2014年获FDA批准。透皮给药方面，微针技术已验证可递送胰岛素和鲑鱼降钙素，BA058（甲状旁腺激素类似物，微针技术）已进入II期临床（来源：《Peptide Therapeutics》；《活性多肽研究开发与应用》）。       纳米载体递送系统发展迅速：脂质体包裹可保护多肽免受酶解并实现靶向递送；壳聚糖纳米粒负载RGD多肽可延长体内作用时间并增强抗肿瘤活性；聚丙烯酸酯树状大分子偶联HPV E7肽作为治疗性抗癌疫苗，在小鼠模型中实现100%存活率（来源：《Peptide Conjugation》；《活性多肽研究开发与应用》）。        靶向递送策略日益丰富：RGD肽靶向整合素实现肿瘤靶向；蛙皮素（BBN）肽靶向GRPR受体递送siRNA/pDNA至前列腺癌细胞；pHLIP-环肽偶联在酸性微环境中选择性递送；GALA pH敏感肽在pH 5时形成α螺旋促进内体逃逸，DC转染效率约50%（来源：《Peptide Conjugation》）。6.4 市场趋势与创新方向        多肽药物市场持续高速增长，当前规模约500亿美元，已有80多种获FDA批准上市、150多种处于临床前阶段（来源：《Peptide Therapeutics》）。美国占全球市场65%，欧洲30%，亚洲以日本为主（来源：《多肽药物研究与开发》）。未来5~10年，市场有望突破更高水平。核心创新方向包括：新型给药系统突破 ——攻克口服给药吸收屏障，优化缓控释制剂，发展靶向递送系统；前沿技术融合 ——AI+计算机辅助药物设计优化多肽结构，合成生物学开发新型氨基酸/修饰基团，超临界流体等绿色制备工艺；复杂多肽药物开发 ——更长肽链、多二硫键、更复杂修饰结构的多肽；多肽疫苗、多肽前体药物、多肽-小分子偶联药物（PDC）；环肽药物突破 ——明确环CPP胞内递送机制，开发更高效大环肽合成方法，拓展至神经退行性疾病、自身免疫病；源头创新 ——海洋生物（芋螺毒素、海星多肽等）、微生物来源多肽挖掘，开发first-in-class药物；监管体系完善 ——针对多肽特性细化监管指南，平衡创新激励与安全性要求；成本与产业化 ——优化多肽合成工艺降低生产成本，推动功能化载体大规模生产。七、结论       多肽药物凭借高活性、低毒性、研发周期短等独特优势，已在代谢疾病、肿瘤、抗感染、免疫调节等多个治疗领域确立了重要的临床地位。从催产素的首次化学合成到索马鲁肽口服制剂的获批，从Merrifield固相合成法的发明到订书肽技术的临床转化，多肽药物经历了一个多世纪的持续创新。       然而，稳定性差、口服生物利用度低、膜渗透性不足等固有局限仍是制约多肽药物进一步发展的核心壁垒。值得关注的是，环肽设计、N-甲基化/骨架修饰、订书肽、AI辅助计算设计、纳米载体递送等前沿技术正在系统性突破这些瓶颈。特别是环肽因能桥接小分子与蛋白质/抗体的化学空间，靶向约80%现有药物不可触及的胞内PPI靶点，有望成为多肽药物下一波创新的核心引擎。       随着AI与计算方法的深度赋能、口服递送技术的持续突破、监管体系的逐步完善以及源头创新（海洋/微生物多肽挖掘）的推进，多肽药物有望从当前的注射主导、胞外靶点为主，向口服可及、胞内靶点覆盖的方向全面拓展。多肽药物市场在500亿美元规模基础上持续高速增长，前景广阔，将在未来5~10年迎来更多突破性品种上市。参考文献 厉保秋. 多肽药物研究与开发[M]. 2011. 活性多肽研究开发与应用[M]. 2026. Peptide Therapeutics. Methods in Molecular Biology[M]. 2023. Cyclic Peptide Design. Methods in Molecular Biology, Vol. 2001[M]. 2023. Peptide Synthesis: Methods and Protocols. Methods in Molecular Biology[M]. 2023. Peptide Conjugation: Methods and Protocols. Methods in Molecular Biology[M]. 2023. Computational Peptide Science. Methods in Molecular Biology[M]. 2023. Modeling Peptide-Protein Interactions. Methods in Molecular Biology[M]. 2023. 创新药物化学（The Practice of Medicinal Chemistry, 2nd Ed. 中文译本）[M]. 朱绍洲. 多肽类药物拓扑异构体杂质分析[R]. 2025. 感谢您阅读《中国药学年鉴》微信平台文章，欢迎各位读者分享、转载、引用。 【免责声明】以上内容来源于互联网，旨在传递行业最新资讯，分享药学相关知识，本号不对转载文章的观点负责。文章及图片版权均属原作者所有，如有侵犯相关著作权，请来电（025-83271478）或在本号留言栏告知，我们将及时更正或删除。 来源：放药的星星  E药学苑 文章转自：放药的星星