Tertomotide hydrochloride

设为【★星标】⭐了解更多乙肝临床治愈资讯 慢性乙型肝炎的治愈之路，正在经历一场从“持久控制”到“有限疗程内实现临床治愈”的深刻范式转变。 长期以来，病毒难以清除的“堡垒”——共价闭合环状DNA（cccDNA），以及由此导致的免疫耐受，是横亘在治愈前的两大核心障碍。单一药物，无论是现有的核苷（酸）类似物，还是早期在研的靶向药，往往“独木难支”。 正因如此，当前全球乙肝新药研发的主旋律已不再是寻找单一的“神奇子弹”，而是基于对病毒生命周期和宿主免疫系统的深刻理解，精心设计“多兵种协同作战”的联合治疗方案。 从直接抑制病毒复制的siRNA、反义寡核苷酸（ASO），到旨在清除或沉默cccDNA的基因编辑、表观遗传调控，再到重建宿主免疫应答的治疗性疫苗、免疫调节剂，各类创新机制药物如雨后春笋般涌现，并在临床试验中积极探索着彼此间的最佳搭配。 小编梳理截至2025年底，全球处于活跃研发阶段的各类乙肝新药（包括但不限于 siRNA、ASO、衣壳抑制剂、进入抑制剂、免疫疗法等）的作用机制、最新临床研究阶段。 全球乙肝新药进展 siRNAs:干扰和破坏病毒RNA 统计截止至 2025-12 类别/药物名称 作用机制 美国FDA 批准状态 ALN-HBV02 (VIR-2218) RNAi基因沉默 II期 GSK5637608 (JNJ3989) RNAi基因沉默 IIb期 （联合治疗） AB-729 RNAi基因沉默 II期 RBD1016 RNAi基因沉默 II期 HRS-5635 RNAi基因沉默 II期 BW-20507 RNAi基因沉默 II期 （联合治疗） HT-101 RNAi基因沉默 II期 TQA3038 RNAi基因沉默 Ib/IIa期 KW-040 RNAi基因沉默 I期 ALG-125755 RNAi基因沉默 I期 SA1211 RNAi基因沉默 I期 YKYY013 RNAi基因沉默 I期 HECN30227 RNAi基因沉默 I期 OLX703A RNAi基因沉默 临床前 ALG-072571 RNAi基因沉默 临床前 SA011 RNAi基因沉默 临床前 SA012 RNAi基因沉默 临床前 KC13-M2G2 RNAi基因沉默 临床前 全球乙肝新药进展 进入抑制剂：干扰HBV进入肝细胞 统计截止至 2025-12 类别/药物名称 作用机制 美国FDA 批准状态 Hepcludex(Bulevirtide formerly Myrcludex B) 进入抑制剂 II期（乙肝IIb期；丁肝上市） Hepalatide 进入抑制剂 II期（乙肝II期；丁肝III期） hzVSF(IgG4) 进入抑制剂 II期 A2342 进入抑制剂 临床前 PRX-202 进入抑制剂 临床前 A7387 进入抑制剂 临床前（HBV/HDV） Skimmianine 进入抑制剂 临床前 JH-B10 进入抑制剂 临床前 HH-1270 进入抑制剂 临床前（HBV/HDV） HH-003 单克隆抗体 临床前（HBV/HDV） HH-006 单克隆抗体 I期（HBV/HDV） BJT-778 单克隆抗体 I期（HBV/HDV） N6HB426-20 单克隆抗体 临床前 全球乙肝新药进展 衣壳抑制剂：干扰病毒DNA蛋白的形成 统计截止至 2025-12 类别/药物名称 作用机制 美国FDA 批准状态 Morphothiadin, GLS4 衣壳抑制剂 III期 ZM-H1505R 衣壳抑制剂 III期 GST-HG141 衣壳抑制剂 III期 QL-007 衣壳抑制剂 II期 EDP-514 衣壳抑制剂 II期 ALG-000184 衣壳抑制剂 II期 TQA3605 衣壳抑制剂 II期 LW-231 衣壳抑制剂 I/II期 KL060332 衣壳抑制剂 Ib期 HRS5091 衣壳抑制剂 I期 ABI-4334 衣壳抑制剂 I期 HEC121120 衣壳抑制剂 I期 VD1219 衣壳抑制剂 I期 XTYW001 衣壳抑制剂 I期 Freethiadine 衣壳抑制剂 I期 CS-12088 衣壳抑制剂 I期 GLP-26 衣壳抑制剂 临床前 ALG-005398 衣壳抑制剂 临床前 AMS-I-1274 衣壳抑制剂 临床前 BA-53038B 衣壳抑制剂 临床前 KW-034 衣壳抑制剂 临床前 HEC72702 衣壳抑制剂 临床前 SHR5133 衣壳抑制剂 临床前 CS-SBA-1 衣壳抑制剂 临床前 CDCS12 衣壳抑制剂 临床前 全球乙肝新药进展 HBsAg抑制剂：干扰HBsAg的产生 统计截止至 2025-12 类别/药物名称 作用机制 美国FDA 批准状态 REP 2139 HBsAg抑制剂 II期 （联合治疗） REP 2165 HBsAg抑制剂 II期 （联合治疗） GST-HG131 HBsAg抑制剂 II期 GST-HG121 HBsAg抑制剂 I期 LP-128 HBsAg抑制剂 I期 全球乙肝新药进展 反义RNA:与病毒mRNA结合以防止病毒蛋白形成 统计截止至 2025-12 类别/药物名称 作用机制 美国FDA 批准状态 Bepirovirsen(IONIS-HBVRx或GSK 3228836) 病毒蛋白抑制剂 III期 AHB-137 病毒蛋白抑制剂 III期 全球乙肝新药进展 基因编辑 统计截止至 2025-12 类别/药物名称 作用机制 美国FDA 批准状态 PBGENE-HBV 病毒基因编辑 (ARCUS) I期 EBT107 病毒基因编辑 (CRISPR/Cas 9) 临床前 CBEs 基因编辑 (胞嘧啶碱基编辑器) 临床前 ABEs 病毒基因编辑 (腺嘌呤碱基编辑器) 临床前 全球乙肝新药进展 治疗性疫苗：疫苗技术被用作激活人体免疫系统的治疗方法 统计截止至 2025-12 类别/药物名称 作用机制 美国FDA 批准状态 NASVAC 治疗性疫苗 III期 （古巴上市；日本研究中；中国退出研究） TVAX-008 治疗性疫苗 III期 CVI-HBV-002 治疗性疫苗 IIb期 GS-4774 治疗性疫苗 II期 （联合治疗） VVX001 治疗性疫苗 II期 VBI-2601 (BRII-179) 治疗性疫苗 IIa/IIb期 （联合治疗） GSK4388067A 治疗性疫苗 II期 （联合治疗） AIC 649 治疗性疫苗 II期 HB-110 治疗性疫苗 II期 VTP-300 治疗性疫苗 IIb期 （联合治疗） ISA104 治疗性疫苗 I/II期 TherVacB 治疗性疫苗 Ib/IIa期 VRON-0200 治疗性疫苗 Ib期 JNJ 64300545 治疗性疫苗 I期 CARG-201 治疗性疫苗 I期 GS-2829/6779 (HB-400) 治疗性疫苗 Ia/Ib期 CLB-3000 治疗性疫苗 Ib期 CLB-4000 治疗性疫苗 Ib期 AVX70371 治疗性疫苗 I期 SN2001 治疗性疫苗 I期 WGc-0201 治疗性疫苗 I期 J-51 治疗性疫苗 临床前 Chimigen HBV 治疗性疫苗 临床前 PRGN-2013 治疗性疫苗 临床前 FNX008 治疗性疫苗 临床前 Decoy20 治疗性疫苗 临床前 ADV-311 治疗性疫苗 临床前 AHB-201 治疗性疫苗 临床前 AHB-837 治疗性疫苗 临床前 全球乙肝新药进展 先天免疫防御途径：激活先天免疫系统的化合物 统计截止至 2025-12 类别/药物名称 作用机制 美国FDA 批准状态 GS9688 TLR-8激动剂 II期 TQA3334 TLR-7激动剂 II期 TQA3810 TLR-8激动剂 II期 HRS9950 TLR-8激动剂 II期 CB06 TLR-8激动剂 I/II期 YS-HBV-002 TLR3,RIG1,MDA5激活剂 I期 Cavrotolimod TLR-9激动剂 Ib期 SBT 8230 TLR-8激动剂 临床前 HEC191834 TLR-8激动剂 临床前 全球乙肝新药进展 宿主作用途径：诱导程序性细胞死亡(凋亡)的化合物 统计截止至 2025-12 类别/药物名称 作用机制 美国FDA 批准状态 APG-1387 凋亡诱导剂 II期 （终止） CRV 431 Ciclofillin抑制剂 II期 （NASH-Ila期） 全球乙肝新药进展 单克隆抗体 统计截止至 2025-12 类别/药物名称 作用机制 美国FDA 批准状态 GC1102 HBsAg单克隆抗体 II期 VIR-3434 (BRII-877) 单克隆抗体 II期 （联合治疗） HT-102 (BM012) 单克隆抗体 II期 162 单克隆抗体 I期 KW-027 单克隆抗体 I期 HepB mAb19 单克隆抗体 I期 4G2 单克隆抗体 临床前 全球乙肝新药进展 免疫检查点抑制剂 统计截止至 2025-12 类别/药物名称 作用机制 美国FDA 批准状态 TQB2450 PD-L1抑制剂 II期 （联合治疗） GS4224 PD-L1抑制剂 I期 AB-101 PD-L1抑制剂 I期 ARB-272572 PD-L1抑制剂 临床前 ALG-093453 PD-1/PD-L1抑制剂 临床前 ALG-093702 PD-L1抑制剂 临床前 ALG-094103 PD-L1抑制剂 临床前 全球乙肝新药进展 其他免疫学物质 统计截止至 2025-12 类别/药物名称 作用机制 美国FDA 批准状态 IMC-I109V T细胞受体 I/II期 SCG101 TCR-T细胞疗法 I期 LioCyx TCR-T细胞疗法 I期 Undisclosed TCR双特异性抗体 临床前 ALVR107 同种异体T细胞疗法 临床前 AB359 IL-2免疫疗法 临床前 Anti-PDL1-IFNα heterodimer PD-L1抑制剂/免疫调节 临床前 SCG201 双特异性抗体 临床前 SCG211 双特异性抗体 临床前 CG-1999 免疫调节剂 临床前 全球乙肝新药进展 其他 统计截止至 2025-12 类别/药物名称 作用机制 美国FDA 批准状态 Hepatect®CP 免疫球蛋白 II期 （联合治疗；预防用已上市） Zutectra® 免疫球蛋白 II期 （联合治疗；预防用已上市） GSK3965193 PAPD5/7抑制剂 I/II期 CRMA-1001 表观遗传编辑 I/II期 BJT-628 PAPD5/7抑制剂 I期 DF-006 ALPK1激动剂 I期 EPI-003 表观遗传编辑 I期 TUNE-401 表观遗传编辑 Ib期 GIGA-2339 重组多克隆抗体 I期 CB07 HBV RNA去稳定剂 临床前 SAG-282 HBV RNA去稳定剂 临床前 SAG-524 HBV RNA去稳定剂 临床前 HBV MicroRNA 临床前 ENOB-HB-01 控制HBV聚合酶 临床前 GV1001 “新型肽段” 临床前 HEC96719 FXR激动剂 临床前 UM06 双特异性抗体 临床前 ccc_R08 HBV cccDNA抑制剂 临床前 BAY87-2243 HBV cccDNA抑制剂 临床前 HT-103 基因治疗 临床前 HBVZ10 基因治疗 临床前 全国开设乙肝临床治愈门诊 中西医疑难肝病联合诊疗中心 全国已有多家医院开设乙肝临床治愈门诊，为患者提供“全病程科学管理”服务。患者应保持信心，积极配合专业医生，选择最适合的个体化治疗方案，拥抱没有乙肝困扰的健康未来。 四川华西肝病研究所附属门诊部，凭借 39 年深耕肝病领域的卓越成就，现荣获北京协和医学院的权威指导，并正式成为其“中西医疑难肝病联合诊疗中心”的核心协作单位，已获授官方牌匾。这是对研究所专业实力、科研高度与临床诊疗水平的国家级最高认可，标志着本所将站在国家级权威平台之上，全面升级区域内的疑难肝病诊疗服务。 医疗专家资源下沉 以人民健康为中心 为积极响应国家政策，切实满足人民群众对肝脏健康的需求，四川华西肝病研究所特此免费开放线上问诊通道，为广大市民提供专业、系统的肝健康筛查与咨询服务。 为推动慢性肝炎的临床治愈，四川华西肝病研究所附属门诊部成立了乙肝临床治愈门诊。整合多方优势资源为患者带来全方位、个性化优质体验，治疗上依托多学科专家团队协同，整合前沿资源制定精准方案并动态调整；服务上以门诊健康讲座、患者互助为基础，拓展一对一咨询及专业护理康复服务；管理上通过全流程精细化体系实现信息共享、优化诊疗流程并建立随访闭环，全方位保障患者健康。帮助患者更好地了解病情、树立信心、配合治疗。同时，定期举办知识科普、专家会诊、公益补助等活动，为患者营造了一个相互支持、共同康复的温馨环境。 希望通过提高诊断率和治疗率，减少肝硬化肝癌的发生。为实现“2030健康中国”贡献力量。 有疑问请点击原文链接在线咨询，欢迎大家的评论区留言！ 声明：本内容仅为医学科普信息，不作为任何医疗指导。请在诊疗过程中务必遵循专业医生的建议和指导！本文部分内容及图片来自网络，如有侵权，请联系删除！ 了解更多乙肝临床治愈 1 乙肝联合治疗竟与干扰素单药“打平手”？ 2 乙肝抗病毒治疗如何科学选药？医生剖析三大关键，助您找到个体化方案 3 聚焦低病毒血症，干扰素联合疗法为慢乙肝患者带来新突破 关注以下平台了解更多资讯 点击关注 官方微博账号 点击了解 更多肝病特色治疗 点击查看 更多肝病科普视频 点击下方“阅读原文”了解更多

一 TERT基因概述 TERT 基因是编码端粒酶复合体的重要基因之一，全称为端粒酶逆转录酶（telomerase reverse tranase，TERT），人类TERT基因位于染色体5p15.33，包含16个外显子，15个内含子和一个包含330个碱基对的启动子核心区[1]。 TERT由1132个氨基酸组成，包含4个端粒酶特异性基序，包括促进端粒酶持续合成的C-端结构域（CTE）、与端粒酶活性密切相关的N-端结构域（TEN）、与RNA有结合位点的TRBD结构域、具有逆转录功能的RT结构域。 图1 TERT基因结构示意图 二 TERT基因生物学功能 正常细胞中，端粒酶活性通常被严格控制，在大多数组织中水平很低，仅在生殖细胞和造血干细胞等少数细胞中存在并受到高度调控。而对于肿瘤细胞，超过90％都表现出端粒酶过度表达，从而可以维持或延长端粒的长度，并导致细胞的恶性增殖及永生。 TERT主要生物学功能包括[2]： （1）TERT参与维持端粒的长度和完整性 随着细胞分裂，由于DNA复制机制的限制，端粒会自然缩短。TERT作为端粒酶复合物的一部分，向染色体末端添加重复DNA序列（端粒重复序列），以维持端粒长度。 （2）维持免疫系统功能 TERT在某些免疫细胞群体（如T淋巴细胞和B淋巴细胞）中表达，在免疫反应过程中维持这些细胞的增殖能力，确保免疫细胞能够有效分裂和复制，这对于维持强大的免疫系统至关重要。 （3）参与胚胎发育和组织修复 TERT参与早期胚胎发育，促进分裂细胞中的端粒延长，这对胚胎的形成和生长至关重要。在胃肠道黏膜和皮肤等细胞更新率高的组织中，TERT能够持续补充受损或死亡的细胞，并且在修复和再生过程中端粒酶活性会被上调，这对组织修复和再生具有重要意义。 （4）TERT基因与细胞衰老相关 端粒的逐渐缩短和 TERT 活性的降低与细胞衰老相关。当端粒缩短超过临界值时，细胞会失去正常分裂和功能能力，导致细胞衰老与老化。在临床前模型中，通过一种小分子化合物（TAC）恢复TERT水平，可以降低细胞衰老和组织炎症，促进新神经元的形成，改善记忆，增强神经肌肉功能，从而增强力量和协调性[3]。 图2 TAC/TERT驱动的抗衰老作用的示意图 （5）TERT与肿瘤的发生和发展密切相关 恶性肿瘤的关键特征：TERT基因的异常激活，导致端粒酶活性增加，获得无限增殖潜能。 三 TERT基因活性调控 影响TERT基因异常表达的驱动因素有很多，包括转录调控、TERT 拷贝数变异、TERT启动子突变（TPM）、TERT高甲基化肿瘤区域（TERT hypermethylated oncological region，THOR）等。其中最主要的两种机制为TERT基因启动子区甲基化，占53%；TERT基因启动子区突变，占31%[4]。 图3 TERT在癌症中重新激活的不同机制[4] 1 转录调控与表观遗传修饰 （1）转录调控 TERTp含有大量直接或间接调节基因表达的转录激活因子和抑制因子的结合位点。MYC、Sp1、ETS家族（如GABPA/B1）等转录因子通过结合TERT启动子区域激活转录。MYC是首个被发现的能激活端粒酶的细胞癌基因。在人类成纤维细胞或上皮细胞中异位表达c-MYC，能显著增加TERT表达和端粒酶活。 图4 多种关键分子参与增强和抑制TERT的转录[2] （2）DNA甲基化 基因转录不仅涉及转录因子在启动子/增强子区域的组装，还包括对DNA可及性的调控，这一过程由表观遗传机制控制。DNA甲基化、组蛋白乙酰化磷酸化均已被证明参与TERT转录调控。在对儿童脑肿瘤的患者研究中发现了TERT高甲基化肿瘤区域（THOR），该区域的甲基化与TERT的表达增加相关。 2 基因组变异 （1）启动子突变 常见的 TERT 启动子突变发生在某些热点区域，如 c.-124C > T (C228T)和c.- 146C > T (C250T)。TERT启动子突变时都会产生新的ETS转录因子结合位点，此时ETS家族转录因子（GABPA及其辅助因子GABPB）与结合位点结合，从而促进TERT转录和端粒酶的激活，并促进肿瘤的发生发展[4]。 图5 启动子突变位点[4] （2）TERT基因重排 绝大多数TERT重排会造成超增强子与相邻TERT编码序列的直接重叠。这种重叠通过增强子劫持机制发挥作用，从而实现TERT基因大规模染色质重塑与转录激活。 首次发现TERT基因座的重排现象是在永生人成纤维细胞中，并伴随TERT激活。通过多色荧光原位杂交技术分析套细胞淋巴瘤（MCL），发现4/8 MCL来源细胞系和1/23患者中存在TERT重排，且这些细胞系和患者细胞均显著高表达TERT基因。借助高通量测序技术，TERT重排在多种癌症类型中激活端粒酶中被发现，包括神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、脑膜瘤、恶性黑色素瘤、肝癌等。TCGA队列患者分析显示，TERT基因座涉及的体细胞结构变异/重排现象同样普遍存在，其中肉瘤的发生频率最高（22%）。TERT重排机制在神经母细胞瘤中研究得最为透彻[5]。 图6 TERT基因结构变异在各癌种中分布频率[5] （3）拷贝数变异 在神经母细胞瘤细胞中，我们观察到TERT基因含有超过100个TERT拷贝。在其他肿瘤中，经常检测到TERT基因座的局灶性拷贝增加或扩增。 分析了TCGA队列中包括6835名患者、覆盖31种肿瘤类型的TERT基因扩增情况发现在卵巢癌、肾上腺皮质癌、食管癌、肺腺癌和鳞状细胞癌中具有高频率TERT扩增[5]。 图7 TERT拷贝数变异在各癌种中分布频率[5] （4）病毒DNA 病毒DNA整合到TERT基因座是TERT调控的又一种新机制。肝细胞癌（HCC）细胞通过劫持TERT基因位点上的整合乙型肝炎病毒（HBV）启动子或增强子，获得了端粒逆转录酶（TERT）的过表达和端粒酶的激活[5]。 图8 HBV病毒DNA整合到TERT基因座激活TERT基因的表达[5] （5）其他变异 单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）与多种癌症的发生有关，它们可能位于端粒酶逆转录酶（TERT）的内含子和外显子序列中，也可能位于端粒酶活性位点（TERTp）中，一些常见的端粒酶逆转录酶（TERT）SNPs可能改变某些癌症的生存率和预后。 位于TERT基因内含子2的rs 2736100 A>C是一个重要的非编码SNP，它与多种癌症相关（尤其是肺腺癌），其特征是TERT基因表达、端粒酶活性和基因拷贝数显著增加。 位于TERT基因外显子2的rs2736098 G>A变异，在肾细胞癌患者中发现GG基因型与较长的端粒和较低的癌症易感性相关。另有研究表明，携带rs2736098 A等位基因的中国男性比携带G等位基因的中国男性患肺癌的风险更高。在北印度人群中，等位基因A也与膀胱癌风险显著相关。进一步的研究表明，该变异可能与患其他癌症的风险相关[5]。 四 TERT与肿瘤的关联 1 TERT基因与神经母细胞瘤 在高危神经母细胞瘤的发病中，端粒维持机制至关重要，其通过稳定端粒使肿瘤细胞获得无限增殖和永生化能力。主要有两种途径，其一是端粒酶依赖途径：核心是TERT基因激活，已知激活方式包括TERT突变和TERT基因座重排（TERT-RA）。其中，TERT-RA近年才被发现，与肿瘤侵袭性表型相关。 研究TERT启动子突变和重排组相应的生总生存期（OS）为16.5±2个月和56.8±8.6个月，两组的无进展生存期（PFS）无差异。 2 TERT基因与皮肤黑色素瘤 2013年，在对黑色毒瘤全基因组测序研究中首次发现了TERT启动子突变，并分别命名为C228T和C250T。在原发性黑色素瘤患者中，有39.2%的肿瘤存在TERTp突变，归因于紫外线辐射。它们与患者年龄增加、远端转移、预后差以及总生存期（OS）和无病生存期（DFS）受损相关。 3 TERT基因与甲状腺癌 TERT 启动子突变是甲状腺癌强有力的预后生物标志物，与肿瘤侵袭性显著相关。在甲状腺癌中，其启动子突变频率与甲状腺癌组织学类型相关。其中间变性甲状腺癌（ATC）和弥漫性硬化型甲状腺乳头状癌（DSVPTC）突变率较高，而在良性肿瘤、NIFTP、MTC中均未检出TERT突变。在该癌种中最常见的突变是C228T，其发生频率远高于C250T。 在甲状腺癌中，TERT突变通常不单独作为“驱动突变”，而常与BRAF或RAS等驱动基因突变共存。RAF V600E突变可通过激活MAPK通路上调ETS转录因子家族，而TERT启动子突变恰好产生了新的ETS结合位点，二者协同导致TERT过度表达。 TERT 启动子突变是甲状腺癌，尤其是高侵袭性亚型（如ATC、DSVPTC）的一个关键分子特征，是独立且强大的不良预后指标。将其整合进甲状腺癌的分子诊断图谱，有助于实现更精准的风险分层和个体化管理[6]。 4 TERT基因与肝癌 《中国肝癌早筛策略专家共识》(2021)中阐明了TERT对于肝癌诊断的重要性。TERT 启动子区变异在低级别和高级别肝脏增生性结节中经常出现，被认为是肝癌发生的早期分子事件，可作为潜在的辅助临床诊断标志物[7]。 在肝癌中，TERT的再激活途径非常多样，涵盖了从遗传变异到表观遗传和病毒整合等多个层面。其中TERT启动子突变（最主要机制），同样是C228T和C250T这两个热点突变，与甲状腺癌相同。 乙型肝炎病毒（HBV）整合是HBV相关HCC的关键致癌机制，这是肝癌特有的机制。HBV DNA常整合到宿主基因组TERT基因座附近，其病毒增强子/启动子元件可直接激活TERT的表达[8]。 总的来说，TERT变异，特别是其启动子区域的突变，它在癌症诊断分型、预后评估和风险分层方面已具有明确的临床实用价值。虽然直接靶向TERT的治疗仍在发展，但其作为预后标志物已作为多种实体瘤（尤其是甲状腺癌、胶质瘤、肝癌、膀胱癌）的临床管理策略。对患者进行TERT突变检测，有助于实现更个体化、更精准的癌症诊疗。 五 TERT 靶向药物的潜在策略和分子机制 癌细胞与正常细胞的不同就在于其能够通过激活端粒维持机制（TMM）来延长端粒，实现复制永生。人体内除了部分干细胞群，正常的体细胞缺乏端粒维持机制，这意味着癌细胞的端粒维持机制具有高度特异性，是非常有吸引力的药物开发靶点。端粒维持机制主要有两种，一种是依赖于端粒酶机制，一种涉及同源定向修复（HDR）途径，称为端粒替代延长（ALT）[10]。 图9 端粒酶靶向的治疗策略[10]   端粒酶靶向的治疗策略   1 抗hTR的寡核苷酸 作用机制：端粒合成可被抑制hTR（端粒酶RNA组分）功能的寡核苷酸阻断。这些寡核苷酸目标作用于hTR的模板区。当两者结合时可以有效地抑制端粒重复加成的催化作用。脂质基团的添加可以提高寡核苷酸的细胞渗透性和生物利用度，竞争性结合hTR序列模板以抑制端粒酶活性。 该类型药物已在不同肿瘤模型中显示出体内和体外疗效，进入II期临床试验后，FDA将其指定为复发性或难治性骨髓纤维化治疗药物。但该药物对于人类其他癌症类型的抑制作用还有待于观察。 2 核苷类似物 作用机制：核苷类似物通过端粒酶与端粒末端共价结合，由于缺乏3′-OH功能团，从而阻止进一步核苷酸的添加。 目前已有的核苷类似物包括叠氮胸苷（AZT，FDA批准用于治疗HIV）、6-thio-dG和5-MeCITP。 3 hTERT小分子抑制剂 作用机制：BIBR1532和MST-312是目前最有前景的hTERT小分子抑制剂。BIBR1532在非催化位点与hTERT结合，从而非竞争性抑制端粒酶活性。在临床前研究中，BIBR1532已对包括乳腺癌、纤维肉瘤、子宫内膜癌和白血病等多种癌细胞具有有效作用。 MST-312则是通过阻断hTERT基因的转录，诱导hTERT表达下调、端粒酶活性降低和端粒缩短，从而导致细胞周期停滞和凋亡。MST-312可治疗各种癌症类型的细胞，包括乳腺癌、肺癌和结肠癌。 4 针对hTERT的免疫治疗 目前针TERT疫苗有GV1001、UV1、INVAC 1。 作用机制：癌细胞可以加工内源性hTERT，并通过主要组织相容性复合体（MHC）I和II分子将hTERT肽呈递到细胞表面。hTERT疫苗通常是一种短肽，将其注射到真皮中，在真皮中树突细胞将抗原呈递给淋巴结中的CD4+ T细胞。这些hTERT特异性TH 1细胞（CD4+ T细胞亚群）迁移到肿瘤中，在肿瘤中它们刺激CD8+ T细胞对抗表达hTERT的癌细胞的活性，或通过释放细胞因子或肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）凋亡诱导受体相互作用直接杀死癌细胞。 5 G4稳定配体 已经开发了许多G4稳定配体，包括端粒抑制素、TMPyP4、RHPS4和吡咯他汀，它们在抑制端粒酶结合和加工性的能力上有很大差异。 作用机制：G4配体是通过抑制端粒酶与端粒DNA的结合而成为端粒酶活性的负调节剂。 图10 临床前和临床开发中的主要端粒酶靶向疗法[10] 6 RNA 干扰（RNAi）、反义寡核苷酸（ASOs）和基因编辑 CRISPR 作用机制：基于RNAi的疗法涉及使用小RNA分子选择性降解TERT mRNA，降低 TERT 蛋白水平。小干扰 RNA（siRNAs）或短发夹 RNA（shRNAs）被用于靶向TERT。这些分子通过病毒载体或基于纳米颗粒的系统递送。 ASOs （反义寡核苷酸），可与互补RNA序列结合，导致RNA降解或剪接改变。ASOs 可靶向 TERT mRNA 并降低其表达。它们通过全身给药或瘤内给药。 CRISPR 介导的基因编辑技术已被用于靶 TERT。靶向破坏 GABPβ1L 以及将 突变的TERT启动子恢复为野生型，分别导致端粒丢失介导的细胞死亡和 TERT 表达降低[2]。   针对ALT途径的治疗策略   由于ALT中的相关因素对正常的DNA复制和修复也至关重要，因此许多ALT阳性癌症的药物治疗都集中在寻找药物靶点上，这些靶点一旦被抑制，就会对ALT阳性癌症产生选择性毒性。许多研究观察到ALT激活可以作为长期抗端粒酶治疗后的耐药机制，这意味着端粒酶阳性肿瘤患者在复发后可能需要ALT靶向治疗。 1 PARP抑制剂 PARP抑制剂通过诱导合成致死作用，在HR缺陷型癌症（如BRCA 1或BRCA 2突变的乳腺癌和卵巢癌）中具有特殊用途。在这些癌症类型中，PARP抑制剂将PARP结合并捕获到DNA上，阻断复制叉进展并导致DNA损伤。 在ALT阳性的癌细胞中，PARP抑制剂导致TRF2与端粒分离，从而刺激不适当的非同源末端连接修复,这导致小鼠致死性端粒融合，并导致ALT阳性颅内星形细胞瘤的凋亡和生长受损。几种PARP抑制剂目前已被FDA批准用于治疗HR缺陷型乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和转移性前列腺癌。 2 复制应激调节剂 ALT阳性细胞具有特征性的高水平端粒特异性复制应激，使ALT介导的HDR途径永久化。ALT阳性细胞的端粒复制应激水平得到了很好的平衡，以实现端粒长度和细胞生存能力的维持。靶向阻止复制应激的蛋白质或复制应激反应途径的成分有可能造成端粒DNA损伤，并对ALT阳性癌症类型提供选择性毒性。 六 总结 TERT基因是编码端粒酶逆转录酶的核心基因，其核心功能是合成端粒重复序列，以维持染色体末端的稳定。在正常成体细胞中，其活性受到严格限制；而在超过90%的恶性肿瘤中，TERT通过多种机制被异常重新激活，赋予癌细胞无限增殖的潜能，成为癌症发生发展的关键分子。 TERT的激活机制复杂多样，主要包括启动子区热点突变（如C228T和C250T，约占31%）、表观遗传修饰（如启动子高甲基化，约占53%）、基因扩增、染色体结构重排以及病毒DNA整合（如在肝癌中的HBV整合）等。这些改变导致TERT表达失控，端粒酶活性异常增高。 在临床上，TERT突变是多种实体瘤（如甲状腺癌、胶质瘤、肝癌、膀胱癌、黑色素瘤）中公认的强预后不良标志物，与肿瘤侵袭性增强、复发风险升高和患者生存期缩短显著相关。尤其在甲状腺癌中，TERT突变常与BRAF等驱动突变协同，加剧肿瘤恶性进展。 靶向端粒是治疗绝大多数癌症较为有前景的一种方法，当前策略主要分为两大类：一是直接靶向端粒酶复合物（如开发hTERT小分子抑制剂、针对端粒酶RNA的寡核苷酸、免疫疗法等）；二是针对不依赖端粒酶的替代性端粒延长（ALT）途径（如使用PARP抑制剂）。这些研究为开发新型抗癌药物提供了重要方向。 参考文献 1. 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