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摘要:癌症患者接受治疗性癌症疫苗（CV）以增强自身免疫反应，以摧毁癌细胞。与给予健康个体的预防性疫苗不同，治疗性疫苗针对并杀死癌细胞，同时保留健康细胞。理论上，这些疫苗可以用来阻止晚期癌症和对常规医疗治疗（如手术、放疗和化疗）有抵抗力的复发肿瘤的生长。过去二十年中，肿瘤免疫疗法研究取得了重大进展，许多实验目前正在临床环境中进行评估。还有一些疫苗可以保护健康个体免受某些病毒相关癌症的侵害。与流感或水痘免疫类似，这些疫苗提供针对特定病毒的保护。然而，为了从免疫中受益，重要的是在感染病毒之前接种这些疫苗。根据2018年GLOBOCAN的数据，2018年印度有784,821例与癌症相关的死亡，2,258,208人患有癌症，以及1,157,294例新发癌症病例（在诊断后的五年内）。癌症类型、疾病阶段和诊断后的时间都影响生存机会和预后。在本章中，我们讨论了与CV相关的生存率和预后。此外，我们介绍了开发新一代癌症预防疫苗的好处和挑战。 1.引言 当前的恶性肿瘤可以通过主动、被动或免疫调节免疫疗法进行治疗。被动免疫疗法指的是管理外来物质，如淋巴细胞或抗体（mAbs），而不是增强患者自身免疫系统能力的主动免疫疗法，后者介导对肿瘤相关抗原（TAAs）的免疫反应，识别并消除癌细胞。免疫调节药物旨在增强整体免疫反应能力，以增强抗癌免疫反应，而不是针对特定抗原。前列腺癌（PC）、肺癌（LC）和结直肠癌（CRC）在男性中的发病率高于女性，而女性更容易患乳腺癌、肺癌和CRC。所有四种癌症类型在两种性别中的发病率和死亡率都有所下降，女性中LC可能除外。这可能是由于治疗、药物组合和早期检测的进步。然而，尽管有这些积极的发展，癌症仍然是一个重要的全球公共卫生问题，需要开发尖端的诊断和治疗方法来改善患者的健康结果。缺乏肿瘤特异性抗原和对TAAs的减弱免疫反应，这些抗原通常被免疫系统识别为自身抗原，是开发有效癌症疫苗（CV）的两个主要障碍。为了解决对肿瘤相关抗原（TAAs）的免疫反应受损问题，近年来提出了各种治疗技术。这些包括来自细胞、DNA、RNA、蛋白质或肽的疫苗，以及基于载体的疫苗。所有这些治疗方法都涉及激活抗原呈递细胞（APCs）并诱导特定于抗原的细胞毒性T淋巴细胞介导的免疫反应。树突状细胞（DCs）是最有效的APCs之一，已经采用了多种策略来增强它们刺激T淋巴细胞的能力。尽管取得了最近的成就，但由于缺乏支持观察到的整体生存（OS）和无进展生存时间（PFS）显著改善的免疫学证据，几项临床研究受到了批评。因此，研究抗癌疫苗中每种免疫反应的确切组成部分至关重要。这一探索应该关注反应的特异性和潜在逃逸机制的识别，以开发新型和有效的抗癌疫苗。深入理解不同方式如何影响细胞毒性T淋巴细胞（CTL）反应是必要的。治疗性癌症疫苗旨在教育身体的防御系统识别并选择性地针对肿瘤细胞进行消除。免疫反应的两个潜在目标是TAAs或肿瘤特异性抗原（TSAs）。由于其特异性，TSAs被认为是癌症免疫疗法的理想选择。大多数TSAs由原始蛋白质序列中的体细胞突变产生的突变蛋白组成。事实上，这些蛋白质中的一些已被证明对癌变和癌症发展至关重要，这使得针对TSAs成为一个重要的好处。然而，针对TSAs有一个显著的缺点，即大多数突变是特定于每个肿瘤的，这可能需要为特定个体创建个性化的免疫疗法。另一方面，TAAs通常表达在具有相同组织学的肿瘤上，并存在于许多起源的恶性肿瘤中。由于免疫系统对自身抗原的早期耐受性，针对TAAs有明显的缺点，导致其免疫原性有限。需要进一步研究以确定是否将疫苗与低剂量的化疗药物或放射疗法结合使用，以适当的顺序给药，可以增强疫苗诱导的免疫力。背后的推动力来自临床前和临床数据的鼓励。 2.治疗性癌症疫苗(CV)及其作用概述 过去十年中，治疗性癌症疫苗(CV)的开发显著增加。创新的抗原递送技术、对天然免疫反应的理解以及各种肿瘤相关抗原(TAAs)的发现都促进了疫苗设计的进步。治疗性CV旨在预防癌症、治疗最小复发疾病、建立持久的抗肿瘤记忆，并最小化不必要的副作用。然而，实现这些目标需要克服诸如肿瘤引起的免疫抑制和免疫抵抗等障碍。 在选择疫苗平台时，需要考虑几个因素。个性化疫苗生产所需的时间在选择适当的疫苗平台时至关重要。核酸疫苗(NAVs)已被证明是许多转移性疾病的成本效益治疗。疫苗开发中也可以采用组合疗法以防止疾病进一步进展，并创造支持成功免疫反应的免疫环境。此外，在选择疫苗平台时应考虑给药方法和剂量数量。 抗原的优化和设计以及平台选择在疫苗开发中起着关键作用。肿瘤抗原耦合结合载体，如破伤风内毒素和白喉类毒素，可以增强抗原的免疫原性。包含病毒样颗粒(VLPs)或其他经过蛋白质结构优化的抗原的疫苗已被证明可以改善免疫反应。此外，生物信息学和深度测序方法是指导疫苗设计的关键。 3.疫苗类型 在子部分中讨论了四种不同类型的CV。 3.1.基于细胞的疫苗 CV最初以基于细胞的疫苗形式出现。为了刺激对抗原的更广泛免疫反应，基于细胞的CV通常由与肿瘤抗原非常相似的整个细胞或细胞片段制成。树突状细胞(DC)疫苗是细胞基础疫苗的重要组成部分。针对个性化DC基础新抗原CV的临床测试显示出有希望的抗肿瘤结果。DC疫苗的开发仍受到漫长程序和高成本的阻碍。图11.1展示了当前正在进行的试验示例。 图 11.1 基于细胞的疫苗当前进行中的试验示例。 3.2.基于肽的疫苗 基于肽的亚单位疫苗显著刺激特定肿瘤抗原位点，也包括化学和生物合成的预测或已知特定癌症抗原的制备。佐剂和基于肽的亚单位疫苗可以有效引发体液免疫反应，使它们成为预防和治疗病毒性传染病的理想选择。 图11.2展示了当前正在进行的基于肽的疫苗试验的关键示例。 图 11.2 基于肽的疫苗当前进行中的试验示例。 3.3.基于病毒的疫苗 基于病毒的疫苗的关键优势在于它们能够刺激先天和适应性免疫系统协同工作，从而产生有效且持久的免疫反应。溶瘤病毒(OVs)是一种新疗法，选择性地针对并杀死肿瘤细胞，同时也促进抗肿瘤反应。OVs的例子包括单纯疱疹病毒、腺病毒、麻疹病毒等。T-VEC，一种第一代重组单纯疱疹病毒产品，在这一领域显示出巨大希望。腺病毒除了单纯疱疹病毒外，是另一种常用的溶瘤病毒。它通常被用作传递特定基因的载体。腺病毒由于其明确的基因结构和易用性，有利于基因转移和肿瘤抗原的表达。腺病毒可以快速大量生产，并且具有广泛的宿主细胞嗜性。此外，腺病毒自然会引起粘膜感染，使它们成为疫苗传递的有希望的候选者。基于溶瘤和非复制腺病毒的疫苗在临床前和临床试验中都显示出希望。 病毒可以被基因修饰以包含编码肿瘤抗原的序列，因为它们自然具有免疫原性。腺病毒和其他重组病毒可以跨免疫细胞传播感染。改良病毒疫苗可以显著增加免疫系统对肿瘤抗原的暴露，并产生抗肿瘤免疫。此外，溶瘤病毒可以被用作载体。除了提供癌症抗原外，病毒本身还具有溶解肿瘤、释放肿瘤抗原、提高疫苗效果和开发持久免疫记忆的能力。然而，基于病毒载体的疫苗生产程序复杂。图11.3描述了当前正在进行的基于病毒的疫苗试验的示例。 图 11.3 基于病毒的疫苗当前进行中的试验示例。 3.4.基于核酸的疫苗 NAVs通过典型的生理机制传递编码癌症抗原的遗传信息给宿主，使宿主能够产生抗原蛋白。随后，释放的肿瘤抗原可能引发免疫反应，从而消除癌细胞。与mRNA相比，DNA在体内更稳定，持续时间更长，这主要是因为RNA酶的广泛使用和两者之间的结构差异。因此，最初的核酸免疫接种主要关注DNA疫苗。与mRNA不同，DNA分子必须首先进入细胞核才能启动转录。因此，mRNA抗原的产生是快速且高效的。与mRNA疫苗相比，DNA疫苗由于需要额外的步骤进入细胞核，因此引发的免疫反应较低。此外，质粒DNA一旦进入细胞核，就能产生多份mRNA，从而比单个mRNA分子产生更多的抗原。此外，尽管DNA疫苗可能携带插入突变的风险，但mRNA疫苗不会带来插入和整合到基因组的风险。一个有效的疫苗平台是非复制型病毒载体（NAV）。NAV显著诱导MHC I介导的CD8+ T细胞反应，使其成为创造疫苗的有吸引力的平台。NAV允许同时传递多种抗原，支持细胞和体液保护。此外，NAV可以编码全长肿瘤抗原，使抗原呈递细胞（APCs）能够交叉呈递大量表位或同时呈现多种抗原。它们特别适合生产特种新抗原疫苗，因为NAV的快速和简单创建。图11.4描述了当前正在进行的基于核酸的疫苗试验的例子。 图11.4 展示了基于病毒的疫苗当前正在进行的试验示例。 4.全球癌症生存数据 世界卫生组织（WHO）的预测表明，预计到2020年将有1000万人死亡，癌症将成为全球死亡的主要原因。2020年，报告的新癌症病例中，以下类别的发病率最高：226万乳腺癌病例，221万LC病例，193万结肠和直肠癌症病例，120万非黑色素瘤皮肤癌病例，141万PC病例，以及109万胃癌病例。在2020年与癌症相关的死亡中，LC占180万例，其次是结肠和直肠癌症（916,000），肝癌（830,000），胃癌（769,000）和乳腺癌（769,000）。 4.1.男性全球癌症发病率 2020年，LC是男性中最普遍的类型，占全球男性报告的所有新癌症病例的15.4%。构成所有癌症41.9%的前三种恶性肿瘤是LC，PC和CRCs（不包括非黑色素瘤皮肤癌）。胃癌和肝癌是另外两种流行肿瘤，占超过5%。 4.2.女性全球癌症发病率 2020年，乳腺癌是全球女性中最普遍的癌症类型，占所有新病例的25.8%。构成所有癌症44.5%的前三大癌症（不包括非黑色素瘤皮肤癌）是LC，乳腺癌和CRCs。宫颈癌是女性中第四大普遍的恶性肿瘤，占2020年所有新病例的6.9%。5.癌症预后 我们现在对抗癌症的武器库包括从实验室研究到床边应用的各种药物和设备。尽管前景看好，但许多癌症治疗仍然表现出不充分的长期反应率。最近的研究指出，患有相似类型肿瘤的个体可能对各种治疗方法有不同的反应，敏感度也不同。此外，利用靶向药物和基于基因微阵列的疾病分型进行的临床试验已经明确显示了人类癌症潜在的遗传和表型异质性。将癌症患者的治疗从无效方法转变为更有效方法是一项共同目标。因此，从治疗角度来看，至关重要的是确定哪些癌症患者可以从特定疗法中受益，哪些不能。在癌症治疗期间进行早期预后特别受欢迎，因为疾病发展迅速。为了在体内监测癌症治疗期间肿瘤大小的宏观变化，已经采用了一系列的分子成像技术，如磁共振成像（MRI）和X射线计算机断层扫描（CT）成像。已经进行了许多验证研究，以评估实体瘤对常规细胞毒性化疗的治疗反应。然而，当涉及到最近开发的治疗方法，如基因治疗，免疫治疗和抗血管治疗时，情况变得更加复杂。在癌症治疗的早期阶段，肿瘤坏死和空洞形成通常发生在肿瘤大小变化之前，这使得修改治疗方案变得具有挑战性。一些研究甚至表明，肿瘤代谢的变化通常发生在肿瘤体积变化之前。这些发现支持了仅评估大小变化不足以作为肿瘤反应的敏感指标，而是需要定量测量肿瘤代谢的观点。此外，依赖肿瘤大小的变化来衡量治疗反应通常会导致不准确的结果。专注于肿瘤各种生理特征的功能性成像技术已经流行起来，用于评估肿瘤治疗的早期效果。通过捕捉这些早期变化，我们可以更好地及时确定每个患者的适当治疗策略，从而改善早期治疗计划。这种方法的优势在提高患者福祉方面几乎是无限的，从减轻身体负担到改善治疗结果。 在这方面，已经开发了几种功能性分子成像方法，包括单光子发射计算机断层扫描、正电子发射断层扫描（PET）、磁共振成像（MRI）、超声成像、光学成像和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）。功能性分子成像工具能够直观观察肿瘤的生理、代谢、生物标志物分布和血液灌注。换句话说，在观察到肿瘤生长变化之前，功能性分子成像所获得的信息被用来确定药物如何进入目标区域、影响肿瘤微环境（TME）以及识别治疗抗性的出现。 6.影响预后的因素 1.腺体受累和远处转移，无论是否存在：可以说，远处转移和腺体受累的程度与预期寿命成反比。这个理论的推论指出，原始生长和转移的解剖位置决定了疾病离死亡有多近。 2.生长固定：手术的复杂性、立即手术的风险以及完全康复的可能性都随着癌症对附近结构的附着程度而增加。 3.位置：有共识认为，早期治疗，特别是当患者因肿瘤、出血、不适或梗阻而被迫接受检查时，对于在体检中发现的易于接近的器官中的肿瘤来说，提供最好的预后。因此，可以这样说，更有可能早期引起疼痛、出血、机械梗阻或明显肿块的良性或恶性肿瘤是更可取的。一般来说，如果生长更容易诊断和治疗，并且早期出现致残症状，那么它的预后就更好。 4.肾功能和心功能：心脏和肾脏在癌症中的作用与它们在整体健康中的作用相似。当心肾功能降低时，预后更差，立即治疗的风险更高。 5.贫血：这种病症似乎与两种不同的情况有关：饮食限制、一次性出血或从生长中持续或频繁的渗漏。尽管很难确定它是否不是其他两种情况之一，但可能存在第三个标准。这指的是由可能的癌症毒素引起的贫血，或与肿瘤分解相关的疾病。总的来说，可以说，随着贫血的严重程度增加，立即治疗失败的风险和预期寿命增加。然而，如果贫血是由于生长的一次性或最近的一系列出血引起的，那么去除生长后的预后可能不一定改变。 6.生长大小：已经证明，生长的大小和腺体受累的存在有一个明确的关系，具有预后意义。可以合理地说，随着原发生长的大小增加，腺体受累的可能性增加，导致预后更差。 7.年龄：根据普遍的临床观点，预后似乎受年龄的一定影响。因此，临床经验表明，年轻人的癌症往往比老年人更快导致死亡。然而，由于许多其他变量在起作用，这个问题的统计分析极具挑战性。除了肺、心、肾功能等一般特征外，即使考虑到年龄，仍可能存在大小、位置、固定、持续时间、生长模式和腺体受累的差异。 8.生长方向：肿瘤的大部分是否位于器官的腔内或表面，或者是否穿透了器官壁并扩散到附近的器官或大腔室，例如乳腺癌的胸腔或肠道恶性肿瘤的腹腔。一些肠道肿瘤，特别是胃和结肠的肿瘤，在积极生长到腔内时，几乎不或根本不侵犯生物壁。其他则渗透壁、浆膜和相邻结构，而不是向腔内生长。后者的预后最差。它也可能明显小于向腔内生长的肿瘤，并且更有可能涉及腺体。 9.体重减轻：在癌症患者中，这可以归因于多种因素，包括食物的质量和数量、机械梗阻、不适、焦虑，可能还有感染和分解组织的吸引。单独的体重减轻可能不是特别重要，但当与其他预后标志物结合时，它为预后增加了更多的权重。值得注意的是，体重不足的个体通常比超重个体的手术并发症风险更低。 10.细胞分化、淋巴细胞浸润、纤维化和玻璃样变：分化构成了许多肿瘤分类方法的基础，虽然可能不如许多医生认为的那样至关重要。直接的临床兴趣比研究兴趣要弱。广泛接受的观点是肿瘤细胞的分化程度和它们的生长速率以某种方式相连，但还有其他几个因素也影响临床预后。 11.疾病持续时间：在大多数关于癌症的书面记录中，疾病的持续时间往往不准确且具有误导性。随着时间的推移，一些并不必然与癌症类型或分级相关的具体指标和症状变得更加重要。大小、解剖位置、机械性梗阻和出血等因素都有助于癌症的体征和症状。即使是疼痛，除非是由机械性限制引起的，通常也不是一个可靠的指标。这些症状不能用来诊断癌症或预测治疗效果。这些症状和体征可能在癌症形成之前就已经存在，并且在许多良性状况中很常见。换句话说，在大多数情况下，确定或估计实际恶性发展的时间往往具有挑战性。它作为一个单独的预后指标并不特别有用。不可手术的肿瘤通常有可见的病史，特别是在胃和结肠中。疾病持续时间通常只有在与其他因素一起考虑时才有意义。 7.治疗性癌症疫苗 治疗性癌症疫苗通过精确刺激免疫系统使用肿瘤抗原产生抗癌反应来发挥作用。然而，治疗性癌症疫苗仍然被认为是一种没有经过临床证明的策略。与最近建立的免疫疗法如免疫检查点阻断（ICB）或嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗相比，治疗性疫苗在产生晚期癌症患者的临床反应方面有着有限的记录。作为一种免疫疗法，癌症治疗疫苗旨在通过增强身体固有的抗癌防御来治疗癌症。与癌症预防疫苗不同，癌症治疗疫苗是给已经患有癌症的个体接种的，专注于针对癌细胞而不是疾病本身。 治疗疫苗的概念基于TAAs（肿瘤特异性抗原），人们认为这些抗原存在于癌细胞中，但在健康细胞中不存在或水平较低。治疗性免疫接种可以训练免疫系统识别这些抗原，对它们产生反应，并消除携带它们的癌细胞。 创建CVs（癌症疫苗）有三种基本方法： 可以使用您自己的肿瘤细胞来创建它们。换句话说，它们被制造出来专门针对您癌症独有的特征来引发免疫反应。 这些疫苗可以利用多个患有特定类型癌症的患者的癌细胞上的TAAs来开发。一旦接种，肿瘤表达抗原的患者可能会经历免疫反应。这种类型的疫苗目前处于测试阶段。 可以使用DCs（一种免疫细胞）来生产它们。由于DC疫苗，患者的免疫系统对肿瘤细胞上的抗原产生反应。一些晚期PC患者使用FDA批准的DC疫苗Sipuleucel-T进行治疗。 溶瘤病毒治疗，有时被称为CV，是一种独特的癌症治疗方法。它使用溶瘤病毒，这是一种选择性针对并消除癌细胞而保留健康细胞的病毒。第一个获得FDA批准的溶瘤病毒治疗药物名为talimogene laherparepvec（T-VEC，或Imlygic®）。它基于1型单纯疱疹病毒（HSV-1）。尽管这种病毒可以感染癌细胞和健康细胞，但健康细胞可以消除病毒，而癌细胞则不能。直接向肿瘤注射T-VEC。病毒继续自我复制，导致癌细胞凋亡。垂死的细胞释放新鲜病毒和其他化合物，这可能会触发全身对癌细胞的免疫反应。 8.靶向抗原 在开发抗癌疫苗的背景下，选择要靶向的肿瘤抗原引起了极大的兴趣。尽管对各种癌症疫苗技术进行了广泛的探索，靶向抗原仍然是讨论的焦点。这些抗原可以大致分为两组。第一组，被称为TAAs，包括分化抗原、癌症睾丸抗原（如MAGE-3和NY-ESO-1）、过表达抗原（如Her2/neu、survivin和MUC-1）等。TAAs由肿瘤细胞和正常细胞（如Mart1、PSA和PAP）表达。尽管正常细胞也在一定程度上表达TAAs，它们的免疫原性可以引发特定的T细胞反应。然而，TAAs受到一定水平的自我耐受性限制。另一方面，TSAs（肿瘤特异性抗原）逃避了中心胸腺耐受性。TSAs包括在病毒诱导的恶性肿瘤中发现的致癌病毒蛋白，以及由正常蛋白的非沉默体细胞突变形成的新抗原。这些新抗原被免疫系统识别为外来物质。基于新抗原的疫苗技术在早期（I期）人类临床试验中显示出了有希望的结果，并在各种动物模型中展示了特定的抗肿瘤免疫反应。 9.治疗性疫苗策略 治疗性疫苗有多种形式，比如使用整个肿瘤细胞、肿瘤细胞裂解物或基因被改变的癌细胞。通常也会使用由蛋白质或肽段、RNA或DNA制成的疫苗，以及载有DNA、RNA或肽段的树突状细胞（DC）基础疫苗、设计用来表达癌症抗原的病毒载体，以及其他类型的疫苗。疫苗平台的发展也使得使用含有被修改的病毒的病毒载体成为可能，这些病毒被设计来表达特定的抗原和免疫调节化学物质。许多研究已经调查了用肿瘤抗原脉冲处理的自体DCs作为潜在的CVs。在一项III期临床试验中，作为转移性黑色素瘤患者的一线治疗，肽脉冲DCs被检查，但与化疗相比，DC免疫接种被发现是无效的。目前正在对胶质母细胞瘤患者进行一项随机II/III期临床试验（NCT03548571），以测试基于DC的疫苗接种。包括使用DCs传递疫苗、保持DCs的活性和成熟度，以及体外创建的一致性在内的许多因素可能是限制性的。 疫苗平台的发展也使得使用含有被修改的病毒的病毒载体成为可能，这些病毒表达特定的抗原和免疫调节化学物质。已经使用改良的天花病毒（MVA）安卡拉株进行了研究。在一项II期临床试验中，转移性肾细胞癌（mRCC）患者接受了TG4010疫苗。这种疫苗含有免疫刺激性细胞因子IL-2和表达肿瘤抗原MUC-1（mRCC）的MVA。观察到MUC-1免疫反应的诱导，并确认了疫苗的安全性。然而，疫苗接种并没有提供任何临床优势。这些改良的病毒技术也被用于生产其他疫苗，如TroVax。TroVax是一种表达胎儿癌基因5T4（MVA-5T4）的MVA。它在一项III期临床试验中被研究用于治疗肾细胞癌，但没有观察到治疗效果。因此，有多种类型的治疗性疫苗接种方法。此外，对载体传递和佐剂的研究也越来越受到重视，以增强疫苗的效果。 9.1.前列腺癌的治疗性疫苗 2010年4月，FDA批准了Sipuleucel-T（商品名Provenge®，Dendreon Corporation，西雅图，美国）作为唯一FDA许可的治疗性癌症疫苗，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），这标志着活性免疫疗法的重要发展。三种免疫学共刺激分子，通常被称为PSA-TRICOM，由丹麦Kvistgaard的Bavarian Nordic生产，存在于淋巴细胞上：细胞间粘附分子1（ICAM 1）、淋巴细胞功能相关抗原3和CD80（B7）。这些分子是T淋巴细胞激活（LFA 3）的标记。在使用基于天花的载体进行增强后，使用基于禽痘的载体进行初始处理，两者都与GM CSF一起使用。在活性免疫疗法GVAX疫苗中使用了两种经过辐射处理并持续表达GM CSF的异体前列腺癌细胞系（GVAX-PCa）。尽管最初在mCRPC患者中显示出临床安全性和有效性，但由于缺乏治疗效果和死亡率增加，两项III期试验被提前停止。 9.2.乳腺癌的治疗性疫苗 在临床试验中，已经评估了几种HER2衍生的肽段，它们与GM CSF、环磷酰胺或poly-ICLC等免疫刺激性药物联合使用。针对HER2的活性免疫疗法可能只有在表达HER2的乳腺癌女性中才能真正成功。一组HER2表达水平较低的患者在接受GM CSF加上HER2衍生的肽段E75（也称为NeuVaxTM）后，显示出更长的无病生存期（DFS）。目前正在进行一项III期临床试验，研究E75加上GM CSF在预防低至中风险早期、淋巴结阳性乳腺癌患者复发中的效果。最近针对乳腺癌的肽疫苗治疗之一集中在WT1（Wilms肿瘤蛋白）抗原上，这是一种涉及细胞增殖、分化和死亡的转录因子。早期研究表明，注射与MontanideTM ISA 51佐剂乳化的WT1可以在乳腺癌患者中诱导肿瘤回归和WT1特异性CTL扩增。在涉及1028名转移性乳腺癌女性的III期试验中，研究了与KLH结合的多种糖蛋白中识别出的表位sialyl-Tn，但发现它对生存没有影响。然而，对于这些女性中的一个预先分层样本，她们也接受了同时的内分泌治疗，无进展生存期和总生存期（OS）确实有显著改善。一种非肽技术涉及给31名转移性乳腺癌患者中的2名注射设计表达粘液蛋白1（MUC1）和IL2的疫苗，导致部分肿瘤缩小。 9.3.针对非小细胞肺癌（LC）的治疗性疫苗 疫苗GSK1572932A结合了免疫佐剂AS15和与黑色素瘤相关的抗原3肽。尽管没有一项改善在统计学上显著，但涉及182名切除了IB-II期MAGE A3阳性非小细胞肺癌患者的II期试验结果显示，与安慰剂相比，GSK1572932A有改善结果的趋势。GV1001是一种16氨基酸肽疫苗，与人类端粒酶逆转录酶（hTERT）的活性位点相匹配，以及GM CSF免疫，能在高达80%的无法切除的III期非小细胞肺癌患者中诱导特异性免疫反应。CIMAvax EGF疫苗旨在产生抗体介导的免疫反应，而不是细胞介导的免疫反应。重组人类EGF、载体蛋白以及额外成分与佐剂MontanideTM ISA 51结合。在包括80名IIIB-IV期非小细胞肺癌患者的II期研究中，中位总生存期与仅最佳支持治疗相当。在CIMAvax EGF免疫接种中产生强烈免疫反应的患者生存率更高。TGF-2反义基因被插入到四个非小细胞肺癌细胞系中，作为Belagenpumatucel L疫苗（LucanixTM，NovaTx公司，圣地亚哥，美国）的一部分。在II期研究中，较大剂量的belagenpumatucel L提高了生存率。含有三个LC细胞系转染小鼠1,3-半乳糖基转移酶基因的Tergenpumatucel L，在包括28名患有癌或复发性非小细胞肺癌的患者的II期研究中，与11.3个月的中位生存时间相关。刺激抗原特异性T细胞的IFN释放与改善的总生存期相关。 9.4.针对黑色素瘤的治疗性疫苗 使用MontanideTM ISA 51佐剂的序列优化肽、系统性IL-2和gp100特异性免疫，在涉及185名局部晚期III期和IV期黑色素瘤患者的III期试验中用于增强临床结果。在接受使用抗MAGE A3 TCR转导的自体工程T细胞的细胞治疗的九名晚期癌症患者中，有五名显示出显著的临床缓解。如果没有对免疫接种的不良反应，可能会发展出一种耐受机制，防止存在高亲和力TCRs，如在细胞治疗（ACT）研究中使用的那样。接受DC疗法结合KLH和黑色素瘤相关抗原混合物治疗的晚期黑色素瘤患者，与无反应者相比，中位生存时间更长。在切除转移性黑色素瘤后，由于缺乏效力，与卡介苗作为佐剂的异体全肿瘤细胞疫苗的III期研究突然终止。在转移性黑色素瘤试验中，与基于DC的策略相比，使用自体DC疫苗接种的结果比使用辐射、整个肿瘤细胞疫苗接种的寿命显著更长。 9.5.针对胰腺癌的治疗性疫苗 针对具有肿瘤特异性KRAS突变的胰腺肿瘤的治疗性靶向，在90%的病例中取得了成功。在I-II期试验中，38名晚期胰腺癌患者接受了由合成突变RAS肽和GM CSF组成的免疫接种。观察到反应者比无反应者有更长的寿命。 9.6.针对结直肠癌（CC）的治疗性疫苗 关于结直肠癌的治疗性疫苗，已经证明Ad5 [E1, E2b]-CEA (6D)，一种新的腺病毒基因递送系统，编码CEA抗原，增强了61%的晚期结直肠癌患者的细胞介导免疫。整个癌症细胞免疫疗法在结直肠癌中也显示出希望。使用OncoVAX®（Vaccinogen公司，马里兰州，美国）的III期试验，一种辐射的自体肿瘤细胞疫苗与BCG佐剂，揭示了对I至IV期结肠癌（CC）患者的无复发和总生存期的改善。然而，这些改善主要在II期疾病患者中观察到。 10.结论 免疫系统无疑是长期癌症控制最有效的工具，因为它能够选择性地针对癌细胞，适应变化的肿瘤，以及其固有的记忆力。新抗原现在为成功的癌症疫苗提供了难以捉摸的抗原靶标。这些新抗原彼此不同，并且对肿瘤具有高度特异性。为了充分激发患者的免疫反应，并专门针对他们的癌症进行训练，应该提供不断发展的免疫调节药物，如CPB。这些疗法包括针对这些抗原的个性化疫苗以及尖端的免疫佐剂。主动免疫疗法正成为传统癌症治疗的重要补充，但仍有许多关键问题需要解决。识别理想的抗原、佐剂和递送系统组合，以及制定有效的策略来对抗肿瘤相关的免疫抑制至关重要。有效和持久的抗癌效果无疑需要互补的免疫疗法的组合，无论是研究者发起的还是行业赞助的临床开发计划都必须考虑这一点。需要大量的工作来发现新的预测生物标志物，并在实际临床环境中进行前瞻性验证。 有许多潜在的生物标志物。虽然在治疗前测量循环蛋白、DNA、肿瘤细胞和免疫细胞的水平相对直接，但在肿瘤微环境中的水平可能是更准确的反应预测因子。检查治疗前后的免疫反应可能有助于预测长期结果。治疗性CVs由于其安全性、特异性和持久效果的潜力，提供了一个吸引人的免疫疗法替代方案，甚至可能通过发展免疫记忆来实现治愈。不幸的是，以前创建有效的治疗性CVs的尝试大多不成功。然而，由于从过去的失败中学到的教训，最近对CVs的研究表明了有希望的临床发现。三个关键的见解推动了这一突破：免疫原性抗原的重要性、高效免疫递送载体的重要性，以及如何更好地对抗肿瘤介导的免疫抑制。借助新技术，可以产生更多免疫原性的TAAs，并识别肿瘤特异性的新抗原。目前正在研究的改进疫苗技术包括增强的共刺激成分、多抗原疫苗接种，以及激活CD8和CD4 T细胞反应。此外，与检查点调节剂和其他新兴的免疫抑制药物的组合显示出希望，尽管需要进一步的研究来确定最有效的组合和每个组分的最佳剂量计划。我们认为，在所有三个领域同时进步对于CVs的成功至关重要。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

摘要:过去20年中，疫苗显著改善了慢性疾病的检测和管理。根据世界卫生组织（WHO）的数据，预计到2020年，癌症将成为全球主要的死亡原因，造成近1000万人死亡，约占每六例死亡中的一例。因此，人们越来越关注癌症疫苗（CV）的开发，将其作为一种预防手段而不仅仅是治疗方法。由于在管理、稳定性和设计方面的进步，使用蛋白质和肽作为疫苗传递载体引起了持续的兴趣。本综述关注该领域的最新进展，并探讨基于蛋白质和肽的疫苗治疗各种类型癌症的潜力。 1.引言 尽管经过数十年的科学研究和临床研究，以及对有前景的新治疗方法的临床试验，癌症仍然是导致发病率和死亡率的主要原因。不受控制的细胞分裂是癌症的特征，这些细胞侵入其他组织导致肿瘤肿块的形成、血管生成和转移（癌症在全身的扩散）。血管生成是从已有血管形成新血管的过程，对正常生长和发育至关重要，但它在良性肿瘤向恶性肿瘤的转变中也起着重要作用。化疗是治疗癌症的主要方法之一，涉及向癌细胞施用细胞毒性物质。 尽管近年来取得了重大进展，但大多数癌症治疗仍然涉及手术或相对不变的化疗、放疗和激素疗法。例如，传统的化学预防剂（如DNA烷化剂）针对活跃增殖的息肉可能也会损害健康生长的细胞，并且可能无法完全消除静止或不增殖的癌细胞。现代药物的开发也与药物抗性的出现有关，这可能是由于影响药物与其靶标的相互作用的药物转运蛋白或解毒酶的缺陷引起的。癌症中的药物抗性也可能是由于DNA修复过程和程序性细胞死亡途径的缺陷导致的。即使在成功的初始治疗后，患者仍然面临癌症复发的风险。小分子药物的开发推动了寻找新的癌症治疗方法的努力，但意外的副作用促使人们探索替代策略。 2.疫苗免疫学的关键概念 疫苗利用人体发展对微生物的防御机制的能力。免疫系统能够迅速识别并消除以前遇到过的病原体细菌。疫苗包含被破坏或灭活的病原体，它们触发的免疫反应与人体对细菌的自然反应非常相似。由于疫苗中的病原体被杀死或灭活，它们不会引起疾病，这使得接种疫苗成为建立免疫力的低风险方法。 疫苗和良好的卫生习惯是预防传染病传播的最有效方法。如果不加以控制，一些传染病已被证明是致命的。 2.1.免疫系统 免疫系统能够区分自身分子和结构以及非自身分子和结构。通过识别和消除它们，这种技能旨在保护有机体免受疾病传播的影响。免疫系统由两个主要部分组成：先天（天生）免疫系统和适应性（特定）免疫系统。 2.1.1.先天免疫系统 先天免疫系统对入侵病原体提供快速反应。当细胞和分子识别出病原体的特定分子结构时，就会触发先天免疫系统。先天免疫系统的作用是防止或限制这些病原体的复制和传播。炎症是先天免疫系统对脊椎动物感染的最早反应之一。受感染和受伤的细胞产生特定化学物质，如组胺和前列腺素，这些物质引发炎症。这种反应增加了对疼痛的敏感性，扩张了局部血管，并吸引称为中性粒细胞的白细胞，它们可以将病原体作为最初的防御吞噬。中性粒细胞可以释放趋化因子和细胞因子，吸引其他免疫细胞，如巨噬细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）。巨噬细胞存在于组织中，既能吞噬也能杀死感染。NK细胞使用一种称为凋亡的过程来识别和破坏受感染的细胞和一些癌细胞。凋亡的特征是DNA和蛋白质的分解以及细胞的解体。 先天免疫系统以多种方式对疾病早期阶段的病原体做出反应，但它不提供持久的免疫力。当病毒能够绕过这一最初的防线时，无脊椎动物的先天免疫系统激活适应性免疫系统。 2.1.2.适应性免疫系统 适应性免疫系统具有增强病原体识别、定制针对病原体实际结构的特定反应，并记住该反应以备将来再次遇到相同或密切相关的病原体时的显著能力。适应性免疫系统激活骨髓和胸腺，分别产生B细胞和T细胞，以产生体液免疫和细胞免疫。通常，T细胞攻击被病原体感染的体细胞或发展成癌症的细胞，而B细胞产生直接对抗病原体的抗体（Abs）。在对抗原（被识别为非自身的分子）的反应中，B细胞在被激活时产生Abs。抗原可以包括细菌毒素（B.T）、癌性结构或细菌本身。产生的Abs特定于该特定抗原。Abs的主要作用是中和（使无效）入侵者以防止其繁殖，或标记它们以供消除（由其他免疫细胞执行）。与B细胞类似，T细胞具有抗原特异性表面受体。T细胞可以专门化于各种角色，如吸引和激活巨噬细胞，刺激B细胞产生Abs，或直接消除感染细胞（细胞毒性T细胞，也称为杀手细胞）。即使在感染被清除后，这种增强的反应也通过免疫记忆得以维持。每当病毒再次进入体内时，免疫系统能够更快速地响应。这种能力由记忆细胞维持，它们保留了以前遇到的病原体的某些特征，并在再次识别病原体时能够触发强烈的反应。 2.1.3.肿瘤免疫学 有大量证据表明，免疫系统经常在肿瘤变得可见之前就消除它们，这个过程被称为免疫监视。对肿瘤的免疫反应非常复杂，尚未完全理解，并且受到各种因素的影响，特别是肿瘤的类型。有效的肿瘤控制需要细胞毒性T细胞和NK细胞的参与。另一个重要特征是肿瘤细胞的高凋亡率。凋亡细胞可以释放蛋白质片段，激活NK细胞和其他细胞，如果合成率高并且有比巨噬细胞能吞噬的更多的凋亡细胞，就会诱导干扰素的产生。干扰素通过增强抗肿瘤T细胞识别肿瘤细胞的能力，在免疫监视中发挥作用。肿瘤细胞能够产生肿瘤相关抗原（TAAs），这些蛋白质在肿瘤细胞表面比正常细胞更丰富。作为响应，免疫系统利用T细胞在识别这些抗原为外来物后消除肿瘤细胞。 3.疫苗的免疫学要求 3.1.被识别后选择最佳抗原 疫苗旨在阻止由病原体感染导致的疾病指标。大多数情况下，这是通过最小化疾病的影响而不是完全预防它来实现的。因此，在选择合适的抗原作为疫苗基础时，了解疾病的病原学和自然免疫控制是非常有帮助的。疫苗中包含的来自病原体的复杂材料可以变化。我们对基础免疫学和选择技术的改进理解，导致了比以往任何时候都更彻底的疫苗表征，激发了更逻辑的疫苗创造方法。 3.2.诱导先天免疫反应 如前所述，一系列因素和刺激可以激活免疫系统。因此，在开发疫苗时，特别是在使用高纯度或精炼的抗原时，重要的是要考虑不仅仅是“外来”抗原的存在以引发免疫反应。一些灭活全病毒和高纯度成分抗原配方可能缺乏某些分子特征和防御触发因素，这些因素对于先天免疫系统的功能是必要的。这些抗原可能没有预期的那么免疫原性，但它们的设计是为了减少过度的炎症反应。在这种情况下，使用佐剂可以通过模拟它们来替代缺失的先天触发因素，恢复保护反应需求与其可耐受性之间的适当平衡。 3.3.有益的CD4 T细胞诱导 CD4 T细胞的激活主要由早期炎症反应的性质决定。因此，疫苗中使用的佐剂可以影响CD4 T细胞的激活和随后的发展，这反过来又影响适应性免疫系统反应的幅度和性质。 3.4.效应细胞选择与靶向 必须意识到，并非所有针对特定病原体或抗原的免疫反应都能最佳地激发保护；一些感染已经进化出逃避或操纵免疫反应的策略。尽管抗体滴度常被认为是免疫保护的充分指标，但它们实际上可能并非获得最佳保护的手段。可能不存在免疫相关性和保护力，或者我们对它们的理解还不够充分。现代疫苗开发中，临床试验仍被用来了解临床效果，如果可能的话，了解受保护者的免疫学特征。 4.传统疫苗与基于蛋白质和肽的疫苗的比较 传统疫苗与基于蛋白质和肽的疫苗的比较在表7.1中进行了解释。 5.基于蛋白质和肽的疫苗的考虑因素 蛋白质、单克隆抗体（mAbs）和肽作为“生物制剂”方法的一部分用于癌症治疗。与肽不同，单克隆抗体和大型蛋白质配体在某些浓度下可能对骨髓和肝脏有毒，这可能由于它们非选择性地进入网状内皮系统而导致这些器官受损。此外，它们的大尺寸使得它们难以被输送到肿瘤中。因此，这些生物分子主要用于血液恶性肿瘤，并且它们被输送到肿瘤黏膜表面的动脉靶标。另一方面，肽提供了几个优势，包括它们的小尺寸、合成和修改的便捷性、穿透肿瘤的能力以及高生物相容性。化学修饰，如D-氨基酸的引入或环化，可以防止肽被蛋白酶降解。 在临床前和临床环境中，有许多肽候选物正在开发中。自2000年以来，肽在临床试验中最常被研究用于癌症症状（18%）和代谢疾病症状（17%）。肽可以以多种方式用于治疗癌症，包括作为药物（如血管生成抑制剂）、激素和疫苗。它们也可以作为靶向肿瘤和输送放射性物质和细胞毒素药物（靶向化疗和放疗）的代理。由于肽能够结合不同的受体并参与多种代谢途径，它们可以作为癌症研究中的诊断工具和生物标志物。过去十年中，癌症疫苗的概念已经发展，临床研究集中在基于特定抗原的疫苗输送上，以增强抗癌免疫。 这种方法涉及使用从潜在肿瘤组织或特殊抗原的蛋白质序列中衍生的肽制成的疫苗。肿瘤相关抗原（TAAs）由肿瘤细胞产生，并且可以被宿主的免疫系统，特别是T细胞识别。这些TAAs可以静脉注射给癌症患者，目的是触发广泛的免疫反应，可能导致各种器官组织中的癌细胞被消除。主动免疫疗法，通常称为疫苗接种，涉及在宿主中诱导有效的、肿瘤特异性的免疫反应，这最终可能导致肿瘤的退化。肿瘤细胞产生的任何具有突变结构的蛋白质或肽都可以作为肿瘤抗原。相关基因的突变导致这种异常蛋白质的产生。许多临床试验已经调查了TAA肽疫苗接种或主动免疫在转移性癌症个体中的治疗潜力。 细胞毒性T细胞（CTL，CD8+ T细胞或杀手T细胞）表位是最常见的TAAs。通常，肽抗原长度为8到10个氨基酸，具有2-3个主要锚定残基，这些残基与MHC I类分子结合，以及2-3个与T细胞受体（TCR）连接的残基。由于它们专注于由MHC I类分子产生的肽，CTLs是对抗肿瘤细胞的有效免疫系统效应器。T细胞上的T细胞抗原受体（TCR）可以识别位于MHC分子表位口袋中的小肽。MHC的两个亚型是I类和II类，I类分子存在于所有有核细胞上，II类分子发现在特定的抗原呈递细胞上。MHC分子也被称为人类白细胞抗原。 如前所述，MHC II类分子在能够吞噬抗原或将它们与表面抗体结合的抗原呈递细胞（APCs）上表达。CD4+ T细胞可以识别与这些分子相关的抗原。 癌胚抗原（CEA）（乳腺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌和非小细胞肺癌（NSCLCs）），HER-2/neu免疫优势肽（肺癌、乳腺癌或卵巢癌），前列腺特异性膜抗原（PSMA）（黑色素瘤）和Mucin-1是几个已经经历了I期、II期和III期研究的突出肽疫苗。GV-1001，一种由端粒酶逆转录酶的催化组分制成的替代疫苗，目前正在研究中。它是一种注射形式的广泛MHC II类肽。GV-1001目前正在用于II期临床试验，以治疗胰腺癌、NSCLC和肝癌。 6.所有疫苗面临的挑战 所有旨在为癌症、致病微生物或自身免疫介质的遭遇而激活免疫系统的免疫接种都存在一些问题。 6.1.选择合适的抗原 历史上有效的疫苗接种通常使用活体、减毒的有机体。这些疫苗虽然在群体层面上取得了成功，但存在中等但显著的激活风险，可能会导致疾病或其他不利的副作用。早期的癌症疫苗（CVs）是使用经过辐射治疗或其他形式灭活的完整肿瘤细胞开发的，因为当时没有可用的肿瘤抗原。这种疫苗接种方法在小鼠模型中导致了肿瘤排斥，并引发了针对肿瘤的特异性免疫反应。这些早期疫苗要么没有使用经过多次体内或体外传代并累积了许多突变的肿瘤组织系，要么使用了。整个肿瘤细胞注射带来了与基于整个病毒的疫苗相似的重大健康风险，引发了关于重新激活和疾病进展的担忧。主要关注的是潜在的自身免疫发展。未成熟的树突状细胞（DCs）处理死亡细胞和组织中的自身抗原，没有强烈的激活信号，如病原体提供的信号，免疫系统不会对这些抗原作出反应。为了产生强大的免疫力，肿瘤细胞疫苗需要激活DCs的化学物质。然而，在完整肿瘤细胞的情况下，预计激活的DCs不仅会启动免疫，还会呈现肿瘤特异性抗原和其他抗原（自身抗原），这些抗原通常受到外周耐受性的影响。使用动物模型和临床试验的研究积累了疫苗接种后发生自身免疫反应的证据，证实了这一情况的现实性。 免疫疗法与其他疗法相比的主要优势在于其提供的特异性。然而，当使用整个癌细胞或复杂的肿瘤衍生物混合物时，这种优势可能会受到损害。免疫系统有能力识别肿瘤表达的表位并靶向肿瘤细胞，同时保留健康的细胞。在过去二十年中，为了开发能够从这种特异性中受益的肿瘤抗原，已经做出了巨大的努力。已经鉴定出许多肿瘤抗原，并且临床前调查表明，基于这些抗原的癌症疫苗可以促进长期记忆和肿瘤特异性免疫，而不诱发自身免疫疾病。实际上，广泛的研究表明，包含来自MAGE3、HER2/NEU17、粘液1或其他MAGE基因家族成员、mammaglobin或CEA的表位的疫苗是免疫原性的，而不会引起自身免疫疾病。尽管有确立的肿瘤抗原可用，但癌症疫苗领域的最新发展再次集中在使用整个肿瘤细胞或整个细胞裂解物作为抗原。这些复杂的混合物可能更具免疫原性，并能引发比小鼠化学致癌肿瘤中发现的单独抗原更强的抗肿瘤免疫反应，因为它们可能包含对每个肿瘤都独特的特定肿瘤抗原。对转基因常见肿瘤抗原的小鼠进行的研究表明，这些抗原可以引发同样强大的抗癌反应，并导致肿瘤排斥。 对目前临床成功率的不满是一个令人关注的问题，可能会阻碍基于公认的抗原的癌症疫苗的使用。在低估基于定义的肿瘤抗原疫苗的潜力并回归可能导致自身免疫的未定义肿瘤混合物之前，至关重要的是要记住，基于抗原的疫苗在动物模型中已经显示出成功，主要是在肿瘤预防方面。目前，这些疫苗仅被测试用于严重疾病，通常是在传统疗法失败的情况下。因此，它们尚未有机会在人类中复制同样的成功水平。 6.2.刺激适当类型的免疫反应 系统性免疫旨在监测被称为转移性癌症的系统状况。然而，许多原发性肿瘤起源于粘膜，粘膜免疫系统首先在这里遇到它们。越来越多的注意力被放在可以有效地增强粘膜和系统免疫的疫苗的抗原、佐剂和递送系统上。粘膜免疫系统已经进化到在对病毒的快速反应、对食物或其他环境抗原的不敏感性以及非致病性细菌菌群之间保持健康的平衡。粘膜疫苗必须仔细维持这种调节平衡，同时也增强保护性反应。 目前有一个问题，即免疫反应是否能有效治疗器官恶性肿瘤，如肺、肝或脑组织。使用现有动物模型进行的大多数研究，特别是那些源自皮下（SC）部位的可移植肿瘤的研究，并没有为这个问题提供新的知识。治疗性癌症疫苗预计将加强已经存在、活跃但不成熟免疫反应，而不是引发全新的免疫反应。这进一步证明了考虑是否应该进行特定疫苗接种以促进粘膜免疫而不是系统免疫的合理性。当针对具有粘膜起源的肿瘤时，如膀胱癌、结肠癌（CC）、宫颈癌、头颈鳞状细胞癌（SCCHN）、肺腺癌或宫颈癌，粘膜免疫途径可能在增强反应方面更有效。癌症疫苗的未来开发将需要更深入地理解粘膜免疫。 6.3.长期记忆的诱发 部分疫苗具有刺激免疫记忆的能力，这是一种至关重要的防御机制，而其他疫苗则没有。理解免疫记忆是什么以及其发展和维持所需的条件，最近已成为研究的焦点。缺乏能够区分记忆T细胞和其他T细胞的明显标志物一直是该领域的一个主要障碍。然而，最近在使用趋化因子受体方面的进展已成功地允许区分记忆细胞和其他功能性T细胞亚群。此外，开始有报道称存在类似粘液的糖蛋白等指标。这些标志物将有助于确定肿瘤抗原、佐剂和注射途径如何影响它们引发的免疫反应，不仅在复杂性和强度方面，而且在它们触发的记忆反应类型方面。普遍共识认为，强烈的初次免疫反应对于产生大量记忆细胞是必要的。然而，关于抗原在这一过程中的重要性存在持续的争论，记忆T细胞的寿命受哪些因素影响仍然不清晰。这些问题对于治疗性癌症疫苗尤其相关。基于特定抗原的疫苗预计在这些抗原存在的情况下增强免疫力，因为癌症患者的免疫系统长时间暴露于肿瘤抗原。在接种疫苗之前，患者已经具有肿瘤特异性T细胞，但目前尚不清楚这些细胞是效应细胞还是效应和记忆细胞的组合。根据一些研究，记忆细胞对癌症是独特的，并且可以在癌症中识别。然而，尚不确定癌症患者中有多少T细胞是肿瘤特异性的，以及疫苗如何影响它们，因为区分效应细胞和记忆细胞以及肿瘤抗原的持续性存在挑战。目前还不清楚在癌症等疾病条件下是否能够恢复长期记忆。正在慢性病毒疾病背景下开发一些标准，对癌症来说较少，特别是对TH细胞激活和先天免疫的需求。最近的研究指出，T细胞记忆的发展是分阶段进行的。它始于在抗原存在时发展为效应细胞的初始细胞，然后在抗原受限时发展为效应记忆细胞，最后在抗原完全消除时发展为中心记忆细胞。即使作为一种预防措施，也假定癌症免疫接种将在健康的年轻人中实现这一点。然而，在慢性抗原的背景下，尚不清楚治疗性疫苗如何触发整个分化过程。 6.4.癌症疫苗的额外困难 6.4.1.免疫系统老化 胸腺停止产生初始T细胞已经过去很长时间，癌症疫苗目前正在对65至80岁的老年癌症患者进行测试。因此，为了使效应细胞群体能够对疫苗做出反应，患者T细胞库中至少有一个或多个记忆T细胞必须能够识别疫苗抗原。“最佳匹配”T细胞本应在早年从多样化的初始克隆池中被选中，但可能或可能不会出现在对疫苗反应的T细胞中。动物模型表明，年轻小鼠与老年小鼠相比展现出更强的初次反应，这是经验上的真实情况。随着个体年龄的增长，他们产生初始反应并将其转化为记忆的能力受损。这归因于衰老引起的免疫系统功能的改变。利用小鼠模型的临床前研究和癌症疫苗的临床试验目前显示出显著差异。大多数研究不使用老年小鼠，而那些使用老年小鼠的研究报告称，在诱导有效的抗肿瘤免疫反应方面存在挑战，以及由于T细胞亚群模式的转变，癌症易感性随年龄增长而增加。鉴于这些疫苗将主要在老年患者中进行管理，因此至关重要的是要更加重视设计能够至少部分解决与年龄相关关切的癌症治疗性疫苗。例如，已经证明激活共刺激分子4-1BB（CD137）可以增强老年小鼠的T细胞反应。可能的是，失活有害调节因子如细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）或激活尚未测试的其他共刺激分子将具有类似的效果。此外，虽然大量佐剂在年轻小鼠中可能有益，但少量佐剂可能增强老年人的免疫反应。在老年大鼠中，CpGDNA似乎在增强细胞和体液免疫方面更有效。与衰老相关的免疫功能下降表明，与成人相比，患有癌症的儿童可能对治疗性癌症疫苗更敏感。然而，此类实验很少进行。与老年患者的临床研究相比，针对3至17岁患有复发性神经母细胞瘤、肉瘤和肾脏恶性肿瘤的儿童的基于DC的疫苗试验的结果不幸并不十分乐观。这表明免疫抑制标准疗法和/或先前的治疗对即使是年轻患者的免疫系统也产生负面影响。这意味着有效的疫苗接种方法将需要在疾病早期阶段进行疫苗接种，并且在没有免疫抑制常规药物的情况下进行。 6.4.2.免疫逃逸和肿瘤诱导的免疫抑制 当发现肿瘤时，免疫系统和肿瘤之间已经发生了多次相互作用。如果肿瘤发展缓慢且没有显著破坏附近健康组织，免疫系统可能无法识别肿瘤。在这段时间里，肿瘤细胞经历了额外的突变，其中一些突变促进了增殖和侵袭。除了伤口愈合和凝血等防御机制外，由于树突状细胞（DCs）已被激活，当肿瘤扩大并开始破坏组织时，适应性免疫系统得到通知。这些细胞将肿瘤和组织碎片“运送”到引流的淋巴结，T细胞可能在那里暴露它。癌症患者中独特的针对肿瘤的细胞和体液反应表明，免疫系统已经识别了肿瘤。当肿瘤细胞停止表达特定的肿瘤抗原或MHC分子时，免疫系统已尝试消除肿瘤。然而，持续的肿瘤生长表明，免疫系统可能最终无法识别肿瘤。“癌症免疫编辑”一词指的是这种修改肿瘤但不完全根除它的免疫监视过程。肿瘤可以以多种方式影响免疫系统，并且已经发现许多免疫效应途径存在功能缺陷。癌症患者经历了树突状细胞发育和活性的抑制。T细胞的激活和功能也明显异常，这最初在携带肿瘤的小鼠中观察到，后来在患有各种肿瘤类型的人类中发现。这些效应可能由肿瘤细胞产生的细胞因子介导，如转化生长因子（TGF）、白细胞介素10（IL-10）和其他细胞因子，以及其他较少知名的可溶性化学物质或细胞表面分子。此外，先天免疫的不适当激活可能会阻碍适应性抗肿瘤免疫。研究表明，肿瘤诱导的巨噬细胞和多形核细胞的激活导致癌症患者的氧化应激，导致T细胞功能显著降低。此外，已观察到激活NKT细胞，这些细胞可以产生高水平的IL-13，可能会抑制对癌症的免疫反应。为了促进治疗干预，正在努力在分子水平上更好地理解这些免疫抑制途径。有令人鼓舞的报告称，在有限的情况下，免疫接种已经能够部分逆转这些问题。需要进一步的研究来理解调节性T细胞（TRegs）在癌症免疫中的作用。CD4+ CD25+ T细胞的一个亚群已经显示出抑制自身免疫的能力，这表明这些淋巴细胞在肿瘤进展期间自身抗原呈现增加时可能成为非常强大的免疫细胞。有限的动物研究表明，去除这些细胞可能会带来一些好处。在尝试使用治疗性癌症疫苗调节患者的免疫系统之前，至关重要的是要彻底了解患者的免疫系统。由于许多免疫抑制过程在各种肿瘤类型中是共享的，因此可能更有效的做法是开发一个治疗计划，包括在治疗性疫苗接种之前解除免疫抑制。 7.蛋白质和肽疫苗的佐剂和配方 无论是由完整的细胞、某些蛋白质还是肽组成，所有癌症疫苗都必须含有佐剂。目前，只有两种佐剂，即角鲨烯-油水乳液（MF59）和基于铝的盐类（明矾），被授权用于临床试验。然而，已经研究并证明了许多其他增强疫苗免疫原性的化合物在动物模型和人类中都是有效的。随着它们被识别为分子，许多新型佐剂的佐剂效应背后的机制得到了更好的理解。佐剂可以激活T细胞、NK细胞和其他先天系统细胞以释放细胞因子，以促进抗原特异性T细胞的存活。白细胞介素-2（IL-2）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、IL-12、IL-4和其他几种细胞因子已被用作癌症疫苗中的佐剂。此外，细菌产品长期以来一直被用作有效的佐剂。来自沙门氏菌的单磷脂A（MPL）和来自革兰氏阴性细菌的脂多糖（LPS）是两个最著名的例子。最近，发现细菌DNA由于存在未甲基化的CpG二核苷酸而具有显著的免疫刺激性活性。这些和其他细菌化学物质被DCs、巨噬细胞可能还有NK细胞和其他先天系统细胞产生的各种独特受体识别。因此，这些细胞发育、激活并开始产生促炎细胞因子。这些受体中的许多属于Toll样受体（TLR）家族，可以识别入侵的病原体，并存在于某些细胞内或细胞表面。由于它们激活细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的卓越能力，细菌化合物引起了肿瘤免疫学家的关注。 不同抗原处理途径控制着抗原肽如何由MHC类I分子呈现给CD8+ T细胞（内源性途径）或由MHC类II分子呈现给CD4+ T细胞（外源性途径）的发现，促进了一类能够将抗原传递到期望的处理途径（外源性途径）的佐剂的发展。含有除核酸外所有抗原类型的疫苗主要通过外源性途径将抗原传递给抗原呈递细胞（APCs），这促进了抗体的产生和CD4+ T细胞的激活。在细胞质中的抗原被运输到内质网（ER）并附着到MHC类I分子之前，必须首先被蛋白酶体分解。像聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）微球、类病毒颗粒（VLPs）和免疫刺激性复合物（ISCOMs）这样的佐剂，它们是由胆固醇和Quil A组成的胶束，是能够有效传递抗原到细胞质的小颗粒。为了成功地将抗原传递给APCs，并通过MHC类I和类II分子呈现，疫苗配方中的佐剂必须是颗粒状的。热休克蛋白（HSPs）也可能是这些佐剂之一。抗原成功地被传递到MHC类I途径，激活APCs 。 7.1.微贮库递送系统 微贮库（微粒）载体常常可以作为可溶性聚合物载体的一个可行的替代品。脂质体、胶束、聚合物微粒和细胞幽灵是这类系统的一些例子。与“直接”分子共轭相比，使用这些载体的结果是在活性成分与载体的比例上显著更高。此外，由于在注射给药期间，药物分子与其周围环境被载体壁完全隔离，它们提供了更高水平的保护，以防止酶解降解和其他有害化学物质的侵害。这些载体的另一个优点是，单个载体可以运输多种药物。然而，应该注意的是，并非所有微粒都能通过肾脏过滤排出，因为它们的大小。微贮库载体的主要缺点是它们倾向于被RES细胞吸收，特别是在肝脏和脾脏。 7.2.胶束和脂质体 脂质体是被最广泛研究和最适合的颗粒状药物载体，用于包裹肽和蛋白质。脂质体由同心的球形磷脂双层构成，包围着一个水性空间，形成囊泡。这些颗粒具有最小的毒性或抗原反应，并且完全生物相容和生物不活跃。肽和蛋白质可以被包裹在脂质体的水性腔室中。脂质体的制备方法多种多样，只需要进行不损害肽或蛋白质完整性的调整。传统的脂质体被RES细胞迅速清除，类似于其他微粒递送技术。为了延长脂质体的循环寿命，人们已经做出了努力，允许开发可以向除了RES之外的目标递送药物的脂质体。这是通过将灵活的亲水性聚合物与修饰的表面结合，通常是PEG，到长循环脂质体上实现的。这阻止了血浆蛋白附着在脂质体表面，从而阻碍了RES的识别和吸收。类似于大分子，脂质体可以由于EPR效应而在各种来源的肿瘤中积累。修改长循环脂质体以递送基于肽和蛋白质的药物到肿瘤是一个简单的过程。然而，使用不同的小尺寸递送方法，如添加药物的胶束或肽和蛋白质与聚合物的共轭，可能被证明更有效。在各种药理学胶束中，由两亲性PEG-磷脂共轭制成的聚合物胶束特别有趣，因为它们的耐用性。与脂质体不同，这些微小颗粒缺乏内部水性空间。通过在这些颗粒的表面化学附着疏水“锚”，可以将药物物质如肽或蛋白质并入胶束。 8.世卫组织推荐的合成肽疫苗生产和质量控制的指令是什么？ 为了确保人类使用的肽疫苗的安全性和有效性一致性，本指南作为其开发、生产和控制的基础。这些指南包括： • 起始材料的控制，包括有关合成感兴趣肽的背景数据； • 生产过程的控制； • 最终产品的控制。 8.1.生产控制指南 8.1.1.肽合成和表征 肽合成过程应该被充分描述，包括任何过程中的控制。描述应该包括使用的原材料的来源和具体信息、采用的方法、偶联和脱保护条件、进入合成下一步骤的要求，以及任何集成的组（如糖基或脂质）。如果合成是在溶液中进行的，应提供流程图和中间肽的细节。应该提供证据支持以下内容： • 正确的氨基酸以所需顺序添加，并且进行了适当数量和种类的修改（如脂质或糖基部分的并入），从而使得主肽序列具有预期的结构。 • 检测和表征了肽单体的主要以及在可能的情况下次要杂质。 • 在连续几批中，肽保持一致的质量水平。 8.1.2.共轭物 共轭产品应满足以下要求： • 需要建立共轭证明； • 应以减少副作用（例如载体交联）为目标； • 重要的是要收集证据证明共轭不会改变抗原序列； • 残留试剂和副产品水平应保持在最低限度。 8.1.3.载体 载体可能与肽共轭或整合到其中。由于对载体的免疫反应可能超过对肽的反应，在选择载体时应小心。最好避免可能引发自身免疫以及那些可能在目标人群中引起预先存在的超敏反应的载体。 8.1.4.聚合、环化或载体合成肽 应特别注意以下几点： • 产品从一批到另一批的相对分子质量分布保持一致。 • 当适当时，各种肽的相对比例保持一致。 • 借助合适的补充分析程序，清楚地识别产品的性质。 • 借助合适的补充分析程序，清楚地识别产品的性质。 8.1.5.防腐剂 如果添加了防腐剂，应确定防腐剂的含量，并证明所使用的量不会对个别疫苗组分产生有害影响，也不会在人类中引起任何意外的不良反应。不应在单剂量制剂中添加防腐剂。 8.2.配方最终产品的指南 8.2.1 与佐剂的相互作用 重要的是要明确各种疫苗组分如何与佐剂相互作用，并证明这种相互作用在不同批次之间是一致的。例如，聚合物制剂中不同种类与佐剂的结合程度可能受到分子质量、疏水性或pH等因素的影响。因此，配方过程可能会无意中导致制剂的分级。 8.2.2.稳定性研究 充分的稳定性研究是疫苗开发的关键组成部分。这些结果用于确定产品在理想储存条件下的最大货架寿命。为了验证产品直到有效期内的免疫原性和无毒性，应对声称有效的每个组分进行实时稳定性测试。加速稳定性研究可以提供产品稳定的初步证据，但它们不能取代用于许可目的的实时测试。 8.2.3.效力 疫苗的功能活性或其在人类中的作用方式不一定反映在效力测定中。在适当的情况下，应包括适当的疫苗效力测试。效力测定的主要目标是使用部分依赖于生物活性的技术来证明批次间的一致性。因此，考虑适当的体外或体内免疫原性或抗原性测定是很重要的。在这样的测定中，应对照参考材料进行比较，并且结果应经过统计验证。由于疫苗的作用机制可能存在差异，这些测定的具体内容必须逐个案例确定。 9.癌症的抗原性和免疫原性 肿瘤引发能够停止其生长的免疫反应的能力被称为肿瘤免疫原性。然而，关于这一复杂过程的功能还有很多需要了解的地方。免疫系统可能阻止癌症扩散的概念最初由Paul Ehrlich在1909年提出。Burnet后来提出了一个理论来解释这一点，建议肿瘤释放新抗原，触发能够根除新癌症的免疫反应。Lewis Thomas采取了一种进化的观点，假设生物体拥有高度发达的防御机制，类似于移植排斥过程，阻止癌症的发展。癌症免疫监视和免疫编辑的概念受到了这些假设的启发。免疫系统区分自身抗原（正常组织表达的抗原）和非自身抗原，以消除逃避免疫识别的恶性肿瘤。最初，人们认为这种机制可以解释肿瘤的免疫原性。然而，尽管有大量相反的证据，但宿主免疫系统未能消除产生非自身抗原的癌症的出现，无法用提出的方法来解释。此外，它也无法解释肠道微生物产生的大量外来抗原与宿主和谐共存的情况。 Pradeu & Carosella认为免疫原性取决于癌细胞呈现与免疫受体通常接触的不同的独特抗原表位，而不是抗原是否被识别为非自身，他们试图解释这些差异。他们描述了表位表达如何“突然”改变。然而，Pradeu & Carosella令人信服地表明，仅凭免疫原性不足以解释因表位呈现变化引起的免疫耐受。根据新抗原与其他经常暴露的抗原一起呈现的方式，它可以导致免疫或耐受。当新抗原以小剂量和逐渐变化的方式引入时，会发生免疫耐受。因此，免疫原性要求肿瘤细胞表达足够水平的肿瘤细胞专有的抗原，而不是从肿瘤形成的正常细胞。此外，肿瘤细胞必须成功地传递抗原，以导致免疫激活，而不是免疫耐受。最近的实验和观察为这一结论提供了一些证据支持。 抗原性，或称免疫原反应性，指的是病毒与特定抗体分子结合的能力。包膜病毒并非通过衣壳蛋白的抗原位点或B细胞表位来具有抗原性，这些位点被抗体结合位点所识别。蛋白质表位的连续性或不连续性由构成多肽链的氨基酸的接近程度决定。大多数表位的免疫原反应性依赖于蛋白质的天然构象，因为它们由肽链折叠带来的表面残基聚集在一起。病毒衣壳的四聚体结构，也称为新类型表位，是由病毒衣壳形成的。新类型表位的发展涉及衣壳蛋白的亚单位间相互作用，这些相互作用引起衣壳蛋白的构象变化，以及相邻亚单位残基的排列，从而形成特定的表位。 宿主对生物材料的反应受到免疫系统的抗原性和免疫原性的影晌，它们具有不同的功能。一种物质附着或与身体最终细胞介导反应的副产品（如B细胞或TCRs）相互作用的能力称为抗原性。这些抗原具有称为抗原决定簇或表位的结构组分，它们与B细胞受体（也称为抗体或免疫球蛋白）结合。当一个主要组织相容性复合体（MHC）分子与蛋白质抗原的线性氨基酸序列（表位）结合时，TCRs能够识别它们。当一个“免疫原”通过激活先天免疫系统然后是适应性（获得性）免疫系统来引发免疫反应时，身体对外国抗原变得更加敏感。生物材料，特别是来自自然的同种异体或异种材料，可以作为免疫原。所有抗原性材料也是免疫原性的，而反之则不然。因此，有些分子本身是抗原性的但不是免疫原性的。这些分子被称为“半抗原”，如金属离子。它们在术后金属超敏反应中扮演着至关重要的角色。因此，免疫原性和抗原性都影响宿主免疫系统对自然和人造生物材料的反应。 10.目前发展 10.1.基于细胞的癌症疫苗 目前正在进行的临床试验中，GVAX与CRS-207、PD-1或urelumab（NCT03190265，NCT02451982）联合使用。成功治疗癌症的方法包括阻断免疫检查点以及癌症疫苗。当PD-1/CTLA-4被加入GVAX疫苗时，CD8+/Treg比率和IFN-+ TNF-+ CD8+肿瘤浸润细胞的数量显著增加。此外，还加入了一种基因改造，有可能将恶性细胞转变为类似于癌症干细胞（CSCs）的细胞，被纳入到全面癌症细胞疫苗中。已经证明，AGI-101H，一种模仿黑色素瘤干细胞的基因改造疫苗，在治疗黑色素瘤患者方面取得了成功。AGI-101H在两项针对黑色素瘤患者的II期研究中显示出了有希望的结果，导致生存率增加。 10.2.基于病毒的癌症疫苗 在临床前和临床试验中，免疫刺激腺病毒基础疫苗或TAAs已被用来展示显著激活抗肿瘤免疫。基于病毒载体表达HER2的VRP-HER2疫苗，在临床前和临床测试中显示出了有希望的结果。hHER2+乳腺癌小鼠模型在接受VRP-HER2疫苗后肿瘤生长得到改善。VRP-HER2在乳腺癌临床试验中也显示出了疗效。患者的HER2特异性免疫反应与他们的无进展间隔长度密切相关。探索了VRP-HER2和抗PD-1疗法的组合以增强总体疗效，展示了这一想法的可行性。此外，试验（NCT03632941）仍在进行中。在非肌层浸润性膀胱癌的治疗中，nadocagene firadenovec，一种非复制型腺病毒载体疫苗，显示出了有希望的结果。根据一项临床试验的结果，该药物在治疗BCG耐药非肌层浸润性膀胱癌方面的疗效，53.4%的患者在初次剂量的Nadofaragene firadenovec后实现了完全反应。此外，需要考虑BT-001，一种有可能表达抗CTLA4抗体和GM-CSF的溶瘤病毒疫苗。之前进行了一项临床试验（NCT04725331）以评估其疗效。在II期研究中，溶瘤病毒疫苗T-VEC被施用。患有IIIB-IVM1a期疾病的患者表现出32%/18%的目标/完全反应率，与普通人群中的28%/14%（112名参与者）相比。 10.3.基于肽的癌症疫苗 多肽IMU-131和白喉毒素通过HER2的细胞外域的B细胞表位连接。IMU-131已被证明在发表的I期临床研究中产生HER2特异性抗体和细胞反应。NeuVax，另一种针对HER2的肽疫苗，是已经进入III期临床试验的CVs之一。最近来自III期临床研究的发现表明，单独的NeuVax对乳腺癌没有明显影响。此外，两项II期临床试验（NCT02297898和NCT01570038）目前正在研究NeuVax和Trastuzumab联合治疗HER2阳性乳腺癌的效果。Boston Biomedical开发了一种名为DSP-788的新型癌症多肽疫苗。DSP-7888（WT1）中的肽激活了针对Wilm肿瘤基因1的辅助T细胞和CTLs。由于WT1在各种血液学和实体恶性肿瘤中表达，DSP-7888很可能会针对表达WT1的癌细胞。在复发或晚期恶性肿瘤患者中，DSP-7888显示出良好的耐受性和没有剂量限制效应。三项I/II期试验评估了DSP-7888作为单药治疗的安全性和有效性，但尚未报告临床结果（NCT02436252，NCT02750891，NCT02498665）。此外，DSP-7888正在一项II期临床研究中被评估用于急性白血病患者（NCT04747002），以及在一项III期临床试验中与Bevacizumab联合用于复发性胶质母细胞瘤患者（NCT03149003）。SurVaxM是另一种针对胶质母细胞瘤的有效肽疫苗，显著延长了这种状况下患者的生存时间。在II期临床试验中，SurVaxM正在被评估与Pembrolizumab联合治疗胶质母细胞瘤（NCT04013672）。 10.4.DNA疫苗 宫颈癌一直是DNA疫苗研究的重点。目前，两项III期临床试验（NCT03185013，NCT03721978）正在进行中，以评估针对HPV的DNA疫苗VGX-3100的安全性和有效性。INOVIO公司发布了VGX-3100针对宫颈癌前病变（NCT03185013）的首个III期研究的积极发现。VGX-3100，连同COVID-19疫苗“ZycoV-D”，有潜力成为第一个可供销售的DNA药物。另一种针对宫颈癌的DNA疫苗GX-188E结合了多个表位，专门针对并激活DCs。在GX-188E针对宫颈癌的II期试验中，52名患者中有67%在36周治疗后显示病变减少。GX-188E联合治疗的临床试验显示出光明的前景。 10.5.mRNA疫苗 TriMix mRNA在各种临床试验中显示出良好的免疫原性和耐受性。两项最近发表的II期临床试验表明，TriMix和TAA mRNA疫苗在III期或IV期黑色素瘤患者中诱导强烈的CD8+ T细胞反应，导致显著的肿瘤反应率。mRNA-2752是另一种免疫刺激mRNA疫苗的例子。mRNA-2752，由Moderna开发用于淋巴瘤治疗的脂质纳米颗粒（LNP），包含人类OX40L、IL-23和IL-36 mRNA。目前正在临床试验中进行评估（NCT03739931）。几种编码TAA的mRNA疫苗组合也在各种临床试验中用于转移性黑色素瘤的治疗。例如，mRNA疫苗BNT111包括四种TAAs（NY-ESO-1、MAGE-A3、酪氨酸酶和TPTE）。BNT111展示了非突变常见肿瘤抗原靶标的广泛应用，并已成功治疗接受CPI的黑色素瘤患者。新抗原编码的mRNA疫苗是最广泛使用的个性化疫苗形式。定制的mRNA CVs在临床试验中被证明是安全且耐受性良好的。BioNTech和Moderna开发的个性化疫苗的临床试验显示出有希望的抗肿瘤益处。例如，Moderna开发了mRNA-4157，一种包含多达34个新抗原编码的个性化疫苗。在无法切除的实体瘤患者中，mRNA-4157单独或与Pembrolizumab联合使用，显示出强大的抗肿瘤效果。mRNA-4157的临床试验目前处于II期。利用mRNA定制平台，BioNTech创建了BNT122新抗原CV。BNT122编码多达20个患者特异性新抗原。在之前的Ia/Ib期试验中，BNT122被单独或与抗PD-L1抗体Atezolizumab联合用于实体瘤患者（NCT03289962）。实验研究表明，BNT122诱导了特定的临床反应和针对新抗原的T细胞反应。BNT122目前正在进行II期临床试验，用于治疗结直肠癌（CRC）（NCT04486378）。 11.结论 疫苗开发过程困难且复杂。与传统免疫接种相比，蛋白质和肽疫苗提供了许多好处。与由灭活毒素、死亡或减毒微生物以及重组成分组成的传统疫苗相比，这种方法安全且经济。由于它们的简单性和易于合成，蛋白质和肽疫苗可以以相对较低的成本生产。此外，肽疫苗不包含对宿主具有高反应原性的不必要的脂多糖、脂质和毒素成分。此外，肽疫苗可以结合来自多个抗原的表位，创建一个包含T细胞和B细胞的单一抗原配方。肽提供了许多好处，但单独给药时，它们通常不是很免疫原性的。为了解决这个问题，需要下一代佐剂。肽疫苗的未来递送技术可能集中在配方中佐剂的组合、提高抗原摄取的技术、促进先天免疫的创新佐剂，以及产生特定适应性免疫反应的佐剂。然而，人们对佐剂的安全性仍有重大关注。佐剂和粒子肽疫苗递送方法的使用存在安全问题，这些问题可以解决，可能允许肽疫苗技术推进到下一代亚单位疫苗。随着医学进入一个新时代，疾病管理策略正在基因和蛋白质数据层面上设计，这些数据构成了所有生物学的基础。在这种情况下，蛋白质治疗越来越重要。在仔细选择最佳抗原和抗原递送系统以及应用适当的联合治疗的情况下，治疗性癌症疫苗（CVs）的开发具有很大的希望。这种选择应该基于已经发生的免疫编辑知识和每个癌症患者特有的免疫抑制机制。肽疫苗，由于其已知的结构、低成本、易于生产和操纵，以及由于其合成性质而缺乏批次间差异，提供了一个有利的替代方案。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。